JP5094721B2 - Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体及びそれの調製のための工程 - Google Patents

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記の式（１）：
【０００２】
（化７）

によって表されたＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体及びそれの塩であって、それらにおいて、
Ｒ _１ は、自由選択で置換されたチアゾール、イミダゾール、又はピラジンを表す（ここで、置換基は、アミノ基又は低級アルキルである）；
Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、及びＲ _６ は、各々独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシを表す；
Ｒ _４ 及びＲ _５ は、各々独立に、水素を表すと共に、Ｒ _４ 及びＲ _５ は、同時に水素であることはない；又は、
Ｒ _４ 若しくはＲ _５ は、各々、下記の式（２）：
【０００３】
（化８）

を有するラジカルを表すと共に、ここで、
Ｒ _７ は、低級アルキル又は１個から３個までのハロゲンで置換された低級アルキルを表すと共に、
Ｒ _８ は、５個から１０個までの炭素原子を有する脂肪族を表す、又は、自由選択で置換された５から７員の飽和の若しくは不飽和の単環式のラジカル（ここで、置換基は、低級アルキルである）、若しくは自由選択でベンゼン環と組み合わせられた二環式の若しくは三環式のラジカルを表すと共に、それらの各々は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された１個から３個までのヘテロ原子を有する、又は、ピペラジニル若しくはホモピペラジニルを表すと共にそれらの各々は、低級アルキルによって置換される；
Ｒ _４ が、式（２）のラジカルを表すとの条件で、そのとき、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _５ 、及びＲ _６ の少なくとも一つは、各々独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、若しくは低級アルコキシを表す；又は、
Ｒ _５ が、式（２）のラジカルを表すとの条件で、そのとき、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、及びＲ _６ の少なくとも一つは、各々独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、若しくは低級アルコキシを表す、ものに関係する。
【０００４】
本発明は、また、式（１）の化合物を調製するための工程及び薬学的に許容可能な不活性な担体と一緒に活性な処方成分として式（１）の化合物又はそれの塩の有効な量を含む薬学的な組成物にも関係する。
【背景技術】
【０００５】
既存の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）治療剤であるメシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ、韓国公開特許公報第１９９３−００２１６２４号及び韓国公開特許公報第２００１−００２１９５０号）は、上記化学式（１）において、Ｒ_７に下記化学式（３）のようなアミドグループ（ｎ＝０）を置換させ、Ｒ_４にはメチル、そしてＲ_９にはメチルピペラジンを置換させた構造を表すことにより、薬物効果の発揮が制限され、安定性が低下するだけでなく、製造過程に様々な問題点がある。
【０００６】
（化９）

すなわち、メシル酸イマチニブは、吸湿性のために空気中の水分の影響を受けて容易く変形若しくは変質するため、再結晶時に特定形態の結晶型を維持するべくメタノールなど特定の溶媒を使用しなければならず、製造後は短時日内に使用しなければならない短所がある。また、この物質は、既存の抗癌剤とは異なって慢性骨髄性白血病という制限された部分でのみ薬効を発揮し、他の部位に対する坑癌効果は比較的少ないほうで、先ずは４−クロロメチル安息香酸とＮ−メチルピペラジンを結合させ、塩化チオニルを用いて塩素化反応させた後に母核と結合させる手順で合成を行うようになるが、この時、塩化チオニルを用いることから、有毒ガスの発生、爆発性、及び反応収率の低下など多くの問題が生じ、特に中間体の安定度が低下して収率に影響を及ぼす。
【特許文献１】
韓国特許出願公開第１９９３−００２１６２４号明細書
【特許文献２】
韓国特許出願公開第２００１−００２１９５０号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このように、本発明者は、上に述べたような問題を改善するために広範に且つ集中的に研究してきた。その結果、上に定義されたような式（２）の新規な化合物が、優れた効果をみせることを突きとめてきたし、且つ、そして、本発明を完成してきた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、本発明の目的は、下記の式（１）：
【０００９】
（化１０）

のＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体及びそれの塩を提供することであると共に、それらにおいて、
Ｒ _１ は、自由選択で置換されたチアゾール、イミダゾール、又はピラジンを表す（ここで、置換基は、アミノ基又は低級アルキルである）；
Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、及びＲ _６ は、各々独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシを表す；
Ｒ _４ 及びＲ _５ は、各々独立に、水素を表すと共に、Ｒ _４ 及びＲ _５ は、同時に水素であることはない；又は、
Ｒ _４ 若しくはＲ _５ は、各々、下記の式（２）：
【００１０】
（化１１）

