JP3746680B2 - Cdk2阻害剤としてのピラゾロベンゾジアゼピン - Google Patents
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Description
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)特にCDK2を阻害する新規なピラゾロベンゾジアゼピンに向けられる。これらの化合物およびそれらの製薬上許容され得る塩、並びに該化合物のプロドラッグは、細胞増殖疾患特に癌の処置または制御において有用な抗増殖剤である。本発明はまた、かかる化合物を含有する製薬組成物、並びに癌の処置および/または予防の方法(特に、充実性腫瘍の処置または制御において)に向けられる。本発明の化合物は、***、結腸、肺および前立腺の腫瘍の処置または制御において特に有用である。本発明はまた、上記の抗増殖剤の製造において有用な中間体に向けられる。
【0002】
制御されない細胞増殖は、癌の特徴である。癌性腫瘍細胞は、典型的には、細胞***周期を直接的にまたは間接的に調節する遺伝子に、ある形態の損傷を与える。
【0003】
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、細胞周期制御にとって欠くことができない酵素である。これらの酵素は、G1期からS期(活動的DNA合成の時期)への進行またはG2期からM期(活動的な有糸***および細胞***が起こる)への進行のような細胞周期の異なる時期間の遷移を調節する。
【0004】
CDKは、触媒CDKサブユニットおよび調節サイクリンサブユニットで構成される。サイクリンサブユニットはCDK活性の主要調節体であり、各CDKはサイクリンの特定的サブセットたとえばサイクリンA(CDK1、CDK2)と相互作用する。種々のキナーゼ/サイクリン対が、細胞周期の特定的段階を通じて進行を調節する。
【0005】
細胞周期制御系における異常は、癌性細胞の制御されない成長に関連されてきた。CDKを阻害する化合物の抗増殖治療剤としての使用を確証する広範な文献群がある。
【0006】
本発明は、1種またはそれ以上のCDK特にCDK2の活性を阻害することの可能なピラゾロベンゾジアゼピンに関する。かかる化合物は、癌特に充実性腫瘍の処置のために有用である。特に、本発明の化合物は、***、結腸、肺および前立腺の腫瘍の処置または制御において特に有用である。本発明はまた、上記のピラゾロベンゾジアゼピンの製造において有用な中間体化合物に向けられる。
【0007】
本発明の化合物は、下記の式I:
【0008】
【化3】
【0009】
〔式中、
R1は、水素、−NO2、−CN、−ハロゲン、−OR5、−R6OR7、−COOR7、−CONR8R9、−NR10R11、−NHCOR12、−NHSO2R13、または随意にヒドロキシおよび/もしくはハロゲンにより置換されている直鎖状低級アルキルであり、
R2およびR4は各々、独立的に、水素、−ハロゲン、−NO2、−CF3または直鎖状低級アルキルであり、
R3は、水素、−シクロアルキル、−アリール、−複素環、−ヘテロアリール、−COOR7、−CN、−アルケニル、−CONR8R9、−アルキニル、または随意にヒドロキシ、−OR9、Fおよび/もしくはアリールにより置換されている低級アルキルであり、
R5は、随意にハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、
R6は、低級アルキルであり、
R7は、水素または低級アルキルであり、
R8およびR9は各々、独立的に、水素、またはそれ自体随意にヒドロキシおよび/もしくは−NH2により置換されている低級アルキルであり、その代わりにR8およびR9は、随意にヒドロキシ、−NH2および/または低級アルキルにより置換されている5または6員複素環を形成し得、
R10、R11およびR12は各々、独立的に、水素または低級アルキルであり、
R13は、随意にハロゲンおよび/または−NR14R15により置換されている低級アルキルであり、そして
R14およびR15は各々、独立的に、水素、または随意にハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、あるいはその代わりに−NR14R15は、複素環である〕
の化合物である。
【0010】
更に、本発明は、式Iの化合物のプロドラッグおよび医薬として活性な代謝物、並びに前記の化合物の医薬として許容される塩に関する。
【0011】
本発明は、更に、式Iの化合物または式Iの化合物のプロドラッグおよび医薬として活性な代謝物並びに前記の化合物の医薬として許容される塩の、薬剤としての使用;並びに医薬として有効な量の上記に記載された化合物のいずれか一つもしくはそれ以上またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラッグと医薬として許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物に向けられる。
【0012】
本発明はまた、式Iの化合物、式Iの化合物のプロドラッグもしくは医薬として活性な代謝物または前記の化合物の医薬として許容される塩の、充実性腫瘍特に***、結腸、肺および前立腺の腫瘍一層特に***および結腸の腫瘍を処置するための薬剤の製造のための使用に向けられる。
【0013】
ここにおいて用いられている次の用語は、次の定義を有するものとする。
【0014】
「アリール」は、5〜10個の原子を有しかつ1つまたは2つの環から成る芳香族基を意味する。アリール基の例は、フェニルおよび1−または2−ナフチルを包含する。
【0015】
「アルケニル」は、2〜6個好ましくは2〜4個の炭素原子を有しかつ二重結合を含有する直鎖状または分岐状の置換または未置換脂肪族不飽和炭化水素を意味する。典型的アルケニル基は、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、等を包含する。好ましいアルケニル基は、直鎖状である。
【0016】
「アルキニル」は、2〜6個好ましくは2〜4個の炭素原子を有しかつ三重結合を含有する直鎖状または分岐状の置換または未置換脂肪族不飽和炭化水素を意味する。典型的アルキニル基は、アセチレン、等を包含する。好ましいアルキニル基は、直鎖状である。
【0017】
「シクロアルキル」は、3〜8個の原子を含有する非芳香族性の部分的にまたは完全に飽和された環状脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【0018】
「有効量」は、ヒト腫瘍細胞系を含めて腫瘍細胞の増殖を有意的に阻害するところの、式Iの少なくとも1種の化合物またはその製薬上許容され得る塩、プロドラッグもしくは代謝物の量を意味する。
【0019】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲンは、フッ素および塩素である。
【0020】
「ヘテロアリール」基は、5〜10個の原子、1つまたは2つの環を有しかつ1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する芳香族基である。ヘテロアリール基の例は、2−、3−または4−ピリジル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、キノリル、ピロリルおよびイミダゾリルである。
【0021】
「ヘテロ原子」は、N、OおよびSから選択された原子を意味する。
【0022】
「複素環」は、1つまたは2つの環および少なくとも1個のヘテロ原子を含有するところの、テトラヒドロキノリルのような3〜10員の非芳香族性の部分的にまたは完全に飽和された炭化水素基を意味する。
【0023】
「IC50」は、特定の測定される活性の50%を阻害するのに必要とされる特定のピラゾロベンゾジアゼピンの濃度を指す。IC50は、とりわけ後記の実施例4に記載されているように測定され得る。
【0024】
「低級アルキル」は、1〜6個好ましくは1〜4個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の置換または未置換飽和脂肪族炭化水素を意味する。典型的低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、2−ブチル、ペンチル、ヘキシル、等を包含する。
【0025】
「医薬として許容される塩」は、式Iの化合物の生物学的有効性および性質を保持しかつ適当な無毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成されるところの、慣用の酸付加塩または塩基付加塩を指す。例的酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸から誘導されたもの、並びにp−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、等のような有機酸から誘導されたものを包含する。例的塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第4級アンモニウムの水酸化物(たとえば、水酸化テトラメチルアンモニウムのような)から誘導されたものを包含する。
【0026】
医薬として許容される担体、賦形剤、プロドラッグ、等のような「医薬として許容される」は、特定の化合物が投与される対象者に対して薬理学上許容され得かつ実質的に無毒性を意味する。
【0027】
「医薬として活性な代謝物」は、製薬上許容され得かつ有効であるところの、式Iの化合物の代謝生成物を意味する。
【0028】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下でまたは加溶媒分解により式Iの化合物のいずれかにまたは式Iの化合物の製薬上許容され得る塩に転化され得る化合物を指す。プロドラッグは、対象者に投与される時不活性であり得るが、しかし生体内で式Iの活性化合物に転化される。
【0029】
置換アルキルにおいてような「置換」は、置換が1つまたはそれ超の位置にて起こり得ること、並びに別段指摘されていなければ各置換部位における置換基が独立的に特定選択肢から選択されることを意味する。
本化合物
一つの具体的態様において、本発明は、式:
【0030】
【化4】
【0031】
を有する化合物および式Iの化合物のプロドラッグおよび医薬として活性な代謝物、並びに前記の化合物の医薬として許容される塩
〔ここで、R1〜R15は、上記に定義されたとおりである〕
に向けられる。
【0032】
式Iの化合物の好ましい具体的態様において、R1は、水素、NO2、CN、CONH2、ハロゲンまたは未置換低級アルキルである。好ましい低級アルキルは、メチルおよびエチルである。一層好ましくは、R1は、NO2、CNまたはCONH2である。R1は、好ましくは、7または8位にある。
【0033】
式Iの化合物の別の好ましい具体的態様において、R2は、2′位にありそして水素またはハロゲンである。
【0034】
式Iの化合物の別の好ましい具体的態様において、R3は、未置換低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールである。好ましい低級アルキル基は、メチル、エチルおよびヒドロキシメチルである。好ましいシクロアルキル基は、未置換C3〜C5である。
【0035】
式Iの化合物の別の好ましい具体的態様において、R4は、4′位にありそして水素またはハロゲンであり、最も好ましくはR4は水素である。
【0036】
式Iの化合物の別の好ましい具体的態様において、R5およびR6は、独立的に、メチルまたはエチル(それらの各々は、随意に、ハロゲンにより置換されていてもよい)である。一層好ましくは、R5は、トリフルオロメチルである。
【0037】
式Iの化合物の別の好ましい具体的態様において、R7は、水素、メチルまたはエチルである。
【0038】
式Iの化合物の別の好ましい具体的態様において、R8およびR9は各々、独立的に、水素、メチル、エチルまたはヒドロキシエチルである。R8およびR9が複素環を形成する場合、好ましい複素環基は、6員の未置換基(最も好ましくは、2個のヘテロ原子を含む)である。最も好ましいヘテロ原子は、OおよびNから選択される。
【0039】
式Iの化合物の別の好ましい具体的態様において、R10、R11およびR12は各々、独立的に、水素、メチルおよびエチルである。
【0040】
式Iの化合物の別の好ましい具体的態様において、R13は、随意にハロゲンにより置換されていてもよい低級アルキルであり、最も好ましくはR13は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルである。
【0041】
式Iの化合物の別の好ましい具体的態様において、R14およびR15は各々、独立的に、水素、メチル、エチルまたは複素環である。好ましい複素環は、少なくとも1個の窒素を含む3〜7員環である。
【0042】
次の中間体もまた、本発明による追加的な好ましい化合物の例である。すなわち、
【0043】
【化5】
【0044】
〔式中、R1、R2およびR4は、上記に定義されたとおりである〕;
【0045】
【化6】
【0046】
〔式中、すぐ前の諸式の各々において、R1、R2、R3およびR4の各々は、ここにおいて先に定義されたとおりである〕。
これらの中間体は、式Iの化合物の合成において有用である。
