CN102603743B - 抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途 - Google Patents

抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类氮杂苯并[f]薁衍生物(I)及其抗肿瘤作用，药理试验显示出本发明化合物具有体外和体内抗肿瘤活性，可用于发展成为治疗或控制胃癌、肺癌、肝癌，乳腺癌、结肠癌、***癌，口腔癌等疾病的临床药物。

Description

抗肿瘤的氮杂苯并[f]薁衍生物其制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类氮杂苯并[f]薁衍生物(I)及其抗肿瘤作用。
背景技术
恶性肿瘤严重危害人们的健康，据WTO统计，在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者高达690万人，新发病例为870万例，且此数字还在逐年增加。因此，抗肿瘤药物的研究与开发已是当今生命科学中极富挑战性和意义重大的领域。近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。因此，如今的抗肿瘤药物的研发焦点已从传统的选择性低、毒性大的细胞毒类药物转移到针对一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物。
发明内容
本发明公开了一类氮杂苯并[f]薁衍生物，药理试验证明，本发明的化合物具有优异的抗肿瘤作用。
本发明的氮杂苯并[f]薁衍生物的结构式(I)如下：
其中R1代表C1～C6的烃基，R2代表卤素。
R1优选代表甲基或乙基。
R2优选代表氯或氟。
更优选的化合物如下：
Figure BDA0000138066220000021
化合物I-2命名为：9-(2-氯苯基)-6-乙基-1-甲基-2，4-二氢-2，3，4，7，10-五氮杂-苯并[f]薁。
本发明化合物(I)可以和药学上可接受的酸结合成盐。药学上可以接受的盐可以用有机或无机酸形式。例如可以由盐酸、硫酸、磷酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或酒石酸以及类似的已知可以接受的酸形成盐。
本发明的化合物(I)可用下列方法制备：
Figure BDA0000138066220000022
其中R1、R2的定义同前。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
药理试验证明，本发明的化合物均具有优异的抗肿瘤活性，其IC50值在0.03-12.6μM之间。因此本发明化合物可用于制备***疾病的药物。下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果。化合物I-1和I-3的结构式见实施例。
一、采用MTT法评价化合物I-1、I-2和I-3对多株人肿瘤细胞的生长抑制作用
方法：处于生长对数期的细胞(人胃腺癌细胞株SGC-7901、MGC-803、人口腔表皮样癌细胞株KB、人非小细胞肺癌细胞株A549、人乳腺管癌细胞株BT-549、人***癌细胞株PC-3、人结肠癌细胞株HT-29、人脑星形胶质母细胞瘤细胞株U-87MG以及人肝癌细胞株SMMC-7721)以1.5×104浓度种于96孔板中。细胞培养24h贴壁后吸去原来的培养基。试验分为空白对照组、药物处理组。空白组更换含10％胎牛血清的1640培养基；药物处理组更换含浓度为100μM，50μM，10μM，1μM，0.1μM，0.01μM，0.001μM，0.0001μM和0.00001μM待测化合物I-1、I-2和I-3的培养基。培养96h后，加入浓度5mg/mL的MTT，继续放于CO2培养箱培养4h，然后沿着培养液上部吸去100μL上清，加入100μL DMSO，暗处放置10min，利用酶标仪(Sunrise公司产品)测定吸光值(波长570nm)，并根据吸光值计算细胞存活情况，每个处理设6个重复孔。细胞存活率(％)＝ΔOD药物处理/ΔOD空白对照×100。
结果：三种化合物对多种人肿瘤细胞株的生长均具有一定的抑制作用，其中化合物I-1和I-2具有十分显著的抑制作用。采用sigmaplot 10.0软件分别计算三种化合物抑制多种人肿瘤细胞株细胞生长的IC50值(见表1)
表1三种化合物对多种人肿瘤细胞株的IC50值
Figure BDA0000138066220000031
二、体内动物实验验证本发明化合物对人胃癌SGC-7901裸鼠移植瘤生长的抑制作用
方法：1、人胃癌细胞SGC-7901裸鼠移植瘤模型的建立和动物分组：SGC-7901细胞株用含10％胎牛血清、RPMI1640培养液培养。取对数生长期的SGC-7901细胞，胰酶消化制成单细胞悬液，用RPMI1640培养基调整细胞最终浓度为5×107个/mL。于每只裸鼠右前腋皮下注射细胞悬液0.2mL.接种14天以后，待瘤体积长到约130-180mm3时，根据成瘤体积和老鼠的体重，将裸鼠随机分为5组，每8-12只老鼠一组。5组分别为：空白对照组(含有0.5％羟丙甲纤维素和0.1％吐温80的纯净水，灌胃给药，早晚各一次，持续10天)、12.5、25和50mg/kg I-1治疗组(灌胃给药，早晚各一次，持续10天)、100mg/kg环磷酰胺组(腹腔注射，每5天一次，持续2周)。
