KR100481757B1 - Ｃｄｋ2 억제제인 피라졸로벤조디아제핀 - Google Patents

Ｃｄｋ2 억제제인 피라졸로벤조디아제핀 Download PDF

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Abstract

화학식 I 의 신규한 피라졸로벤조디아제핀 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 (식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 본원에 정의된 바와 같다) 은 사이클린 의존적 키나아제 (CDK), 특히 CDK2 를 억제하며, 세포 증식성 장애, 특히 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암의 치료 또는 조절에 유용한 항증식제이다.

Description

ＣＤＫ2 억제제인 피라졸로벤조디아제핀 {PYRAZOLOBENZODIAZEPINES AS CDK2 INHIBITORS}
본 발명의 화합물을 예를 들어 상기 제시한 일반적 반응식에서와 같은 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다. 하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 제형물을 합성하기 위해 바람직한 방법을 예시한다.
하기 실시예에서, NMR 데이타는 용매 중 명시된 분광계 주파수에서, 테트라메틸실란에 대한 ppm 으로 주어진다.
실시예 1: 반응식 1 에 따라 제조되는 피라졸
단계 a: 락탐 (화합물 1) 과 로웨슨 시약으로 티오락탐 (화합물 2) 을 형성하는 반응:
1.1 화합물 A1: R1 = H, R2 = F, R4 = H
75℃ 에서, 디메톡시에탄 50 mL 중 락탐 1 (여기서, R1 = H, R2 = F 및 R4 = H 임) 5.085 g (20 mmol) 의 용액에 로웨슨 시약 (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술피드; Pedersen, B. S.; Scheibye, S.; Nilsson, N. H.; Lawesson, S. -O., Bull. Soc. Chim. Belg., 1978, 87: 223) 8.9 g (22 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고 냉각한 후, 10% 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 수성 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하여, 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌-메탄올로부터 재결정화시켜 화합물 A1 (티오락탐 2) 4.0 g 을 수득하였다.
1.2 화합물 A2: R1 = F, R2 = R4 = H
상기 화합물 A1 에 기재된 바와 동일한 방식으로 화합물 A2 를 제조하였다.
단계 b: 티오락탐 2 와 DMF 아세탈로 디메틸아미노메틸렌 유도체 3 을 형성하는 반응:
1.3 화합물 A3: R1 = Cl, R2 = Cl, R4 = H
티오락탐 2 (R1 = Cl, R2 = Cl, R4 = H) 0.999 g (3.1 mmol), 건조 테트라히드로푸란 10 mL 및 디메틸포름아미드 디에틸 아세탈 10 mL 의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여 적-오렌지색 고체 잔류물을 얻었다. 헥산-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 화합물 A3 (R1 = Cl, R2 = Cl, R 4 = H 인 유도체 3) 0.716 g 을 적색 고체로 수득하였다. mp 196-198℃.
단계 c: 디메틸아미노메틸렌 유도체 3 에서 피라졸 4 로의 전환:
1.4 화합물 A4: R1 = Cl, R2 = Cl, R3 = R4 = H
5-(2-클로로페닐)-7-클로로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
건조 염화메틸렌 10 mL 중 디메틸아미노메틸렌 유도체 3 (R1 = Cl, R2 = Cl, R3 = R4 = H) 0.265 g (0.71 mmol) 의 용액에 무수 히드라진 약 39.8 마이크로리터 (1.27 mmole) 를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 대기 하에서 85 분 동안 교반한 후, 염화메틸렌에 취하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 감압하에 농축하여 화합물 A4 (R1 = Cl, R2 = Cl, R4 = H 인 피라졸 4) 0.219 g 을 황갈색 고체로 수득하였다. 분석 표본을 짧은 층의 실리카 겔을 통해 여과하여, 에틸 아세테이트로 용출시킨 후 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다. mp > 300℃.
하기 피라졸 (화합물 4) 을 반응식 1 및 상기 단계 a-c 에 기재된 바에 따라 제조하였다:
1.5 화합물 A5: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = H, R4 = H
5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.6 화합물 A6: R1 = Cl, R2 = H, R3 = H, R4 = H
5-페닐-7-클로로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.7 화합물 A7: R1 = Cl, R2 = F, R3 = H, R4 = H
5-(2-플루오로페닐)-7-클로로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.8 화합물 A8: R1 = Cl, R2 = Cl, R3 = H, R4 = Cl
5-(2,4-디클로로페닐)-7-클로로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.9 화합물 A9: R1 = H, R2 = H, R3 = H, R4 = H
5-페닐-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.10 화합물 A10: R1 = H, R2 = F, R3 = H, R4 = H
5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.11 화합물 A11: R1 = F, R2 = F, R3 = H, R4 = H
5-(2-플루오로페닐)-7-플루오로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.12 화합물 A12: R1 = CH3O, R2 = Cl, R3 = H, R4 = H
5-(2-클로로페닐)-7-메톡시-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.13 화합물 A13: R1 = NO2, R2 = F, R3 = H, R4 = H
5-(2-플루오로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.14 화합물 A14: R1 = CH3SO2, R2 = H, R3 = H, R4 = H
5-페닐-7-메탄술포닐-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.15 화합물 A15: R1 = CN, R2 = F, R3 = H, R4 = H
5-(2-플루오로페닐)-7-시아노-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.16 화합물 A16: R1 = NO2, R2 = H, R3 = H, R4 = H
5-페닐-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.17 화합물 A17: R1 = NO2, R2 = CF3, R3 = H, R4 = H
5-(2-트리플루오로메틸페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.18 화합물 A18: R1 = CO2CH3, R2 = H, R3 = H, R4 = H
5-페닐-7-카르보메톡시-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.19 화합물 A19: R1 = I, R2 = F, R3 = H, R4 = H
5-(2-플루오로페닐)-7-요오도-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.20 화합물 A20: R1 = CO2Et, R2 = F, R3 = H, R4 = H
5-(2-플루오로페닐)-7-카르보에톡시-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
1.21 화합물 A21: R1 = H, R2 = Cl, R3 = H, R4 = H
5-(2-클로로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
실시예 2: 반응식 2 및 3 에 따른 티오락탐 2 에서 치환 피라졸 7 로의 전환
2.1 화합물 B1: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = 2-피롤릴, R4 = H; 반응식 2
3-(2-피롤릴)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
티오락탐 2 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = 2-피롤릴, R4 = H) 0.995 g (3 mmol), 피롤-2-카르복스알데히드 0.571 g (6 mmol), 피페리딘 0.383 g (4.5 mmol) (Aldrich) 및 디메톡시에탄 10 mL 의 혼합물을 아르곤 하에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 취하여, 0.1 M 황산, 물, 이어서 염수로 연속 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하여, 여과하고 감압 하에 농축하였다. 해당 올레핀 5 를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 (1:1) 로 용출) 에 의해 적색 고체로 (0.309 g) 단리하고, 다음 단계에 직접 사용하였다. 올레핀 5 (0.309 g) 을 디메틸 술폭시드 6 mL 중에 용해시키고, 아르곤 대기 하에서 히드라진 72.5 mg (2.2 mmol) 과 반응시켰다. 20 분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물 및 염수로 연속 세척하여, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하여 디히드로피라졸 6 (0.296 g) 의 혼합물을 수득하였다. 6 의 혼합물을 디메틸 술폭시드 중에 용해시키고, 130℃, 공기 존재 하에서 2 시간 동안 가열하고, 냉각하고, 에틸 아세테이트에 취하여, 물, 이어서 염수로 연속 세척하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 생성물인 화합물 B1, 7 을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 25/75 로 용출) 로 정제하였다.