【0047】
ここにおいて開示されたそして上記の諸式により包含される化合物は、互変異性または構造異性を示し得る。本発明は、これらの化合物のいかなる互変異性もしくは構造異性形またはかかる形の混合物をも包含し、そして上記に描かれた諸式内で利用されるいずれか一つの互変異性または構造異性形に限定されない、と意図されている。
【0048】
式Iの化合物の合成
本発明の化合物は、当該技術において知られた方法により製造され得る。これらの化合物を合成するための適当な方法は、実施例において与えられている。一般に、これらの化合物は、下記に与えられた合成スキームに従って製造され得る。
【0049】
スキーム1
R3=H
【0050】
【化7】
【0051】
a)ローズソン試薬(Lawesson’s reagent)(たいていの置換について公知反応)
b)Me2N−CH(OEt)2との反応
c)ヒドラジンとの反応。
【0052】
化合物1は、供給業者から入手でき、あるいは当該技術において知られた方法により合成される。
【0053】
スキーム2
R3はH以外である
【0054】
【化8】
【0055】
a)ローズソン試薬(たいていの置換について公知反応)
d)塩基好ましくはピペリジンの存在下での、R3−CHOとの反応
c)ヒドラジンとの反応
e)ピラゾールへのジヒドロピラゾールの酸化(RT(室温)〜150℃にてDMSO中で空気の使用、または空気および塩基(Cs2CO3/DMF)の存在下で)。
【0056】
スキーム3
R3がH以外である場合の別のスキーム
【0057】
【化9】
【0058】
a)ローズソン試薬(たいていの置換について公知反応)
f)塩基好ましくはジアザビシクロウンデカンまたは2,2,6,6−テトラメチルピペリジンの存在下での、R3−CHOとの反応
g)弱酸(ピリジニウムp−トルエンスルホネート、ピリジニウムアセテート、等)でのまたは還流にてのピリジン中のクロロトリメチルシランでの処理による脱水
c)ヒドラジンとの反応
e)ピラゾールへのジヒドロピラゾールの酸化(RT〜150℃にてDMSO中で空気の使用、または空気および塩基(Cs2CO3/DMF)の存在下で)。
【0059】
スキーム4
R1またはR3官能基の変換
【0060】
【化10】
【0061】
ここで、R1 ′は、上記に定義されたとおりのR1についての選択肢のいずれかであり得、そして同様に、R3 ′は、上記に定義されたとおりのR3についての選択肢のいずれかであり得る。
【0062】
いくつかの置換は、上記のスキーム4において例示されるように、公知の方法を用いて、存在する官能基の化学的変性により得られ得る。たとえば、所望R1=NH2である場合、この置換は、対応するニトロ基の還元により得られ得る。同様に、所望R1=NHR′(ここで、R′=−COR12、−SO2R13または−R10R11である)である場合、この置換は、対応するR1=NH2化合物と酸ハロゲン化物または無水物との反応により得られ得る。所望R1=CONRR″(ここで、R=水素または低級アルキルであり、そしてR″=低級アルキルである)である場合、この置換は、パラジウム触媒の存在下でR1=Iである対応する化合物と一酸化炭素および第1級アミンまたは第2級アミンとの反応により得られ得る。
【0063】
加えて、出発物質中のR3がCO2Etである場合、標準的な化学的変性が、次の対応するR3基を有する化合物を生成させるために用いられ得る。すなわち、CH2OH(還元)、CHO(部分還元)、CH2NMe2(アルデヒドの還元アミノ化)、CH2OMe(アルコールのアルキル化)、CH=CH2(アルデヒドのオレフィン化)、CONRR″(ここで、R=Hまたは低級アルキルでありそしてR″=Hまたは低級アルキルである;R=Hまたは低級アルキルでありそしてR″=Hまたは低級アルキルである対応するアミンHNRR″でのアミノリシス)、CONHNHR(ここで、R=H、低級アルキルまたはアリールである)(ヒドラジノリシス − ヒドラジンとの反応)、CN(アミドCONH2の脱水)。
【0064】
上述の諸スキームにおいて、化合物1は、商業的に入手でき(たとえば、Sigmaから)、あるいは当該技術において知られた方法により容易に合成され得る。かくして、化合物2は、対応するラクタム(化合物1)から、Sternbach等,J.Org.Chem.29:231(1964)の手順によりまたはローズソン試薬との反応により製造される。
【0065】
組成物/処方物
別の具体的態様において、本発明は、式Iの少なくとも1種の化合物もしくはそのプロドラッグまたは式Iの化合物の製薬上許容され得る塩もしくはかかる化合物のプロドラッグを含む製薬組成物に向けられる。
【0066】
これらの製薬組成物は、経口的に、たとえばタブレット、被覆タブレット、糖衣丸、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液または懸濁液の形態にて投与され得る。それらはまた、直腸にたとえば坐剤の形態にて、または腸管外にたとえば注射溶液の形態にて投与され得る。
【0067】
式Iの化合物、かかる化合物のプロドラッグ、またはそれらの塩を含む本発明の製薬組成物は、当該技術において知られている態様にて、たとえば、慣用の混合、被包、溶解、粒状化、乳化、閉じ込め、糖衣丸作製または凍結乾燥方法により製造され得る。これらの製薬製剤は、治療的に不活性な無機または有機担体と共に処方され得る。ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、立体障害の酸またはその塩は、タブレット、被覆タブレット、糖衣丸および硬質ゼラチンカプセル用のかかる担体として用いられ得る。軟質ゼラチンカプセル用の適当な担体は、植物油、ロウおよび脂肪を包含する。活性物質の特質に依存して、担体は、軟質ゼラチンカプセルの場合一般に必要とされない。溶液およびシロップの製造用の適当な担体は、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースである。注射用の適当な担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、リン脂質および界面活性剤である。坐剤用の適当な担体は、天然または硬化油、ロウ、脂肪および半液状ポリオールである。
【0068】
製薬製剤はまた、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、被覆剤または抗酸化剤を含有し得る。それらはまた、式Iのもの以外の追加的活性成分を含めて、他の治療的に価値のある物質を含有し得る。
【0069】
投薬量
上記に記載されたように、式Iの化合物、それらのプロドラッグ、およびそれらの塩、並びにこれらの化合物を含有する組成物は、細胞増殖疾患特に腫瘍学的疾患の処置または制御において有用である。これらの化合物並びに該化合物を含有する処方物は、たとえば***および結腸の腫瘍のような充実性腫瘍の処置または制御において特に有用である。
【0070】
本発明による化合物の治療的に有効な量は、病気の症状を予防し、緩和しもしくは改善するまたは処置される対象者の生存を延ばすために有効である化合物の量を意味する。治療的に有効な量の決定は、当該技術内にある。
【0071】
式Iの化合物の治療的に有効な量または投薬量は、広範囲内で変動し得、そして各特定の場合における個々の要件に調節される。一般に、おおよそ70Kgの体重の成人のヒトへの経口または腸管外の投与の場合、約10mg〜約10,000mg好ましくは約200mg〜約1,000mgの日用量が適切であるはずであるけれども、上限は、指示される場合越えられ得る。日用量は、一回分投与量としてまたは分割投与量にて投与され得、あるいは腸管外投与について、それは連続注入として与えられ得る。
【0072】
実施例
本発明の化合物は、たとえば上記に与えられた一般的スキームのように、公知技法に従って合成され得る。次の実施例は、本発明の化合物および処方物を合成するための好ましい方法を例示する。
【0073】
次の実施例において、NMRデータは、指摘されている溶媒および分光器周波数にて、テトラメチルシランに関してppmで与えられている。
【0074】
実施例1: スキーム1に従って製造されたピラゾール
工程a: チオラクタム(化合物2)を形成させるためのラクタム(化合物1)とローズソン試薬との反応:
1.1 化合物A1: R1=H、R2=F、R4=H
75℃における50mLのジメトキシエタン中の5.085g(20mmol)のラクタム1(ここで、R1=H、R2=FそしてR4=Hである)の溶液に、8.9g(22mmol)のローズソン試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド;Pedersen,B.S.、Scheibye,S.、Nilsson,N.H.、Lawesson,S.O.,Bull.Soc.Chim.Belg.,1978,87:223)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、冷却し、そして次いで10%重炭酸ナトリウム溶液(水性)中に注いだ。この水性混合物をメチレンクロライドで抽出し、そして抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣をメチレンクロライド−メタノールから再結晶して、4.0gの化合物A1(チオラクタム2)が得られた。
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.56(s,1H,NH)、7.10〜7.65(m,8H)、4.59(s,2H)。
1.2 化合物A2: R1=F、R2=R4=H
化合物A2を、化合物A1について上記に記載されたのと同じやり方で製造した。1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.50(s,1H,NH)、7.37〜7.56(m,7H)、7.06(dd,J=3、9Hz,1H)、4.60(br s,2H)。
【0075】
工程b: ジメチルアミノメチレン誘導体3を形成させるためのチオラクタム2とDMFアセタールとの反応:
1.3 化合物A3: R1=Cl、R2=Cl、R4=H
0.999g(3.1mmol)のチオラクタム2(R1=Cl、R2=Cl、R4=H)、10mLの乾燥テトラヒドロフランおよび10mLのジメチルホルムアミドジエチルアセタールの溶液を、室温にて2時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去すると、赤橙色固体残渣が残った。ヘキサン−エチルアセテートからの再結晶により、0.716gの化合物A3(R1=Cl、R2=Cl、R4=Hである誘導体3)がmp196〜198℃の赤色固体として得られた。1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)10.21(s,1H)、7.84(s,1H)、7.43〜7.56(m,4H)、7.32(dd,J=3、9Hz,1H)、7.00(d,J=9Hz,1H)、6.60(d,J=3Hz,1H)、3.27(s,6H)。
【0076】
工程c: ピラゾール4へのジメチルアミノメチレン誘導体3の転化:
1.4 化合物A4: R1=Cl、R2=Cl、R3=R4=H
5−(2−クロロフェニル)−7−クロロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
10mLの乾燥メチレンクロライド中の0.265g(0.71mmol)の溶液に、約39.8マイクロリットル(1.27mmol)の無水ヒドラジンを添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下で85分間撹拌し、次いでメチレンクロライド中に採取しそして水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮して、0.219gの化合物A4(R1=Cl、R2=Cl、R4=Hであるピラゾール4)が黄褐色固体として得られた。分析試料をエチルアセテートで溶離するシリカゲルの短い床を通じて濾過し、そして次いでエチルアセテートから再結晶した。mp>300℃。
1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)12.07(s,1H,NH)、8.03(s,1H,NH)、7.58(s,1H)、7.4〜7.5(m,4H)、7.17(dd,J=2、9Hz,1H)、6.79(d,J=9Hz,1H)、6.25(s,1H)。
【0077】
次のピラゾール(化合物4)を、スキーム1に従ってかつ上記の工程a〜cに記載されたようにして製造した。
1.5 化合物A5: R1=NO2、R2=Cl、R3=H、R4=H
5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)9.16(s,1H,NH)、7.90(dd,J=2、8Hz,1H)、7.4〜7.6(m,5H)、7.08(d,J=2Hz,1H)、6.75(d,J=8Hz,1H)。
1.6 化合物A6: R1=Cl、R2=H、R3=H、R4=H
5−フェニル−7−クロロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,200mHz)7.97(s,1H,NH)、7.62(s,1H)、7.35〜7.60(m,5H)、7.29(dd,J=2、9Hz,1H)、6.93(d,J=9Hz,1H)、6.60(d,J=2Hz,1H)。