を有するラジカルを表すと共に、ここで、
Ｒ _７ は、低級アルキル又は１個から３個までのハロゲンで置換された低級アルキルを表すと共に、
Ｒ _８ は、５個から１０個までの炭素原子を有する脂肪族を表す、又は、自由選択で置換された５から７員の飽和の若しくは不飽和の単環式のラジカル（ここで、置換基は、低級アルキルである）、若しくは自由選択でベンゼン環と組み合わせられた二環式の若しくは三環式のラジカルを表すと共に、それらの各々は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された１個から３個までのヘテロ原子を有する、又は、ピペラジニル若しくはホモピペラジニルを表すと共にそれらの各々は、低級アルキルによって置換される；
Ｒ _４ が、式（２）のラジカルを表すとの条件で、そのとき、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _５ 、及びＲ _６ の少なくとも一つは、各々独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、若しくは低級アルコキシを表す；又は、
Ｒ _５ が、式（２）のラジカルを表すとの条件で、そのとき、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、及びＲ _６ の少なくとも一つは、各々独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、若しくは低級アルコキシを表す。
【００１１】
本発明の別の目的は、式（１）の化合物を調製するための工程を提供することである。
【００１２】
本発明のさらなる目的は、肺癌、胃癌、大腸癌、膵癌、肝癌、前立腺癌、乳癌、慢性の又は急性の白血病、血液学的な悪性疾患、脳腫瘍、膀胱癌、直腸癌、子宮頸癌、リンパ腫、などのような、温血動物における癌の処置のための薬学的な組成物を提供することであると共に、それは、薬学的に許容可能な不活性な担体と一緒に活性な処方成分として式（１）の化合物又はそれの塩の有効な量を含む。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、肺癌、胃癌、大腸癌、膵癌、肝癌、前立腺癌、乳癌、慢性の又は急性の白血病、血液学的な悪性疾患、脳腫瘍、膀胱癌、直腸癌、子宮頸癌、リンパ腫、などのような、温血動物における癌を処置することの方法を提供することであると共に、それは、このような処置の必要なホストに、このような処置を提供するために有効な請求項１に定義されたような式（１）の化合物又はそれの塩のある量を、摂取させることを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に、本発明をより詳細に説明することにする。
【００１５】
式（１）のＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体の置換基についての上の定義において、単独で又は他の用語との複合の用語において使用された用語“低級アルキル”は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、などのような１個から６個までの炭素原子を有する直鎖の又は分枝鎖の且つ飽和の脂肪族炭化水素ラジカルを意味するが、しかし、それらに限定されるものではない。用語“脂肪族の”ラジカルは、アルケニル、アルキニル、又はアルキルを意味する。単独で又は他の用語との複合の用語において使用された用語“低級アルコキシ”は、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、などのような、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖の又は分枝鎖の且つ飽和の脂肪族炭化水素ラジカルを有する。
【００１６】
式（１）の化合物の中で好ましい化合物は、
Ｒ _１ は、ピラジン、２−メチルピラジン、又はチアゾールを表す；
Ｒ _４ 又はＲ _５ は、下記の式（２）：
【００１７】
（化１２）

を有するラジカルを表す：ここで、
Ｒ _７ は、トリフルオロメチル又はメチルを表すと共に、
Ｒ _８ は、２−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾールを表すと共に、
Ｒ _４ が、式（２）のラジカルを表すとの条件で、そのとき、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _５ 、及びＲ _６ の少なくとも一つは、各々独立に、水素、フルオロ、メチル、若しくはメトキシを表す；又は、
Ｒ _５ が、式（２）のラジカルを表すとの条件で、そのとき、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、及びＲ _６ の少なくとも一つは、各々独立に、水素、フルオロ、メチル、若しくはメトキシを表すところのものを含む。
【００１８】
タンパク質キナーゼの阻害の態様において、式（１）の化合物の中で特に好ましい化合物は、Ｒ _１ は、ピラジン、２−メチルピラジン、又はチアゾールを表すと共に、Ｒ _２ 、Ｒ _３ 、Ｒ _５ 、Ｒ _６ は、各々、水素を表すと共に、Ｒ _４ は、式（２）のラジカルを表すと共に、Ｒ _７ は、トリフルオロメチル又はメチルを表すと共に、且つ、Ｒ _８ は、２−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾールを表すところのものを含む。
【００１９】
さらに、Ｒ _１ は、ピラジン、２−メチルピラジン、又はチアゾールを表すと共に、Ｒ _２ は、メチルを表すと共に、Ｒ _３ 、Ｒ _４ 、Ｒ _６ は、各々独立に、水素を表すと共に、Ｒ _５ は、式（２）のラジカルを表すと共に、Ｒ _７ は、トリフルオロメチル又はメチルを表すと共に、且つ、Ｒ _８ は、２−メチルイミダゾール、４−メチルイミダゾールを表す、式（１）の化合物は、特に好ましいものである。
【００２０】
式（１）の化合物は、一つの若しくはより多くの塩基性の基又は一つの若しくはより多くの塩基性のラジカルを含むと共に、それで、脂肪族スルホン酸（例、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）、塩酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、アミノ酸（例、リシン）、安息香酸、サリチル酸、などと共に酸付加の塩を形成することがある。数個の塩基性の基が、分子に存在するとき、式（１）の化合物は、モノ又はポリ酸付加の塩を形成することがある。上に述べたような薬剤学的に許容可能な塩の中で、酢酸の塩及び塩酸の塩は、それらが、水におけるより良好な溶解度を有すると共にＰｋ試験において良好な吸収率を示すので、メタンスルホン酸の塩よりも良好なものである。
【００２１】
本発明に従って、上に定義されたような式（１）の化合物及びそれの塩を、ある工程によって調製することができるが、それは、下記の式（１ａ）又は（１ｂ）：
【００２２】
（化１３）

によって表された化合物を生産するために、ここで、Ｒ _１ からＲ _８ までは、上に定義されたようなものであるが、下記の式（４ａ）又は（４ｂ）：
【００２３】
（化１４）

