TW202237585A - Ｃｄｋ抑制劑 - Google Patents

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史里肯特 維斯瓦納達
史華洛普 Ｋ Ｖ Ｓ 弗卡蘭卡
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瑞士商瑞森製藥公司
印度商印蔻真治療公司
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Abstract

本發明提供作為週期蛋白依賴性激酶(CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者)抑制劑之式 (I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、其製備方法及含有其之醫藥組合物。本發明之化合物可用於治療、預防及/或改善與CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者相關之疾病或病症。

Description

CDK抑制劑
本申請案主張2020年11月27日提出申請之印度專利申請案第202041051646號之權益，該專利申請案在此係以引用的方式併入。
本發明提供式 (I)化合物，其為週期蛋白依賴性激酶(CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者)抑制劑(諸如CDK2及/或CDK 4/6之抑制劑)；製備該等化合物之方法；含有該等化合物之醫藥組合物；及治療、預防及/或改善涉及CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者之疾病或病症之方法。
週期蛋白依賴性激酶(CDK)係絲胺酸/蘇胺酸激酶，其活性依賴於一種調控性亞單元，亦即週期蛋白。基於激酶結構域之序列，CDK連同促***原活化之蛋白激酶(MAPK)、肝糖合酶激酶-3β (Gsk3β)、雙重特異性酪胺酸調控激酶(DYRK)家族成員及CDK樣激酶一起屬於CMGC激酶群組(以一些成員之首字母命名)。在諸如MAPK等相關激酶中，受質特異性由與催化位點分開之停泊位點賦予，而CDK之特徵在於依賴於提供酶活性所需額外序列之分開的蛋白質亞單元。為有助於CDK之命名及分析，已將屬於此家族之蛋白質重新命名為Cdk1至Cdk20。
CDK最早係在對諸如酵母及青蛙等模式生物體之遺傳學及生物化學研究中發現的。此項工作確立了CDK在促進細胞週期轉變中之重要性。另外，該等研究顯示，催化性亞單元CDK必須與調控性亞單元週期蛋白締合，該週期蛋白之蛋白質水準在細胞週期中受調控(此振盪賦予該等調控因子其週期蛋白名稱)。自1980年***展該等開創性研究以來，已明確確立CDK作為主要真核蛋白激酶家族參與細胞外及細胞內信號整合以調節基因轉錄及細胞***之重要性。
CDK之數量在演化過程中增加，且以細胞週期相關群組之更大擴展為標誌。真菌含有6至8種CDK及9至15種週期蛋白，而蠅類及棘皮動物含有11種CDK及14種週期蛋白，且人類細胞具有20種CDK及29種週期蛋白。演化研究表明，CDK分為八個亞家族，其由Cdk1、Cdk4及Cdk5 (來自酵母細胞週期相關CDK)及Cdk7、Cdk8、Cdk9、Cdk11及Cdk20 (起轉錄CDK之作用)代表。(Marcos Malumbres , Genome Biology, 2014, 15:122)。