1.7 化合物A7: R1=Cl、R2=F、R3=H、R4=H
5−(2−フルオロフェニル)−7−クロロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)12.10(s,1H,NH)、8.01(s,1H)、7.60(s,1H)、7.5(m,2H)、7.18〜7.33(m,3H)、6.83(d,J=8Hz,1H)、6.47(s,1H)。
1.8 化合物A8: R1=Cl、R2=Cl、R3=H、R4=Cl
5−(2,4−ジクロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)12.09(s,1H,NH)、8.05(s,1H,NH)、7.88(s,1H)、7.56(s,1H)、7.52(d,J=10Hz,1H)、7.48(d,J=10Hz,1H)、7.19(dd,J=2、9Hz,1H)、6.78(d,J=9Hz,1H)、6.27(d,J=2Hz,1H)。
1.9 化合物A9: R1=H、R2=H、R3=H、R4=H
5−フェニル−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.04(s,1H)、7.77(s,1H)、7.58(s,1H)、7.32〜7.47(m,5H)、7.22(dt,J=2、8Hz,1H)、6.92(d,J=8Hz,1H)、6.76(d,J=8Hz,1H)、6.67(dd,J=1、8Hz,1H)。
1.10 化合物A10: R1=H、R2=F、R3=H、R4=H
5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,200mHz)12.00(s,1H,NH)、7.79(s,1H)、7.32〜7.56(m,3H)、7.00〜7.32(m,3H)、6.78(d,J=6Hz,1H)、6.64(t,J=6Hz,1H)、6.48(d,J=6Hz,1H)。
1.11 化合物A11: R1=F、R2=F、R3=H、R4=H
5−(2−フルオロフェニル)−7−フルオロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,200mHz)12.10(s,1H,NH)、7.85(s,1H)、7.4〜7.7(m,3H)、7.18〜7.39(m,2H)、7.05(m,1H)、6.86(m,1H)、6.26(br d,J=8Hz,1H)。
1.12 化合物A12: R1=CH3O、R2=Cl、R3=H、R4=H
5−(2−クロロフェニル)−7−メトキシ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,200mHz)12.00(s,1H,NH)、7.35〜7.60(m,5H)、6.81(d,J=8Hz,1H)、6.75(d,J=8Hz,1H)、5.89(s,1H)、3.46(s,3H)。
1.13 化合物A13: R1=NO2、R2=F、R3=H、R4=H
5−(2−フルオロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.14(s,1H,NH)、9.06(s,1H,NH)、7.89(dd,J=2、9Hz,1H)、7.55(s,1H)、7.4〜7.5(m,2H)、6.76(d,J=9Hz,1H)。
1.14 化合物A14: R1=CH3SO2、R2=H、R3=H、R4=H
5−フェニル−7−メタンスルホニル−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)12.18(s,1H,NH)、8.54(s,1H,NH)、7.72(dd,J=2、9Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.43(m,5H)、7.14(d,J=2Hz,1H)、7.06(d,J=9Hz,1H)、3.01(s,3H)。
1.15 化合物A15: R1=CN、R2=F、R3=H、R4=H
5−(2−フルオロフェニル)−7−シアノ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.16(s,1H,NH)、8.63(s,1H,NH)、7.59(s,1H)、7.4〜7.58(m,3H)、7.2〜7.37(m,2H)、6.82(dd,J=2、8Hz,1H)、6.78(s,1H)。
1.16 化合物A16: R1=NO2、R2=H、R3=H、R4=H
5−フェニル−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)12.19(s,1H,NH)、8.96(s,1H,NH)、8.03(dd,J=2、9Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.35〜7.5(m,6H)、6.94(d,J=9Hz,1H)。
1.17 化合物A17: R1=NO2、R2=CF3、R3=H、R4=H
5−(2−トリフルオロメチルフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.12(s,1H,NH)、9.18(s,1H,NH)、7.45〜7.9(m,6H)、7.00(s,1H)、6.71(d,J=9Hz,1H)。
1.18 化合物A18: R1=CO2CH3、R2=H、R3=H、R4=H
5−フェニル−7−カルボメトキシ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.15(s,1H,NH)、8.42(s,1H,NH)、7.78(dd,J=2、9Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.35〜7.45(m,5H)、7.29(d,J=2Hz,1H)、6.93(d,J=9Hz,1H)、3.66(s,3H)。
1.19 化合物A19: R1=I、R2=F、R3=H、R4=H
5−(2−フルオロフェニル)−7−ヨード−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.09(s,1H,NH)、7.99(s,1H,NH)、7.58(s,1H)、7.4〜7.55(m,3H)、7.19〜7.35(m,2H)、6.76(s,1H)、6.62(d,J=8Hz,1H)。
1.20 化合物A20: R1=CO2Et、R2=F、R3=H、R4=H
5−(2−フルオロフェニル)−7−カルボエトキシ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.08(s,1H,NH)、8.50(s,1H,NH)、7.62(d,J=8Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.4〜7.5(m,2H)、7.18〜7.35(m,2H)、7.14(s,1H)、6.80(d,J=8Hz,1H)、4.15(q,J=6Hz,2H)、1.17(t,J=6Hz,3H)。
1.21 化合物A21: R1=H、R2=Cl、R3=H、R4=H
5−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.95(s,1H)、8.40(s,1H)、7.84(s,1H)、7.53(s,1H)、7.38〜7.48(m,4H)、7.09(t,J=8Hz,1H)、6.78(d,J=8Hz,1H)、6.61(t,J=8Hz,1H)、6.34(d,J=8Hz,1H)。
【0078】
実施例2: スキーム2および3に従う置換ピラゾール7へのチオラクタム2の転化
2.1 化合物B1: R1=NO2、R2=Cl、R3=2−ピロリル、R4=H;スキーム2
3−(2−ピロリル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
0.995g(3mmol)のチオラクタム2(R1=NO2、R2=Cl、R3=2−ピロリル、R4=H)、0.571g(6mmol)のピロール−2−カルボキサルデヒド、0.383g(4.5mmol)(Aldrich)のピペリジンおよび10mLのジメトキシエタンの混合物を、アルゴン下で2時間撹拌した。この混合物をエチルアセテート中に採取しそして順次に0.1M硫酸、水および次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。対応するオレフィン5をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/エチルアセテート(1:1)で溶離)により赤色固体(0.309g)として単離し、そして次工程において直接的に用いた。オレフィン5(0.309g)を6mLのジメチルスルホキシド中に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下で72.5mg(2.2mmol)のヒドラジンと反応させた。20分後、この混合物をエチルアセテート中に採取しそして順次に水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮して、ジヒドロピラゾール6(0.296g)の混合物が得られた。6の混合物をジメチルスルホキシド中に溶解しそして空気の存在下で130℃にて2時間加熱し、冷却し、エチルアセテート中に採取し、そして順次に水および次いでブラインで洗浄した。この抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この生成物、すなわち7である化合物B1を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−エチルアセテート25/75で溶離)により精製した。
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.12(s,1H,NH)、10.39(s,1H,NH)、9.07(s,1H,NH)、7.96(dd,J=2、8Hz,1H)、7.4〜7.65(m,4H)、7.15(d,J=2Hz,1H)、6.90(s,1H)、6.79(d,J=8Hz,1H)、6.48(s,1H)、6.12(d,J=2Hz,1H)。
2.2 化合物B2: R1=NO2、R2=Cl、R3=CO2Et、R4=H;スキーム3
3−カルボエトキシ−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
5.0g(15.1mmol)のチオラクタム2(R1=NO2、R2=Cl)、6mLの、トルエン中のエチルグリオキシレートの50%溶液、4.5mL(31mmol)のジアザビシクロウンデカンおよび100mLのジメトキシエタンの混合物を、アルゴン雰囲気下で室温にて30分間撹拌した。この混合物を0.005M−H2SO4で酸性化し、エチルアセテートで抽出した。一緒にされた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。アルドール付加物8が、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−エチルアセテート60/40で溶離)によりジアステレオマーの混合物(5.6g)として得られた。
【0079】
4.7g(10.8mmol)の上記で得られたアルドール付加物8、100mLのピリジンおよび6.9mL(54.4mmol)のクロロトリメチルシランの混合物を室温にて10分間撹拌し、そして次いで120℃にて1.5時間加熱した。この混合物を冷却し、1Lのエチルアセテート中に採取しそして順次に水およびブラインで洗浄し、そしてエチルアセテート層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過および減圧下での揮発物の蒸発後、粗製残渣をヘキサン−エチルアセテート(1:1)で溶離するシリカゲルを通じて濾過して、4.3gのオレフィン5が得られた。
【0080】
210mLのジクロロメタン中の上記で得られた4.3gのオレフィン5の溶液を、0.68mL(21.6mmol)の無水ヒドラジンと共に30分間撹拌した。次いで、この混合物を水との間で分配し、そして水性相をジクロロメタンで抽出した。一緒にされた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残渣(ジヒドロピラゾール6の混合物を含有する)を50mLのジメチルスルホキシド中に溶解し、そして空気の存在下で130℃にて3時間加熱した。この反応混合物を冷却し、エチルアセテート中に採取し、そして水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この生成物をヘキサン−エチルアセテート(40/60)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、0.580gの化合物B2(R1=NO2、R2=Cl、R3=CO2Et、R4=H)が得られた。
1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)13.33(s,1H)、9.15(s,1H)、8.02(dd,J=2、9Hz,1H)、7.46〜7.55(m,4H)、7.18(d,J=2Hz,1H)、6.89(d,J=9Hz,1H)、4.25(q,J=7Hz,2H)、1.27(t,J=7Hz,3H)。