によって表された化合物を、ここで、Ｒ _１ からＲ _６ までは、上に定義されたようなものであるが、下記の式（５）：
【００２４】
（化１５）

によって表された化合物と、反応させることを含むと共に、ここで、Ｒ _７ からＲ _８ までは、定義されたようなものである。従って、本発明の別の目的は、上の工程を提供することである。
【００２５】
本発明に従った上の工程は、好ましくは、溶媒中において且つ塩基の存在下で実行される。反応に悪影響を及ぼすものではない、いずれの従来の溶媒又は塩基をも使用することができるが、しかし、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸エチルからなる群より選択された一つの又はより多くの溶媒、ピリジン及びトリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウムからなる群より選択された一つの又はより多くの塩基を、好ましくは、述べることができると共に、銅、ヨウ化銅（ＩＩ）、及び酸化銅からなる群より選択された一つの又はより多くの触媒を、好ましくは述べることができる。
【００２６】
本発明に従った上の工程において使用された出発物質は、商業的に入手可能なものであると共に簡単に得ることができるものである。反応は、従来通り、冷却する乃至加温することで、実行されることがある。反応が完了させられた後に、結果として生じる生産物は、通常の精密検査の工程、例えば、カラムクロマトグラフィー、再結晶、などによってさらに精製されることがある。
【００２７】
本発明の式（１）の化合物を調製するための上の工程は、式（４）の化合物を式（５）の化合物とカップリングさせるというステップを含む知られた工程と比較されたとき、中間体の化学的な構造の安定性、反応条件の単純な制御、反応の収率の増加、などのような利点を与える。
【００２８】
本発明の式（１）の化合物は、肺癌、胃癌、大腸癌、膵癌、肝癌、前立腺癌、乳癌、慢性の又は急性の白血病、血液学的な悪性疾患、脳腫瘍、膀胱癌、直腸癌、子宮頸癌、リンパ腫、などに優れた効果をみせると共に、そのため、それらの疾患の処置に都合良く使用することができる。特に、式（１）の化合物は、メシル酸イマチニブよりもＣＭＬにおけるより良好な医薬の効果を示すと共に、式（１）の化合物は、肺癌、胃癌、大腸癌、膵癌、肝癌、前立腺癌、乳癌、慢性の又は急性の白血病、血液学的な悪性疾患、脳腫瘍、膀胱癌、直腸癌、子宮頸癌、リンパ腫、などを含む体の数個の部分に優秀な抗癌の活性を示す。さらに、式（１）の化合物の塩の形態が、メタンスルホン酸塩から酢酸塩又は塩酸塩へ転換されるとすれば、動物の体内への水への溶解度及び吸収率が、高度に増加させられる。本発明に従った式（１）の化合物及びそれの塩の効果を、下記の実験の試験結果によって確認することができる。本発明に従った活性な化合物が、臨床の目的に使用されるとき、それは、好ましくは、一日あたり体重のｋｇ当たり一般に１から１００ｍｇまで、好ましくは３から１０ｍｇまでの範囲にわたる量で投与される。合計の日々の投薬量が、一度で又は数回にわたって投与されることがある。しかしながら、患者に対する具体的な投与の投薬量を、使用される具体的な化合物、患者本人の体重、性別、又は衛生学的な条件、治療食、投与の時間又は方法、***率、薬剤の混合比、処置されるものである疾患の重症度、などで、変動させることができる。
【００２９】
本発明の化合物は、注射剤又は経口的な製剤の形態で投与されることがある。
【００３０】
注射剤、例えば、注射用の滅菌された水性の又は油性の懸濁液を、適切な分散剤、湿潤剤、又は懸濁剤を使用する知られた手順に従って調製することができる。注射剤を調製するために使用することができるものである溶媒は、水、リンガー液、及び等張性のＮａＣｌ溶液を含むと共に、また、滅菌された固定油が、従来通り、溶媒又は懸濁媒として使用されることがある。モノ又はジグリセリドを含むいずれの非刺激性の固定油も、この目的に使用されることがある。また、オレイン酸のような脂肪酸が、注射剤に使用されることがある。
【００３１】
経口投与のための固体の製剤として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、粒剤、など、好ましくは、カプセル剤及び錠剤を述べることができる。また、錠剤及び丸剤が、腸溶性の製剤へと処方されることは、望ましいことである。固体の製剤は、本発明に従った式（１）の活性な化合物を、ショ糖、乳糖、澱粉、などのような不活性な希釈剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、崩壊剤、及び結合剤からなる群より選択された少なくとも一つの担体と混合することによって、調製されることがある。
【００３２】
本発明に従った化合物が、肺癌、胃癌、大腸癌、膵癌、肝癌、前立腺癌、乳癌、慢性の又は急性の白血病、血液学的な悪性疾患、脳腫瘍、膀胱癌、直腸癌、子宮頸癌、リンパ腫、などの処置のために臨床に適用されるとき、式（１）の活性な化合物を、単独で又は５−Ｆｕ、シスプラチン、タキソール、メトトレキサート、アントラサイクリン、などのような既存の化学療法剤との組み合わせで投与することができる。
【００３３】
本発明を、下記の実施例及び実験例においてより具体的に説明することにする。しかしながら、これらの実施例及び実験例が、本発明を例証することが意図されたものであるが、しかし、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものではないことは、理解されるべきことである。下記の実施例において、Ｒ _ｆ 値は、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ、６０Ｆ２５４、Ｇｅｒｍａｎｙ）上で測定された；溶離剤の混合物における各々の溶媒の比は、体積比（ｖ／ｖ）であった；且つ、融点は、ＤＳＣ熱分析機器（ＮＥＴＺＳＣＨ、ＤＳＣ２０４ ｃｅｌｌ）によって測定された。 ^１ Ｈ−ＮＭＲは、Ｂｒｕｃｋｅｒ，Ａｃ−２００によって測定された。
【実施例１】
【００３４】
製造例１
３−ジメチルアミノ−１−チアゾール−２−イル−プロペノンの合成
２−アセチルチアゾール（３５ｇ、０．２７５ｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５５ｍｌ、０．４１２ｍｏｌ）を常温で添加した後、７０〜８０℃で４時間加熱攪拌した。常温に冷却してエーテル（３０ｍｌ）を添加してから氷浴（ｉｃｅ−ｂａｔｈ）下で１時間攪拌した。生成された橙色の固体を濾過後常温で乾燥させて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００３５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝３．０１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．９３ （ｍ，２Ｈ）
製造例２
３−ジメチルアミノ−１−ピラジン−２−イル−プロペノンの合成
製造例１と同様に、２−アセチルチアゾールの代りに２−アセチルピラジンを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００３６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝２．９９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ）
製造例３
３−ジメチルアミノ−１−（３−メチルピラジン−２−イル）−プロペノンの合成
製造例１と同様に、２−アセチルチアゾールの代りに２−アセチル−３−メチルピラジンを用いて、褐色の固体目的化合物を得た。
【００３７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝２．７４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）
製造例４
３−ジメチルアミノ−Ｎ−チアゾール−２−イル−アクリルアミドの合成
製造例１と同様に、２−アセチルチアゾールの代わりにＮ−チアゾール−２−イル−アセトアミドを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００３８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ）
製造例５
３−ジメチルアミノ−１−イミダゾール−１−イル−プロペノンの合成
製造例１と同様に、２−アセチルチアゾールの代りにＮ−アセチルイミダゾールを用いて、褐色の固体目的化合物を得た。
【００３９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝２．５４（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），５．３４（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ）
製造例６
４−グアニジノ−安息香酸エチルエステルニトレートの合成
４−アミノ安息香酸エチルエステル（２０ｇ、０．１２１ｍｏｌ）、硝酸（７．２６ｇ、０．１２１ｍｏｌ）、シアンアミド（５０％、１４ｍｌ ０．１８２ｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に還流攪拌した。２４時間後常温に冷却させエタノールを用いて、結晶型の固体目的化合物を得た。
【００４０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝１．３２（ｔ，３Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｂｒ，３Ｈ），９．９３（ｂｒ，１Ｈ）
製造例７
３−グアニジノ−４−メチル安息香酸エチルエステルニトレートの合成
製造例６と同様に、４−アミノ安息香酸エチルエステルの代りに３−アミノ−４−メチル安息香酸エチルエステルを用いて、結晶型の固体目的化合物を得た。
【００４１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝１．３０（ｔ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），７．２２（ｂｒ，３Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）
製造例８
４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸エチルエステルの合成
３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノン（３．３ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）、製造例６で合成した４−グアニジノ−安息香酸エチルエステルニトレート（５ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．８３ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）、及びイソプロパノール（２５ｍｌ）を加えて還流攪拌した。４８時間後常温に反応器を冷却させ酢酸エチルと水を用いて有機層を抽出した後、減圧蒸留した。エーテルを用いて黄色の固体目的化合物を得た。
【００４２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝１．３４（ｔ，３Ｈ），４．３０（ｑ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．９７（ｍ，４Ｈ），８．７０（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｍ，１Ｈ），９．３８（ｍ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）
製造例９
４−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸エチルエステルの合成
製造例８と同様に、３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノンの代りに、製造例１で合成した３−ジメチルアミノ−１−チアゾール−２−イル−プロペノンを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００４３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝１．３２（ｔ，３Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｍ，５Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）
製造例１０
４−メチル−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸エチルエステルの合成
製造例８と同様に、３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノン、及び４−グアニジノ−安息香酸エチルエステルニトレートの代りに、３−ジメチルアミノ−１−チアゾール−２−イル−プロペノン、及び製造例７で合成した３−グアニジノ−４−メチル−安息香酸エチルエステルニトレートを用いて、黄色の液体目的化合物を得た。
【００４４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝１．０７（ｔ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）
製造例１１
４−メチル−３−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸エチルエステルの合成
製造例８と同様に、３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノン、及び４−グアニジノ−安息香酸エチルエステルニトレートの代りに、製造例２で合成した３−ジメチルアミノ−１−ピラジン−２−イル−プロペノン、及び３−グアニジノ−４−メチル安息香酸エチルエステルニトレートを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００４５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝１．３７（ｔ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ）
製造例１２
４−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸エチルエステルの合成
製造例８と同様に、３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノンの代りに３−ジメチルアミノ−１−ピラジン−２−イル−プロペノンを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００４６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝１．２７（ｔ，３Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．８７（ｍ，３Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）
製造例１３
４−メチル−３−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸エチルエステルの合成
製造例１０と同様に、３−ジメチルアミノ−１−チアゾール−２−イル−プロペノンの代りに、製造例３で合成した３−ジメチルアミノ−１−（３−メチルピラジン−２−イル）−プロペノンを用いて、黄色の液体目的化合物を得た。
【００４７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝１．３５（ｔ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，２Ｈ），７．２６（ｔ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）
製造例１４
４−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸エチルエステルの合成
製造例８と同様に、３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノンの代りに３−ジメチルアミノ−１−（３−メチルピラジン−２−イル）−プロペノンを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００４８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝１．２９（ｔ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｑ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｍ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）
製造例１５
４−メチル−３−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸エチルエステルの合成
製造例１０と同様に、３−ジメチルアミノ−１−チアゾール−２−イル−プロペノンの代りに、製造例４で合成した３−ジメチルアミノ−Ｎ−チアゾール−２−イル−アクリルアミドを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００４９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝１．２６（ｔ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｑ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）
製造例１６
４−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］安息香酸エチルエステルの合成
製造例８と同様に、３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノンの代りに３−ジメチルアミノ−Ｎ−チアゾール−２−イル−アクリルアミドを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００５０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝１．６３（ｔ，３Ｈ），４．８７（ｑ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ）
製造例１７
３−（４−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチル安息香酸エチルエステルの合成
製造例１０と同様に、３−ジメチルアミノ−１−チアゾール−５−イル−プロペノンの代りに、製造例５で合成した３−ジメチルアミノ−１−イミダゾール−１−イル−プロペノンを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００５１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝１．２７（ｔ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）
製造例１８
４−（４−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）安息香酸エチルエステルの合成
製造例８と同様に、３−ジメチルアミノ−１−ピリジン−３−イル−プロペノンの代りに３−ジメチルアミノ−１−イミダゾール−１−イル−プロペノンを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００５２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝１．３３（ｔ，３Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）
製造例１９
４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の合成
製造例８で合成した４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステル（１９．６ｇ、５９．６ｍｍｏｌｅ）と２Ｎ−水酸化ナトリウム（１９０ｍｌ）を、水（１９０ｍｌ）とエタノール（１９０ｍｌ）の溶媒下に添加し還流攪拌して常温に冷却した後、２％塩酸水溶液を用いてｐＨ１〜２に調整した。この反応物を１時間攪拌後濾過して、黄色の固体目的化合物を得た。