2.2 화합물 B2: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CO2Et, R4 = H; 반응식 3
3-카르보에톡시-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
티오락탐 2 (R1 = NO2, R2 = Cl) 5.0 g (15.1 mmol), 톨루엔 중 50% 에틸 글리옥실레이트 용액 6 mL, 디아자비시클로운데칸 4.5 mL (31 mmol) 및 디메톡시에탄 100 mL 의 혼합물을 아르곤 대기 하의 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 0.005 M H2SO4 로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 알돌 생성물 8 을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 60/40 으로 용출) 에 의해, 부분 이성질체의 혼합물 (5.6 g) 로 수득하였다.
상기 수득한 알돌 생성물 8 의 4.7 g (10.8 mmol), 피리딘 100 mL 및 클로로트리메틸실란 6.9 mL (54.4 mmol) 의 혼합물을 실온에서 10 분간 교반한 후, 120℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 1L 에 취하고, 물 및 염수로 연속 세척하여, 에틸 아세테이트 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 감압 하에 휘발물을 증발시킨 후, 조 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 (1:1) 로 용출하면서 실리카 겔을 통해 여과시켜, 올레핀 5 의 4.3 g 을 수득하였다.
디클로로메탄 210 mL 중 상기 수득한 올레핀 5 의 4.3 g 용액을 무수 히드라진 0.68 mL (21.6 mmol) 과 함께 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 사이에 분획화시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 디히드로피라졸 6 의 혼합물을 함유하는 잔류물을 디메틸술폭시드 50 mL 중에 용해시키고, 공기 존재 하 130℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 중에 취하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 (40/60) 로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 단리하여, 화합물 B2 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CO2Et, R4 = H) 0.580 g 을 수득하였다.
하기 피라졸 (화합물 7) 을 상기 기재된 반응식 2 또는 3 에 따라 제조하였다.
2.3 화합물 B3: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH3, R 4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.4 화합물 B4: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH2CH 3, R4 = H (반응식 2)
3-에틸-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.5 화합물 B5: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH2CH 2Ph, R4 = H (반응식 2)
3-(2-페닐에틸)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.6 화합물 B6: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = i-Pr, R4 = H (반응식 2)
3-(1-메틸에틸)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.7 화합물 B7: R1 = CN, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-카르보니트릴
2.8 화합물 B8: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH2Ph, R4 = H (반응식 2)
3-(페닐메틸)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.9 화합물 B9: R1 = CO2Et, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-7-카르보에톡시-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.10 화합물 B10: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = 5-(4-Me)-피라졸릴, R4 = H (반응식 2)
3-(4-메틸피라졸-5-일)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.11 화합물 B11: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH2-iPr, R4 = H (반응식 2)
3-(2-메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.12 화합물 B12: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CF3, R4 = H (반응식 3)
3-트리플루오로메틸-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.13 화합물 B13: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = 1-티아졸릴, R4 = H (반응식 3)
3-(1-티아졸릴)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.14 화합물 B14: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = 4-이미다졸릴, R 4 = H (반응식 2)
3-(4-디미다졸릴)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.15 화합물 B15: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = 2-피라졸릴, R4 = H (반응식 2)
3-(2-피라졸릴)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.16 화합물 B16: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = 3-피라졸릴, R4 = H (반응식 2)
3-(3-피라졸릴)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.17 화합물 B17: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH(Me)CH2 Me, R4 = H (반응식 2)
3-(1-메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.18 화합물 B18: R1 = MeO, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-(2-클로로페닐)-7-메톡시-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.19 화합물 B19: R1 = Cl, R2 = H, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-페닐-7-클로로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.20 화합물 B20: R1 = Cl, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-(2-클로로페닐)-7-클로로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.21 화합물 B21: R1 = H, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.22 화합물 B22: R1 = F, R2 = H, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-페닐-7-플루오로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.23 화합물 B23: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = 페닐, R4 = H (반응식 2)
3-페닐-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.24 화합물 B24: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = n-프로필, R4 = H (반응식 2)
3-프로필-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.25 화합물 B25: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = 시클로프로필, R 4 = H (반응식 2)
3-시클로프로필-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.26 화합물 B26: R1 = F, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-7-플루오로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.27 화합물 B27: R1 = NO2, R2 = H, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-페닐-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.28 화합물 B28: R1 = H, R2 = H, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-페닐-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.29 화합물 B29: R1 = I, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-7-요오도-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.30 화합물 B30: R1 = H, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-(2-클로로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.31 화합물 B31: R1 = NO2, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.32 화합물 B32: R1 = Cl, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-7-클로로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.33 화합물 B33: R1 = I, R2 = H, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-페닐-7-요오도-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.34 화합물 B34: R1 = Br, R2 = H, R3 = CH3, R4 = H (반응식 2)
3-메틸-5-페닐-7-브로모-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
2.35 화합물 B35: R1 = CN, R2 = F, R3 = -CH2OH, R4 = H (반응식 3)
3-히드록시메틸-5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-카르보니트릴.
실시예 3: 반응식 4 에 따른 작용기 변형
반응식 4 를 참고로 상기 언급한 바와 같이, 특정 화합물을 존재하는 작용기를 전환시켜 용이하게 수득할 수 있다. 이러한 전환의 일부를 하기에 보다 예시한다.
A. 카르보닐에 의한 요오도의 치환: R1 = I 에서 R1 = CONRR' 으로
3.1 화합물 C1: R1 = CON(-CH2CH2-O-CH2CH2-), R 2 = F, R3 = H, R4 = H
5-(2-플루오로페닐)-7-모르폴리닐카르보닐-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
피라졸 4 (R1 = I, R2 = F, R3 = H, R4 = H) 0.0712 g (0.17 mmol), 비스 트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드 촉매 0.0082 g (0.0012 mmol), 모르폴린 1 mL 의 혼합물을 일산화탄소 대기 하에서 90 분 동안 교반 및 가열 (75℃) 하였다. 혼합물을 냉각한 후, 역상 실리카 겔 (물-아세토니트릴로 농도구배 용출) 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 C1 (R1 = CON(-CH2CH2-O-CH2CH 2-), R2 = F, R3 = H, R4 = H 인 피라졸 4) 0.06 g 을 수득하였다.