2、人胃癌裸鼠皮下移植瘤生长情况及抑瘤效果观察：给药日起，每2天观测裸鼠体重和瘤体的最长径(D)和最短径(d)，根据公式V＝Dd2/2计算肿瘤体积，绘制肿瘤生长曲线。实验结束时，完整剥离肿瘤，拍照。裸鼠治疗前后体重增长率＝[(治疗后体重-治疗前体重)/治疗前体重]*100％；抑瘤率＝[1-(实验组治疗后瘤体积-实验组治疗前瘤体积)/(对照组治疗后瘤体积-对照组治疗前瘤体积)]*100％
结果：由图1和图2可以看出化合物I-1具有较高的抑制人胃癌细胞SGC-7901裸鼠移植瘤生长的活性。I-1治疗组能显著抑制移植瘤的生长，特别是最大剂量组。12.5、25和50mg/kgI-1治疗组最终肿瘤生长抑制率分别达到67.5％、83％和88.6％(见表2)。由图3可知，化合物I-1只在最高药物剂量50mg/kg时对裸鼠体重的增长有一些轻微的影响，表明化合物I-1毒副作用小，安全性高，具有开发成抗肿瘤药物的潜在价值。
表2各组裸鼠药物治疗后的抑瘤率
Figure BDA0000138066220000041
三、体内动物实验验证本发明化合物对人胃癌MGC-803裸鼠移植瘤生长的抑制作用
方法：1、人胃癌细胞MGC-803裸鼠移植瘤模型的建立和动物分组：MGC-803细胞株用含10％胎牛血清、RPMI1640培养液培养。取对数生长期的MGC-803细胞，胰酶消化制成单细胞悬液，用RPMI1640培养基调整细胞最终浓度为5×107个/mL。于每只裸鼠右前腋皮下注射细胞悬液0.2mL.接种8天以后，待瘤体积长到约110mm3时，根据成瘤体积和老鼠的体重，将裸鼠随机分为5组，每10只老鼠一组。5组分别为：空白对照组(含有0.5％羟丙甲纤维素和0.1％吐温80的纯净水，灌胃给药，每天一次，持续10天)、4、6和9mg/kg I-2治疗组(灌胃给药，每天一次，持续17天)、100mg/kg环磷酰胺组(腹腔注射，每七天一次，持续3周)。
2、人胃癌裸鼠皮下移植瘤生长情况及抑瘤效果观察：给药日起，每3-4天观测裸鼠体重和瘤体的最长径(D)和最短径(d)，根据公式V＝Dd2/2计算肿瘤体积，绘制肿瘤生长曲线。实验结束时，完整剥离肿瘤，拍照。裸鼠治疗前后体重增长率＝[(治疗后体重-治疗前体重)/治疗前体重]*100％；抑瘤率＝[1-(实验组治疗后瘤体积-实验组治疗前瘤体积)/(对照组治疗后瘤体积-对照组治疗前瘤体积)]*100％
结果：由图4和图5可以看出化合物I-2具有卓越的抑制人胃癌细胞MGC-803裸鼠移植瘤生长的活性。从表3可以看出化合物I-2治疗组能显著抑制人胃癌移植瘤的生长，4、6和9mg/kgI-2治疗组最终抑瘤率分别达到了72.5％、97.3％和100％。由图6可知，化合物I-2只在最高药物剂量组9mg/kg治疗3-6天时对裸鼠体重的增长有一些轻微的影响，表明化合物I-2的毒副作用很小，安全性高，具有开发成高效低毒的抗肿瘤药物的潜在价值。
表3各组裸鼠药物治疗后的抑瘤率
Figure BDA0000138066220000051
由上述试验表明，本发明的化合物对多种人肿瘤细胞株都具有显著的抗增殖活性，并且动物实验表明化合物I-2不仅具有高效的抑制体内肿瘤生长的活性，而且毒副作用小，安全性高，这些实验结果表明本发明化合物可用于治疗癌症，特别是治疗实体肿瘤，如胃癌、肺癌、肝癌，乳腺癌、结肠癌、***癌、口腔癌等疾病。
附图说明
图1是化合物I-1对人胃癌SGC-7901移植瘤生长的影响
图2是5组人胃癌SGC-7901移植瘤治疗后肿瘤的大小
图3是各组裸鼠药物治疗后体重变化的情况
图4是化合物I-2对人胃癌MGC-803移植瘤生长的影响
图5是5组人胃癌MGC-803移植瘤治疗后肿瘤的大小
图6是各组裸鼠药物治疗后体重变化的情况
具体实施方式
实施例1
化合物I-1的制备
化合物III-1的合成：
三乙胺(Et3N)(56g，553.5mmol，1.5eq.)加入到化合物II-1(69g，369mmol，1.0eq.)的二氯甲烷(DCM)(1L)溶液中，冷却至0℃，向其中滴加特戊酰氯(53.4g，442.8mmol，1.2eq.)的DCM(170mL)溶液。滴加完后升到15℃，搅拌反应10h，然后将反应液用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物III-176g白色固体，收率76.0％。
化合物IV-1的合成：
Figure BDA0000138066220000062
在N2条件下，-78℃下，n-BuLi(2.5M的正己烷溶液)(300mL，0.75mol，3.0eq.)向化合物III-1(67.8g，0.25mol，1.0eq.)和四甲基乙二胺(TMEDA)(87.15g，0.75mol，3.0eq.)的THF(600mL)溶液中滴加。滴加完后，反应物在-78℃下搅拌反应2h。在-78℃下，2-氯苯甲醛(70.28g，0.5mol，2.0eq.)的四氢呋喃(THF)(200mL)溶液向其中滴加。加完后，再在-78℃下搅拌反应4h。H2O(20mL)在-78℃下向其中缓慢滴加，然后升至室温。加入乙酸乙酯(EA)，有机相用水洗涤，然后盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。再用石油醚(PE)∶EA＝3∶1为洗脱剂，柱层析得到化合物IV-1的白色固体70.0g，收率84.1％。