【0081】
次のピラゾール(化合物7)を、上記に記載されたスキーム2または3に従って製造した。
2.3 化合物B3: R1=NO2、R2=Cl、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.85(s,1H,NH)、9.04(s,1H,NH)、7.83(dd,J=2、9Hz,1H)、7.39〜7.52(m,4H)、7.05(d,J=2Hz,1H)、6.69(d,J=9Hz,1H)、1.98(s,3H)。
2.4 化合物B4: R1=NO2、R2=Cl、R3=CH2CH3、R4=H(スキーム2)
3−エチル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.91(s,1H,NH)、9.05(s,1H,NH)、7.85(dd,J=2、8Hz,1H)、7.35〜7.58(m,4H)、7.04(d,J=2Hz,1H)、6.71(d,J=8Hz,1H)、2.41(q,J=7Hz,2H)、1.06(t,J=7Hz,3H)。
2.5 化合物B5: R1=NO2、R2=Cl、R3=CH2CH2Ph、R4=H(スキーム2)
3−(2−フェニルエチル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,200mHz)11.95(s,1H,NH)、9.05(s,1H,NH)、7.82(dd,J=2、8Hz,1H)、7.05〜7.60(m,10H)、6.70(d,J=8Hz,1H)、2.82(m,2H)、2.64(m,2H)。
2.6 化合物B6: R1=NO2、R2=Cl、R3=i−Pr、R4=H(スキーム2)
3−(1−メチルエチル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.90(s,1H,NH)、9.02(s,1H,NH)、7.84(dd,J=2、9Hz,1H)、7.35〜7.55(m,4H)、7.04(d,J=2Hz,1H)、6.74(d,J=9Hz,1H)、2.86(sept(七重線),J=9Hz,1H)、1.14(d,J=9Hz,6H)。
2.7 化合物B7: R1=CN、R2=F、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.05(s,1H,NH)、8.55(s,1H,NH)、7.45(m,3H)、7.25(m,2H)、6.78(d,J=8Hz,1H)、6.71(s,1H)、2.03(s,3H)。
2.8 化合物B8: R1=NO2、R2=Cl、R3=CH2Ph、R4=H(スキーム2)
3−(フェニルメチル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.08(s,1H,NH)、9.08(s,1H)、7.85(d,J=9Hz,1H)、7.40〜7.56(m,4H)、7.16〜7.34(m,5H)、7.06(br s,1H)、6.71(d,J=9Hz,1H)、3.71(s,2H)。
2.9 化合物B9: R1=CO2Et、R2=F、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−7−カルボエトキシ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.81(s,1H)、8.37(s,1H)、7.59(dd,J=2、9Hz,1H)、7.39〜7.51(m,2H)、7.16〜7.31(m,2H)、7.09(s,1H)、6.74(d,J=9Hz,1H)、4.08(q,J=7Hz,2H)、2.04(s,3H)、1.12(t,J=7Hz,3H)。
2.10 化合物B10: R1=NO2、R2=Cl、R3=5−(4−Me)−ピラゾリル、R4=H(スキーム2)
3−(4−メチルピラゾル−5−イル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)12.58(s,1H)、9.26(s,1H)、8.75(br s,1H)、7.95(d,J=8Hz,1H)、7.42〜7.6(m,5H)、7.12(s,1H)、6.81(d,J=8Hz,1H)、2.32(s,3H)。
2.11 化合物B11: R1=NO2、R2=Cl、R3=CH2−iPr、R4=H(スキーム2)
3−(2−メチルプロピル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)11.91(s,1H)、9.06(s,1H)、7.87(dd,J=2、9Hz,1H)、7.4〜7.56(m,4H)、7.08(d,J=2Hz,1H)、6.74(d,J=9Hz,1H)、2.28(d,J=7Hz,2H)、1.89(n,J=7Hz,1H)、0.88(d,J=7Hz,6H)。
2.12 化合物B12: R1=NO2、R2=Cl、R3=CF3、R4=H(スキーム3)
3−トリフルオロメチル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (CDCl3+DMSO−d6,300mHz)7.98(dd,J=2、9Hz,1H)、7.2〜7.6(m,6H)、7.02(br s,1H)、6.62(d,J=9Hz,1H)。
2.13 化合物B13: R1=NO2、R2=Cl、R3=1−チアゾリル、R4=H(スキーム3)
3−(1−チアゾリル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)13.08(s,1H)、9.21(s,1H)、7.88〜7.92(m,2H)、7.84(d,J=3Hz,1H)、7.42〜7.62(m,4H)、7.12(d,J=2Hz,1H)、6.79(d,J=8Hz,1H)。
2.14 化合物B14: R1=NO2、R2=Cl、R3=4−イミダゾリル、R4=H(スキーム2)
3−(4−イミダゾリル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)12.33(s,1H)、12.29(s,1H)、9.07(s,1H)、7.90(dd,J=2、9Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.44〜7.63(m,4H)、7.35(s,1H)、7.11(d,J=2Hz,1H)、6.78(d,J=9Hz,1H)。
2.15 化合物B15: R1=NO2、R2=Cl、R3=2−ピラゾリル、R4=H(スキーム2)
3−(2−ピラゾリル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)13.11(s,1H)、12.48(s,1H)、9.12(s,1H)、7.93(d,J=9Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.39〜7.60(m,4H)、7.11(s,1H)、6.78(d,J=9Hz,1H)、6.59(s,1H)。
2.16 化合物B16: R1=NO2、R2=Cl、R3=3−ピラゾリル、R4=H(スキーム2)
3−(3−ピラゾリル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)13.09(s,1H)、12.31(s,1H)、9.13(s,1H)、7.80〜8.05(m,4H)、7.40〜7.62(m,3H)、7.13(s,1H)、6.78(d,J=9Hz,1H)。
2.17 化合物B17: R1=NO2、R2=Cl、R3=CH(Me)CH2Me、R4=H(スキーム2)
3−(1−メチルプロピル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.90(s,1H)、9.04(s,1H)、7.85(dd,J=2、9Hz,1H)、7.38〜7.55(m,4H)、7.05(d,J=2Hz,1H)、6.72(d,J=9Hz,1H)、2.65(m,1H)、1.52(m,2H)、1.13(d,J=7Hz,3H)、0.79(t,J=8Hz,3H)。
2.18 化合物B18: R1=MeO、R2=Cl、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−7−メトキシ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.69(s,1H)、7.34〜7.50(m,5H)、6.77(dd,J=2、9Hz,1H)、6.72(d,J=9Hz,1H)、5.86(d,J=9Hz,1H)、5.86(d,J=2Hz,1H)、3.44(s,3H)、2.05(s,3H)。
2.19 化合物B19: R1=Cl、R2=H、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−フェニル−7−クロロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)11.85(s,1H)、7.90(s,1H)、7.46〜7.52(m,2H)、7.39〜7.44(m,3H)、7.29(dd,J=2、9Hz,1H)、6.92(d,J=9Hz,1H)、6.62(d,J=2Hz,1H)、2.16(s,3H)。2.20 化合物B20: R1=Cl、R2=Cl、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−7−クロロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.78(s,1H)、7.95(s,1H)、7.38〜7.55(m,4H)、7.17(dd,J=2、9Hz,1H)、6.75(d,J=9Hz,1H)、6.22(d,J=2Hz,1H)、2.03(s,3H)。
2.21 化合物B21: R1=H、R2=F、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.75(s,1H)、7.69(s,1H)、7.36〜7.52(m,2H)、7.04〜7.30(m,3H)、6.77(d,J=8Hz,1H)、6.63(t,J=8Hz,1H)、6.50(d,J=8Hz,1H)、2.07(s,3H)。
2.22 化合物B22: R1=F、R2=H、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−フェニル−7−フルオロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.85(s,1H)、7.70(s,1H)、7.46〜7.55(m,2H)、7.35〜7.43(m,2H)、7.11(dt,J=3、9Hz,1H)、6.92(dd,J=5、9Hz,1H)、6.41(dd,J=3、10Hz,1H)、2.14(s,3H)。
2.23 化合物B23: R1=NO2、R2=Cl、R3=フェニル、R4=H(スキーム2)
3−フェニル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)12.65(s,1H)、9.18(s,1H)、7.95(dd,J=2、9Hz,1H)、7.78(d,J=8Hz,2H)、7.32〜7.63(m,7H)、7.14(d,J=2Hz,1H)、6.85(d,J=9Hz,1H)。
2.24 化合物B24: R1=NO2、R2=Cl、R3=n−プロピル、R4=H(スキーム2)
3−プロピル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)11.91(s,1H)、9.06(s,1H)、7.86(d,J=8Hz,1H)、7.41〜7.53(m,4H)、7.08(s,1H)、6.72(d,J=8Hz,1H)、2.38(t,J=8Hz,2H)、1.54(tq,J=8、7Hz,2H)、0.88(t,J=7Hz,3H)。
2.25 化合物B25: R1=NO2、R2=Cl、R3=シクロプロピル、R4=H(スキーム2)
3−シクロプロピル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)11.72(s,1H)、9.05(s,1H)、7.87(dd,J=2、9Hz,1H)、7.41〜7.55(m,4H)、7.08(d,J=2Hz,1H)、6.72(d,J=9Hz,1H)、1.79(p,J=7Hz,1H)、0.88(d,J=7Hz,4H)。
2.26 化合物B26: R1=F、R2=F、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−7−フルオロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.82(s,1H)、7.76(s,1H)、7.41〜7.58(m,2H)、7.18〜7.35(m,2H)、7.05(dt,J=3、9Hz,1H)、6.84(dd,J=6、9Hz,1H)、6.25(dd,J=3、9Hz,1H)、2.08(s,3H)。
2.27 化合物B27: R1=NO2、R2=H、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−フェニル−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