하기 화합물들을 상기 방법 A 를 이용하여 제조하였다:
3.2 화합물 C2: R1 = CONHCH2CH2OH, R2 = F, R3 = H, R4 = H
N-(2-히드록시에틸)-5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-카르복스아미드
3.3 화합물 C3: R1 = CON(CH2CH2OH)2, R2 = F, R 3 = H, R4 = H
N,N-비스-(2-히드록시에틸)-5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-카르복스아미드
B. 니트로의 아미노로의 환원: R1 = NO2 에서 R1 = NH2 로
3.4 화합물 C4: R1 = NH2, R2 = Cl, R3 = CH3, R 4 = H
3-메틸-5-(2-클로로페닐)-7-아미노-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
에탄올 8 mL 중 피라졸 7 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH3 , R4 = H) 의 0.20 g (0.57 mmol) 의 용액을 수소 대기 하 실온에서 래니 니켈 (Raney nickel, 수 중 50% 슬러리 0.5 mL, 사용 직전에 에탄올로 세척) 과 함께 교반하였다. 4 시간 후, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하여 화합물 C4 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H 인 아미노 유도체 7) 0.177 g 을 수득하였다. mp. 260-263℃.
하기 화합물을 상기 방법 B 를 이용하여 제조하였다:
3.5 화합물 C5: R1 = NH2, R2 = Cl, R3 = H, R4 = H
5-(2-클로로페닐)-7-아미노-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
3.6 화합물 C6: R1 = NH2, R2 = Cl, R3 = i-Pr, R4 = H
3-(1-메틸에틸)-5-(2-클로로페닐)-7-아미노-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
C. 아미노 화합물의 유도체화: R1 = NH2 에서 R1 = NHR' 로 (상기 반응식 4 에 정의된 바와 같이)
3.7 화합물 C7: R1 = NHAc, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H
N-(3-메틸-5-(2-클로로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-일)-아세트아미드
디클로로메탄 20 mL 중 피라졸 7 (R1 = NH2, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H) 0.323 g (1 mmol) 의 현탁액을 불활성 대기 하 실온에서 2 시간 동안 아세트산 무수물 0.112 g (1.1 mmol) 과 반응시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 연속 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 (30/70) 로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 단리하여, 화합물 C7 의 0.175 g 을 수득하였다.
하기 화합물을 상기 방법 C 에 따라, 화합물 C7 과 유사하게 제조하였다:
3.8 화합물 C8: R1 = 아크릴로일NH, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H
N-(3-메틸-5-(2-클로로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-일)-2-프로펜아미드
3.9 화합물 C9: R1 = CH3SO2NH, R2 = Cl, R3 = CH 3, R4 = H
N-(3-메틸-5-(2-클로로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-일)-메탄술폰아미드
피라졸 7 (R1 = NH2, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H) 0.323 g (1 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 0.122 g (1 mmol) 및 테트라히드로푸란 5 mL 의 혼합물을 불활성 대기 하 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 연속 세척하여, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 생성물을 헥산-에틸 아세테이트 (10/90) 로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 단리하여 화합물 C9 (R1 = CH3SO2NH, R2 = Cl, R3 = CH3, R4 = H 인 피라졸 7) (에틸 아세테이트로부터 재결정화) 0.244 g 을 수득하였다. mp 196-198℃.
D. R3 = CO2Et 에서 R3 = CONRR' 으로의 가아민 분해
3.10 화합물 C10: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CONH2, R4 = H
5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-3-카르복스아미드
피라졸 7 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CO2Et, R4 = H) 0.15 g (0.36 mmol) 을 에탄올 (50 mL) 중 암모니아 (15 mL) 의 용액과 함께 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 에틸 아세테이트-이소프로판올 (95/5) 로 용출하여 화합물 C10 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CONH2, R4 = H 인 피라졸 7') 0.074 g 을 고체로 수득하였다. mp>340℃ (에틸 아세테이트로부터 재결정화).
하기 화합물을 상기 방법 D 를 이용하여 화합물 C10 과 유사하게 제조하였다:
3.11 화합물 C11: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CONMe2, R4 = H
N,N-디메틸-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-3-카르복스아미드
3.12 화합물 C12: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CONHNH2, R4 = H
N-아미노-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-3-카르복스아미드
E. R3 = CO2Et 에서 R3 = CHO 및 R3 = CH2OH 로의 환원
3.13 화합물 C13: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CHO, R4 = H; 및 화합물 C14 R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH2OH, R4 = H
피라졸 7 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CO2Et, R4 = H) 0.48 g (1.17 mmol) 및 테트라히드로푸란 30 mL 의 혼합물을 불활성 대기 하 -15℃ 에서 테트라히드로푸란 중 리튬 알루미늄 수소화물의 1 M 용액 1.52 mL 로 30 분 동안 처리하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 황산나트륨칼륨 및 염수로 연속 세척하여, 유기 세척물을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트로 용출하면서, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 C13 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CHO, R4 = H 인 피라졸 7') 0.21 g 을 적색 고체로, 화합물 C14 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH2OH, R 4 = H 인 피라졸 7') 0.11 g 을 또한 적색 고체로 수득하였다.
화합물 C13:
5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-3-카르복스알데히드
화합물 C14:
3-히드록시메틸-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
F. 알데히드의 환원성 아민화: R3 = CHO 에서 R3 = CH2NR2 로
3.14 화합물 C15: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH2NMe 2, R4 = H
3-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
피라졸 7 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CHO, R4 = H) 0.142 g (0.39 mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 0.0631 g (0.78 mmol), 트리에틸아민 0.11 mL (0.78 mmol), 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 0.165 g (1 mmol), 4A 분자 체 0.2 및 디클로로메탄 20 mL 의 현탁액을 불활성 대기 하에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 연속 세척하여, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 역상 실리카 겔 크로마토그래피 (물-아세토니트릴-트리플루오로아세트산으로 농도구배 용출) 로 정제하여 화합물 C15 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH2NMe2 , R4 = H 인 피라졸 7') 0.147 g 을 트리풀루오로아세테이트 염으로 수득하였다.
G. 알콜의 알킬화: R3 = CH2OH 에서 R3 = CH2OCH3 로
3.15 화합물 C16: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH2OCH 3, R4 = H
3-메톡시메틸-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀
피라졸 7 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH2OH, R4 = H) 0.075 g (0.2 mmol), 실리카 겔 0.2 g 및 테트라히드로푸란 20 mL 의 혼합물을 에테르 중 디아조메탄 용액 (50 mL, 약 9.2 mmol) 과 함께 교반하였다. 2 시간 후, 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성물을 헥산-에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 C16 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CH2OCH3, R4 = H 인 피라졸 7') 을 적색 고체로 수득하였다.