【００５３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝７．５７（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｑ，５Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｒ．１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）
製造例２０
４−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の合成
製造例１９と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルの代りに、製造例９で合成した４−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００５４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝７．５４（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．７（ｄ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｂｒ，１Ｈ）
製造例２１
４−メチル−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の合成
製造例１９と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルの代りに、製造例１０で合成した４−メチル−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００５５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．３２（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１Ｈ）
製造例２２
４−メチル−３−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の合成
製造例１９と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルの代りに、製造例１１で合成した４−メチル−３−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００５６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．３４（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），９．１２（ｓ．１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）
製造例２３
４−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の合成
製造例１９と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルの代りに、製造例１２で合成した４−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００５７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝７．２３（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，３Ｈ），８．６８（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｂｒ，１Ｈ）
製造例２４
４−メチル−３−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸の合成
製造例１９と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルの代りに、製造例１３で合成した４−メチル−３−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸エチルエステルを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００５８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｍ，３Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒ，１Ｈ）
製造例２５
４−［４−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸の合成
製造例１９と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルの代りに、製造例１４で合成した４−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸エチルエステルを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００５９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝１．８５（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｍ，３Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１２．６７（ｂｒ，１Ｈ）
製造例２６
４−メチル−３−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸の合成
製造例１９と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルの代りに、製造例１５で合成した４−メチル−３−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸エチルエステルを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００６０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝１．８５（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｍ，３Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１２．６７（ｂｒ，１Ｈ）
製造例２７
４−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸の合成
製造例１９と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルの代りに、製造例１６で合成した４−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸エチルエステルを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００６１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝６．０３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｓ，Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）
製造例２８
３−（４−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチル安息香酸の合成
製造例１９と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルの代りに、製造例１７で合成した３−（４−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチル安息香酸エチルエステルを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００６２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．３８（ｓ，３Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）
製造例２９
４−（４−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の合成
製造例１９と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルの代りに、製造例１８で合成した４−（４−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸エチルエステルを用いて、黄色の固体目的化合物を得た。
【００６３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝６．３２（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ）
製造例３０
３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
３−アミノ−５−ブロモ−ベンゾトリフルオリド（１７．１ｇ、７１．２４ｍｍｏｌ）、４−メチルイミダゾール（１７．６ｇ、２１３．７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．８ｇ、７１．２４ｍｍｏｌ）、銅（１．１ｇ、１７．８１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅 （ＩＩ）（３．４ｇ、１７．８１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００ｍｌ）に常温で添加した後、１４０〜１５０℃で１６時間攪拌する。反応終了後、反応器の温度を常温に冷却させた後、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて３０分間攪拌させる。反応混合物をセリット（Ｃｅｌｉｔｅ）を用いて濾過し、濾過された溶液を水（３００ｍｌ×５）を使用して有機層を洗浄する。硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、溶媒を減圧蒸留する。ｎ−ヘキサンを用いて微白色の固体目的化合物を得た。
【００６４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝２．２８（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｂｒ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）
製造例３１
３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの合成
製造例３０と同様に、３−アミノ−５−ブロモ−ベンゾトリフルオリド、４−メチルイミダゾールの代りに、２−メチルイミダゾールを用いて上記化合物を得た。
【００６５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）＝２．３６（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｂｒ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）
実施例１
Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの合成
製造例１９で合成した４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸（２４２ｍｇ， ０．８３ｍｍｏｌ）、製造例３０で合成した３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２００ｍｇ， ０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、及びジエチルシアノホスファート（０．２４５ｍｌ， １．６５８ｍｍｏｌ）を添加してから１０℃に冷却後、トリエチルアミン（０．２３１ｍｌ， １．６５８ｍｍｏｌ）を加え、３０分後に１５時間６０℃で攪拌した。常温に冷却後、酢酸エチル及び重炭酸ナトリウムの溶液を用いて有機層を得てから減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５：１／ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ）によって微色の目的化合物を得た。
【００６６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２０（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），８．０３（ｍ，５Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，２Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）；１０．４８（ｓ，１Ｈ）
実施例２
Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、製造例１９で合成した３−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン及び４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の代わりに、製造例３１で合成した３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、微白色の固体目的化合物を得た。
【００６７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２５（ｓ，３Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｍ，５Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｄ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），１１．２１（ｓ，１Ｈ）
実施例３
Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の代わりに、製造例２０で合成した４−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸を用いて、微白色の固体目的化合物を得た。
【００６８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２１（ｓ，３Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，７Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）
実施例４
Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの合成
実施例３と同様に、３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、微白色の固体目的化合物を得た。
【００６９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２３（ｓ，３Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｍ，７Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）
実施例５
４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の代わりに、製造例２１で合成した４−メチル−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸を用いて、微色の目的化合物を得た。
【００７０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）
実施例６
４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの合成
実施例５と同様に、３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、目的化合物を合成した。
【００７１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）
実施例７
４−メチル−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの合成
実施例５と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸、及び３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、４−メチル−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸、及び２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いて、黄褐色の目的化合物を得た。
【００７２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），１２．３６（ｓ，１Ｈ）
実施例８
４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の代わりに、製造例２２で合成した４−メチル−３−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸を用いて、微色の目的化合物を得た。
【００７３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｄ，２Ｈ），８．３８（ｄ，２Ｈ），８．５４（ｄ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）
実施例９
４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの合成
実施例２と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の代わりに、４−メチル−３−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸を用いて、微色の固体目的化合物を得た。
【００７４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．６３（ｄ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）
実施例１０
Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の代わりに、製造例２３で合成した４−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸を用いて、微色の目的化合物を得た。
【００７５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２０（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，３Ｈ），８．１９（ｄ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，２Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）
実施例１１
Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの合成
実施例１０と同様に、３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、微色の固体目的化合物を得た。
【００７６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｓ，３Ｈ），８．０３（ｄ，２Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）
実施例１２
４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の代わりに、製造例２４で合成した４−メチル−３−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸を用いて、微色の目的化合物を得た。