2.28 化合物B28: R1=H、R2=H、R1=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−フェニル−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.78(s,1H)、7.66(s,1H)、7.47(m,2H)、7.39(m,3H)、7.20(dt,J=1、8Hz,1H)、6.88(d,J=8Hz,1H)、6.75(t,J=8Hz,1H)、6.68(dt,J=1、8Hz,1H)、2.14(s,3H)。
2.29 化合物B29: R1=I、R2=F、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−7−ヨード−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.81(s,1H)、7.90(s,1H)、7.39〜7.57(m,3H)、7.18〜7.36(m,2H)、6.75(s,1H)、6.59(d,J=9Hz,1H)、2.07(s,3H)。
2.30 化合物B30: R1=H、R2=Cl、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
2.31 化合物B31: R1=NO2、R2=F、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.90(s,1H)、9.00(s,1H)、7.87(dd,J=3、9Hz,1H)、7.47(m,2H)、7.18〜7.32(m,3H)、6.73(d,J=9Hz,1H)、2.02(s,3H)。
2.32 化合物B32: R1=Cl、R2=F、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−7−クロロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.81(s,1H)、7.96(s,1H)、7.40〜7.55(m,2H)、7.17〜7.32(m,3H)、6.79(d,J=9Hz,1H)、6.42(s,1H)、2.08(s,3H)。
2.33 化合物B33: R1=I、R2=H、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−フェニル−7−ヨード−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.82(s,1H)、7.85(s,1H)、7.36〜7.55(m,6H)、6.91(d,J=2Hz,1H)、6.70(d,J=9Hz,1H)、2.15(s,3H)。
2.34 化合物B34: R1=Br、R2=H、R3=CH3、R4=H(スキーム2)
3−メチル−5−フェニル−7−ブロモ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)7.89(s,1H)、7.49(m,2H)、7.38(m,4H)、6.85(d,J=9Hz,1H)、6.74(d,J=2Hz,1H)、2.15(s,3H)。
2.35 化合物B35: R1=CN、R2=F、R3=−CH2OH、R4=H(スキーム3)
3−ヒドロキシメチル−5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル。
【0082】
実施例3: スキーム4に従う官能基の変性
スキーム4に関して上記に述べたように、或る化合物は、存在する官能基の変換により容易に得られ得る。これらの変換のいくつかは、下記に更に例示される。
【0083】
A. カルボニルによるヨードの置換: R1=IからR1=CONRR′へ
3.1 化合物C1: R1=CON(−CH2CH2−O−CH2CH2−)、R2=F、R3=H、R4=H
5−(2−フルオロフェニル)−7−モルホリニルカルボニル−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
0.0712g(0.17mmol)のピラゾール4(R1=I、R2=F、R3=H、R4=H)、0.0082g(0.0012mmol)のビストリフェニルホスフィンパラジウムクロライド触媒、1mLのモルホリンの混合物を、一酸化炭素の雰囲気下で90分間撹拌および加熱(75℃)した。この混合物を冷却しそして次いで逆相シリカゲルにおけるクロマトグラフィー(水−アセトニトリルでの傾斜溶離)により精製して、0.06gの化合物C1(R1=CON(−CH2CH2−O−CH2CH2−)、R2=F、R3=H、R4=Hであるピラゾール4)が得られた。
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.05(s,1H,NH)、8.18(s,1H,NH)、7.59(s,1H)、7.4〜7.5(m,2H)、7.18〜7.35(m,3H)、6.84(d,J=9Hz,1H)、3.25(m,8H)。
【0084】
次のを化合物を、上記の方法Aを用いて製造した。
3.2 化合物C2: R1=CONHCH2CH2OH、R2=F、R3=H、R4=H
N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−カルボキサミド
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.08(s,1H,NH)、8.20(s,1H,NH)、8.16(m,1H,NH)、7.61(d,J=9Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.4〜7.5(m,2H)、7.14〜7.3(m,2H)、7.11(s,1H)、6.89(d,J=9Hz,1H)、4.63(m,1H,OH)、3.40(m,2H)、3.18(m,2H)。
3.3 化合物C3: R1=CON(CH2CH2OH)2、R2=F、R3=H、R4=H
N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)−5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−カルボキサミド
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.10(s,1H,NH)、8.11(s,1H,NH)、7.59(s,1H)、7.4〜7.52(m,2H)、7.15〜7.3(m,3H)、6.80(d,J=9Hz,1H)、6.58(s,1H)、4.65(m,2H,OH)、3.30(m,8H)。
【0085】
B. アミノへのニトロの還元: R1=NO2からR1=NH2へ
3.4 化合物C4: R1=NH2、R2=Cl、R3=CH3、R4=H
3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−7−アミノ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
8mLのエタノール中の0.20g(0.57mmol)のピラゾール7(R1=NO2、R2=Cl、R3=CH3、R4=H)の溶液を、水素雰囲気下で室温にてラネー触媒(使用直前にエタノールで洗浄された0.5mLの、水中の50%スラリー)と共に撹拌した。4時間後、この混合物を濾過しそして減圧下で濃縮して、0.177gの化合物C4(R1=NO2、R2=Cl、R3=CH3、R4=Hであるアミノ誘導体7)が得られた。mp260〜263℃。
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.62(s,1H)、7.38〜7.47(m,4H)、7.07(s,s,1H)、6.53(d,J=8Hz,1H)、6.38(dd,J=2、9Hz,1H)、5.74(d,J=2Hz,1H)、4.52(s,2H)、2.06(s,3H)。
【0086】
次の化合物を、上記の方法Bを用いて製造した。
3.5 化合物C5: R1=NH2、R2=Cl、R3=H、R4=H
5−(2−クロロフェニル)−7−アミノ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (CD3OD,300mHz)7.35〜7.55(m,5H)、6.72(dd,J=3、7Hz,1H)、6.62(d,J=7Hz,1H)、6.13(d,J=3Hz,1H)。
3.6 化合物C6: R1=NH2、R2=Cl、R3=i−Pr、R4=H
3−(1−メチルエチル)−5−(2−クロロフェニル)−7−アミノ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.65(2,1H)、7.38〜7.4(m,4H)、7.08(s,1H)、6.75(d,J=8Hz,1H)、6.39(dd,J=2、8Hz,1H)、5.74(d,J=2Hz,1H)、2.98(sept,J=7Hz,1H)、1.18(d,J=7Hz,6H)。
【0087】
C. アミノ化合物の誘導体化: R1=NH2からR1=NHR′へ(上記のスキーム4において定義されたような)
3.7 化合物C7: R1=NHAc、R2=Cl、R3=CH3、R4=H
N−(3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−イル)−アセトアミド
20mLのジクロロメタン中の0.323g(1mmol)のピラゾール7(R1=NH2、R2=Cl、R3=CH3、R4=H)の懸濁液を、0.112g(1.1mmol)の酢酸無水物と不活性雰囲気下で室温にて2時間反応させた。次いで、この混合物をエチルアセテートで希釈し、そして順次に水およびブラインで洗浄した。水性層をエチルアセテートで抽出し、そして一緒にされた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。この生成物をヘキサン−エチルアセテート(30/70)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、0.175gの化合物C7が得られた。
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.71(s,1H)、9.56(s,1H)、7.56(s,1H)、7.38〜7.57(m,5H)、6.67(d,J=8Hz,1H)、6.57(d,J=2Hz,1H)、2.05(s,3H)、1.83(s,3H)。
【0088】
次の化合物を、上記の方法Cに従って化合物C7に類似して製造した。
3.8 化合物C8: R1=アクリロイルNH、R2=Cl、R3=CH3、R4=H
N−(3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−イル)−2−プロペンアミド
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.71(s,1H)、9.78(s,1H)、7.63(s,1H)、7.52(dd,J=2、9Hz,1H)、7.35〜7.50(m,4H)、6.71(d,J=9Hz,1H)、6.69(d,J=2Hz,1H)、6.23(dd,J=10、18Hz,1H)、6.08(dd,J=2、18Hz,1H)、5.60(dd,J=2、10Hz,1H)、2.05(s,3H)。
3.9 化合物C9: R1=CH3SO2NH、R2=Cl、R3=CH3、R4=H
N−(3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−イル)−メタンスルホンアミド
0.323g(1mmol)のピラゾール7(R1=NH2、R2=Cl、R3=CH3、R4=H)、0.122g(1mmol)の4−ジメチルアミノピリジンおよび5mLのテトラヒドロフランの混合物を、不活性雰囲気下で室温にて2時間撹拌した。この混合物をエチルアセテートで希釈しそして順次に水およびブラインで洗浄し、そして水性相をエチルアセテートで再抽出した。一緒にされたエチルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この生成物をヘキサン−エチルアセテート(10/90)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより単離して、0.244gの化合物C9(R1=CH3SO2NH、R2=Cl、R3=CH3、R4=H)(エチルアセテートから再結晶)mp196〜198℃が得られた。
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.74(s,1H)、9.12(s,1H)、7.71(s,1H)、7.36〜7.46(m,4H)、6.94(dd,J=2、8Hz,1H)、6.72(d,J=8Hz,1H)、6.31(d,J=2Hz,1H)、2.70(s,3H)、2.05(s,3H)。
【0089】
D. R3=CONRR′へのR3=CO2Etのアミノリシス
3.10 化合物C10: R1=NO2、R2=Cl、R3=CONH2、R4=H5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