化合物V-1的合成：
Figure BDA0000138066220000071
MnO2(127.9g，1.47mol，7.0eq.)加入到化合物IV-1(70g，0.21mol，1.0eq.)的EA(1300mL)溶液中，在N2气氛下，加热回流15h。过滤，滤液浓缩后得到化合物V-1的白色固体49.8g，收率：71.7％。
化合物VI-1的合成：
Figure BDA0000138066220000072
化合物V-1(49.8g，0.15mol，1.0eq.)溶于甲醇(MeOH)(1L)中，加入2M NaOH水溶液(150mL)，加热回流5h。冷却，浓缩，得到化合物VI-1的白色固体35.4g，收率：95.6％。
化合物VII-1的合成：
Et3N(15.9g，0.157mol，1.1eq.)加入化合物VI-1(35.3g，0.143mol，1.0eq.)的THF(500mL)溶液中。然后在冰浴下冷却至0℃，然后溴乙酰溴(31.6g，0.157mol，11eq.)向其中滴加。加完后，室温下搅拌5h。然后将反应物倒入到100mL冰水中，用EA进行萃取，有机相合并后，用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，用PE∶EA＝2∶1柱层析得到化合物VII-1的浅黄色固体34.2g收率：65.1％。
化合物VIII-1的合成：
Figure BDA0000138066220000081
化合物VII-1(14.8g，40.25mmol，1.0eq.)，(NH4)2CO3(30.9，322mmol，8.0eq.)，乙腈(1400mL)加热到50℃反应10h。冷却，过滤，滤液浓缩得到化合物VIII-1白色固体12.2g，收率：100％。
化合物IX-1的合成：
Figure BDA0000138066220000082
化合物VIII-1(12.2g，40.25mmol，1.0eq.)加入到乙醇(EtOH)(450mL)中，加热回流24h。浓缩的粗产品，用PE/EA重结晶得到化合物IX-1白色固体10.0g，收率：87.0％。
化合物X-1的合成：
Figure BDA0000138066220000083
化合物IX-1(12.0g，42mmol，1.0eq.)，劳森试剂(20.38g，50.4mmol，1.2eq.)加入到乙二醇二甲醚(DME)(1200mL)中，加热到85℃反应3h。将溶剂浓缩至一半，残留物倒入到冷的Na2CO3水溶液中。用EA(300mL×2)萃取，合并有机相，用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。得到粗产品用EA重结晶得到化合物X-1浅黄色固体8.31g，收率：65.5％。
化合物XI-1的合成：
化合物X(4.27g，14.14mmol，1.0eq.)，N，N-二甲基乙酰胺二甲缩醛(DMA-DMA)(7.53g，56.56mmol，4.0eq.)加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(60mL)中，在20℃下搅拌2h，然后加热到110℃反应10h。浓缩得到化合物XI-1红色固体4.57g，收率：100％。
化合物I-1的合成：
Figure BDA0000138066220000092
化合物XI-1(4.57g，14.14mmol，1.0eq.)，无水肼(2.26g，70.7mmol，5.0eq.)加入到MeOH(26mL)和DCM(72mL)中在20℃下反应24h。浓缩，得到粗产品，用EA重结晶得到化合物I-1橙色固体3.5g，收率：76.5％，纯度：99％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.7(s，1H)，8.47(s，1H)，7.36-7.49(m，4H)，7.06(s，1H)，6.35(s，1H)，2.13(s，3H)，1.98(s，3H)；MS(ES+APCI)M+1＝324。
实施例2
化合物I-2的制备
化合物III-2的合成：
Figure BDA0000138066220000093
将化合物II-2(54.6g，272.9mmol，1.0eq)和Et3N(153.3mL，1.09mol，4.0eq)加入到700mL DCM中。冰水浴冷却至5℃以下，向反应液中滴加特戊酰氯(98.7g，818.7mmol，3.0eq)溶于170mL DCM中的溶液。滴加完毕后，反应液升至室温搅拌反应约10h。然后将反应液用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到化合物III-2白色固体58.1g，收率：74.7％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.55(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(br，1H)，2.76-2.81(q，J＝7.56，2H)，1.37(s，9H)，1.28-1.32(t，J＝7.56，3H)。
化合物IV-2的合成：
