CN106488918B - ***并嘧啶酮或***并吡啶酮衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型***并嘧啶酮或***并吡啶酮衍生物、其互变异构体、其立体异构体及它们的混合物或者其药学上可接受的盐；以及含有该衍生物、其互变异构体、其立体异构体及它们的混合物或者其药学上可接受的盐作为活性成分的用于预防或治疗端锚聚合酶相关疾病的药物组合物。

Description

***并嘧啶酮或***并吡啶酮衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及一种新型***并嘧啶酮或***并吡啶酮衍生物、其互变异构体、其立体异构体及它们的混合物或者其药学上可接受的盐；以及含有该衍生物、其互变异构体、其立体异构体及它们的混合物或者其药学上可接受的盐作为活性成分的用于预防或治疗端锚聚合酶相关疾病的药物组合物。
背景技术
人端锚聚合酶属于聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白家族，其由共用催化PARP结构域的17个成员组成。PARP构成存在于真核细胞中的细胞信号传导酶家族，其催化DNA-结合蛋白和其他底物蛋白的聚(ADP-核糖基化) (PARsylation)。PARP还被称为聚(ADP-核糖)合酶或聚(ADP-核糖)转移酶 (pARTs)。一些PARP也转移单ADP-核糖基-部分。这些酶，例如，在对DNA 损伤的直接细胞应答中起重要作用。在对由电离辐射、氧化性应激和DNA- 结合抗肿瘤药物诱导的DNA损伤的应答中，PARP添加ADP-核糖单元到靶蛋白的天门冬氨酸残基和谷氨酸残基的羧酸酯基团。该聚(ADP-核糖基化)是翻译后的修饰过程，其通过连接由ADP-核糖单元的聚合物支化的复合物触发受体蛋白的失活。ADP核糖基化是翻译后的修饰过程，其中ADP-核糖部分从NAD转移到靶蛋白的特殊氨基酸侧链上(Schreiber et al.,2006,Nature Reviews Cell Biology,7:517-528)。
PARP家族蛋白是有前途的治疗靶点。PARP1和PARP2在DNA损伤应答中起作用，并且PARP抑制剂使癌细胞对药物和放射疗法敏感。此外， PARP1已经与包括发炎、神经元细胞死亡和缺血的其他疾病关联。与PARP1 共享高序列相似性的端锚聚合酶(TNKS1和TNKS2)也是新兴的治疗靶点。端锚聚合酶开始被称为端粒酶活性的调节剂，并且参与DNA损伤应答和Wnt 信号传导(Wahlbert et al.,2012,Nat.Biotechnol.,30(3):283-288)。
端锚聚合酶家族由共享85％氨基酸同一性的端锚聚合酶1(TNKS1)和端锚聚合酶2(TNKS2)组成。在缺乏小鼠端锚聚合酶1和/或端锚聚合酶2的基因工程小鼠中研究端锚聚合酶1和端锚聚合酶2两者的生物学功能。端锚聚合酶2缺乏的小鼠正常发育，并且没有显示出可检测的端粒长度变化，但是显示出总体重的显著降低，其可能反映出端锚聚合酶2在葡萄糖或脂肪新陈代谢中的作用。在端锚聚合酶1缺陷小鼠中没有检测到端粒长度维持缺陷。然而，在缺乏端锚聚合酶1和端锚聚合酶2的双敲除小鼠中，在胚胎第10 天观察到胚胎致死性(Chiang et al.,2008,PLoS One,3(7):e2639)。
Wnt/β-连环蛋白途径的关键特征是通过β-连环蛋白破坏复合物调节的下游效应子β-连环蛋白的蛋白质水解。β-连环蛋白破坏复合物的主要成分是腺瘤结肠息肉(APC)、轴蛋白(axin)和GSK3α/β。在缺乏Wnt途径激活的情况下，细胞溶质的β-连环蛋白为了降解被组成性磷酸化并且靶向。当Wnt 刺激时，β-连环蛋白破坏复合物解离，其导致β-连环蛋白在核中的积累和 Wnt途径应答基因的转录。
近来已经发现，在Wnt/β-连环蛋白途径中，端锚聚合酶抑制剂通过经轴蛋白的稳定来促进β-连环蛋白降解而选择性地抑制由β-连环蛋白介导的转录 (Huang et al.,2009,Nature,461(7264):614-620)。
已经在许多癌症(例如结肠癌、胃癌、肝细胞癌、乳腺癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌和***癌)中观察到，由Wnt蛋白的过度表达或影响β-连环蛋白破坏复合物的组分的突变介导的途径的不适当活化，从而引起β-连环蛋白的稳定(Waaler etal.,2012,Cancer Res.,72(11): 2822-2832)。明显地，肿瘤抑制物APC的截短突变是结肠直肠癌中最普遍的遗传改变(Miyaki et al.,1994,Cancer Res.,54:3011-3020)。此外，Axin1和 Axin2突变已经在肝癌和结肠直肠癌的患者中被识别(Taniguchi et al.,2002,Oncogene,21:4863-4871；Liu et al.,2000,Nat.Genet.,26:146-147)。这些体细胞突变导致β-连环蛋白的Wnt非依赖性稳定和β-连环蛋白介导的转录的基本激活。此外，失调的Wnt途径活性也已经参与许多其它非癌症疾病，包括骨质疏松症、骨关节炎、多囊性肾病、肺纤维化、糖尿病、精神***症、血管疾病、心脏疾病、非致癌性增殖性疾病、神经变性疾病(如阿尔茨海默病)等。
针对并可以校正Wnt信号传导途径失调的治疗已经涉及如骨密度缺陷、冠状动脉疾病、迟发性阿尔茨海默病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管生成、四眼痣、缪勒管退化和男性化、Serkal综合征、2型糖尿病、 Fuhrmann综合征、骨骼发育不良、局灶性皮肤发育不全和神经管缺陷等疾病。尽管该介绍集中在Wnt信号传导在癌症中的相关性，但是Wnt信号传导途径在广泛的人类疾病中具有根本重要性，不一定局限于以上为说明目的提供的例子。
与此同时，近来已经报道，细胞内轴蛋白水平受聚(ADP-核糖)聚合酶家族成员端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2(也称为PARP5a和PARP5b)的影响 (Nature ChemicalBiology,2009,5:100；Nature,2009,461:614)。端锚聚合酶能够聚合-ADP核糖基化(PARsylate)轴蛋白，其标记该蛋白质用于随后的泛素化和蛋白酶降解。因此，预期在端锚聚合酶催化活性的抑制剂的存在下，轴蛋白浓度将增加，导致破坏复合物的浓度更高，未磷酸化的细胞内β-连环蛋白的浓度降低和Wnt信号传导减少。端锚聚合酶1和端锚聚合酶2的抑制剂也预期对端锚聚合酶蛋白的其它生物学功能(例如，染色体末端(端粒)保护、胰岛素反应性和有丝***期间的纺锤体组装)具有影响(Chang et al.,2005, Biochem.J.,391:177-184；Chi et al.,2000,J.Biol.Chem.,275:38437-38444； Bae et al.,2003,J.Biol.Chem.,278:5195-5204)。
发明内容
技术问题
存在对可以用于癌症和过度增殖性疾病的新型治疗剂的一贯需求。因此，本发明的发明人研究设计和开发了新的药物化合物，其可抑制或调节作为 PARP家族成员的端锚聚合酶的活性并调节Wnt活性。结果，他们发现，由化学式1表示的新设计和合成的***并嘧啶酮或***并吡啶酮衍生物可以抑制或调节端锚聚合酶活性，并且完成了本发明：
[化学式1]
Figure BDA0001206438400000031
技术方案
一方面，本发明提供了一种由化学式1表示的化合物、其互变异构体、其立体异构体及它们的混合物，或者其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure BDA0001206438400000041
其中
V是N或CH；
R1是氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基或C1-6二羟烷基；
W和X各自独立地是CHR4或CO；
Y是N或C；
Figure BDA0001206438400000042
是单键或双键，由X和Y决定；
l是0、1或2；
R2是不存在、氢、羟基、氰基或C1-6烷基；
R3是
Figure BDA0001206438400000043
杂芳基、杂芳基-C1-3烷基、杂环基或杂环基C1-3烷基；
R4是不存在、氢、羟基、C1-6烷基或胺基；
m是0、1、2或3；
n是0、1、2、3、4或5；
各个R5独立地是卤代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基 -C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6二羟烷基、未取代的或任选被羟基取代的C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基氧代基、氰基、硝基、羧基、C1-6烷氧羰基或-Z-(CH2)p-R6；
p是0、1、2、3、4、5或6；
Z是-O-、-S(O)q-、-NR7-、-CONR7-、-CHR7-或不存在；
q是0、1或2；
R6是氢、氰基、羟基、叠氮基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C5-10芳基、羧基、C1-6二羟烷基、C1-6烷基、未取代的或任选被羟基取代的C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基、-S(O)r-R8、-O-(C＝O)-R8、-(C＝O)-R8、 -OR8、-COOR8、-NR9R10或-(C＝O)NR9R10；
r是0、1或2；
R7是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-3烷基-C3-6环烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R8是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基、杂环基、C3-6环烷基、C1-3烷基-C3-6环烷基、C1-6烷基氧代基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
R9和R10各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-3烷基-C3-6环烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或-(SO2)-C1-3烷基；
每个杂芳基可以是5元至10元单环或稠环，其含有选自N、O、S和它们的组合的一种或多种杂原子，并且每个杂环可以是3元至10元单环或稠环，其含有选自N、O、S和它们的组合的一种或多种杂原子；
每个环烷基和杂环基可以任选地被选自C1-6烷基、羟基、氧代基、C1-6羟烷基、卤代基、氰基、硝基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基甲酰基、羧基、C1-6烷基羧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基和C1-3烷氧基-C1-3烷基的一至三个取代基取代；并且
每个芳基和杂芳基可以任选地被选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基 -C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、卤代基、氰基、吡嗪基、羟基、氧代基、硝基、甲酰基、C1-6烷基甲酰基、羧基、C1-6烷基羧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基) 氨基甲酰基和C1-6烷基磺酰基的一至三个取代基取代。
优选地，在化学式1中，
V是N或CH；
R1是氢、C1-6烷基、C1-6羟烷基或C1-6二羟烷基；
W和X各自独立地是CH或CH2；
Y是N或C；
Figure BDA0001206438400000051
是单键或双键；并且
l是0、1或2；
优选地，在化学式1中，
V是N或CH；
R1是氢或C1-6烷基；
W和X各自独立地是CH或CH2；
Y是N或C；
Figure BDA0001206438400000061
是单键或双键；
l是0、1或2；
R2是不存在、氢或羟基；
R3是或杂芳基；
R4是不存在或氢；
m是0；
n是1、2或3；
各个R5独立地是卤代基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、 C1-6羟烷基、C1-6二羟烷基或-Z-(CH2)p-R6；
p是0、1、2、3或5；
Z是-O-、-NR7-或不存在；
R6是氰基、羟基、叠氮基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C5-10芳基、羧基、C1-6二羟烷基、未取代的或任选被羟基取代的C1-6卤代烷基、杂环基、杂芳基、-S(O)r-R8、-O-(C＝O)-R8、-(C＝O)-R8、-NR9R10或-(C＝O)NR9R10；
r是2；
R7是氢；
R8是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基或杂环基；
R9和R10各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基-C1-3烷基或-(SO2)-C1-3烷基；
每个杂芳基可以是5元至10元单环或稠环，其含有选自N、O、S和它们的组合的一种或多种杂原子，并且每个杂环可以是3元至10元单环或稠环，其含有选自N、O、S和它们的组合的一种或多种杂原子；
每个杂环基可以任选地被选自C1-6烷基、羟基、氨基、氧代基、C1-6羟烷基和卤代基的一至三个取代基取代；并且
每个杂芳基可以任选地被一至三个C1-6烷基取代。
优选地，在化学式1中，
V是N或CH；
R1是氢或甲基；
W和X各自独立地是CH或CH2；
Y是N或C；
是单键或双键；
l是0、1或2；
R2是不存在、氢或羟基；
R3是
Figure BDA0001206438400000072
或杂芳基；
R4是不存在或氢；
m是0；
n是1、2或3；
各个R5独立地是氟代基、乙烯基、异丙氧基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、羟乙基、1,2-二羟乙基、2,3-二羟丙基或-Z-(CH2)p-R6；
p是0、1、2、3或5；
Z是-O-、-NR7-或不存在；
R6是氰基、羟基、叠氮基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙基、C5-10芳基、羧基、1,2-二羟乙基、1-氯代-3-羟基异丙基、全氟甲基、杂环基、杂芳基、 -S(O)r-R8、-O-(C＝O)-R8、-(C＝O)-R8、-NR9R10或-(C＝O)NR9R10；
r是2；
R7是氢；
R8是氢、甲基、氨基、甲氨基或氨乙基；
R9和R10各自独立地是氢、甲基、乙基、或甲氧基乙基；
每个杂芳基可以是5元至10元单环或稠环，其含有选自N、O、S和它们的组合的一种或多种杂原子，并且每个杂环可以是3元至10元单环或稠环，其含有选自N、O、S和它们的组合的一种或多种杂原子；
每个杂环基可以任选地被选自甲基、氟代基、羟基、氨基和氧代基的一至三个取代基取代；并且
每个杂芳基可以任选地被一至三个甲基取代。
优选地，在化学式1中，
每个芳基是苯基或萘基；
每个杂芳基可以选自四唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、***基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋咱基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并***基和吖吲哚基；并且
每个杂环基可以选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氧杂环己基、二噻烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二氧代四氢噻吩基、二氧代硫杂戊环基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基和氧代噁唑烷基。
优选地，在化学式1中，
每个芳基是苯基；
每个杂芳基是四唑基或咪唑基；并且
每个杂环基是四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
优选地，在化学式1中，
每个杂环基是四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4-甲基哌嗪基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、3-羟基吡咯烷基、2-羟甲基吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-羟基-4-甲基哌啶基、4-氨基哌啶基、2-氧代哌啶基、2,6-二甲基哌啶基或4,4-二氟代哌啶基。
更优选地，所述化合物可以是
1)5-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
2)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
3)5-(4-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
4)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
5)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
6)5-(4-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
7)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
8)2-(3,5-二氟-4-(4-(3-甲基-7-氧代-6,7-二氢-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶 -5-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙基乙酸酯，