0.15g(0.36mmol)のピラゾール7(R1=NO2、R2=Cl、R3=CO2Et、R4=H)を、エタノール(50mL)中のアンモニア(15mL)の溶液と共に室温にて48時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。エチルアセテート−イソプロパノール(95/5)での溶離により、0.074gの化合物10(R1=NO2、R2=Cl、R3=CONH2、R4=Hであるピラゾール7′)が固体として得られた。mp>340℃(エチルアセテートから再結晶)。
1H−NMR: (DMSO−d6,400mHz)12.95(br s,1H)、9.23(br s,1H)、7.92(d,J=8Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.45〜7.61(m,4H)、7.21(s,1H)、7.08(s,1H)、6.75(d,J=8Hz,1H)。
【0090】
次の化合物を、上記の方法Dを用いて化合物C10に類似して製造した。
3.11 化合物C11: R1=NO2、R2=Cl、R3=CONMe2、R4=H
N,N−ジメチル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.65(s,1H)、9.18(s,1H)、7.91(d,J=9Hz,1H)、7.41〜7.55(m,4H)、7.08(s,1H)、6.75(d,J=9Hz,1H)、3.01(s,3H)、2.88(s,3H)。
3.12 化合物C12: R1=NO2、R2=Cl、R3=CONHNH2、R4=H
N−アミノ−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)13.02(s,1H)、9.19(s,1H)、8.58(t,J=5Hz,1H)、7.91(dd,J=2、9Hz,1H)、7.41〜7.62(m,4H)、7.09(d,J=2Hz,1H)、6.75(d,J=9Hz,1H)、4.54(d,J=5Hz,2H)。
【0091】
E. R3=CHOおよびR3=CH2OHへのR3=CO2Etの還元
3.13 化合物C13: R1=NO2、R2=Cl、R3=CHO、R4=H;および化合物C14 R1=NO2、R2=Cl、R3=CH2OH、R4=H
不活性雰囲気下の−15℃における0.48g(1.17mmol)のピラゾール7(R1=NO2、R2=Cl、R3=CO2Et、R4=H)および30mLのテトラヒドロフランの混合物を、1.52mLの、テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウムの1M溶液で30分間処理した。次いで、この混合物をエチルアセテートで希釈しそして順次に水性硫酸カリウムナトリウムおよびブラインで洗浄し、そして有機洗液をエチルアセテートで再抽出した。一緒にされたエチルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ヘキサン−エチルアセテートで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、0.21gの化合物C13(R1=NO2、R2=Cl、R3=CHO、R4=Hであるピラゾール7′)が赤色固体として、並びに0.11gの化合物C14(R1=NO2、R2=Cl、R3=CH2OH、R4=Hであるピラゾール7′)も赤色固体として得られた。
化合物C13:
5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサルデヒド
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)13.29(s,1H)、9.66(s,1H)、9.27(s,1H)、7.96(dd,J=2、9Hz,1H)、7.45〜7.59(m,4H)、7.13(d,J=2Hz,1H)、6.79(d,J=9Hz,1H)。
化合物C14:
3−ヒドロキシメチル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.11(s,1H)、9.08(s,1H)、7.85(dd,J=2、9Hz,1H)、7.42〜7.50(m,4H)、7.06(d,J=2Hz,1H)、6.71(d,J=9Hz,1H)、5.23(t,J=5Hz,1H)、4.27(d,J=5Hz,2H)。
【0092】
F. アルデヒドの還元アミノ化: R3=CHOからR3=CH2NR2へ
3.14 化合物C15: R1=NO2、R2=Cl、R3=CH2NMe2、R4=H
3−(N,N−ジメチルアミノメチル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
0.142g(0.39mmol)のピラゾール7(R1=NO2、R2=Cl、R3=CHO、R4=H)、0.0631g(0.78mmol)のジメチルアミン塩酸塩、0.11mL(0.78mmol)のトリエチルアミン、0.165g(1mmol)のナトリウムトリアセトキシボロハイドライド、0.2の4A分子篩および20mLのジクロロメタンの懸濁液を、不活性雰囲気下で3時間撹拌した。この混合物を濾過し、エチルアセテートで希釈しそして順次に水およびブラインで洗浄し、そして水性相をエチルアセテートで再抽出した。一緒にされたエチルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。逆相シリカゲルクロマトグラフィー(水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸での傾斜溶離)による精製により、0.147gの化合物C15(R1=NO2、R2=Cl、R3=CH2NMe2、R4=Hであるピラゾール7′)がトリフルオロアセテート塩として得られた。
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.54(s,1H)、9.92(s,1H)、9.25(s,1H)、7.91(dd,J=2、8Hz,1H)、7.45〜7.55(m,4H)、7.10(d,J=2Hz,1H)、6.76(d,J=8Hz,1H)、4.08(s,2H)、2.75(s,6H)。
【0093】
G. アルコールのアルキル化: R3=CH2OHからR3=CH2OCH3へ3.15 化合物C16: R1=NO2、R2=Cl、R3=CH2OCH3、R4=H
3−メトキシメチル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
0.075g(0.2mmol)のピラゾール7(R1=NO2、R2=Cl、R3=CH2OH、R4=H)、0.2gのシリカゲルおよび20mLのテトラヒドロフランの混合物を、エーテル中のジアゾメタンの溶液(50mL,約9.2mmol)と共に撹拌した。2時間後、この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。この生成物をヘキサン−エチルアセテートで溶離するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーにより精製して、化合物C16(R1=NO2、R2=Cl、R3=CH2OCH3、R4=Hであるピラゾール7′)が赤色固体として得られた。
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.27(s,1H)、9.11(s,1H)、7.86(dd,J=2、9Hz,1H)、7.43〜7.50(m,4H)、7.06(d,J=2Hz,1H)、6.72(d,J=9Hz,1H)、4.20(s,2H)、3.25(s,3H)。
【0094】
H. アルデヒドのメチレン化: R3=CHOからR3=CHCH2へ
3.16 化合物C17: R1=NO2、R2=Cl、R3=CHCH2、R4=H3−エテニル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
5mLのテトラヒドロフラン中の0.109g(0.31mmol)のメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドおよび0.29mLの、テトラヒドロフラン中のカリウムtert−ブトキシドの1M溶液の反応により製造されたメチレントリフェニルホスホランの溶液に、不活性雰囲気下で−78℃にて、0.080g(0.22mmol)のピラゾール7(R1=NO2、R2=Cl、R3=CHO、R4=H)を添加した。この混合物を温めて還流させそして一晩撹拌し、その後この混合物を室温に冷却し、エチルアセテートで希釈しそして順次に水およびブラインで洗浄した。エチルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ヘキサン−エチルアセテート(70/30)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、0.043gの化合物C17(R1=NO2、R2=Cl、R3=CHCH2、R4=Hであるピラゾール7′)が赤色固体として得られた。
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)12.33(s,1H)、9.11(s,1H)、7.88(dd,J=2、9Hz,1H)、7.40〜7.50(m,4H)、7.08(d,J=2Hz,1H)、6.74(d,J=9Hz,1H)、6.40(dd,J=12、18Hz,1H)、5.85(d,J=18Hz,1H)、5.36(d,J=12Hz,1H)。
【0095】
I. アミドの脱水: R3=CONH2からR3=CNへ
3.17 化合物C18: R1=NO2、R2=Cl、R3=CN、R4=H
5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボニトリル
0.47g(1.23mmol)のピラゾール7(R1=NO2、R2=Cl、R3=CONH2、R4=H)、0.34g(2.46mmol)の炭酸カリウム、0.94g(6.15mmol)のオキシ塩化リンおよび20mLのアセトニトリルの混合物を、不活性雰囲気下で4時間加熱還流した。この混合物を室温に冷却し、エチルアセテートで希釈しそして順次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、そして水性相をエチルアセテートで再抽出した。一緒にされたエチルアセテート抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン−エチルアセテート(70/30)で溶離するシリカゲルにおいてクロマトグラフィーにかけて、0.24gの化合物C18(R1=NO2、R2=Cl、R3=CN、R4=Hであるピラゾール7′)が橙色固体(ジクロロメタンから再結晶)として得られた。mp193〜196℃。
IR(KBr)2240cm-1。1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)9.36(s,1H)、7.96(dd,J=2、9Hz,1H)、7.48〜7.58(m,4H)、7.11(d,J=2Hz,1H)、6.77(d,J=9Hz,1H)。
【0096】
J. ニトリルの加水分解 R1=CNからR3=CONH2へ
3.18 化合物C19: R1=CONH2、R2=F、R3=CH3、R4=H
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−カルボキサミド
79mLのジメチルスルホキシド中の0.5g(1.6mmol)のピラゾール7(R1=CN、R2=F、R3=CH3、R4=H)の溶液に、47mLの氷冷過酸化水素(30%水溶液)および24mLの1M水酸化ナトリウムを添加した。反応が完了した後、その混合物をエチルアセテートで抽出し、そして抽出物を順次に水およびブラインで洗浄しそして次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。この混合物を濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(エチルアセテート/メタノール(95/5)で溶離)による精製により、0.5gの化合物C19(R1=CONH2、R2=F、R3=CH3、R4=Hであるピラゾール7)が黄色固体として得られた。mp323〜324℃。
1H−NMR: (DMSO−d6,300mHz)11.79(s,1H)、8.08(s,1H)、7.64(s,1H)、7.58(dd,J=2、9Hz,1H)、7.38〜7.52(m,2H)、7.02〜7.30(m,4H)、6.73(d,J=9Hz,1H)、2.05(s,3H)。
【0097】
上記の実施例1〜3において特定的に挙げられていない追加的化合物を、上記に記載された方法を用いて製造した。「D」で示されるこれらの化合物は、下記の表I〜IVに含まれている。
【0098】
実施例4: 抗増殖活性
本発明の化合物の抗増殖活性は、下記に実証されている。これらの効果は、本発明の化合物が癌、特に***および結腸の腫瘍のような充実性腫瘍を処置する際に有用であることを示す。
【0099】
CDK2閃光平板検定