【００７７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，３Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，３Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ）
実施例１３
４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例１２と同様に、３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、微色の固体目的化合物を得た。
【００７８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．３９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），８．５０（ｄ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）
実施例１４
Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の代わりに、製造例２５で合成した［４−（３−メチルピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸を用いて、微色の目的化合物を得た。
【００７９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｍ，３Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，２Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ）
実施例１５
Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例１４と同様に、３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、微色の固体目的化合物を得た。
【００８０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．３６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ）
実施例１６
４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（チアゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の代わりに、製造例２６で合成した４−メチル−３−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸を用いて、微色の目的化合物を得た。
【００８１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）
実施例１７
４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例１６と同様に、３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、微色の固体目的化合物を得た。
【００８２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）
実施例１８
Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の代わりに、製造例２７で合成した４−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸を用いて、黄褐色の目的化合物を得た。
【００８３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２４（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ）
実施例１９
Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−［４−（チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例１８と同様に、３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、微色の固体目的化合物を得た。
【００８４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２６（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）
実施例２０
３−（４−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の代わりに、製造例２８で合成した３−（４−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチル安息香酸を用いて、微色の目的化合物を得た。
【００８５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ）
実施例２１
３−（４−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドの合成
実施例２０と同様に、３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、微色の固体目的化合物を得た。
【００８６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）
実施例２２
４−（４−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸の代わりに、製造例２９で合成した４−（４−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸を用いて、微色の目的化合物を得た。
【００８７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２４（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ）
実施例２３
４−（４−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンズアミドの合成
実施例２２と同様に、３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、微色の固体目的化合物を得た。
【００８８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２６（ｓ，３Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）
実施例２４
Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド二塩酸塩の合成
実施例１で合成したＮ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド（１００ｍｇ， ０．１９ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍｌ）に入れて０℃に冷却する。ここに塩酸（３５％， ４２．５μｌ， ０．４１ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍｌ）に混合して徐々に滴加する。常温で１８時間攪拌した後、濾過して黄褐色の固体目的化合物を得た。
【００８９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２５（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ），８．０９（ｍ，５Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，２Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）
実施例２５
Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド二塩酸塩の合成
実施例２４と同様に、Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの代わりに、実施例２で合成したＮ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドを用いて、黄褐色の固体目的化合物を得た。
【００９０】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．３２（ｓ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），８．１４（ｍ，５Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，２Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）
実施例２６
４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド二塩酸塩の合成
実施例２４と同様に、Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの代わりに、実施例８で合成した４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドを用いて、黄褐色の目的化合物を得た。
【００９１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２９（ｓ，６Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），８．４１（ｄ，２Ｈ），８．５６（ｄ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ） １０．８７（ｓ，１Ｈ）
実施例２７
４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド二塩酸塩の合成
実施例２４と同様に、Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの代わりに、実施例９で合成した４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドを用いて、黄褐色の目的化合物を得た。
【００９２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．３０（ｓ，６Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），８．６７（ｄ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），１０．８２（ｓ，１Ｈ）
実施例２８
４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド二塩酸塩の合成
実施例２４と同様に、Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの代わりに、実施例５で合成した４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドを用いて、黄褐色の目的化合物を得た。
【００９３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２１（ｓ，６Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）
実施例２９
４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド二塩酸塩の合成
実施例２４と同様に、Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの代わりに、実施例６で合成した４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドを用いて、黄褐色の目的化合物を得た。
【００９４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２３（ｓ，６Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），１０．８４（ｓ，１Ｈ）
実施例３０
Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド二塩酸塩の合成
実施例２４と同様に、Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの代わりに、実施例３で合成したＮ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドを用いて、黄褐色の目的化合物を得た。
【００９５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２６（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，３Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｄ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ）
実施例３１
Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド二塩酸塩の合成
実施例２４と同様に、Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドの代わりに、実施例４で合成したＮ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミドを用いて、黄褐色の目的化合物を得た。
【００９６】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２２（ｓ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）
実施例３２
Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、４−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミノ］−安息香酸、及び製造例３１で合成した３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、黄色の目的化合物を得た。
【００９７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２６（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）
実施例３３
Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例３２と同様に、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、製造例３０で合成した３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、黄色の目的化合物を得た。
【００９８】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ）
実施例３４
４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、４−メチル−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ピリミジン−２−アミノ］−安息香酸、及び製造例３１で合成した３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、黄色の目的化合物を得た。
【００９９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）
実施例３５
４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例３４と同様に、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、製造例３０で合成した３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、黄色の目的化合物を得た。
【０１００】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ）
実施例３６
Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、４−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−アミノ］−安息香酸、及び製造例３１で合成した３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、黄色の目的化合物を得た。
【０１０１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ）
実施例３７
Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例３６と同様に、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、製造例３０で合成した３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、黄色の目的化合物を得た。
【０１０２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２２（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）
実施例３８
４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例１と同様に、４−メチル−３−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イル−アミノ］−安息香酸、及び製造例３１で合成した３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、黄色の目的化合物を得た。
【０１０３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ）
実施例３９
４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−［４−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
実施例３８と同様に、３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに、製造例３０で合成した３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニルアミンを用いて、黄色の目的化合物を得た。
【０１０４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ）＝２．２６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）
実験例１
本試験では、Ｋ５６２癌細胞の成長時における化学式１による化合物の抑制作用を測定した。まず、温度３７℃で、Ｃｏ_２が全体体積の５％を占める湿度調節されたインキュベーター内において、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清を加えたＲＰＭＩ（Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）−１６４０培地中で細胞を恒温処理した。癌細胞（１，０００個）を９６−ウェルプレートに移動させ、試験化合物を希釈液に加えた。プレートを上記条件の下で２日間恒温処理した。恒温処理後、細胞に０．２％ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）溶液を加えて４時間恒温処理した後、形成された結晶は残して上清液のみ除去した。ＤＭＳＯを添加して結晶を溶かし、５４０ｎｍで吸光度を測定した。ＩＣ５０値は、下記数学式１によってコンピュータシステムを用いて算定した：
［数学式１］
（ＯＤ_５４０（試験）−ＯＤ_５４０（開始）／ＯＤ_５４０（対照群）−ＯＤ_５４０（開始））×１００
上記式でＩＣ_５０値は、恒温処理期間の末期におけるウェル当たり細胞数が、対照群培養物内の細胞数の５０％になる時の活性成分の濃度と定義される。
【０１０５】
下記表１のＩＣ_５０値［μｇ／ｍｌ］は、本明細書の実施例で実施された化学式１の化合物を対象として測定したものである。
【０１０６】
【表１】