9)5-(4-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
10)(R)-2-(3,5-二氟-4-(4-(3-甲基-7-氧代-6,7-二氢-3H-[1,2,3]***并[4,5-d] 嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙氧基)-1-氧代丙烷-2-氯化铵，
11)(S)-2-(3,5-二氟-4-(4-(3-甲基-7-氧代-6,7-二氢-3H-[1,2,3]***并[4,5-d] 嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙氧基)-1-氧代丙烷-2-氯化铵，
12)5-(4-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
13)5-(4-(2,6-二氟-4-(吗啉代甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
14)5-(4-(2,6-二氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
15)5-(4-(2,6-二氟-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
16)5-(4-(4-(1-氯-3-羟基丙烷-2-基氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
17)5-(4-(2,6-二氟-4-(1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
18)5-(4-(2,6-二氟-4-(1-甲氧基乙基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
19)6-(3,5-二氟-4-(4-(3-甲基-7-氧代-6,7-二氢-3H-[1,2,3]叠氮[4,5-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯氧基)己酸，
20)5-(4-(2,6-二氟-4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1- 基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
21)5-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶 -7(6H)-酮，
22)3-甲基-5-(4-(2,4,6-三氟苯基)哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
23)5-(4-(4-(1,2-二羟乙基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
24)5-(4-(4-(2,3-二羟丙基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
25)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羟基哌啶-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
26)5-(4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶 -7(6H)-酮，
27)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙基氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
28)5-(4-(2,6-二氟-4-乙烯基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并 [4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
29)3-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d] 嘧啶-7(6H)-酮，
30)3-甲基-5-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d] 嘧啶-7(6H)-酮，
31)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
32)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
33)5-(4-(2,6-二氟-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
34)5-(4-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
35)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
36)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
37)5-(4-(4-(2-氨基乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
38)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
39)5-(4-(4-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
40)5-(4-(2,6-二氟-4-(3-甲氧基丙基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
41)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
42)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
43)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
44)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5,6-二羟吡啶-1(2H)-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
45)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
46)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
47)5-(4-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
48)5-(4-(4-(2-(顺-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
49)5-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
50)5-(4-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
51)5-(4-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
52)5-(4-(2,6-二氟-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
53)6-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
54)6-(4-(2,6-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
55)6-(4-(2,6-二氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
56)6-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
57)6-(4-(2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
58)(S)-2-(3,5-二氟-4-(4-(1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,3]***并[4,5-c] 吡啶-6-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙基2-氨基丙酸酯盐酸盐，
59)6-(4-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
60)6-(4-(2,6-二氟-4-(吗啉代甲基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
61)6-(4-(2,6-二氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
62)6-(4-(2,6-二氟-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
63)6-(4-(2,6-二氟-4-(1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
64)6-(4-(2,6-二氟-4-(1-甲氧基乙基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
65)6-(4-(2,6-二氟-4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1- 基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
66)1-甲基-6-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c] 吡啶-4(5H)-酮，
67)6-(4-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
68)6-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
69)6-(4-(2,6-二氟-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
70)6-(4-(2,6-二氟-4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
71)6-(4-(4-(2-氨基乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
72)6-(4-(4-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，或
73)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮。
例如，本发明的化合物可以通过一系列的反应由6-氨基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮或4-氨基-6-硫代-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮合成。以下反应方案作为本发明所述的化合物的示例性制备实施方法给出。然而，用于制备本发明所述的化合物的方法不限于此，并且如需要，可以使用本领域已知的方法进行适当的修饰。
首先，通过以下描述的一系列反应，可以合成5-(甲基磺酰基)-3H-[1,2,3] ***并[4,5-d]嘧啶基-7(6H)-酮(7a)；或7-异丙氧基-5-(甲基磺酰基)-3H-[1,2,3] ***并[4,5-d]嘧啶(7b)作为中间体。
Figure BDA0001206438400000141
在上述反应方案中，R1如化学式1中所定义。
首先，含有氨基和硫代基的二氢嘧啶酮化合物6-氨基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮(1)在N-甲基甲酰胺溶剂中与烷基氯化铵反应以向氨基引入取代基R1。优选地，所述反应可以在回流下进行2h，并且当R1是氢时可以省略所述反应。产物(2)在KOH的存在下与硫酸二甲酯水溶液反应形成甲硫基衍生物(3)，其中甲基被引入到硫代基中。优选地，该反应可以在室温下进行2h。随后，二氢嘧啶酮化合物的甲硫基衍生物(3)在醋酸中与亚硝酸钠反应引入亚硝基(4)，并且使用硫化铵将引入的亚硝基还原成氨基(5)。优选地，该反应可以在90℃进行1h。包含彼此相邻的氨基和被R1取代或未被R1取代的另一个氨基的所得化合物进一步与亚硝酸钠反应从而在相邻氨基之间诱导环化。优选地，该反应可以在室温下在盐酸的存在下进行。在一个氮未被取代或被 R1取代的***并与嘧啶酮之间具有稠合形式的本发明所述的化合物的母体结构***并嘧啶酮(6a)，例如在THF和水的混合溶剂中用氧化剂
Figure BDA0001206438400000152
氧化从而使甲硫基转化成甲基磺酰基，获得中间体7a。或者，***并嘧啶酮(6a) 在作为溶剂的DMF中在CsF的存在下与异丙基碘反应以向酮基上引入异丙基，获得化合物6b。随后，所述化合物在作为溶剂的二氯甲烷中与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)反应以使甲硫基转化成甲基磺酰基，获得中间体7b。
在如上所述合成了构成本发明所述的化合物的母体结构的中间体(7a或 7b)之后，通过进一步进行本领域已知的一个或多个反应而引入取代甲基磺酰基的取代基。
例如，当所述取代甲基磺酰基的取代基是胺基时，作为本发明的目标化合物***并嘧啶酮衍生物化合物(8a)可以根据以下反应方案通过氨基化由中间体化合物(7a或7b)获得，并且任选地，如需要，在氨基化之后进行脱保护。
Figure BDA0001206438400000151
优选地，在醇溶剂(异丙醇或乙醇)中，可以通过使所述中间体与含有适合于所需目标化合物DIPEA的取代基的胺化合物反应来进行氨基化。优选地，对于含有内酰胺基的化合物，所述反应可以在150℃下进行0.5h，对于含有异丙基作为保护基团的化合物，反应可以在密封容器中在回流下进行2 h。
优选地，脱保护可以通过经由与含有浓盐酸的AcOH的反应除去异丙基来完成。
而且，通过下述一系列的反应，可以合成4-(苄氧基)-6-氯代-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(15)中间体。
在上述反应方案中，R1如化学式1中所定义。
首先，在THF中，在4-二甲基氨基吡啶的存在下使4-氨基-2,6-二氯吡啶 (9)与二碳酸二叔丁酯反应以向氨基引入保护基。优选地，所述反应可以在 60℃至70℃下进行23h。产物(10)在DMF/THF的混合物中与NaH和碘甲烷反应形成吡啶衍生物(11)，其中，向氨基引入甲基。当R1是氢时可以省略所述反应。优选地，所述反应可以在0℃至室温下进行2h。然后，可以使用硫酸和硝酸向吡啶衍生物(11)引入硝基(12)，并通过5％Pt/C(S)将其还原成氨基 (13)。优选地，所述反应可以在室温下进行4h。包含一个相邻的氨基和另一个未被取代或被R1取代的氨基的所得化合物进一步与亚硝酸钠反应以诱导两个相邻氨基之间的环化。优选地，反应可以在盐酸的存在下在0℃至室温下进行。
二氯衍生物(14)与NaH和苄醇在DMF溶剂中反应以选择性地将苄基引入到一个氯位置。因此，本发明所述的化合物的母体结构***并吡啶(15)的一部分可以作为在一个氮原子上被R1取代的***和被氯基取代的吡啶的稠环获得。
在如上所述合成了构成本发明所述的化合物的母体结构的中间体(15)之后，通过进一步进行本领域已知的一个或多个反应，引入取代氯基的取代基。
例如，当所述取代氯基的取代基是胺基时，作为本发明的目标化合物的***并吡啶酮衍生物化合物(17)可以根据以下反应方案通过氨基化由中间体化合物(15)获得，并且任选地，如需要，在氨基化之后进行脱保护。
Figure BDA0001206438400000171
优选地，氨基化可以在二恶烷或甲苯溶剂中通过中间体的 Buchwald-Hartwig氨基化以与含有适合于所需目标化合物的取代基的胺化合物反应来进行。优选地，所述反应可以在110℃下进行12h至24h。
优选地，脱保护可以通过在甲醇中在10％Pd/C催化剂下氢化以除去苄基来完成。
另一方面，本发明提供了用于治疗或预防端锚聚合酶相关疾病的药物组合物，其含有本发明所述的化合物、其互变异构体、其立体异构体及它们的混合物，或者其药学上可接受的盐作为活性成分。
优选地，本发明所述的化合物、其互变异构体、其立体异构体及它们的混合物，或者其药学上可接受的盐可显示出抑制端锚聚合酶1、端锚聚合酶2 或两者的活性的活性。
优选地，包含本发明所述的化合物作为活性成分的药物组合物可以有效地用于预防或治疗癌症、多发性硬化(MS)、心血管疾病、中枢神经***损伤和炎性疾病。所述癌症可以选自头、颈、眼、口、咽喉、食道、支气管、喉、咽、胸部、骨骼、肺、结肠、直肠、胃、***、膀胱、子宫、子宫颈、***、卵巢、睾丸或其他生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、***、肾、肝、胰腺、脑或中枢神经***的癌症、实体瘤和血源性肿瘤等。优选地，可以使用本发明所述的药物组合物预防或治疗的端锚聚合酶相关疾病可以是包括结肠癌和直肠癌的结直肠癌、乳腺癌、肺癌或血液恶性肿瘤，但是不局限于此。
本发明所述的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐作为盐是有用的。本发明中使用的术语“药学上可接受的盐”指由化学式1表示的化合物的任何有机或无机加成盐，其浓度对患者相对无毒并且具有无害的有效作用，并且来自盐的有害的副作用不会抵消所述化合物的益处。
所述酸加成盐可以根据常用的方法制备，例如，通过将化合物溶解在过量的酸水溶液中，并使用与水混溶的有机溶剂(例如甲醇，乙醇，丙酮或乙腈) 沉淀所述盐。在水中加热所述化合物与等摩尔的酸或醇(例如，乙二醇单甲醚) 后，可以通过蒸发干燥所述混合物，或者可以通过抽吸过滤沉淀的盐。