H. 알데히드의 메틸렌화: R3 = CHO 에서 R3 = CHCH2 로
3.16 화합물 C17: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CHCH2, R4 = H
3-에테닐-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4] 벤조디아제핀
불활성 대기 하 -78℃ 에서, 테트라히드로푸란 5 mL 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 0.109 g (0.31 mmol) 과 테트라히드로푸란 중 포타슘 tert.-부톡시드의 1 M 용액 0.29 mL 을 반응시켜 제조된 메틸렌 트리페닐포스포란의 용액에, 피라졸 7 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CHO, R4 = H) 0.080 g (0.22 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 가온하여 환류시키고, 하룻밤동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하여, 물 및 염수로 연속 세척하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 헥산-에틸 아세테이트 (70/30) 로 용출하면서, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 C17 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CHCH2, R4 = H 인 피라졸 7') 0.043 g 을 적색 고체로 수득하였다.
I. 아미드의 탈수: R3 = CONH2 에서 R3 = CN 으로
3.17 화합물 C18: R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CN, R4 = H
5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-3-카르보니트릴
피라졸 7 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CONH2, R4 = H) 0.47 g (1.23 mmol), 탄산칼륨 0.34 g (2.46 mmol), 포스포러스 옥시클로라이드 0.94 g (6.15 mmol) 및 아세토니트릴 20 mL 의 혼합물을 불활성 대기 하에서 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 연속 세척하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하여 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (70/30) 로 용출하면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 C18 (R1 = NO2, R2 = Cl, R3 = CN, R4 = H 인 피라졸 7') 0.24 g 을 오렌지색 고체로 수득하였다 (디클로로메탄으로부터 재결정화). mp 193-196℃.
J. 니트릴 가수분해 R1 = CN 에서 R1 = CONH2 로
3.18 화합물 C19: R1 = CONH2, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H
3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-카르복스아미드
디메틸술폭시드 79 mL 중 피라졸 7 (R1 = CN, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H) 0.5 g (1.6 mmol) 의 용액에 빙냉 과산화수소 (30% 수용액) 47 mL 및 1 M 수산화나트륨 24 mL 을 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물, 염수로 연속 세척하고 이어서 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트/메탄올 (95:5) 로 용출) 화합물 C19 (R1 = CONH2, R2 = F, R3 = CH3, R4 = H 인 피라졸 7) 0.5 g 을 황색 고체로 수득하였다. mp 323-324℃.
상기 실시예 1-3 에 구체적으로 기재되지 않은 부가적인 화합물들을 상기 기재된 방법을 이용하여 제조하였다. "D" 로 명명되는 이러한 화합물들은 하기 표 I-IV 에 포함된다.
실시예 4: 항증식 활성
본 발명의 화합물의 항증식 활성이 하기에 설명된다. 이러한 효과는, 본 발명의 화합물이 암, 특히 유방암 및 결장암과 같은 고형암의 치료에 유용함을 시사한다.
CDK2 플래쉬플레이트 분석
CDK2 활성 억제를 측정하기 위해, 정제된 재조합 레티노블라스토마 (Rb) 단백질을 96 웰 플래쉬플레이트 (New England Nuclear, Boston, MA) 에 코팅하였다. Rb 는 CDK2 에 의한 인산화의 천연 기질이다 (Herwig 및 Strauss, Eurr. J. Biochem., Vol. 246 (1997) pp. 581-601 및 그 참고문헌). 재조합 활성 인간 사이클린 E/CDK2 복합체를 곤충 세포의 추출물로부터 부분 정제하였다. 활성 사이클린 E/CDK2 를 33P-ATP 및 시험 화합물의 희석물과 함께 Rb-코팅된 플래쉬플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 25 분간 회전 인큐베이션한 후, 세척하여 Topcount 섬광 계수기 (Packard Instrument Co., Downers Grove, IL) 로 계측하였다. 각 분석마다 시험 화합물의 희석물을 두 개씩 시험하였다. CDK2 활성 억제의 측정인 Rb 인산화의 억제 퍼센트를 하기 공식에 따라 결정하였다:
여기서, "시험 화합물" 은 두 개 시험 화합물의 분당 평균 카운트를 말하며, "비특이적" 은 사이클린 E/CDK2 가 첨가되지 않은 경우의 분당 평균 카운트를 말하고, "전체" 란 화합물이 첨가되지 않은 경우의 분당 평균 카운트를 말한다.
상기 시험관 내 실험의 결과를 하기 표 IA 내지 1C 에 나타낸다.
나머지 표에서, 치환된 R1, R2, R3 및 R4 의 위치는 상기 표 IA 에 표시된 바와 같다.
세포 기재 분석
미국 세포주 은행 (ATCC; Rockville, MD) 에서 에스트로겐 수용체 음성 상피 유방암 세포주 (MDA-MB-435) 를 구매하여 ATCC 에서 추천하는 배지 중에 배양하였다. 이러한 세포의 성장에 대한 시험 화합물의 효과를 분석하기 위해, 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트 내에 웰당 2000 개 세포씩 플레이팅하고, 5% CO2 와 함께 37℃ 에서 하룻밤동안 인큐베이션하였다. 다음 날, 시험 화합물을 100% 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해시켜 10 mM 스톡 용액을 얻었다. 각 화합물은 최종 농도 120 μM 을 얻기 충분한 양으로 무균 배지로 1 mM 로 희석하였다. 이어서 화합물을 1.2% DMSO 로 배지 중에 순차 희석하였다. 희석 화합물의 1/4 최종 부피를 96 웰 플레이트에 옮겼다. 시험 화합물을 두 개씩 분석하였다. DMSO 를 각 웰 당 DMSO 의 최종 농도가 0.3% 가 되도록 "대조군 세포" 의 열에 첨가하였다. 세포를 첨가하지 않은 웰은 "블랭크" 로 두었다. 억제제를 첨가하지 않은 웰은 "무억제제 대조군" 으로 두었다. 플레이트를 인큐베이터에 다시 두고, 시험 화합물 첨가 5 일 후 하기 기재된 바와 같이 분석하였다.
3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸리움 브로마이드 (티아졸릴 블루; MTT) 를 각 웰에 최종 농도 1 mg/mL 이 되도록 첨가하였다. 이어서 플레이트를 37℃ 에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 플레이트에서 MTT-함유 배지를 흡인하기 전에, 1000 rpm 에서 5 분 동안 원심분리하였다. 이어서, MTT-함유 배지를 제거하고, 100% 에탄올 100 ㎕ 를 각 웰에 첨가하여 생성 포르마잔 대사물질을 용해시켰다. 완전히 용해시키기 위해, 플레이트를 실온에서 15 분 동안 흔들어 주었다. 마이크로타이터 플레이트 탐독기 (Molecular Dynamics) 에서 650 nm 를 참고로 570 nm 파장에서의 흡광도를 측정하였다. 모든 웰에서 블랭크 (세포 없음) 의 흡광도를 빼서 억제 퍼센트를 계산한 후, 1.00 에서 (각각의 두 개 시험물의 평균 흡광도)/(대조군의 평균 흡광도) 를 빼었다. 농도 대 억제 퍼센트의 로그값을 직선으로 수렴시켜 억제 농도 (IC50) 를 산정하였다.
상기 MDA-MB-435 세포 기재 분석의 결과를 하기 표 IIA - IIC 에 나타낸다.