上記表１の結果から分かるように、慢性骨髄性白血病細胞株であるＫ５６２に対して、基準薬物であるメシル酸イマチニブが０．５４μｇ／ｍｌのＩＣ_５０数値を示したのに対して、本発明の実施例５、６、７、８、９、２４、３０の化合物は、０．０１μｇ／ｍｌ以下のＩＣ_５０数値を示して、５０倍以上向上した活性を見せるとともに、実施例１２、１３の化合物もメシル酸イマチニブより更に高い活性を示した。
【０１０７】
実験例２
本試験では、ＣＴ−２６癌細胞の成長時における化学式１による化合物の抑制作用を測定した。測定は、上記実験例１と同じ方法で行われた。測定されたＩＣ_５０値［μｇ／ｍｌ］は下記表２の通りである。
【０１０８】
【表２】

上記表２の結果から分かるように、直膓癌細胞株であるＣＴ−２６に対しても基準薬物であるメシル酸イマチニブが３０．００μｇ／ｍｌのＩＣ_５０数値を示したのに対して、本発明の実施例５、６、７、８、９、２４、３０の化合物は同じ濃度で３００倍の効果を示すとともに、他の実施例の化合物等も全てＣＴ−２６に対してメシル酸イマチニブよりも向上した活性を示した。
【０１０９】
実験例３
本試験では、メシル酸イマチニブと本発明による実施例５及び８の化合物による、様々な癌細胞の成長時における抑制作用を測定した。測定は、上記実験例１と同じ方法によって行なわれた。測定されたＩＣ_５０値［μｇ／ｍｌ］は下記表３の通りである。
【０１１０】
【表３】