这里，游离酸可以是有机酸或无机酸。作为无机酸，可以使用盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、锡酸等，并且作为有机酸，可以使用甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等，但不局限于此。
此外，药学上可接受的金属盐可以使用碱制备。碱金属盐或碱土金属盐可以例如通过将所述化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物溶液或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤未溶解的化合物盐，然后蒸发并干燥滤液而获得。优选地，作为所述金属盐，钠盐、钾盐或钙盐可以是药学上适合的，但不局限于此。同样，相应的银盐可以通过使碱金属盐或碱土金属盐与适合的银盐(例如，硝酸银)反应来获得。
除非另有规定，本发明所述的化合物的药学上可接受的盐包括化学式1 的化合物的合理的酸性盐或碱性盐。例如，所述药学上可接受的盐包括具有羟基的钠盐、钙盐和钾盐。此外，可以包括具有氨基的氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)和对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)作为其它药学上可接受的盐。它们可以通过本领域已知的盐制备方法来制备。
本发明所述的的***并嘧啶酮或***并吡啶酮衍生物的药学上可接受的盐可以是***并嘧啶酮或***并吡啶酮衍生物的任意药学上可接受的盐，其显示出对端锚聚合酶1和/或端锚聚合酶2的抑制活性，其等效于***并嘧啶酮或***并吡啶酮衍生物化合物，而没有限制。
在本发明中，术语“预防”指通过施用本发明所述的组合物来抑制或延迟端锚聚合酶相关疾病的发作、发展和复发的任何行为，术语“治疗”指通过施用本发明所述的组合物缓和或改善疾病的症状的任何行为。
由于本发明所述的组合物可以通过抑制端锚聚合酶1和/或端锚聚合酶2 的活性从而调节细胞死亡增殖和/或转移来预防或治疗端锚聚合酶相关疾病，因此其可以有效地用于预防或治疗通过端锚聚合酶1和/或端锚聚合酶2的异常活性诱导的疾病。
优选地，基于组合物的总重，根据本发明所述的药物组合物可含有0.1 wt％至75wt％，更优选1wt％至50wt％的由化学式1表示的化合物、其互变异构体、其立体异构体及它们的混合物，或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明所述的组合物可进一步含有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，并且根据常用的方法可以制备成各种制剂，其包括口服制剂(如粉末、颗粒、片剂、胶囊、悬浮液、乳剂、糖浆、气雾剂等)、无菌注射溶液等。其可以口服或通过包括静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部途径的多种途径施用。在所述组合物中可以含有的合适的载体、赋形剂或稀释剂的例子可包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、***树胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。此外，本发明所述的组合物可进一步含有填充剂、抗凝聚剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂、防腐剂等。
用于口服给药的固体制剂可包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等。这些固体制剂可以通过在组合物中混合至少一种赋形剂(例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等)来制备。除了简单的赋形剂之外，可以使用润滑剂，如硬脂酸镁和滑石。
用于口服施用的液体制剂可以示例为悬浮液、内部施用的溶液、乳液、糖浆等。除了常用的简单稀释剂(如水和液体石蜡)之外，可以包括各种赋形剂，如润湿剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂等。
用于肠胃外施用的制剂可包括灭菌水溶液、非水溶液、悬浮液、乳液、冻干物和栓剂。对于非水溶液或悬浮液，可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)、可注射的酯(如油酸乙酯)等。作为栓剂的基质，可以使用 Witepsol、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂油、甘油明胶等。与此同时，可注射制剂可含有常用的添加剂，如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂等。
本发明所述的组合物以药学有效量施用。在本发明中，术语“药学有效量”指足够以适用于医学治疗的合理利益/风险比治疗疾病而不引起副作用的量。有效剂量的水平可以根据患者的健康状况、疾病的种类和其严重程度、药物活性、对药物的敏感性、施用方法、施用时间、施用途径、***速率、治疗时间、组合或同时使用的药物以及医学领域中熟知的其它因素来确定。本发明所述的组合物可以作为独立的治疗剂施用或与其它治疗剂顺序或同时组合施用。同样，其可以以单剂量或多剂量的形式施用。重要的是，考虑到所有上述因素，施用能够以最小量得到最大效果而没有副作用的量，其可以由本领域的技术人员容易地确定。
具体地，本发明所述的组合物中的化合物的有效量可根据患者的年龄、性别和体重改变。通常，每kg体重1mg至100mg，优选5mg至60mg的量可以每天一次、每两天一次或每天1至3次施用。然而，由于施用剂量可以根据施用途径、疾病的严重性、性别、体重和年龄等而增加或减少，因此不以任何方式限制本发明的范围。
本发明还提供了用于预防或治疗受试者的端锚聚合酶相关疾病的方法，其包括向需要的受试者施用由化学式1表示的化合物、其互变异构体、其立体异构体及它们的混合物，或其药学上可接受的盐。
在本发明中，术语“受试者”指发生或可能发生端锚聚合酶相关疾病的动物，包括人、猴、牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。通过向受试者施用本发明所述的药物组合物可以有效地预防或治疗所述疾病。本发明所述的药物组合物可以与现有的治疗剂组合施用。
在本发明中，术语“施用”指以任意适当的方式将所需物质引入患者。本发明所述的组合物可以通过任意一般施用途径施用，只要其可以到达靶组织即可。例如，所述组合物可以腹膜内、静脉内、肌内、皮下、皮内、口服、局部、鼻内、肺内或直肠施用，但不局限于此。此外，本发明所述的药物组合物可以通过可将活性物质递送至靶细胞的任意装置施用。优选的施用方法和制剂包括静脉内注射、皮下注射、皮内注射、肌内注射、弹丸注射等。所述注射可以使用水基溶液(如生理盐水、林格氏溶液等)或非水基溶液(如植物油，高级脂肪酸酯(例如，油酸乙酯)或醇(例如，乙醇、苄醇、丙二醇、甘油等))来制备，并且可含有药物赋形剂(如用于防止变性的稳定剂(例如，抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、BHA、生育酚、EDTA等))、乳化剂、用于 pH控制的缓冲液、用于抑制微生物生长的防腐剂(例如，硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、苯酚、甲酚、苄醇等)等。
在本发明中，与活性成分组合使用的术语“治疗有效量”指***并嘧啶酮或***并吡啶酮衍生化合物、其互变异构体、其立体异构体及它们的混合物，或其药学上可接受的盐在预防或治疗目标疾病方面有效的量。
除了***并嘧啶酮或***并吡啶酮衍生物化合物、其互变异构体、其立体异构体和它们的混合物，或其药学上可接受的盐作为活性成分之外，本发明所述的药物组合物可根据待预防或治疗的疾病的种类进一步包含已知的且用于预防或治疗具体疾病的药物。例如，当用于癌症的预防或治疗时，除了***并嘧啶酮或***并吡啶酮衍生物化合物、其互变异构体、其立体异构体及它们的混合物，或其药学上可接受的盐作为活性成分之外，所述组合物可进一步含有已知的抗癌剂。同样，可以组合使用其它疗法来治疗所述疾病，其包括化学疗法、放射疗法、激素疗法、骨髓移植、干细胞替代疗法、其它生物学疗法、免疫疗法等，但不局限于此。
在本发明所述的药物组合物中可以含有的抗癌剂的例子包括DNA烷化剂，如氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸、芥子、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、链脲霉素、白消安、塞替派、顺铂和卡铂；抗癌抗生素，如更生霉素(放线菌素D)、多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、伊达比星、米托蒽醌、普利霉素、丝裂霉素C和博来霉素；以及植物生物碱，如长春新碱、长春碱、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、替尼泊苷、托泊替坎和伊立替康，等，但不局限于此。
有益效果
因为本发明的新型***并嘧啶酮或***并吡啶酮衍生物可抑制端锚聚合酶1和/或端锚聚合酶2，其可以有效地用来治疗或预防由端锚聚合酶的过度表达或过度激活而引起的疾病。
具体实施方式
以下，将通过实施例详细描述本发明的构成和效果。然而，以下实施例仅用于说明目的并且本发明的范围不被所述实施例限制。
制备实施例1：7-异丙氧基-3-甲基-5-(甲磺酰基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d] 嘧啶(I-7)
基于以下反应方案制备7-异丙氧基-3-甲基-5-(甲磺酰基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶(I-7)作为用于合成***并嘧啶酮衍生物的中间体。
Figure BDA0001206438400000231
1.1、6-(甲基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-4(3H)-酮(I-2)
将6-氨基-硫脲嘧啶(10g,62mmol)和甲胺HCl(5g)在N-甲基甲酰胺(40 mL)中的混合物加热回流4h。反应完成后，让所述混合物冷却至室温并搅拌 0.5h。然后，加入水，过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得到黄色固体N-甲基化合物I-1(5.3g)。在0℃下在1h的时间内向黄色固体I-1(5.3g)和KOH(4.18g, 74.450mmol)的水(100mL)溶液中滴加硫酸二甲酯(5.87mL)。在室温下搅拌 16h后，过滤沉淀，用水洗涤并干燥。残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物I-2(5.3g)，为黄色固体。
GC-MS(EI,m/z)＝171(M+)。
1.2、6-(甲基氨基)-2-(甲硫基)-5-亚硝基嘧啶-4(3H)-酮(I-3)
在0℃下在2h的时间内向化合物I-2(5.3g,30.954mmol)在水(90mL)和 AcOH(9mL)的混合物的溶液中滴加NaNO2(5.34g,77.385mmol)的水(25mL) 溶液。在室温下搅拌22h后，过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得到所需产物I-3 (5.2g)，为蓝色固体。
GC-MS(EI,m/z)＝200(M+)。
1.3、3-甲基-5-(甲硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(I-5)
在1h的时间内向经预热(75℃至80℃)的20％S(NH4)2水溶液(110mL) 中分批加入化合物I-3(5.2g,25.971mmol)。将反应混合物加热回流1h。让所述反应混合物冷却至室温，过滤沉淀，用MeOH洗涤并干燥，得到中间体 I-4，为黄色固体。在0℃下，在2h的时间内向中间体I-4的1N HCl(120mL) 溶液中滴加NaNO2(3.05g,44.151mmol)的水(30mL)溶液。在室温下搅拌3h 后，过滤反应混合物，得到所需产物I-5(4.356g)，为黄色固体。
GC-MS(EI,m/z)＝197(M+)。
1.4、7-异丙氧基-3-甲基-5-(甲硫基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶(I-6)
将化合物I-5(4.356g,22.087mmol)、CsF(13.42g,88.348mmol)和2-碘丙烷(6.62mL,66.261mmol)在DMF(50mL)中的混合物加热至70℃至80℃持续3h。冷却至室温后，将所述混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层经 Na2SO4干燥，减压浓缩，并且残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物I-6 (2.82g)，为黄色固体。
GC-MS(EI,m/z)＝239(M+)。
1.5、7-异丙氧基-3-甲基-5-(甲磺酰基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶(I-7)
在0℃下向化合物I-6(2.82g,11.784mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液中分批加入mCPBA(6.1g,35.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，减压浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤。有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物用***稀释，并且过滤沉淀，得到所需产物(2.76g)，为白色固体。
GC-MS(EI,m/z)＝271(M+)。
制备实施例2：3-甲基-5-(甲磺酰基)-3,6-二氢-7H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7-酮(I-7')
在室温下向化合物I-5的水溶液中加入在室温下搅拌3h后，将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO3洗涤。有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，将残余物用***稀释并过滤，得到所需产物，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝230.2(M+H+)。
制备实施例3：1-(2,6-二氟-4-取代的-苯基)哌嗪盐酸盐(I-3A至I-3E)、 4-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)吗啉盐酸盐(I-3F)和2-(3,5-二氟 -4-(哌嗪-1-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺盐酸盐(I-3G)
Figure BDA0001206438400000251
3.1、5-(苄氧基)-2-溴-1,3-二氟苯
将4-溴-3,5-二氟苯酚(7g,33.49mmol)，苄基溴(4.0mL,40.18mmol)和 K2CO3(13.8g,100.47mmol)在DMF(83mL)中的混合物在微波加热条件下在 50℃至60℃下加热14h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到所需产物(9.6g)，为黄色油状物。
LC-MS(ESI,m/z)＝299.0(M+H+)。
3.2、4-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将制备实施例3.1中获得的化合物(1g,3.34mmol)、Boc-哌嗪(1.49g,8.02 mmol)、叔丁醇钠(898mg,9.352mmol)、BINAP(249mg,0.4mmol)和Pd2(dba)3 (122mg,0.133mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在微波加热条件下在130℃下加热20分钟。冷却至室温后，将所述混合物减压浓缩，并且残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物(459mg)，为粉红色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝405.2(M+H+)。
3.3、4-(2,6-二氟-4-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向制备实施例3.2中获得的化合物(200mg,0.917mmol)的MeOH(2.5mL) 溶液中加入10％Pd/C。在氢气下室温搅拌3h后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液，得到所需产物(154mg,0.489mmol,98％)，为白色固体。
3.4、4-(2,6-二氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将酚化合物(300mg,0.954mmol)、1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(211mg,1.145 mmol)和K2CO3(527mg,3.816mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物加热至50℃至60℃持续17h。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到所需产物(390mg,0.917mmol,产率 96％)，白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝426.2(M+H+)。
3.5、1-(2,6-二氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪二盐酸盐