週期蛋白依賴性激酶1 (CDK1)係驅動細胞進入正常有絲***之主要蛋白激酶。CDK1藉由與B型週期蛋白(主要為週期蛋白B1)結合而活化，其接著使對進入有絲***至關重要之受質磷酸化。破壞週期蛋白B1提供一種使CDK1快速不活化且使細胞退出有絲***之機制(R.Y.C. Poon ,  Encyclopedia of Cell Biology, 2016)。CDK1存在於整個細胞週期。相比之下，在進入S期後，週期蛋白B1累積且與CDK1形成複合物。在MYT1及WEE1經由使CDK1 Thr14/Tyr15磷酸化進入有絲***之前，該複合物保持不活化。在G2期結束時，不活化週期蛋白B1-CDK1之儲備由CDC25磷酸酶家族之成員突然活化。週期蛋白B1-CDK1藉由同時刺激CDC25活化及WEE1不活化來催化其自身之活化(Lindqvist等人， 2009, JCB (2009), 185 (2): 193-202)。據信，此雙穩態系統由PLK1啟動，從而起始CDC25之活化及WEE1/MYT1之不活化(Van Vugt及Medema， Oncogene，第24卷，第2844-2859頁(2005))。PLK1之活化繼而需要Aurora A磷酸化PLK1 Thr210，此為由Bora輔助之事件。Bora與PLK1之結合受週期蛋白B1-CDK1依賴性磷酸化刺激，從而在CDK1之活化中產生另一正反饋迴路。
CDK1係主要細胞週期調控因子。在酵母中，細胞週期進展由單一CDK控制，在啤酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)中稱為Cdc28且在粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)中稱為Cdc2，且此CDK在細胞週期之不同階段結合至特定週期蛋白。藉由對小鼠之遺傳學研究，系統性敲除小鼠生殖系之Cdk已顯示Cdk2、Cdk4及Cdk6對於大多數細胞類型之細胞週期並非必要的。只有Cdk1之消除才引起細胞週期停滯及兩細胞階段之胎死。CDK1活性控制M期進入及退出。在G2/M轉變期，CDK1-週期蛋白B1活化導致控制染色體緊縮、核套膜分解及紡錘體組裝之各種蛋白質磷酸化。在後期開始時，CDK1-週期蛋白B1藉由控制分離酶(一種裂解將姊妹染色分體保持在一起之黏蛋白複合物之蛋白酶)之活性而參與此事件。CDK1活性之調控在多個層面上受控制，諸如與其調控性亞單元(週期蛋白A及B)結合、與週期蛋白依賴性激酶抑制劑(CKI)相互作用及藉由活化性激酶CAK (CDK活化性激酶)或藉由若干抑制劑激酶(包括Wee1及Myt1或磷酸酶Cdc25)使特定殘基磷酸化及去磷酸化。亦參見Brown等人， Nat Commun., 6, 6769 (2015)。
CDK2過表現與異常細胞週期調控相關，且CDK2 /週期蛋白E參與細胞週期G1期至S期之調控。在G1期結束時，CDK2 /週期蛋白E複合物亦可催化Rb磷酸化，藉此促進細胞週期自G1期進展至S期；在S期，CDK2 /週期蛋白A複合物可促進DNA複製過程。Asghar等人， Nat. Rev. Drug. Discov., 2015；14(2):130-146。腫瘤中常見對應於CDK2之週期蛋白E。週期蛋白E1之擴增及過表現與卵巢癌、胃癌及乳癌之不良預後相關。Nakayama等人， Cancer, 2010, 116:2621-34)；Etemadmoghadam等人， Clin cancer res,2013, 19:5960-71；Au-Yeung等人， Clin. Cancer Res.2017, 30:297-303)；Ooi等人， Hum Pathol., 2017, 61:58-67 ；Noske等人， Oncotarget, 2017, 8:14794-14805。週期蛋白E2過表現與乳癌對內分泌療法之抗性相關，且抑制對他莫昔芬(tamoxifen)具有抗性之CDK2細胞。Caldon等人， Mol Cancer Ther., 2012, 11:1488-99；Herrera-Abreu等人， Cancer Res., 2016, 76:2301-2313。在HER2陽性乳癌中，週期蛋白E擴增亦與曲妥珠單抗(trastuzumab)抗性相關。Scaltriti等人， Proc Natl Acad Sci.2011, 108:3761-6。CDK4之發現驗證了D型週期蛋白可別構調控新穎CDK之假設，據揭示，CDK4物理結合至三種D型週期蛋白中之任一者且由其酶促活化。