在N2保护下，将化合物III-2(58.1g，203.7mmol，1.0eq)和TMEDA(71.0g，611.2mmol，3.0eq)溶于600mL THF中。反应液温度降至-78℃时，滴加n-BuLi(2.5M的正己烷溶液，244.5mL，611.2mmol，3.0eq)，控制反应温度低于-78℃。滴加完毕后，反应液继续在-78℃搅拌反应1h.。随后，将邻氯苯甲醛(57.8g，407.4mmol，2.0eq)溶于200mL THF中的溶液滴入反应液，控制反应温度低于-78℃。滴加完毕后，反应液继续在-78℃搅拌反应2.5h。反应完全后，在-78℃时，滴加醋酸(AcOH)(36.7g，611.2mmol，3.0eq)淬灭反应。待反应液升至室温后，加入EA和水稀释反应液。混合液分液得有机相，水相则以EA萃取一次。合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩制沙柱层析分离(PE∶EA＝5∶1～3∶1)得化合物IV-2为白色固体60.1g，收率：85.2％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.66(br，1H)，8.30(s，1H)，7.88(s，1H)，7.43(d，，J＝7.76，1H)，7.22-7.32(m，1H)，6.21(s，1H)，4.94(br，1H)，2.74-2.80(q，J＝7.56，2H)，1.27(s，9H)，1.28-1.30(t，J＝7.56，3H)。
化合物V-2的合成：
Figure BDA0000138066220000102
将化合物IV-2(22.3g，64.3mmol，1.0eq)溶于500mLEA中，再加入MnO2(55.9g，643.0mmol，10.0eq)，每隔半小时加一次，分10次加完。加完后，反应液室温下继续搅拌反应8h。反应完全。反应液过滤，滤液直接浓缩至干得化合物V-2为无色油状物22.2g，收率：100.0％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)11.95(br，1H)，8.68(s，1H)，8.47(s，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.36-7.44(m，2H)，2.83-2.89(q，J＝7.56，2H)，1.38(s，9H)，1.32-1.36(t，J＝7.56，3H).
化合物VI-2的合成：
Figure BDA0000138066220000111
将化合物V-2(22.2g，64.3mmol，1.0eq)溶于1N NaOH(140mL，2.0eq)水溶液和500mL MeOH的混合溶剂中，反应液加热至回流搅拌反应4h。LC-MS检测原料XVI-2消失，反应结束。反应液浓缩，残留水相以EA多次萃取。合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，浓缩得化合物VI-2为棕色油状物17.5g，收率100.0％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.24(s，1H)，7.33-7.49(m，4H)，6.46(s，1H)，2.69-2.74(q，J＝7.56，2H)，1.60(br，2H)，1.29-1.31(t，J＝7.56，3H)。
化合物VII-2的合成：
Figure BDA0000138066220000112
将化合物VI-2(17.5g，67.1mmol，1.0eq)和Et3N(15.9g，73.8mmol，1.1eq)溶于400mL THF中，反应液冷却至0℃。此时，向反应液中缓慢滴加溴乙酰溴(14.9g，73.8mmol，11eq)，控制反应温度低于0℃。滴加完毕后，反应液升至室温搅拌反应过夜。反应完全后，将反应液倒入100g的冰水中，所得混合液分离出有机相，水相用EA萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，浓缩得化合物VII-2为黄色固体16.5g，收率：64.7％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.67(br，1H)，8.34(s，1H)，8.32(s，1H)，7.60-7.64(m，3H)，7.52-7.55(m，1H)，4.35(s，2H)，2.78-2.84(q，J＝7.56，2H)，1.21-1.25(t，J＝7.56，3H)。
化合物VIII-2的合成：
Figure BDA0000138066220000121
将化合物VII-2(14.0g，36.7mmol，1.0eq)溶于1400mL CH3CN中，再加入(NH4)2CO3(35.2g，366.8mmol，8.0eq)。反应液在室温下，搅拌反应过夜。反应结束后，反应液过滤，滤液直接浓缩得化合物VIII-2为红色油状物11.7g，收率：100％。
化合物IX-2的合成：
Figure BDA0000138066220000122