向制备实施例3.4中得到的化合物(390mg,0.917mmol)的CH2Cl2(1mL) 和MeOH(0.5mL)溶液中加入4M HCl(3mL)。在室温下搅拌4h后，将反应混合物减压浓缩，得到所需产物I-3B(390mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝326.2(M+H+)。
3.6、1-(2,6-二氟-4-(2-eee(甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪盐酸盐
化合物I-3A通过以下反应顺序制备：用于制备实施例3.1的O-烷基化、用于制备实施例3.2的N-芳基化和用于制备实施例3.5的Boc-基团脱保护。
LC-MS(ESI,m/z)＝273.2(M+H+)。
以类似的方式，按照上述方法(制备实施例3.4和3.5)合成下列化合物：
3.7、1-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)哌嗪盐酸盐
由4-(2,6-二氟-4-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-碘丙烷：获得1-(2,6- 二氟-4-异丙氧基苯基)哌嗪盐酸盐(I-3C)。
LC-MS(ESI,m/z)＝257.3(M+H+)。
3.8、1-(2,6-二氟-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌嗪盐酸盐
由4-(2,6-二氟-4-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-3-基酯：获得1-(2,6-二氟-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌嗪盐酸盐(I-3D)。
LC-MS(ESI,m/z)＝271.3(M+H+)。
3.9、1-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪盐酸盐
由4-(2,6-二氟-4-羟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和(溴甲基)苯：获得1-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪盐酸盐(I-3E)。
LC-MS(ESI,m/z)＝305.3(M+H+)。
3.10、4-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)吗啉二盐酸盐
由4-(2,6-二氟-4-羟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐：获得4-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)吗啉二盐酸盐(I-3F)。
LC-MS(ESI,m/z)＝328.4(M+H+)。
3.11、2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺二盐酸盐
由4-(2,6-二氟-4-羟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和2-氯-N,N二甲基乙胺盐酸盐：获得2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺二盐酸盐 (I-3G)。
LC-MS(ESI,m/z)＝286.3(M+H+)。
制备实施例4：4-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苄基)吗啉二盐酸盐
4.1、4-(2,6-二氟-4-甲酰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将3,4,5-三氟苯甲醛(2g,12.493mmol)、Boc-哌嗪(2.33g,12.493mmol) 和K2CO3(3.45g,24.986mmol)在DMF(4mL)中的混合物加热至110℃至 120℃持续18h。冷却至室温后，将所述混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物 (2.7g)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝327.1(M+H+)。
4.2、4-(2,6-二氟-4-(吗啉代甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将在制备实施例4.1中获得的化合物(500mg,1.532mmol)、吗啉(0.27mL,3.064mmol)和Ti(OiPr)4(0.91mL,3.064mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在室温下搅拌17h。在0℃下向反应混合物中加入NaCNBH3(193mg,3.064 mmol)。在室温下搅拌3h后，将混合物减压浓缩，并且残余物用EtOAc稀释，并通过硅藻土垫过滤。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物(272mg)，为黄色油状物。
LC-MS(ESI,m/z)＝398.2(M+H+)。
4.3、4-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苄基)吗啉二盐酸盐
使用制备实施例4.2中获得的化合物，按照与制备实施例3.5所述相似的方法制备所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝298.1(M+H+)。
制备实施例5：1-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)乙醇盐酸盐
5.1、4-(2,6-二氟-4-(1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下在2h内向制备实施例4.1中获得的化合物(600mg,1.839 mmol)的THF(5mL)溶液中滴加1.6M MeLi的二***(1.26mL,2.023mmol) 溶液。将反应混合物缓慢温热至室温。在反应混合物用几滴水猝灭并在减压下浓缩后，将残余物用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩，并将残余物通过柱色谱法纯化，得到所需的产物(503mg)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝342.2(M+H+)。
5.2、1-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)乙醇盐酸盐
通过按照与制备实施例3.5中所述相似的方法，将在制备实施例5.1中获得的化合物(250mg,0.730mmol)通过4M HCl(4mL)脱保护，得到所需产物 (226mg,定量)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝243.1(M+H+)。
制备实施例6：1-(2,6-二氟-4-(1-甲氧基乙基)苯基)哌嗪盐酸盐
6.1、4-(2,6-二氟-4-(1-甲氧基乙基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下向制备实施例5.1中获得的化合物(250mg,0.730mmol)的 THF(2.5mL)溶液中加入NaH(53mg,1.095nmmol,在矿物油中为55％)。将反应混合物搅拌10分钟，并在0℃下将硫酸二甲酯滴加到反应混合物中。在室温下搅拌1h后，将反应混合物减压浓缩并将残余物用EtOAc稀释。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物(294mg)，为无色油状物。
LC-MS(ESI,m/z)＝356.2(M+H+)。
6.2、1-(2,6-二氟-4-(1-甲氧基乙基)苯基)哌嗪盐酸盐
使用制备实施例6.1中获得的化合物(294mg,0.730mmol)，按照与制备实施例3.5中所述相似的方法制备化合物(198mg)。
LC-MS(ESI,m/z)＝257.1(M+H+)。
制备实施例7：4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-4-醇盐酸盐
7.1、4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下在10分钟的时间内向2-溴-1,3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯(600 mg,2.246mmol)的***(20mL)溶液中滴加2.5M正丁锂的己烷溶液(0.98mL, 2.47mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，在-78℃下在20分钟的时间内将Boc- 哌啶酮(537mg,2.69mmol)的***(4mL)溶液滴加到反应混合物中。让反应混合物升温至室温，用水(15mL)猝灭，并用***稀释。有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到所需产物(1.01g)，为黄色油状物。
LC-MS(ESI,m/z)＝388.2(M+H+)。
7.2、4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-4-醇盐酸盐
使用制备实施例7.1中获得的所需产物，按照与制备实施例3.5中所述相似的方法制备化合物(370mg)。
LC-MS(ESI,m/z)＝288.1(M+H+)。
制备实施例8：4-(1H-四唑-5-基)哌啶盐酸盐
8.1、4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,4.75mmol)、叠氮化钠(923mg,14.26 mmol)和氯化铵(763g,14.26mmol)在DMF(9.4mL)中的混合物加热至140℃持续20h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，用0.5N HC和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物用***稀释，并过滤沉淀，得到所需产物(764mg)。
LC-MS(ESI,m/z)＝254.1(M+H+)。
8.2、(1H-四唑-5-基)哌啶盐酸盐
使用在制备实施例8.1中获得的化合物，按照与制备实施例3.5中所述相似的方法制备化合物。
LC-MS(ESI,m/z)＝154.1(M+H+)。
制备实施例9和10：3-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)丙-1,2-二醇盐酸盐 (A)和1-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)乙-1,2-二醇盐酸盐(B)
Figure BDA0001206438400000311
9.1、1-(4-(2,6-二氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
将3,4,5-三氟硝基苯和N-乙酰基哌嗪在MeCN中的混合物加热至60℃持续1h。将反应混合物减压浓缩，并且残余物通过柱色谱纯化。
LC-MS(ESI,m/z)＝287.2(M+H+)。
9.2、1-(4-(2,6-二氟-4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
将制备实施例9.1中获得的化合物在氢气下通过Pd/C氢化，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝256.2(M+H+)。
9.3、1-(4-(4-溴-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
通过散得麦尔反应，用溴化物代替制备实施例9.2中获得的化合物的胺基。
LC-MS(ESI,m/z)＝319.0(M+H+)。
9.4、1-(4-(4-烯丙基-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
使用Pd(PPh3)4、烯丙基SnBu3和DMF(100℃,18h)通过Stille偶联反应将烯丙基引入制备实施例9.3中获得的化合物。然后，通过柱色谱法纯化所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝281.3(M+H+)。
9.5、3-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基丙-1,2-二醇盐酸盐(A)
将在制备实施例9中获得的烯丙基化合物用OsO4二羟基化。然后，通过在酸性条件下除去二羟基化化合物的N-乙酰基得到所需化合物。
LC-MS(ESI,m/z)＝273.3(M+H+)。
10.1、1-(4-(4-乙烯基-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
使用(乙烯基)SnBu3，通过制备实施例9.3中使用的Stille偶联反应引入乙烯基。
LC-MS(ESI,m/z)＝267.3(M+H+)。
10.2、1-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)乙-1,2-二醇盐酸盐(B)
将在制备实施例10.1中获得的乙烯基化合物用OsO4二羟基化。然后，通过在酸性条件下除去二羟基化化合物的N-乙酰基得到化合物B。
LC-MS(ESI,m/z)＝259.2(M+H+)。
制备实施例11：3,5-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐 (I-i)
11.1、4-(2,6-二氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向1,2,3-三氟-5-硝基苯(1g,5.65mmol)的MeCN(11mL)溶液中加入Boc-哌嗪(2.63,14.12mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3h。冷却至室温后，将所述混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物通过柱色谱纯化，得到所需产物(1.93g,定量)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝344.1(M+H+)。
11.2、4-(4-氨基-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将制备实施例11.1中获得的化合物(1.75g,5.09mmol)在氢气下通过 Pd/C氢化，得到所需产物(1.57g)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝314.1(M+H+)。
11.3、4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙基氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下在30分钟的时间内向制备实施例11.2中获得的化合物(1.57g,5.01mmol)的DMF溶液中分批加入NaH(437mg,10.02mmol,55％在矿物油中)。在0℃下向反应混合物中滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(835mg,6.01mmol)的 DMF(3mL)溶液。在室温下搅拌过夜后，将混合物用冰水猝灭，并用EtOAc 稀释。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物(140mg,定量)，为黄色油状物。
LC-MS(ESI,m/z)＝372.2(M+H+)。
11.4、3,5-二氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐
通过使用4M HCl使制备实施例11.3中获得的化合物(140mg,0.376 mmol)脱保护，得到所需产物(110mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝272.1(M+H+)。
制备实施例12：2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)-1-(取代的-1-基)乙酮盐酸盐(I-12A和I-12B)、1-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪盐酸盐(I-12C)、1-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-4-基)苯氧基)乙基)-取代的盐酸盐(I-12D 和I-12F)、1-(4-(2-叠氮基乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪盐酸盐(I-12E)、 1-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯盐酸盐 (I-12G)和1-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-2-酮(I-12H)
Figure BDA0001206438400000331
12.1、4-(2,6-二氟-4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，在5分钟的时间内向吡咯烷(377.8mg,5.313mmol)的THF(2.5 mL)溶液中滴加2-氯乙酰氯(300mg,2.656mmol)的THF(2.5mL)溶液。在室温下搅拌15h后，将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到所需产物(438mg)，为黄色油状物。将2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(169mg,1.145mmol)，在制备实施例3.3中获得的化合物(300mg, 0.954mmol)和在DMF(3.2mL)中的K2CO3(527mg,3.816mmol)的混合物在室温下搅拌17h。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到所需产物(346mg)，为白色固体。