결장 선암종주 SW480 및 결장 육종주 HCT-116 을 또한 ATCC 에서 입수하여, 상기 MDA-MB-435 세포 기재 분석에 제시된 동일한 프로토콜에 하기 변형을 주어 시험하였다. 세포주 SW480 은 웰당 1000 개 세포씩 플레이팅하여 시험 화합물의 첨가 6 일 후에 분석하였다. 세포주 HCT-116 은 웰당 1000 개 세포씩 플레이팅하여 시험 화합물의 첨가 4 일 후에 분석하였다.
상기 SW480 (결장) 및 HCT-116 (결장) 기재 분석의 결과를 하기 표 IIIA - IIIC 및 IVA-IVC 에 각각 나타낸다.
실시예 5: 정제 제형
아이템 성분 Mg/정제
1 화합물 1* 5 25 100 250 500 750
2 무수 락토오스 103 83 35 19 38 57
3 크로스카르멜로오스 소듐 6 6 8 16 32 48
4 포비돈 K30 5 5 6 12 24 36
5 스테아르산마그네슘 1 1 1 3 6 9
총중량 120 120 150 300 600 900
*화합물 1 은 본 발명의 화합물을 표시한다.
제조 공정:
1. 아이템 1, 2 및 3 을 적당한 혼합기에서 15 분 동안 혼합한다.
2. 단계 1 의 분말 혼합물을 20% 포비돈 K30 용액 (아이템 4) 과 함께 과립화시킨다.
3. 단계 2 의 과립물을 50℃ 에서 건조한다.
4. 단계 3 의 과립물을 적당한 제분 장치를 통해 통과시킨다.
5. 단계 4 의 제분된 과립물에 아이템 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
6. 단계 5 의 과립물을 적당한 프레스 상에서 압축한다.
실시예 6: 캡슐 제형
아이템 성분 mg/캡슐
1 화합물 1* 5 25 100 250 500
2 무수 락토오스 159 123 148 -- --
3 옥수수 전분 25 35 40 35 70
4 활석 10 15 10 12 24
5 스테아르산마그네슘 1 2 2 3 6
총 내부물 중량 200 200 300 300 600
*화합물 1 은 본 발명의 화합물을 표시한다.
제조 공정:
1. 아이템 1, 2 및 3 을 적당한 혼합기에서 15 분 동안 혼합한다.
2. 아이템 4 & 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 채워 넣는다.
실시예 7: 주사 용액/에멀젼 제제
아이템 성분 mg/mL
1 화합물 1* 1 mg
2 PEG 400 10-50 mg
3 레시틴 20-50 mg
4 대두유 1-5 mg
5 글리세롤 8-12 mg
6 물 적당량 1 mL
*화합물 1 은 본 발명의 화합물을 표시한다.
제조 공정:
1. 아이템 2 중에 아이템 1 을 용해시킨다.
2. 아이템 6 에 아이템 3, 4 및 5 를 첨가하여 분산될 때까지 혼합한 후, 균질화시킨다.
3. 단계 1 의 용액을 단계 2 의 혼합물에 첨가하고, 분산물이 투명해질 때까지 균질화시킨다.
4. 0.2 um 필터를 통해 무균 여과하여 바이알에 담는다.
실시예 8: 주사 용액/에멀젼 제제
아이템 성분 mg/mL
1 화합물 1* 1 mg
2 글리코푸롤 10-50 mg
3 레시틴 20-50 mg
4 대두유 1-5 mg
5 글리세롤 8-12 mg
6 물 적당량 1 mL
*화합물 1 은 본 발명의 화합물을 표시한다.
제조 공정:
1. 아이템 2 중에 아이템 1 을 용해시킨다.
2. 아이템 6 에 아이템 3, 4 및 5 를 첨가하여 분산될 때까지 혼합한 후, 균질화시킨다.
3. 단계 1 의 용액을 단계 2 의 혼합물에 첨가하고, 분산물이 투명해질 때까지 균질화시킨다.
4. 0.2 um 필터를 통해 무균 여과하여 바이알에 담는다.
본 발명이 구체적이고 바람직한 구현예에 의해 예시되었지만, 당업자는 본 발명의 일상적 실험 및 실시에 의해 변이와 변형이 만들어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 설명에 의해 한정되는 것이 아니라, 첨부되는 청구 항 및 그들의 동등물에 의해 정의되는 것이다.
본 발명은 사이클린 의존적 키나아제 (CDK), 특히 CDK2 를 억제하는 신규한 피라졸로벤조디아제핀에 관한 것이다. 이들 화합물, 약학적으로 허용가능한 그의 염, 및 상기 화합물의 전구약물은 세포 증식성 장애, 특히 암의 치료 또는 조절에 유용한 항증식제이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물, 및 암의 치료 및/또는 예방, 특히 고형암의 치료 또는 조절을 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암의 치료 또는 조절에 특히 유용하다. 본 발명은 또한 상기 항증식제의 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.
조절되지 않는 세포 증식은 암의 특징이다. 악성 종양 세포들은 전형적으로 세포 분할 주기를 직접적 또는 간접적으로 조절하는 유전자에 어떤 형태의 손상을 입고 있다.
사이클린 의존적 키나아제 (CDK) 는 세포 주기 조절에 결정적인 효소이다. 이들 효소는 세포 주기의 상이한 단계 사이의 전이, 예컨대 G1 단계에서 S 단계로의 진행 (활발한 DNA 합성 기간), 또는 활발한 유사분열 및 세포 분할이 일어나는 G2 단계에서 M 단계으로의 진행을 조절한다.
CDK 는 촉매성 CDK 서브유닛 및 조절성 사이클린 서브유닛으로 구성된다. 사이클린 서브유닛은 CDK 활성의 중요 조절자로서, 각 CDK 는 특정한 사이클린 서브세트와 상호작용한다: 예, 사이클린 A (CDK1, CDK2). 상이한 키나아제/사이클린 쌍은 세포 주기의 특정 단계를 통해 진행을 조절한다.
세포 주기 시스템의 변이는 암 세포의 조절되지 않는 성장에 관련된다. 항증식 치료제로서의 CDK 억제 화합물의 용도를 증명하는 문헌들이 매우 많다.