CDK2活性の阻害を決定するために、精製組換え網膜芽腫(Rb)タンパク質を96ウェル型閃光平板(マサチューセッツ州ボストンのNew England Nuclear)上に塗布した。Rbは、CDK2によるリン酸化についての天然基質である(HerwigおよびStrauss,Eurr.J.Biochem.,Vol.246(1997)pp.581〜601およびその中の参考文献)。組換え活性ヒトサイクリンE/CDK2複合体を、昆虫細胞の抽出物から部分的に精製した。この活性サイクリンE/CDK2を、33P−ATPおよび試験化合物の希釈物と共に、上記のRbが塗布された閃光平板に添加した。平板を室温にて振とうしながら25分間インキュベートし、次いで洗浄し、そして Topcountシンチレーションカウンター(イリノイ州ダウナーズグローブのPackard Instrument Co.)にて計数した。試験化合物の希釈物を、各検定において二重反復にて試験した。CDK2活性の阻害の尺度であるRbリン酸化の阻害パーセントを、次の式に従って決定した。すなわち、
【0100】
【数1】
【0101】
ここで、「試験化合物」は該試験二重反復についての1分当たりの平均計数を指し、「非特異的」はサイクリンE/CDK2が添加されなかった場合の1分当たりの平均計数を指し、そして「総計」は化合物が添加されなかった場合の1分当たりの平均計数を指す。
【0102】
上述の試験管内実験の結果が、下記の表IA〜ICに記載されている。
【0103】
【表1】
【0104】
【表2】
【0105】
表の残りにおいて、置換されたR1、R2、R3およびR4の位置は、上記の表IAにおいて与えられたとおりである。
【0106】
【表3】
【0107】
【表4】
【0108】
細胞に基づく検定
エストロゲン受容体陰性上皮性乳癌系(MDA−MB−435)をAmerican Type Cell Culture Collection(ATCC;メリーランド州ロックビル)から購入し、そしてATCCにより推奨された培地中で成長させた。これらの細胞の成長に対する試験化合物の効果の分析について、細胞を96ウェル型組織培養平板において1つのウェル当たり2000細胞にて平板培養し、そして37℃にて5%CO2で一晩インキュベートした。その次の日に、試験化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解して、10mM原液を得た。各化合物を、120μMの最終濃度をもたらすのに十分な量にて1mMに無菌培地で希釈した。次いで、これらの化合物を、1.2%DMSOを有する培地に段階希釈した。これらの希釈された化合物の四分の一の最終容量を、96ウェル型平板に移した。試験化合物は、二重反復にて検定された。DMSOを、1列の「対照細胞」に、各ウェル中のDMSOの最終濃度が0.3%になるように添加した。細胞が添加されなかったウェルは、「ブランク」として供された。阻害剤が添加されなかったウェルは、「無阻害剤対照」として供された。平板をインキュベーターに戻し、そして試験化合物の添加後5日して下記に記載されているように分析した。
【0109】
3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロマイド(チアゾリルブルー;MTT)を各ウェルに添加して、1mg/mLの最終濃度を得た。次いで、平板を37℃にて3時間インキュベートした。平板を、MTT含有培地の吸引に先立って1000rpmにて5分間遠心分離機にかけた。次いで、MTT含有培地を除去し、そして生じたホルマザン代謝物を溶解するために100μLの100%エタノールを各ウェルに添加した。完全な溶解を確実にするために、平板を室温にて15分間振とうした。吸光度をマイクロタイター平板読取り装置(Molecular Dynamics)にて、650nm基準でもって570nmの波長にて読み取った。すべてのウェルからブランク(細胞なし)ウェルの吸光度を引きそして次いで各試験二重反復についての平均吸光度を対照の平均で割ったものを1.00から引くことにより、阻害パーセントを算出した。阻害濃度(IC50)を、濃度対阻害パーセントの対数のプロットの直線回帰から決定した。
【0110】
上述のMDA−MB−435細胞に基づく検定の結果は、下記の表IIA〜IICに記載されている。
【0111】
【表5】
【0112】
【表6】
【0113】
【表7】
【0114】
結腸腺癌系SW480および結腸癌系HCT−116もまた、ATCCから得られ、そしてMDA−MB−435細胞に基づく検定について上記に与えられた同じプロトコルに従ってしかし次の改変でもって試験した。細胞系SW480は、1ウェル当たり1000細胞にて平板培養し、そして試験化合物の添加後6日して分析した。細胞系HCT−116は、1ウェル当たり1000細胞にて平板培養し、そして試験化合物の添加後4日して分析した。
【0115】
上述のSW480(結腸)およびHCT−116(結腸)に基づく検定の結果は、下記においてそれぞれ表IIIA〜IIICおよびIVA〜IVCに記載されている。
【0116】
【表8】
【0117】
【表9】
【0118】
【表10】
【0119】
【表11】
【0120】
【表12】
【0121】
【表13】
【0122】
実施例5: 錠剤製剤
【0123】
【表14】
【0124】
製造手順:
1. 品目1、2および3を適当なミキサー中で15分間混合する。
2. 工程1からの粉末混合物を20%ポビドンK30溶液(品目4)と共に粒状化する。
3. 工程2からの粒状化物を50℃にて乾燥する。
4. 工程3からの粒状化物を適当な摩砕装置に通す。
5. 工程4からの摩砕された粒状化物に品目5を添加し、そして3分間混合する。
6. 工程5からの粒状化物を適当なプレス機にて圧縮する。
【0125】
実施例6: カプセル製剤
【0126】
【表15】
【0127】
製造手順:
1. 品目1、2および3を適当なミキサー中で15分間混合する。
2. 品目4および5を添加し、そして3分間混合する。
3. 適当なカプセル中に充填する。
【0128】
実施例7: 注射用溶液/乳濁液製剤
【0129】
【表16】
【0130】
製造手順:
1. 品目1を品目2中に溶解する。
2. 品目3、4および5を品目6に添加し、そして分散されるまで混合し、次いで均質化する。
3. 工程1からの溶液を工程2からの混合物に添加し、そしてその分散体が半透明になるまで均質化する。
4. 0.2umフィルターを通じて滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
【0131】
実施例8: 注射用溶液/乳濁液製剤
【0132】
【表17】
【0133】
製造手順:
1. 品目1を品目2中に溶解する。
2. 品目3、4および5を品目6に添加し、そして分散されるまで混合し、次いで均質化する。
3. 工程1からの溶液を工程2からの混合物に添加し、そしてその分散体が半透明になるまで均質化する。
4. 0.2umフィルターを通じて滅菌濾過し、そしてバイアル中に充填する。
【0134】
本発明は特定のおよび好ましい具体的態様への言及により説明されてきたけれども、当業者は、諸変型および諸改変が本発明の常套的実験および実施を通じてなされ得るということを理解しよう。かくして、本発明は、上述の記載により限定されないで、添付の請求の範囲およびそれらの同等物により画定されるよう意図されている。
Claims (21)
- 式:
R1は、水素、−NO2、−CN、−ハロゲン、−OR5、−R6OR7、−COOR7、−CONR8R9、−NR10R11、−NHCOR12、−NHSO2R13、またはヒドロキシおよび/もしくはハロゲンにより任意に置換されている直鎖状低級アルキルであり;
R2およびR4は各々、独立的に、水素、−ハロゲン、−NO2、−CF3または直鎖状低級アルキルであり;
R3は、水素、−シクロアルキル、−アリール、−複素環、−ヘテロアリール、−COOR7、−CN、−アルケニル、−CONR8R9、−アルキニル、またはヒドロキシ、−OR9、Fおよび/もしくはアリールにより任意に置換されている低級アルキルであり;
R5は、ハロゲンにより任意に置換されている低級アルキルであり;
R6は、低級アルキルであり;
R7は、水素または低級アルキルであり;
R8およびR9は各々、独立的に、水素、またはヒドロキシおよび/もしくは−NH2により任意に置換されている低級アルキルであるか;またはR8およびR9は、ヒドロキシ、−NH2および/または低級アルキルにより任意に置換されている5または6員複素環を形成し得;
R10、R11およびR12は各々、独立的に、水素または低級アルキルであり;
R13は、ハロゲンおよび/または−NR14R15により任意に置換されている低級アルキルであり;そして
R14およびR15は各々、独立的に、水素、またはハロゲンにより任意に置換されている低級アルキルであるか、または−NR14R15は、複素環である〕
の化合物、または当該化合物の医薬として許容される塩。 - R1が、水素、NO2、CN、CONH2、ハロゲンまたは低級アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、NO2、CNまたはCONH2である、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が、2′位にありそして水素またはハロゲンである、請求項1〜3のいずれか一に記載の化合物。
- R3が、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールである、請求項1〜4のいずれか一に記載の化合物。
- R3が、メチル、エチルまたはヒドロキシメチルである、請求項1〜4のいずれか一に記載の化合物。
- 化合物3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン。
- 化合物3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル。
- 化合物3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−カルボキサミド。
- 化合物3−ヒドロキシメチル−5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−カルボニトリル。
- 5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−(2−クロロフェニル)−7−アミノ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−フェニル−7−クロロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−(2−フルオロフェニル)−7−クロロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−(2−クロロフェニル)−7−クロロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−(2,4−ジクロロフェニル)−7−クロロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−フェニル−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−(2−フルオロフェニル)−7−フルオロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−(2−クロロフェニル)−7−メトキシ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−(2−フルオロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−(2−フルオロフェニル)−7−シアノ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−フェニル−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−(3−ニトロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−(2−トリフルオロメチル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−フェニル−7−カルボメトキシ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
(5−フェニル−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−イル)−カルボン酸ナトリウム塩、
5−(2−フルオロフェニル)−7−ヨード−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−(2−フルオロフェニル)−7−カルボエトキシ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−カルボキサミド、
5−(2−フルオロフェニル)−7−モルホリニルカルボニル−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
N,N−ビス−(2−ヒドロキシエチル)−5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−カルボキサミド、
(5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−イル)カルボン酸、
5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−カルボキサミド、または