2年後，鑑別出一種具有類似性質之相關週期蛋白D依賴性激酶CDK6。儘管CDK 1及2與週期蛋白E、A及B之複合物驅動細胞週期進展通過S期及M期 (有絲***)，但週期蛋白D依賴性CDK在G 1期期間起作用，以推動已進入細胞週期之靜止細胞或已完成有絲***之增殖性細胞向S期進展。與使數百種細胞蛋白質受質磷酸化之CDK 1及2不同，CDK4係一種令人驚訝之挑剔酶，其具有有限之使視網膜母細胞瘤蛋白質(RB1，下文稱為RB)及兩種其他RB家族蛋白質[RB2 (p130)、RBL1 (p107)]磷酸化之傾向性，且其他受質極少。
RB係視網膜母細胞瘤中及許多其他癌症中之典型腫瘤抑制基因。隨著細胞歷經***週期，RB蛋白經歷週期性磷酸化。RB在細胞退出有絲***時去磷酸化，且G 1期中偵測到之低磷酸化形式在G1晚期變成過度磷酸化(不活化)的，且在通過S期進展至有絲***之整個期間保持如此。研究已突出低磷酸化(活性) RB限制增殖且用作強效腫瘤抑制基因之作用，指示RB之生長抑制功能可因其與DNA腫瘤病毒致癌蛋白(人類乳頭瘤病毒E7、腺病毒E1A及SV40 T抗原；)結合而不活化。在由促***原刺激自靜止狀態(G0)進入***週期之哺乳動物細胞中，CDK4/6介導之RB磷酸化首先在週期蛋白D誘導後但在週期蛋白E及A依賴性CDK2活化前之G 1期中期偵測到。總之，該等結果暗示CDK4/6之作用係使RB磷酸化，從而啟動RB以供在G1後期由其他CDK不活化，且自RB約束中釋放E2F轉錄因子以容許該等轉錄因子協同誘導一系列活性為起始S期共同需要之基因。Sherr等人， Cancer Discovery ，2016年4月，6(4):353-367CD-15-0894。
CDK4 (INK4)-視網膜母細胞瘤(Rb)路徑藉由控制G1 (DNA合成前)至S (DNA合成)細胞週期檢查點來調控細胞增殖。在癌症中常觀察到週期蛋白D-CDK4/6-INK4-Rb路徑之失調，且該失調有助於細胞週期進展及繼續生長。CDK4/6藉由與D型週期蛋白締合且調控Rb之磷酸化狀態而介導自G1向S期轉變。非磷酸化Rb結合E2家族(E2F)轉錄因子並抑制其功能；在磷酸化後，Rb自E2F轉錄因子解離，釋放該等因子以使其能夠參與DNA複製及細胞***。週期蛋白D-CDK4/6活性增加促進Rb之磷酸化，其可經由若干種機制發生，包括D型週期蛋白之過表現、CDK4/6之突變或擴增或週期蛋白D-CDK4/6陰性調控因子(諸如p16INK4A)之丟失，且最終導致癌細胞生長。因此，選擇性CDK4/6抑制劑之開發為患有晚期癌症之患者提供新穎治療方法。Hamilton等人， Cancer Treatment Reviews, 45 (2016) 129-138。
週期蛋白依賴性激酶4 (CDK4)及密切相關之CDK6在哺乳動物細胞增殖中起關鍵作用，其中該等激酶有助於驅動細胞進展至細胞***週期之DNA合成(S)期。與在細胞週期後期中因應於週期蛋白E、A及B之週期振盪而起作用以使DNA複製與有絲***協調之CDK 1及2不同，CDK4及CDK6在週期之第一間隔期(G1)中之酶活性受D型週期蛋白管控，該等D型週期蛋白因應於各種細胞外信號而表現，包括刺激性促***原、抑制性細胞介素、分化誘導物、細胞-細胞接觸及其他空間誘因。三種D型週期蛋白(D1、D2及D3)在不同的細胞譜系中單獨或組合差異表現，在該等細胞譜系中其與CDK4及CDK6組裝形成具有酶活性之全酶複合物。瞭解三種不同的D型週期蛋白如何作為環境感受器動態地因應於各種細胞類型中之細胞外誘因，有助於解釋CDK4/6活性如何差異地受調控，並預測正常細胞及癌細胞中促***原信號傳導路徑與CDK4/6活性之間的功能相互作用之基礎。在發現CDK4及CDK6後二十多年，抑制其活性之藥物現在癌症治療中展現顯著功效。