12.2、2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮盐酸盐 (I-12A)
向4-(2,6-二氟-4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(336mg,0.790mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中加入4M HCl(2mL)。将混合物在室温下搅拌3h，并减压浓缩。将残余物用***稀释，并过滤沉淀，得到所需产物(295mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝326.1(M+H+)。
12.3、4-(2,6-二氟-4-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
所需产物按照与制备实施例12.1类似的方法制备。用哌啶代替吡咯烷部分，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝440.2(M+H+)。
12.4、2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)-1-(哌啶-1-基)乙酮盐酸盐(I-12B)
将制备实施例12.3中获得的化合物(336mg,0.790mmol)用4M HCl脱保护，得到所需产物(243mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝340.1(M+H+)。
12.5、4-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将制备实施例3.3中获得的化合物(1g,3.181mmol)、苄基-2-溴乙胺(851 mg,3.818mmol)和K2CO3(1.32g,9.544mmol)在DMF(6.4mL)中的混合物加热至70℃至80℃持续2h。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到所需产物(1.427g)，为黄色油状物。
LC-MS(ESI,m/z)＝449.2(M+H+)。
12.6、4-(2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向制备实施例12.5中获得的化合物(1.427g,3.181mmol)的MeOH(10.6 mL)溶液中加入10％Pd/C(428mg)。在室温下在氢气下搅拌2h后，将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩，得到所需产物(1.14g)，为淡黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝359.1(M+H+)。
12.7、4-(2,6-二氟-4-(2-(甲苯磺酰氧基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将制备实施例12.6中获得的化合物(1.14g,3.181mmol)、4-甲基苄基-1- 磺酰氯(909.8mg,4.722mmol)、TEA(804.8mg,7.953mmol)和DMAP(97.2 mg,0.057mmol)在CH2Cl2(10.6mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl和饱和NaHCO3洗涤。有机层经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到所需产物(1.44g)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝513.2(M+H+)。
12.8、4-(2,6-二氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将制备实施例12.7中获得的化合物(368mg,0.718mmol)和1-甲基哌嗪 (143.8mg,1.436mmol)的DMF(2.4mL)溶液加热至50℃至60℃持续15h。在冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到所需产物(270mg)，为黄色油状物。
12.9、1-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪二盐酸盐 (I-12D)
将制备实施例12.8中获得的化合物(270mg,0.613mmol)用4M HCl脱保护，得到所需的产物(253mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝341.2(M+H+)。
12.10、1-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)-4-吡咯烷二盐酸盐 (I-12C)
按照制备实施例12.8和12.9中使用的反应条件合成所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝312.2(M+H+)。
12.11、1-(4-(2-叠氮基乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪盐酸盐(I-12E)
按照制备实施例12.8和12.9中使用的反应条件合成所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝284.1(M+H+)。
12.12、1-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)-4-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(I-12F)
所需产物通过按照以下与制备实施例12.8和12.9使用的反应条件类似的反应条件来合成。
LC-MS(ESI,m/z)＝355.2(M+H+)。
12.13、1-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基氨基甲酸苄酯二盐酸盐(I-12G)
按照制备实施例12.8和12.9中使用的反应条件合成所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝475.2(M+H+)。
12.14、1-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-2-酮(I-12H)
按照制备实施例12.8和12.9中使用的反应条件合成所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝340.2(M+H+)。
制备实施例13：1-(2,6-二氟-4-(3-甲氧基丙基)苯基)哌嗪盐酸盐(I-13A)
Figure BDA0001206438400000361
13.1、4-(2,6-二氟-4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃下在0.5h内向(2-甲氧基乙基)三苯基鏻溴化物(1.424g,3.549 mmol)的THF(10mL)溶液中滴加2.5M正丁锂的己烷溶液(1.42mL)。在0℃下将在制备实施例4.1中获得的化合物(772mg,2.366mmol)的THF(2mL)溶液滴加到反应混合物中。在室温下搅拌18h后，反应混合物用几滴MeOH 猝灭，并用EtOAc稀释。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物(239mg,0.649mmol)，为无色油状物。
LC-MS(ESI,m/z)＝369.2(M+H+)。
13.2、1-(2,6-二氟-4-(3-甲氧基丙基)苯基)哌嗪盐酸盐(I-13A)
向制备实施例13.1中获得的化合物(239mg,0.165mmol)的MeOH(4mL) 溶液中加入10％Pd/C(120mg)。室温下在氢气下搅拌1h后，将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到中间体(164mg,0.434mmol)，为无色油状物。使用4M HCl使获得的中间体脱保护，得到所需产物(164mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝271.1(M+H+)。
制备实施例14：1-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-醇盐酸盐(I-14A)、1-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-醇盐酸盐 (I-14B)和1-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)-4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐 (I-14C)
Figure BDA0001206438400000371
14.1、4-(4-(2-溴甲氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向4-(2,6-二氟-4-羟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.14g,10mmol)和K2CO3 (4.2g,30mmol)在MeCN(50mL)中的混合物中加入1,2-二溴乙烷(3.8g,20 mmol)。将反应混合物加热回流12h。冷却至室温后，将反应混合物过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物(3.5g)，为白色固体。
14.2、1-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)吡咯烷-3-醇盐酸盐 (I-14A)
使制备实施例14.1中得到的化合物(0.42g,1.00mmol)与3-羟基吡咯烷 (0.13g,1.5mmol)反应，得到胺化的中间体。将中间体用4M HCl处理，除去哌啶的Boc-基团，得到所需产物(0.3g)。
14.3、1-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-醇盐酸盐(I-14B)
按照制备实施例14.1和14.2中使用的反应条件合成所需产物。
14.4、1-(2-(3,5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯氧基)乙基)-4-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(I-14C)
按照制备实施例14.1和14.2中使用的反应条件合成所需产物。
制备实施例15：4-(苄氧基)-6-氯-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(I-15)作为中间体
Figure BDA0001206438400000381
15.1、2,6-二氯吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
将2,6-二氯吡啶-4-胺(2.1g,12.833mmol)、(Boc)2O(3.09g,14.172mmol) 和DMAP(393.5mg,3.221mmol)在THF(64.4mL)中的混合物加热至60℃至 70℃持续23h。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc稀释，用饱和的NH4Cl溶液洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，并且残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物(2.04g)，为白色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.336(s,1H),7.473(s,2H),1.408(s, 9H)。
15.2、2,6-二氯吡啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下在10分钟的时间内向NaH(639.3mg,14.651mmol,55％在矿物油中)在DMF(20mL)中的混合物中滴加制备实施例15.1中获得的化合物 (2.57g,9.767mmol)的DMF(20mL)溶液。搅拌30分钟后，在0℃下将MeI (0.67mL,10.774mmol)的DMF(8mL)溶液滴加到反应混合物中。在室温下搅拌1h后，将混合物冷却降至0℃，加水并用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物(2.5 g)，为黄色油状物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.578(s,1H),3.262(s,1H),1.474(s, 9H)。
15.3、2,6-二氯-N-甲基-3-硝基吡啶-4-胺
在0℃下，在10分钟的时间内向制备实施例15.2中获得的化合物(2.671 g,9.417mmol)的浓硫酸(9.4mL)溶液中滴加60％至62％的硝酸(0.8mL, 10.359mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，并将冰水缓慢加入到溶液中。过滤沉淀物，得到所需产物(1.6g)，为黄色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.752(q,J＝4.2Hz,1H),6.979(s,1H), 2.821(d,J＝4.5Hz,1H)。
15.4、2,6-二氯-N4-甲基吡啶-3,4-二胺
向制备实施例15.3中获得的化合物(1.6g,7.206mmol)的MeOH(6mL) 和EtOAc(6mL)溶液中加入5％Pd/C(160mg)。在室温下在氢气下搅拌4h 后，将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，并用20％EtOAc的正己烷(20mL)溶液洗涤残余物，得到所需产物(1.06g)，为棕色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.334(s,1H),6.276(q,J＝3.9Hz,1H), 4.879(brs,2H),2.771(d,J＝4.8Hz,1H)。
15.5、4,6-二氯-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶
在0℃下在20分钟的时间内向制备实施例15.4中获得的化合物(1.06g,5.519mmol)的1N HCl(22mL)溶液中滴加亚硝酸钠(647mg,9.382mmol)的水(5mL)溶液。在室温下搅拌1h后，过滤反应混合物，并用水洗涤沉淀，得到所需产物(983mg)，为棕色固体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.239(s,1H),4.327(s,3H)。
15.6、4-(苄氧基)-6-氯-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶(I-15)
向NaH NaH(644.7mg,14.776mmol,55％在矿物油中)在DMF(16mL)中的混合物中滴加苄醇(1.53mL,14.776mmol)的DMF(16mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将制备实施例15.5中获得的化合物(2g,9.851mmol) 的THF(16mL)溶液滴加到反应混合物中，用冰水猝灭并用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，并经用Na2SO4干燥。将滤液减压浓缩，并用正己烷洗涤残余物，得到所需产物(2.56g)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝330.3(M+H+)。
实施例1：5-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
向微波反应瓶中加入制备实施例2中获得的化合物(I-7')、作为胺的1-(2- 氟苯基)哌嗪、二异丙基乙胺(DIPEA)和异丙醇(2mL)。将反应混合物在微波加热条件下在150℃加热30分钟。将混合物减压浓缩，并且残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝464.2(M+H+)。
实施例2：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：在密封管中装入化合物I-7(300mg,1.1mmol)、化合物I-3A(409 mg,1.32mmol)、EtOH(2mL)和DIPEA(0.29mL,1.65mmol)。将反应混合物加热回流2h，减压浓缩，并用EtOAc稀释残余物。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物(427mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝464.2(M+H+)。
步骤2：将步骤1中获得的化合物(427mg,0.921mmol)的AcOH(6mL) 和35％HCl(1.5mL)的溶液中加热至60℃至70℃持续2h。将混合物减压浓缩，并通过滴加2N NaOH将残余物调节至pH 5至pH 6。过滤沉淀物，并通过柱色谱法纯化，得到所需产物(307mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝422.1(M+H+)。