본 발명은 하나 이상의 CDK, 특히 CDK2 활성을 억제할 수 있는 피라졸로벤조디아제핀에 관한 것이다. 상기 화합물은 암, 특히 고형암의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암의 치료 또는 조절에 특히 유용하다. 본 발명은 또한 상기 언급된 피라졸로벤조디아제핀의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 의 화합물이다:
(식 중,
R1 은 수소, -NO2, -CN, -할로겐, -OR5, -R6OR7, -COOR7, -CONR8R9, -NR10R11, -NHCOR12, -NHSO2R13, 또는 히드록시 및/또는 할로겐으로 임의 치환된 직쇄 저급 알킬이며;
R2 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, -할로겐, -NO2, -CF3 또는 직쇄 저급 알킬이고;
R3 는 수소, -시클로알킬, -아릴, -헤테로사이클, -헤테로아릴, -COOR7 -CN, -알케닐, -CONR8R9, -알키닐, 또는 히드록시, -OR9, F 및/또는 아릴로 임의 치환된 저급 알킬이고;
R5 는 할로겐으로 임의 치환된 저급 알킬이고;
R6 는 저급 알킬이고;
R7 은 수소 또는 저급 알킬이고;
R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소, 또는 그 자체가 히드록시 및/또는 -NH2 로 임의 치환된 저급 알킬이거나; 이와는 달리, R8 및 R9 는 히드록시, -NH2 및/또는 저급 알킬로 임의 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
R10, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R13 은 할로겐 및/또는 -NR14R15 로 임의 치환된 저급 알킬이고;
R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐으로 임의 치환된 저급 알킬이거나, 이와는 달리, -NR14R15 가 헤테로사이클이다).
나아가, 본 발명은 화학식 I 의 화합물의 전구약물 및 약학적으로 활성인 대사물질, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명은 나아가 화학식 I 의 화합물, 또는 화학식 I 의 화합물의 전구약물 및 약학적으로 활성인 대사물질, 및 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 약제로서의 용도에 관한 것이며; 하나 이상의 상기 기재된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물의 약학적 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 고형암, 특히 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암, 보다 구체적으로 유방암 및 결장암의 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I 의 화합물, 화학식 I 의 화합물의 전구약물 또는 약학적으로 활성인 대사물질, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본원에서 사용되는, 하기 용어들은 하기 정의를 갖는다.
"아릴" 은 5 내지 10 개 원자를 갖고, 1 또는 2 개의 고리로 구성되는 방향족 기를 의미한다. 아릴기의 예에는 페닐 및 1- 또는 2-나프틸이 포함된다.
"알케닐" 은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖고 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄, 치환 또는 비치환, 지방족 불포화 탄화수소를 의미한다. 전형적인 알케닐기에는 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌 등이 포함된다. 바람직한 알케닐기는 직쇄이다.
"알키닐" 은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖고 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄, 치환 또는 비치환, 지방족 불포화 탄화수소를 의미한다. 전형적인 알키닐기에는 아세틸렌 등이 포함된다. 바람직한 알키닐기는 직쇄이다.
"시클로알킬" 은 3 내지 8 개 원자를 포함하는 비방향족, 부분 또는 완전 포화 시클릭 지방족 탄화수소기를 의미한다. 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
"유효량" 은 인간 암 세포주를 포함하여, 암 세포의 증식을 현저히 억제하는 하나 이상의 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 대사물질의 양을 의미한다.
"할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 바람직한 할로겐은 불소 및 염소이다.
"헤테로아릴" 기는 5 내지 10 개 원자, 1 또는 2 개 고리를 갖고, 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 기이다. 헤테로아릴기의 예로는 2-, 3- 또는 4-피리딜, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 피롤릴, 및 이미다졸릴이 있다.
"헤테로원자" 는 N, O 및 S 에서 선택되는 원자를 의미한다.
"헤테로사이클" 은 3- 내지 10-원 비방향족, 부분 또는 완전 포화 탄화수소기, 예컨대 1 또는 2 개의 고리 및 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 테트라히드로퀴놀릴을 의미한다.
"IC50" 은 특정 측정 활성의 50% 를 억제하는데 필요한 특정 피라졸로벤조디아제핀의 농도를 말한다. IC50 는 특히, 실시예 4 내에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다.
"저급 알킬" 이란 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 치환 또는 비치환, 포화 지방족 탄화수소를 표시한다. 전형적인 저급 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 2-부틸, 펜틸, 헥실 등이 포함된다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보존하는 통상의 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 말하며, 적당한 비독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된다. 표본 산-부가 염에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산에서 유도된 것들, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산에서 유도된 것들이 포함된다. 표본 염기-부가 염에는 암모늄, 포타슘, 소듐 및 4 차 암모늄 수산화물, 예컨대 수산화테트라메틸암모늄에서 유도된 것들이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 전구약물 등에서와 같은 "약학적으로 허용가능한" 은, 특정 화합물이 투여되는 대상에 약리학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.
"약학적으로 활성인 대사물질" 은 약학적으로 허용가능하고 효과적인 화학식 I 의 화합물의 대사 산물을 의미한다.
"전구약물" 이란 생리적 조건 하에서 또는 가용매 분해에 의해, 임의의 화학식 I 의 화합물 또는 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있는 화합물을 말한다. 전구약물은 대상에 투여될 때는 불활성일 수 있지만, 생체 내에서 화학식 I 의 활성 화합물로 전환된다.
치환 알킬에서와 같은 "치환" 은, 하나 이상의 위치에서 치환이 일어날 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한, 각 치환 위치에서의 치환기는 명시된 선택물로부터 독립적으로 선택되는 것을 의미한다.
화합물
하나의 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I 을 갖는 화합물 및 화학식 I 의 화합물의 전구약물 및 약학적으로 활성인 대사물질, 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
(식 중, R1 내지 R15 는 상기 정의된 바와 같다).
화학식 I 의 화합물의 바람직한 구현예에서, R1 은 수소, NO2, CN, CONH2, 할로겐 또는 비치환 저급 알킬이다. 바람직한 저급 알킬은 메틸 및 에틸이다. 보다 바람직하게는, R1 은 NO2, CN 또는 CONH2 이다. R1 은 바람직하게는 7- 또는 8-위치에 있다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R2 는 2' 위치에 있으며, 수소 또는 할로겐이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R3 은 비치환 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 또는 헤테로아릴이다. 바람직한 저급 알킬기는 메틸, 에틸 및 히드록시메틸이다. 바람직한 시클로알킬기는 비치환 C3 - C5 이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R4 는 4' 위치에 있으며, 수소 또는 할로겐이고, 가장 바람직하게는 R4 는 수소이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R5 및 R6 은 독립적으로 메틸 또는 에틸이며, 각각은 할로겐으로 임의 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, R5 는 트리플루오로메틸이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R7 은 수소, 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 히드록시에틸이다. R8 및 R9 가 헤테로사이클을 형성하는 경우, 바람직한 헤테로사이클기는 가장 바람직하게는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 6-원의 비치환기이다. 가장 바람직한 헤테로원자는 O 및 N 에서 선택된다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R10, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 메틸 및 에틸이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R13 은 할로겐으로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬이며, 가장 바람직하게는 R13 은 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이다.
화학식 I 의 화합물의 또다른 바람직한 구현예에서, R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸 또는 헤테로사이클이다. 바람직한 헤테로사이클은 하나 이상의 질소를 포함하는 3-7 원 고리이다.
하기 중간체들도 또한 본 발명에 따른 추가적으로 바람직한 화합물의 예이다:
(식 중, R1, R2 및 R4 는 상기에 정의된 바와 같다);
;
; 및
;
(식 중, 상기의 각 화학식에서, 각각의 R1, R2, R3 및 R4 는 본원에서 상기에 정의된 바와 같다). 이러한 중간체들은 화학식 I 의 화합물의 합성에 유용하다.