5−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピンである、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 3−エチル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2−フェニルエチル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(1−メチルエチル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(1−メチルエチル)−5−(2−クロロフェニル)−7−アミノ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(フェニルメチル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−7−カルボエトキシ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2−メチルプロピル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−トリフルオロメチル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−ヒドロキシメチル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
N−(2−ヒドロキシエチル)−3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−カルボキサミド、
3−(1−メチルプロピル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メトキシメチル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−エテニル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−7−メトキシ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−7−アミノ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−フェニル−7−クロロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−7−クロロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
N−(3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−イル)−アセトアミド、
N−(3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−イル)−メタンスルホンアミド、
3−メチル−5−フェニル−7−フルオロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−フェニル−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−7−ヨード−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−7−モルホリニルカルボニル−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−フェニル−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−7−クロロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−(2−トリフルオロメチルフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
N′−(3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−イル)−N,N−ジメチルアミンスルホンアミド、
N′−(3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−イル)−N−クロロメチルアミンスルホンアミド、
N′−(3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−イル)−4−モルホリンスルホンアミド、
3−メチル−5−フェニル−7−ヨード−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−フェニル−7−ブロモ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−7−フルオロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−シクロプロピル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−シクロプロピル−5−(2−クロロフェニル−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、または
3−プロピル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 3−カルボエトキシ−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、
N−アミノ−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサミド、または
5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボニトリル
である、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 3−(4−メチルフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(4−ジメチルアミノフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2−シアノフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−フェニル−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2−メチルフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2−ニトロフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2−トリフルオロメチルフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(1−ナフチル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2−メトキシフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(4−(メチルチオ)フェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(4−ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(3−ヒドロキシフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−((1,1′−ビフェニル)−4−イル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2−ナフチル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(3−ニトロフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(3−フェノキシフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(3−シアノフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(3−エトキシフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(3−メチルフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、または
3−(2−フルオロフェニル)−5−フェニル−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 3−(4−メチルピラゾール−5−イル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(1−チアゾリル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(4−イミダゾリル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2−ピラゾリル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(3−ピラゾリル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2−チエニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2−フラニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(3−メチルチエン−2−イル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(3−メチルチエン−2−イル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(インドール−2−イル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(3−ピリジニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(4−ピリジニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(4−(1−ピロリル)フェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2−ピロリル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(4−イソキノリニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2−ベンゾフラニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(3−チエニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(5−メチルチエン−2−イル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2−イミダゾリル)−5−フェニル−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(3−ピリジニル)−5−フェニル−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(1,3−ベンゾジオキソル−5−イル)−5−フェニル−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−5−フェニル−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、
3−(2,3−メチレンジオキシフェニル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン、または
3−(5−エチルフラン−2−イル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン
である、請求項1に記載の式Iの化合物。 - 化合物5−フェニル−7−メタンスルホニル−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン。
- 化合物5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−3−カルボキサルデヒド。
- 化合物3−(N,N−ジメチルアミノメチル)−5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン。
- 化合物N−(3−メチル−5−(2−クロロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−イル)−2−プロペンアミド。
- 化合物N−[2−(4−モルホリニル)エチル]−3−メチル−5−(2−フルオロフェニル)−ピラゾロ[3,4][1,4]ベンゾジアゼピン−7−カルボキサミド。
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