实施例3：5-(4-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3] ***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例1的一般方法，使用先前获得的胺(I-3E)得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝454.4(M+H+)。
实施例4：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例1的一般方法，使用先前获得的胺(I-3F)得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝477.5(M+H+)。
实施例5：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例1的一般方法，使用先前获得的胺(I-3B)得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝475.5(M+H+)。
实施例6：5-(4-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例1的一般方法，使用先前获得的胺(I-3G)得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝435.1(M+H+)。
实施例7：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
向微波反应瓶中加入化合物I-7、使用制备实施例3.6中所述的类似方法制备的(1-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪盐酸盐、DIPEA和异丙醇 (2mL)。将反应混合物在微波加热条件下在150℃下加热30分钟。将混合物减压浓缩，并通过柱色谱法纯化残余物。以与实施例2步骤2中所述的相同方式，并通过如制备实施例3.3所述的催化氢化，将异丙基和O-苄基顺序脱保护后，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝408.1(M+H+)。
实施例8：2-(3,5-二氟-4-(4-(3-甲基-7-氧代-6,7-二氢-3H-[1,2,3]***并 [4,5-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙基乙酸酯
在实施例7的脱保护步骤中，作为副产物得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝450.1(M+H+)。
实施例9：5-(4-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3] ***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例1的一般方法，使用先前获得的胺(I-3C)得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝406.1(M+H+)。
实施例10：(R)-2-(3,5-二氟-4-(4-(3-甲基-7-氧代-6,7-二氢-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙基2-氨基丙酸酯盐酸盐
在偶联试剂(PyBOP)的存在下，将实施例7中获得的化合物与 Boc-D-Ala-OH偶联，然后进行Boc脱保护，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝479.2(M+H+)。
实施例11：(S)-2-(3,5-二氟-4-(4-(3-甲基-7-氧代-6,7-二氢-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙基2-氨基丙酸酯盐酸盐
使用Boc-L-Ala-OH，以与实施例10中所述相同的方式合成所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝479.2(M+H+)。
实施例12：5-(4-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2步骤1的一般方法，使用先前获得的胺(I-3E)得到中间体化合物。使用Pd/C将所得化合物氢化，得到酚类化合物，使其进一步与4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯反应，得到保护的目标化合物。
在使用类似于实施例2的步骤2中所述的方法同时除去异丙基和二氧戊环基之后，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝438.1(M+H+)。
实施例13：5-(4-(2,6-二氟-4-(吗啉代甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
使用按照与制备实施例4中所述相似的方法合成的胺，以与实施例2中所述相同的方式合成所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝447.2(M+H+)。
实施例14：5-(4-(2,6-二氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
使用按照与制备实施例4中所述相似的方法合成的胺，以与实施例2中所述相同的方式合成所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝460.2(M+H+)。
实施例15：5-(4-(2,6-二氟-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3- 甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用先前获得的胺(I-3E)得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝420.1(M+H+)。
实施例16：5-(4-(4-(1-氯-3-羟基丙烷-2-基氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1- 基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
使用在制备实施例3中合成化合物I-3D期间作为副产物产生的胺，以与实施例15中所述相同的方式合成所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝456.1(M+H+)。
实施例17：5-(4-(2,6-二氟-4-(1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用在制备实施例5中获得的化合物合成所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝392.1(M+H+)。
实施例18：5-(4-(2,6-二氟-4-(1-甲氧基乙基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用制备实施例6中得到的化合物合成所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝406.2(M+H+)。
实施例19：6-(3,5-二氟-4-(4-(3-甲基-7-氧代-6,7-二氢-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯氧基)己酸
使用5-溴戊酸乙酯将制备实施例3.3中获得的化合物烷基化，并除去Boc 基团。所得胺化合物按照与实施例2中所述相似的方法与化合物I-7反应，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝478.2(M+H+)。
实施例20：5-(4-(2,6-二氟-4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)哌嗪 -1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用在制备实施例4中获得的胺化合物得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝449.2(M+H+)。
实施例21：5-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例1的一般方法，使用以与制备实施例3.2和3.5中所述相同的方式制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝348.1(M+H+)。
实施例22：3-甲基-5-(4-(2,4,6-三氟苯基)哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]***并 [4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例1的一般方法，使用以与制备实施例3.2和3.5中所述相同的方式制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝366.3(M+H+)。
实施例23：5-(4-(4-(1,2-二羟乙基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例1的一般方法，使用制备实施例10(B)中制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝408.3(M+H+)。
实施例24：5-(4-(4-(2,3-二羟丙基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例1的一般方法，使用制备实施例9(A)中制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝422.4(M+H+)。
实施例25：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羟基哌啶-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例1的一般方法，使用制备实施例7中制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝437.3(M+H+)。
实施例26：5-(4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例1的一般方法，使用制备实施例8中制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝303.1(M+H+)。
实施例27：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙基氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例1的一般方法，使用制备实施例11中制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝421.3(M+H+)。
实施例28：5-(4-(2,6-二氟-4-乙烯基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例1的一般方法，使用通过从制备实施例10.1中获得的化合物除去Boc而制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝374.3(M+H+)。
实施例29：3-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
向制备实施例8.1中获得的化合物中加入Cs2CO3、MeI和THF后，将反应混合物加热至80℃持续2h。将混合物减压浓缩，并通过柱色谱法纯化残余物，得到Boc-保护的胺。在除去Boc基团之后，所得的胺以与实施例2中所述相同的方式与化合物I-7反应，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝317.1(M+H+)。
实施例30：3-甲基-5-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
制备实施例8.1中获得的化合物以与实施例29中所述相同的方式与化合物I-7反应，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝317.1(M+H+)。
实施例31：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用制备实施例12.10中制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝461.2(M+H+)。
实施例32：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用制备实施例12.9中制备的胺(I-12D)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝490.2(M+H+)。
实施例33：5-(4-(2,6-二氟-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
将4-(2,6-二氟-4-(2-羟基丙氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯进行甲苯磺酰化(TsCl、TEA、DMAP和CH2Cl2)，用哌啶(哌啶、K2CO3和DMF)取代，然后使Boc基团脱保护，得到所需的胺。所得的胺以与实施例2中所述相同的方式与化合物I-7反应，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝489.3(M+H+)。
实施例34：5-(4-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3- 甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例1的一般方法，使用在制备实施例11的反应期间作为副产物制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝479.2(M+H+)。
实施例35：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用在制备实施例12.4中制备的胺(I-12B)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝489.2(M+H+)。
实施例36：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用制备实施例12.2中制备的胺(I-12A)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝475.2(M+H+)。
实施例37：5-(4-(4-(2-氨基乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：向密封管中加入化合物I-7、化合物I-12E I-12E(200mg,0.485 mmol)、EtOH(1.72mL)和DIPEA(0.180mL,1.032mmol)。将反应混合物加热至60℃至65℃持续16h。冷却至室温后，将混合物减压浓缩，并用EtOAc 稀释残余物。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物(211mg)，为黄色油状物。
LC-MS(ESI,m/z)＝475.2(M+H+)。
步骤2：在室温下向步骤1中获得的化合物(210mg,0.443mmol)的 MeOH(1.5mL)溶液中加入10％Pd/C(42mg)。在室温下在氢气下搅拌2h后，将混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，得到所需产物(99mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝449.2(M+H+)。
步骤3：将步骤2中得到的化合物(97mg,0.216mmol)的AcOH(2mL)和35％HCl溶液(0.5mL)加热至60℃至70℃持续2h。将混合物减压浓缩，并通过滴加2N NaOH将残余物调节至pH 5至pH 6。将沉淀物用CH2Cl2过滤，得到所需产物(59mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝407.2(M+H+)。
实施例38：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用制备实施例12.12中制备的胺(I-12F)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝504.3(M+H+)。
实施例39：5-(4-(4-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照类似于实施例37所述的方法，使用制备实施例12.13中制备的胺 (I-12G)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝490.3(M+H+)。
实施例40：5-(4-(2,6-二氟-4-(3-甲氧基丙基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用在制备实施例13.2中制备的胺(I-13A)，，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝420.1(M+H+)。
实施例41：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用先前获得的胺(I-14A)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝476.8(M+H+)。