본원에 개시되고 상기 화학식에 포함되는 화합물들은 호변이성(tautomerism) 또는 구조적 이성(structural isomerism)을 나타낼 수 있다. 본 발명에는 이러한 화합물의 임의 호변이체 또는 구조 이성질체 형태, 또는 상기 형태들의 혼합물이 포함되며, 상기 나타낸 화학식 내에 사용되는 어떤 하나의 호변이체 또는 구조 이성질체 형태에 제한되지 않을 것이다.
화학식 I 의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 당분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 화합물의 합성에 적당한 방법을 실시예에 나타낸다. 일반적으로, 이러한 화합물은 하기에 나타내는 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다.
a) 로웨슨 (Lawesson's) 시약 (대부분의 치환에 공지된 반응)
b) Me2N-CH(OEt)2 와의 반응
c) 히드라진과의 반응.
화합물 1 은 시판되거나 당분야에 공지된 방법으로 합성된다.
a) 로웨슨 시약 (대부분의 치환에 공지된 반응)
d) 염기, 바람직하게는 피페리딘의 존재 하에서, R3-CHO 와의 반응
c) 히드라진과의 반응
e) 디히드로피라졸에서 피라졸로의 산화 (RT-150℃ 에서 DMSO 중 공기를 이용하거나, 공기 및 염기 (Cs2CO3/DMF) 의 존재 하에서).
a) 로웨슨 시약 (대부분의 치환에 공지된 반응)
f) 염기, 바람직하게는 디아자비시클로운데칸 또는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘의 존재 하에서, R3-CHO 와의 반응
g) 환류하면서 약산 (피리디늄 p-톨루엔술포네이트, 아세트산피리디늄 등) 또는 피리딘 중 클로로메틸실란으로 처리하여 탈수
c) 히드라진과의 반응
e) 디히드로피라졸에서 피라졸로의 산화 (RT-150℃ 에서 DMSO 중 공기를 이용하거나, 공기 및 염기 (Cs2CO3/DMF) 의 존재 하에서).
(식 중, R1' 은 상기 정의된 R1 에 대한 임의 선택물일 수 있고, 유사하게, R3' 은 상기 정의된 R3 에 대한 임의 선택물일 수 있다).
상기 반응식 4 에 예시된 바와 같은 공지된 방법을 이용하여, 존재하는 작용기를 화학적으로 변형시킴으로써 여러 치환물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 목적하는 R1 = NH2 인 경우, 이 치환물은 해당 니트로기를 환원시켜 수득할 수 있다. 유사하게, 목적하는 R1 = NHR' (여기서 R' = -COR12, -SO2R13, 또는 -R10R11 임) 인 경우, 이 치환물은 해당 R1 = NH2 인 화합물을 산 할로겐화물 또는 산 무수물과 반응시켜 수득할 수 있다. 목적하는 R1 = CONRR" (여기서 R = 수소 또는 저급 알킬이고, R" = 저급 알킬임) 인 경우, 이 치환물은 해당 화합물 (여기서 R1 = I 임) 을 팔라듐 촉매의 존재 하에서 일산화탄소 및 일차 또는 이차 아민과 반응시켜 수득할 수 있다.
또한, 출발 물질 중의 R3 가 CO2Et 인 경우, 표준 화학 변형법을 이용하여 하기의 해당 R3 기를 갖는 화합물을 생성할 수 있다:
CH2OH (환원); CHO (부분 환원); CH2NMe2 (알데히드의 환원성 아민화); CH2OMe (알콜의 알킬화); CH=CH2 (알데히드의 올레핀화); CONRR" (여기서, R = H 또는 저급 알킬이며 R" = H 또는 저급 알킬임, R = H 또는 저급 알킬이며 R" = H 또는 저급 알킬인 해당 아민 HNRR" 과의 가아민 분해); CONHNHR (여기서, R = H, 저급 알킬 또는 아릴임) (가히드라진 분해 - 히드라진과의 반응); CN (아미드 CONH2 의 탈수).
상기 반응식에서, 화합물 1 은 예를 들어 Sigma 사에서 시판되거나, 당분야에 공지된 방법으로 용이하게 합성할 수 있다. 따라서, 화합물 2 는 해당 락탐 (화합물 1) 을 Sternbach 등의 문헌 [J. Org. Chem. 29:231 (1964)] 의 절차 또는 로웬슨 시약으로 반응시켜 제조한다.
조성물/제형물
대안적인 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 전구약물, 또는 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 상기 화합물의 전구약물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 약학적 조성물은 경구로, 예를 들어, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 이들은 또한 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 투여할 수 있다.
화학식 I 의 화합물, 상기 화합물의 전구약물, 또는 그의 염을 함유하는 본 발명의 약학적 조성물은 당 분야에 공지된 방식으로, 예컨대 통상의 혼합, 캡슐화, 용해, 과립화, 유화, 트랩핑, 당의정화, 또는 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다. 이러한 약학적 제제는 치료적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 제형화될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테르산 또는 그의 염을 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 상기 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대해 적합한 담체에는 식물성유, 왁스 및 지방이 포함된다. 활성 물질의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체를 필요로 하지 않는다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체로는 물, 폴리올, 사카로오스, 전화당(invert sugar) 및 글루코오스가 있다. 주사제에 적합한 담체로는 물, 알콜, 폴리올, 글리세린, 식물성유, 인지질 및 계면활성제가 있다. 좌약에 적합한 담체로는 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 폴리올이 있다.
약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 감향제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 코팅제 또는 항산화제를 또한 함유할 수 있다. 이들은 화학식 I 의 화합물 이외의 추가 활성 성분을 포함하여, 기타 치료적 가치가 있는 물질을 또한 함유할 수 있다.
투여량
상기 언급한 바와 같이, 화학식 I 의 화합물, 그의 전구약물, 및 그들의 염과, 이러한 화합물을 함유하는 조성물은 세포 증식성 장애, 특히 종양학적 장애의 치료 또는 조절에 유용하다. 이러한 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형물은 고형암, 예를 들어 유방암 및 결장암의 치료 또는 조절에 특히 유용하다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량이란 질병의 증상을 예방, 완화 또는 제거할 수 있거나, 치료받는 대상의 생존을 연장시킬 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당분야의 기술에 따른다.