将化合物VIII-2(11.7g，36.7mmol，1.0eq)溶于200mL EtOH中，加热回流搅拌反应约3h.。反应完全。反应液直接浓缩得粗产品，用PE和EA重结晶得化合物IX-2为黄色固体9.4g，收率：85.4％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.27(br，1H)，8.24(s，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.37-7.45(m，3H)，6.89(s，1H)，4.47(s，2H)，2.85-2.90(q，J＝7.56，2H)，1.32-1.36(t，J＝7.56，3H)。
化合物X-2的合成：
将化合物IX-2(5.0g，16.7mmol，1.0eq)溶于500mLDME中，再加入劳森试剂(8.1g，20.0mmol，1.2eq)。反应液加热至回流，搅拌反应约3h。反应完全后。反应液先浓缩掉一半溶剂，残留反应液倒入冰的饱和Na2CO3水溶液中。所得水相以THF萃取多次。合并有机相，以饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥后，浓缩得粗产物。再用EA重结晶得化合物X-2为浅黄色固体3.5g，收率66.5％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.88(br，1H)，8.25(s，1H)，7.55-7.57(m，1H)，7.37-7.44(m，3H)，6.86(s，1H)，4.88(s，2H)，2.86-2.92(q，J＝7.56，2H)，1.32-1.36(t，J＝7.56，3H)。
化合物XI-2的合成：
将化合物X-2(4.1g，13.1mmol，1.0eq)和DMA-DMA(8.7g，65.5mmol，5.0eq)溶于85mL DMF中。室温下搅拌反应2h，然后升温至80℃搅拌反应过夜。反应液直接浓缩至干得粗化合物XI-2为棕色油状物5.2g，收率：100％。直接用于下一步。
化合物I-2的合成：
Figure BDA0000138066220000132
将化合物XI-2(5.2g，13.1mmol，1.0eq)和无水肼(2.1g，65.5mmol，5.0eq)溶于60mL MeOH和120mL DCM混合溶剂中。反应液在室温下，搅拌反应24h。反应液浓缩得到粗产物，用EA重结晶得纯产品I-2为黄色固体3.1g，收率：71.8％，纯度：98％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.7(br，1H)，8.44(s，1H)，7.46-7.50(m，1H)，7.37-7.44(m，3H)，7.10(s，1H)，6.39(s，1H)，2.38-2.44(q，J＝7.56，2H)，1.98(s，3H)，1.06-1.10(t，J＝7.56，3H)；MS(ES+APCI)M+1＝338。
实施例3
化合物I-3的制备
Figure BDA0000138066220000141
具体的合成方法参照实施例1和实施例2。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.6(s，1H)，8.44(s，1H)，7.30-7.49(m，4H)，7.06(s，1H)，6.35(s，1H)，2.13(s，3H)，1.98(s，3H)；MS(ES+APCI)M+1＝308。

Claims (6)

1.结构式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1代表甲基或乙基，R2代表卤素。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，是下列结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000465198680000012
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为权利要求1的化合物的精氨酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或酒石酸盐。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
5.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备***疾病的药物的用途。
6.权利要求5的用途，其中肿瘤疾病是胃癌、肺癌、肝癌，乳腺癌、结肠癌、***癌或口腔癌。
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Assignor: TIANYI BIOSCIENCE Co.,Ltd.

Contract record no.: X2020320000047

Denomination of invention: Anti-tumor benzazepine[f]azulene derivative, preparation method thereof, and purpose thereof

Granted publication date: 20140528

License type: Exclusive License

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