实施例42：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用先前获得的胺(I-14B)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝490.9(M+H+)。
实施例43：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用先前获得的胺(I-14C)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝504.7(M+H+)。
实施例44：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5,6-二羟吡啶-1(2H)-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用制备实施例7.2中制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝419.2(M+H+)。
实施例45：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
通过Pd/C催化氢化实施例44中得到的化合物，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝421.2(M+H+)。
实施例46：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用在制备实施例12.14中制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝489.2(M+H+)。
实施例47：5-(4-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基 -3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用1-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪盐酸盐，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝436.2(M+H+)。
实施例48：5-(4-(4-(2-(顺-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用以与制备实施例3.4和3.5中所述相同的方式制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝502.9(M+H+)。
实施例49：5-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用以与制备实施例3.4和3.5中所述相同的方式制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝511.1(M+H+)。
实施例50：5-(4-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用以与制备实施例3.4和3.5中所述相同的方式制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝462.9(M+H+)。
实施例51：5-(4-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用以与制备实施例3.4和3.5中所述相同的方式制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝457.9(M+H+)。
实施例52：5-(4-(2,6-二氟-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
按照实施例2的一般方法，使用以与制备实施例3.4和3.5中所述相同的方式制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝448.1(M+H+)。
实施例53：6-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
步骤1：向密封管中加入化合物I-15(195mg,0.710mmol)、胺I-3A(195mg,0.852mmol)、叔丁醇钠(204.6mg,2.130mmol)、BINAP(44.2mg,0.035mmol)、 Pd2(dba)3(32.5mg,0.133mmol)和1,4-二噁烷的混合物，并加热至100℃至 110℃持续5.5h。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc 稀释，并用水洗涤，经Na2SO4干燥。将有机层过滤，并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到所需产物(160mg)，为黄色油状物。
LC-MS(ESI,m/z)＝564.3(M+H+)。
步骤2：在室温下向步骤1中获得的化合物(104mg,0.204mmol)的MeOH (0.68mL)和CH2Cl2(0.2mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)。在室温下在氢气下搅拌1h，混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩，并通过柱色谱法纯化残余物，得到所需产物(36.7mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝474.3(M+H+)。
实施例54：6-(4-(2,6-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
按照实施例53的一般方法，使用制备实施例3.10中制备的胺(I-3F)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝476.3(M+H+)。
实施例55：6-(4-(2,6-二氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
按照实施例53的一般方法，使用制备实施例3.4中制备的胺(I-3B)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝474.3(M+H+)。
实施例56：6-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
按照实施例53的一般方法，使用制备实施例3.11中制备的胺(I-3G)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝434.2(M+H+)。
实施例57：6-(4-(2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
按照实施例53的一般方法，使用以与制备实施例3.6中所述相同的方式合成的(1-(4-(2-(苄基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪盐酸盐，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝407.1(M+H+)。
实施例58：(S)-2-(3,5-二氟-4-(4-(1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙基2-氨基丙酸酯盐酸盐
将实施例52中获得的化合物在偶联试剂(PyBOP)的存在下与 Boc-L-Ala-OH偶联，然后进行Boc脱保护，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝478.2(M+H+)。
实施例59：6-(4-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
以与实施例53步骤1所述相同的方式，使化合物I-15与1-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪反应，然后进行TBS脱保护，并用4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基酯，得到相应的烷基化化合物。将所得化合物用TFA处理以除去保护基，并以与实施例53步骤2中所述相同的方式进一步反应，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝473.2(M+H+)。
实施例60：6-(4-(2,6-二氟-4-(吗啉代甲基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
按照实施例53的一般方法，使用制备实施例4中制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝446.2(M+H+)。
实施例61：6-(4-(2,6-二氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
按照实施例53的一般方法，使用以与制备实施例4中所述相同的方式制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝459.2(M+H+)。
实施例62：6-(4-(2,6-二氟-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1- 甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
按照实施例53的一般方法，使用在制备实施例3.8中制备的胺(I-3D)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝419.1(M+H+)。
实施例63：6-(4-(2,6-二氟-4-(1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
将制备实施例5.1中获得的化合物经过O-苄基化，随后进行Boc脱保护，得到所需的胺产物。所得的胺以与实施例53中所述相同的方式与化合物I-15 反应，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝391.1(M+H+)。
实施例64：6-(4-(2,6-二氟-4-(1-甲氧基乙基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
按照实施例53的一般方法，使用制备实施例6中制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝405.1(M+H+)。
实施例65：6-(4-(2,6-二氟-4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)哌嗪 -1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
按照实施例53的一般方法，使用以与制备实施例4中所述相同的方式制备的胺，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝448.2(M+H+)。
实施例66：1-甲基-6-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
将Cs2CO3、MeI和THF加入到制备实施例8.1中获得的化合物中，将所得混合物加热至80℃持续2h。将混合物减压浓缩，并且通过柱色谱法纯化残余物，得到Boc-保护的胺。在除去Boc基团之后，所得的胺以与实施例 53中所述相同的方式与化合物I-15反应，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝316.1(M+H+)。
实施例67：6-(4-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
按照实施例53的一般方法，使用制备实施例12.10中制备的胺(I-12C)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝460.2(M+H+)。
实施例68：6-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
按照实施例53的一般方法，使用制备实施例12.9中制备的胺(I-12D)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝489.3(M+H+)。
实施例69：6-(4-(2,6-二氟-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
将4-(2,6-二氟-4-(2-羟基丙氧基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯化合物经过甲苯磺酰化(TsCl、TEA、DMAP和CH2Cl2)，用哌啶(哌啶、K2CO3和DMF)取代，然后使Boc基团脱保护，得到所需的胺。所得的胺化合物以与实施例53 中所述相同的方式与化合物I-15反应，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝488.3(M+H+)。
实施例70：6-(4-(2,6-二氟-4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
按照实施例53的一般方法，使用制备实施例12.2中制备的胺(Ⅰ-12A)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝474.2(M+H+)。
实施例71：6-(4-(4-(2-氨基乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基 -1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
按照实施例53的一般方法，使用制备实施例12.11中制备的胺(I-12E)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝406.2(M+H+)。
实施例72：6-(4-(4-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮
按照实施例53的一般方法，使用制备实施例12.13中制备的胺(I-12G)，得到所需产物。
LC-MS(ESI,m/z)＝489.3(M+H+)。
实施例73：5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮
步骤1：向2,6-二氯嘧啶-4-胺(1g,6.098mmol)和4-二甲基氨基吡啶(149 mg,1.220mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.66g,12.196 mmol)。在室温下搅拌24h后，将反应混合物浓缩，并用EtOAc稀释残余物，用水洗涤并经Na2SO4干燥。将有机层浓缩，得到残余物，其用于下一反应而无需进一步纯化。
在0℃下在30分钟内向NaH(330mg,6.744mmol,55％在矿物油中)在 DMF(10mL)中的混合物中滴加苄醇(0.7mL,6.744mmol)。在0℃下在10分钟内将粗产物(2.047g,5.620mmol)的DMF(6mL)溶液滴加到反应混合物中。在室温下搅拌1h后，将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。将有机层过滤，减压浓缩，并通过柱色谱法纯化残余物，得到所需产物(1.494g,3.427mmol)，为黄色油状物。
LC-MS(ESI,m/z)＝436.1(M+H+)。
步骤2：将步骤1中获得的化合物(1.42g,3.258mmol)、化合物I-3A(1.21 g,3.910mmol)、叔丁醇钠(626mg,6.516mmol)、BINAP(203mg,0.326mmol) 和Pd2(dba)3(149mg,0.163mmol)在1,4-二噁烷中的混合物加入到密封管中，并加热至100℃至110℃持续17h。冷却至室温后，将混合物通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc稀释残余物。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到所需产物(371mg,0.654mmol)，为黄色油状物。
LC-MS(ESI,m/z)＝572.3(M+H+)。
步骤3：向6-(苄氧基)-2-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(374mg,0.654mmol)的MeOH(2.2mL)溶液中加入 10％Pd/C。在室温下在氢气下搅拌5.5h后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，得到所需产物，为白色固体(230mg,0.478mmol)，其用于下一反应而无需进一步纯化。
LC-MS(ESI,m/z)＝482.2(M+H+)。
步骤4：按照与制备实施例3.5中所述相同的方式，由步骤3中获得的化合物(210mg)，得到所需产物(154mg)，为橙色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝382.1(M+H+)。
步骤5：按照与制备实施例1.2中所述相同的方式，由步骤4中获得的化合物(154mg)，得到所需产物(145mg)，为棕色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝411.1(M+H+)。
步骤6：按照与制备实施例1.3中所述相同的方式，由步骤5中获得的化合物(145mg)，得到所需产物(21.7mg)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝408.2(M+H+)。
实施例74：端锚聚合酶1的活性分析