화학식 I 의 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있고, 각각의 특정 경우에 따른 개별 요구에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 약 70 Kg 체중의 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 1 일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 이 적당할 것이지만, 명시되는 경우 상한선을 초과할 수 있다. 1 일 투여량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 투여될 수 있거나, 비경구 투여의 경우 연속 주입으로 주어질 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    (식 중,
    R1 은 수소, -NO2, -CN, -할로겐, -OR5, -COOR7, -CONR8R9, -NR10R11, -NHCOR12, 또는 -NHSO2R13 이고;
    R2 및 R4 는 각각 독립적으로 수소, -할로겐, -NO2, 또는 -CF3 이며;
    R3 은 수소, 부분 또는 완전 포화 C3-C8 시클로알킬, C5-C10 아릴, N-, O- 또는 S-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -COOR7-CN, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C6 알케닐, -CONR8R9, 또는 히드록시, -OR9 또는 C5-C10 아릴로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬이고;
    R5 는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬이며;
    R7 은 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬이고;
    R8 및 R9 는 각각 독립적으로 수소, 또는 그 자체가 히드록시, -NH2, 또는 히드록시 및 -NH2 로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬이거나; 이와는 달리, R8 및 R9 는 -NH2 로 치환될 수 있는, 부분 또는 완전 포화의, N-, O- 또는 S-함유 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며;
    R10, R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬이고;
    R13 은 -NR14R15 이며;
    R14 및 R15 는 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬이거나, 이와는 달리, -NR14R15 는 부분 또는 완전 포화의, N-, O- 또는 S-함유 3- 내지 10-원 헤테로사이클이다).
  2. 제 1 항에 있어서, R1 이 수소, NO2, CN, CONH2, 또는 할로겐인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 NO2, CN 또는 CONH2 인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 가 2' 위치에 있고 수소 또는 할로겐인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3 이 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 히드록시-치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬, 부분 또는 완전 포화 C3-C8 시클로알킬, 또는 N-, O- 또는 S-함유 5- 내지 10-원 헤테로아릴인 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R3 이 메틸, 에틸 또는 히드록시메틸인 화합물.
  7. 화합물 3-메틸-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀.
  8. 화합물 3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-카르보니트릴.
  9. 화합물 3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-카르복스아미드.
  10. 화합물 3-히드록시메틸-5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀 -7-카르보니트릴.
  11. 제 1 항에 있어서,
    5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-(2-클로로페닐)-7-아미노-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-페닐-7-클로로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-(2-플루오로페닐)-7-클로로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-(2-클로로페닐)-7-클로로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-(2,4-디클로로페닐)-7-클로로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-페닐-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-(2-플루오로페닐)-7-플루오로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-(2-클로로페닐)-7-메톡시-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-(2-플루오로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-페닐-7-메탄술포닐-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-(2-플루오로페닐)-7-시아노-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-페닐-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-(3-니트로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-(2-트리플루오로메틸)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-페닐-7-카르보메톡시-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    (5-페닐-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-일)-카르복실산 소듐염,
    5-(2-플루오로페닐)-7-요오도-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    5-(2-플루오로페닐)-7-카르보에톡시-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    N-(2-히드록시에틸)-5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-카르복스아미드,
    5-(2-플루오로페닐)-7-모르폴리닐카르보닐-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    N,N-비스-(2-히드록시에틸)-5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-카르복스아미드,
    (5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-일)카르복실산,
    5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-카르복스아미드, 또는 5-(2-클로로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀인 화학식 I 의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    3-에틸-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2-페닐에틸)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(1-메틸에틸)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(1-메틸에틸)-5-(2-클로로페닐)-7-아미노-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(페닐메틸)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-7-카르보에톡시-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2-메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-트리플루오로메틸-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-히드록시메틸-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    N-(2-히드록시에틸)-3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-카르복스아미드,
    3-(N,N-디메틸아미노메틸)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(1-메틸프로필)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메톡시메틸-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-에테닐-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메틸-5-(2-클로로페닐)-7-메톡시-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메틸-5-(2-클로로페닐)-7-아미노-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메틸-5-페닐-7-클로로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메틸-5-(2-클로로페닐)-7-클로로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    N-(3-메틸-5-(2-클로로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-일)-아세트아미드,
    N-(3-메틸-5-(2-클로로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-일)-메탄술폰아미드,
    N-(3-메틸-5-(2-클로로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-일)-2-프로펜아미드,
    3-메틸-5-페닐-7-플루오로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀, 3-메틸-5-(2-클로로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메틸-5-페닐-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-7-요오도-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-7-모르폴리닐카르보닐-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메틸-5-페닐-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-7-클로로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메틸-5-(2-트리플루오로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    N'-(3-메틸-5-(2-클로로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-일)-4-N,N-디메틸아민술폰아미드,
    N'-(3-메틸-5-(2-클로로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-일)-4-N-클로로메틸아민술폰아미드,
    N'-(3-메틸-5-(2-클로로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-일)-4-모르폴린술폰아미드,
    N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-메틸-5-(2-클로로페닐)-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀-7-카르복스아미드,
    3-메틸-5-페닐-7-요오도-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀, 3-메틸-5-페닐-7-브로모-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-메틸-5-(2-플루오로페닐)-7-플루오로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-시클로프로필-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀 또는 3-프로필-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀인 화학식 I 의 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    3-카르보에톡시-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]-벤조디아제핀,
    5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]-벤조디아제핀-3-카르복스아미드,
    N,N-디메틸-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]-벤조디아제핀-3-카르복스아미드,
    N-아미노-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]-벤조디아제핀-3-카르복스아미드,
    5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]-벤조디아제핀-3-카르복스알데히드, 또는
    5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]-벤조디아제핀-3-카르보니트릴인 화학식 I 의 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    3-(4-메틸페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(4-디메틸아미노페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2-시아노페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-페닐-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2-메틸페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2-니트로페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2-트리플루오로메틸페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(3-트리플루오로메틸페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(1-나프틸)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2-메톡시페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(4-(메틸티오)페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(4-히드록시-2-메톡시페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(3-히드록시페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-((1,1'-비페닐-4-일)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2-나프틸)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(3-니트로페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(3-페녹시페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(3-시아노페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(3-에톡시페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(3-메틸페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀, 또는
    3-(2-플루오로페닐)-5-페닐-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀인 화학식 I 의 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    3-(4-메틸피라졸-5-일)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(1-티아졸릴)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(4-이미다졸릴)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2-피라졸릴)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(3-피라졸릴)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2-티에닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2-푸라닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(3-메틸티엔-2-일)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(인돌-2-일)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(3-피리디닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(4-피리디닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(4-(1-피롤릴)페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2-피롤릴)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(4-이소퀴놀리닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2-벤조푸라닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(3-티에닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(5-메틸티엔-2-일)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2-이미다졸릴)-5-페닐-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(3-피리디닐)-5-페닐-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-5-페닐-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-5-페닐-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀,
    3-(2,3-메틸렌디옥시페닐)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀, 또는
    3-(5-에틸푸란-2-일)-5-(2-클로로페닐)-7-니트로-피라졸로[3,4][1,4]벤조디아제핀인 화학식 I 의 화합물.
  16. 하기 화학식의 화합물:
    [화학식 3]
    또는
    [화학식 5]
    (식 중, R1 내지 R4 는 제 1 항에서와 같다).
  17. 활성 성분인 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는, 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암의 치료용 또는 조절용 약학적 조성물.
  18. 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암의 치료용 또는 조절용 약제의 제조에 사용하기 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물.
  19. 삭제
  20. 삭제
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