上記表３の結果から分かるように、本発明の実施例５及び８による化合物は肺癌細胞株であるＡ５４９、すい臓癌細胞株であるＰａｎｃ−１、脳腫瘍細胞株であるＡ−１７２、リンパ種細胞株であるＲＰＭＩ−６６６６、膀胱癌細胞株であるＨＴ−１１９７、大腸癌細胞株であるＳＮＵ−Ｃ１、胃癌細胞株であるＳＮＵ−１に対して、メシル酸イマチニブよりもそれぞれ最小１５倍から最高５０倍以上の高い活性を示した。
従って、慢性骨髄性白血病は勿論、これら他の種類の癌に対しても新しい治療剤としての開発が期待されている。
【０１１１】
実験例４
本試験ではメシル酸イマチニブ、シスプラチンと、本発明の実施例８の化合物による、固形癌、口腔上皮細胞癌、卵巣癌、肺癌、胃癌の癌細胞成長時における抑制作用を測定した。測定は、上記実験例１と同じ方法で行なわれた。測定されたＩＣ_５０値［μｇ／ｍｌ］は下記表４の通りである。
【０１１２】
【表４】

上記表４の結果から分かるように、本発明の実施例８による化合物はメシル酸イマチニブよりも、固形癌細胞株であるＳａｒｃｏｍａ−１８０及び口腔上皮細胞株であるＫＢにおいて、それぞれ１×１０^４倍以上の高い活性を示すとともに、胃癌細胞株であるＳＮＵ−１に対しては１７０倍以上、卵巣癌細胞株であるＳＫ−ＯＶ−３に対しては１２倍以上、肺癌細胞株であるＡ５４９に対しては３．５倍以上の高い活性を示した。
【０１１３】
また、シスプラチンとの比較実験では、固形癌細胞株であるＳａｒｃｏｍａ−１８０及び口腔上皮細胞株であるＫＢにおいて類似した活性を示し、特に胃癌細胞株であるＳＮＵ−１に対しては８倍以上の強力な活性を示した。
【０１１４】
したがって、実施例８による化合物は、慢性骨髄性白血病は勿論のこと、これら他の種類の癌に対しても新しい治療剤としての開発が期待されている。
【０１１５】
実験例５
白いラットにおける薬物動態学的比較試験
試験１日前に、ペントバルビタールナトリウム（Ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ ｓｏｄｉｕｍ；５０ｍｇ／ｋｇ、Ｉ．Ｐ．）で白いラット（Ｓｐｒａｇｕ−Ｄａｗｌｅｙ系、２５０−２８０ｇ、雄性）を麻酔させた。その後、頚動脈と頚静脈を介してカニューレ（ポリエチレンチューブ；直径０．５８ｍｍ）を挿入させてから実験に用いた。頚動脈から０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、８、１０、１２及び２４時間毎に採血した。採取した血液から、下記の方法によりＨＰＬＣ分析用資料を製造して下記条件の下で分析した。
【０１１６】
ＨＰＬＣ分析用試料の製造
血液を採血時間に合せて０．８ｍｌずつ取り、１５，０００ｒｐｍで７分間遠心分離して血漿３００μｌを分離した。タンパク質除去のためにＭｅＯＨを血漿の２倍となる６００μｌ量で添加して３０分間振盪（ｓｈａｋｉｎｇ）した。これを再度１５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離してタンパク質を除去した上清液を取り、ＨＰＬＣにて分析した。
【０１１７】
実施例５のＨＰＬＣ分析条件
メシル酸イマチニブ分析条件
流速：１．０ｍｌ／分、２６７ｎｍでＵＶ検出。
【０１１８】
カラム：４．６×１５０ｍｍ、５Ｃ１８−ＡＲ−ＩＩ、ＣＯＳＭＯＳＩＬ
溶出剤：イオン対試薬（４２０ｍｌ）とＭｅＯＨ（５８０ｍｌ）を混合して製造。
【０１１９】
イオン対試薬：７．５ｇの１−オクタンスルホン酸を約８００ｍｌの水に溶解させてｐＨ値をリン酸により２．５に調整し、水を用いて１０００ｍｌに希釈する。
【０１２０】
実施例８のＨＰＬＣ分析条件
流速：１．５ｍｌ／分、２７１ｎｍでＵＶ検出。
【０１２１】
カラム：４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ、Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ Ｐｈｅｎｙｌ ＵＧ１２０
溶出剤：アセトニトリル（Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）：０．２％ホルム酸水溶液（Ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ ｉｎ ｗａｔｅｒ）（７５：２５）
その結果、メシル酸イマチニブと、実施例５及び実施例８の化合物を白いラットに１００ｍｇ／ｋｇの同一容量で経口投与した時、実施例５のＣｍａｘ（最高血中濃度）は４倍程度であり、ＡＵＣ（時間−血中濃度曲線下面積）はメシル酸イマチニブの５倍程度であることが分かった。また、実施例８のＣｍａｘ（最高血中濃度）はメシル酸イマチニブの１．５倍程度で、ＡＵＣ（時間−血中濃度曲線下面積）はメシル酸イマチニブの３倍程度と高く表れることを確認することができた。ここで、薬物動態学的パラメーターは、Ｔｍａｘ（最高血中濃度到達時間）、Ｃｍａｘ（最高血中濃度）、及びＡＵＣ（時間−血中濃度曲線下面積）で整理し、ＡＵＣは台形公式で計算した（表５及び図１）。
【０１２２】
【表５】