使用Trevigen试剂盒(Cat.No.4700-096-K)分析根据实施例1至72合成的新型化合物对端锚聚合酶1的活性。使用聚PAR组蛋白包被的96孔板、抗 PAR单克隆抗体和山羊抗小鼠IgG-HRP通过ELISA法测量吸光度。具体地，通过加入水将20X I-PAR测定缓冲液稀释至1X，并向96孔板的每个孔中加入50μL稀释的缓冲液，随后在室温下反应30分钟。然后，从每个孔中完全除去上清液，并向每个孔中加入10μL的1X I-PAR测定缓冲液和15μL的测定底物以及1μL的50X待测试抑制剂溶液(其是在实施例1至72中获得的化合物)。将10mUnits/μL的端锚聚合酶1酶用1X I-PAR测定缓冲液稀释50 倍，并将25μL稀释的酶加入到每个孔中，并在室温下搅拌反应30分钟。一种没有使用本发明的任何化合物的被用作阳性对照，另一种含有相同体积的 1X I-PAR测定缓冲液代替端锚聚合酶1酶的用作阴性对照。反应完成后，加入200μL通过向PBS中加入0.1％triton X-100制备的PBSX并移除，并将该洗涤过程重复两次。以相同的方式使用PBS再重复洗涤两次。5X抗体稀释液用蒸馏水稀释至1X浓度，向每个孔中加入50μL稀释的山羊抗小鼠 IgG-HRP至1/2000并在室温下搅拌反应30分钟。分别使用PBSX和PBS进行两次洗涤。向板的每个孔中加入50μL的TACS-蓝色发光底物 (TACS-sapphire)后，该板被遮光，反应10分钟至15分钟，并且反应溶液的颜色变为蓝色。为了停止反应，加入50μL的0.2N HCl以使溶液变黄。最后，在450nm下测量所得溶液的吸光度。
[表1]
Figure BDA0001206438400000581
Figure BDA0001206438400000582
Figure BDA0001206438400000591
Figure BDA0001206438400000592
Figure BDA0001206438400000602
Figure BDA0001206438400000611
Figure BDA0001206438400000612
Figure BDA0001206438400000621
Figure BDA0001206438400000622
Figure BDA0001206438400000631
Figure BDA0001206438400000632
Figure BDA0001206438400000641
Figure BDA0001206438400000642
Figure BDA0001206438400000651
Figure BDA0001206438400000652
Figure BDA0001206438400000661
Figure BDA0001206438400000662

Claims (8)

1.一种由化学式1表示的化合物、其互变异构体或者其药学上可接受的盐：
[化学式1]
Figure FDA0002310749520000011
其中
V是N或CH；
R1是氢或C1-6烷基；
W是CH2；
X是CHR4；
Y是N或C；
Figure FDA0002310749520000012
是单键或双键，由X和Y决定；
Figure FDA0002310749520000013
是1；
R2是不存在、氢或羟基；
R3是或杂芳基；
R4是不存在或氢；
m是0或1；
n是0、1、2或3；
各个R5独立地是卤代基、C2-6烯基、C1-6羟烷基或-Z-(CH2)p-R6；
p是0、1、2、3、4、5或6；
Z是-O-或不存在；
R6是羟基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C5-10芳基、羧基、C1-6二羟烷基、C1-6烷基、任选被羟基取代的C1-6卤代烷基、杂环基、杂芳基、-O-(C＝O)-R8、-(C＝O)-R8、-OR8、-COOR8或-NR9R10；
R8是氢、C1-6烷基、C1-6氨基烷基或杂环基；
R9和R10各自独立地是氢、C1-6烷基或C1-3烷氧基-C1-3烷基；
每个芳基是苯基；
每个杂芳基是四唑基或咪唑基；
每个杂环基是四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
每个杂环基任选地被选自C1-6烷基、羟基、氧代基和氨基的一至三个取代基取代；并且
每个芳基和杂芳基任选地被一至三个C1-6烷基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物、其互变异构体或者其药学上可接受的盐，
其中
每个杂环基是四氢呋喃基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4-甲基哌嗪基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、3-羟基吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-羟基-4-甲基哌啶基、4-氨基哌啶基、2-氧代哌啶基或2,6-二甲基哌啶基。
3.根据权利要求1所述的化合物、其互变异构体或者其药学上可接受的盐，
其中所述化合物选自
1)5-(4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
2)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
3)5-(4-(4-(苄氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
4)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
5)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
6)5-(4-(4-(2-(二甲胺基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
7)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
8)2-(3,5-二氟-4-(4-(3-甲基-7-氧代-6,7-二氢-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙基乙酸酯，
9)5-(4-(2,6-二氟-4-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
10)(R)-2-(3,5-二氟-4-(4-(3-甲基-7-氧代-6,7-二氢-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙氧基)-1-氧代丙烷-2-氯化铵，
11)(S)-2-(3,5-二氟-4-(4-(3-甲基-7-氧代-6,7-二氢-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙氧基)-1-氧代丙烷-2-氯化铵，
12)5-(4-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
13)5-(4-(2,6-二氟-4-(吗啉代甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
14)5-(4-(2,6-二氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
15)5-(4-(2,6-二氟-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
16)5-(4-(4-(1-氯-3-羟基丙烷-2-基氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
17)5-(4-(2,6-二氟-4-(1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
18)5-(4-(2,6-二氟-4-(1-甲氧基乙基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
19)6-(3,5-二氟-4-(4-(3-甲基-7-氧代-6,7-二氢-3H-[1,2,3]叠氮[4,5-d]嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)苯氧基)己酸，
20)5-(4-(2,6-二氟-4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
21)5-(4-(2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
22)3-甲基-5-(4-(2,4,6-三氟苯基)哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
23)5-(4-(4-(1,2-二羟乙基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
24)5-(4-(4-(2,3-二羟丙基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
25)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-4-羟基哌啶-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
26)5-(4-(1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
27)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙基氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
28)5-(4-(2,6-二氟-4-乙烯基苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
29)3-甲基-5-(4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)哌啶-1-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
30)3-甲基-5-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
31)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
32)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
33)5-(4-(2,6-二氟-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
34)5-(4-(4-(双(2-甲氧基乙基)氨基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
35)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
36)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
37)5-(4-(4-(2-氨基乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
38)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
39)5-(4-(4-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
40)5-(4-(2,6-二氟-4-(3-甲氧基丙基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
41)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
42)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
43)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
44)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-5,6-二羟吡啶-1(2H)-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
45)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
46)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
47)5-(4-(4-(2-乙氧基乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
48)5-(4-(4-(2-(顺-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
49)5-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
50)5-(4-(4-(2-(二乙氨基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
51)5-(4-(4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
52)5-(4-(2,6-二氟-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮，
53)6-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
54)6-(4-(2,6-二氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
55)6-(4-(2,6-二氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
56)6-(4-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
57)6-(4-(2,6-二氟-4-(2-羟基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
58)(S)-2-(3,5-二氟-4-(4-(1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-6-基)哌嗪-1-基)苯氧基)乙基2-氨基丙酸酯盐酸盐，
59)6-(4-(4-(2,3-二羟基丙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
60)6-(4-(2,6-二氟-4-(吗啉代甲基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
61)6-(4-(2,6-二氟-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
62)6-(4-(2,6-二氟-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
63)6-(4-(2,6-二氟-4-(1-羟乙基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
64)6-(4-(2,6-二氟-4-(1-甲氧基乙基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
65)6-(4-(2,6-二氟-4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
66)1-甲基-6-(4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
67)6-(4-(2,6-二氟-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
68)6-(4-(2,6-二氟-4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
69)6-(4-(2,6-二氟-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
70)6-(4-(2,6-二氟-4-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
71)6-(4-(4-(2-氨基乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，
72)6-(4-(4-(2-(4-氨基哌啶-1-基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-[1,2,3]***并[4,5-c]吡啶-4(5H)-酮，和
73)5-(4-(2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3H-[1,2,3]***并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮。
4.一种用于预防或治疗端锚聚合酶相关疾病的药物组合物，其包含根据权利要求1至3中任意一项所述的化合物、其互变异构体或者其药学上可接受的盐作为活性成分。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，
其中，所述端锚聚合酶为端锚聚合酶1、端锚聚合酶2或它们的组合。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，
其中，所述端锚聚合酶相关疾病是癌症、多发性硬化(MS)、心血管疾病、中枢神经***损伤或炎性疾病。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，
其中，所述癌症是结直肠癌、乳腺癌、肺癌或血液恶性肿瘤。
8.根据权利要求4所述的药物组合物，
其进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
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