上記表５の結果から分かるように、薬物動態学的パラメーターであるＴｍａｘ、Ｃｍａｘ及びＡＵＣにおいて、実施例５及び実施例８の投与濃度がメシル酸イマチニブと比較して同一投与濃度（１００ｍｇ／ｋｇ）であるにも拘わらず、メシル酸イマチニブよりもＣｍａｘ及びＡＵＣにおいて高い数値を表した（表５、図１）。かかる結果を基に、実施例５及び実施例８を臨床に適用する場合、メシル酸イマチニブの投与容量と同じ容量で高い効果が得られると期待される。したがって、これら本発明による化合物は、薬効の面で優れているほか、生産単価など経済的な側面においても非常に有用な薬物である。
【０１２３】
実験例６
マウスでの経口投与による急性毒性試験
本発明の化合物の経口投与による急性毒性を確認するために、マウス（ＩＣＲ、２４〜２６ｇ）を１６時間絶食させた後、雌と雄それぞれ１０匹ずつを１群にして、第１群は対照群として０．５％ＣＭＣ（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）を経口投与し、各群別に実施例５、実施例８の化合物を急性毒性試験の最高容量である２，０００ｍｇ／ｋｇの量で経口投与した。投与後１４日間臨床症状を観察しながら体重変化を測定した。また試験最終日となる投与後１４日目には、解剖検査により臓器の変化を肉眼で観察した。観察期間中には如何なる異常反応も観察されず、解剖検査結果も特異的な所見は認められなかった。体重変化においても対照群に比べて統計的有意差はなかった。また試験期間中に致死もなかったことから、実施例５及び実施例８のＬＤ_５０は２，０００ｍｇ／ｋｇ以上であることを確認することができた。これは、実施例５及び実施例８をはじめとする本発明の化合物が、急性毒性の側面で安全な物質であることを立証するものである。
【０１２４】
ラットでの経口投与による急性毒性試験
本発明による化合物の経口投与による急性毒性を確認するために、ラット（ＳＤ−Ｒａｔ、１００〜１１０ｇ）を雌と雄それぞれ５匹ずつを１群にして、第１群は対照群として０．５％ＣＭＣを経口投与し、各群別に実施例５及び実施例８の化合物を１，０００、２，０００ｍｇ／ｋｇの濃度で経口投与して、投与後１４日間臨床症状を観察しながら体重変化を測定した。また試験最終日となる投与後１４日目には解剖検査により臓器変化を肉眼で観察した。対照群と１，０００ｍｇ／ｋｇ投与群、２，０００ｍｇ／ｋｇ投与群は、投与直後に如何なる前駆症状も見せず死亡する動物も発生しなかった。あらゆる投与群において、観察期間中に如何なる異常反応も観察されず、解剖検査結果でも特異的な所見は認められなかった。本実験の結果から、ラットにおいて実施例５及び実施例８の化合物は、経口投与によるＬＤ_５０が２，０００ｍｇ／ｋｇ以上であることが確認された。これは、本発明の化合物が急性毒性の側面で安全な物質であることを立証する結果であると言える。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、メシル酸イマチニブの標準的な薬物と比較された本発明に従った実施例５及び８の化合物の薬物動態学的なデータを示す。

Claims (5)

1. ４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、
   ４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、
   ４−メチル−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、
   ４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、
   ４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−（４−ピラジン−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド、
   ４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド、
   ４−メチル−Ｎ−［３−（２−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−３−［４−（３−メチルピラジン−２−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド、又は
   Ｎ−［３−（４−メチルイミダゾール−１−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−４−（４−チアゾール−２−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−ベンズアミド二塩酸塩である、化合物。
2. 薬学的に許容可能な不活性な担体と一緒に活性な処方成分として請求項１に記載の化合物又は前記化合物の塩の有効な量を含む、薬学的な組成物。
3. 請求項２に記載の薬学的な組成物であって、前記組成物は、肺癌、胃癌、大腸癌、膵癌、肝癌、前立腺癌、乳癌、慢性の又は急性の白血病、血液学的な悪性疾患、脳腫瘍、膀胱癌、直腸癌、子宮頸癌、及び／又はリンパ腫の処置に使用される、薬学的な組成物。
4. 請求項２又は３に記載の組成物であって、経口的な製剤として使用される、組成物。
5. 請求項２又は３に記載の組成物であって、注射剤として使用される、組成物。

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