CDK4/6抑制劑作用於G1至S細胞週期檢查點。此檢查點受D型週期蛋白以及CDK4及CDK6嚴格控制。當CDK4及CDK6由D型週期蛋白活化時，其使視網膜母細胞瘤相關蛋白(pRb)磷酸化。此釋放pRb對E2F轉錄因子家族之抑制，且最終容許細胞繼續進行細胞週期並***。在HR+乳癌中，週期蛋白D過表現係常見的且pRb丟失罕見，此使得G1至S檢查點成為理想治療靶標。CDK4/6抑制劑阻止通過此檢查點進展，從而導致細胞週期停滯。
儘管有多種療法，但激素受體(HR)陽性之人類表皮生長因子受體2 (HER2)陰性(HR+/HER2-)晚期乳癌很少治愈。HR+/HER2-晚期乳癌之當前治療範式涉及排序內分泌療法、靶向療法及/或化學療法以延長患者壽命、延遲疾病進展及最小化癌症相關之症狀。週期蛋白依賴性激酶4及6 (CDK4/6)抑制劑正在迅速轉變此治療格局。目前有三種CDK4/6抑制劑已獲美國食品藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准：帕博西尼(Palbociclib)、瑞博西尼(Ribociclib)及阿貝西尼(Abemaciclib)。
CDK4/6抑制劑作為一個類別通常耐受性良好。最常見之全類不良效應包括噁心、腹瀉、疲勞、嗜中性球減少、白血球減少、貧血及血小板減少。帕博西尼及瑞博西尼最常引起嗜中性球減少，而腹瀉係與阿貝西尼相關之獨特胃腸(GI)毒性，有可能係由於阿貝西尼對CDK4之親和力大於CDK6。Shah等人， Oncology (Williston Park), 2018年5月15日; 32(5): 216-222。
美國食品藥品管理局(FDA)警告，用於治療某些患有晚期乳癌之患者之Ibrance (帕博西尼)、Kisqali (瑞博西尼)及Verzenio (阿貝西尼)可能引起罕見但嚴重之肺部發炎。參見USFDA, Drugs Safety Communications，日期2019年9月13日，標題為「FDA warns about rare severe lung inflammation-Ibrance, Kisqali and Verzeni breast cancer」。
與CDK抑制劑有關之專利文獻包括且不限於國際公開案第WO 2000/064900號、第WO 2000/035908號、第WO 2004/031158號、第WO 2004/046130號、第WO 2004/101549號、第WO 2005/111019號、第WO 2006/105386號、第WO 2006/040050號、第WO 2006/040036號、第WO 2006/002828號、第WO 2006/040052號、第WO 2018/033815號、第WO 2020/223558號、第WO 2020/205560號、第WO 2020/180959號、第WO 2020/168197號、第WO 2020/157652號、第WO 2020/223469號、第WO 2021/072232號、第WO 2021/030537號、第WO 2021/170076號、第WO 2021/073593號、第WO 2019/161224號、第WO 2019/148161號、第WO 2019/170055號、第WO 2019/222521號、第WO 2019/035008號、第WO 2018/106870號、第WO 2018/108167號、第WO 2018/113771號、第WO 2018/045957號、第WO 2018/081211號、第WO 2018/081204號、第WO 2017/020065號、第WO 2017/114512號、第WO 2017/177836號、第WO 2017/177837號、第WO 2017/114351號、第WO 2017/133701號、第WO 2017/193872號、第WO 2017/041535號、第WO 2017/054484號、第WO 2016/058501號、第WO 2016/141881號、第WO 2016/194831號、第WO 2016/014904號、第WO 2016/015597號、第WO 2015/101293號、第WO 2015/180642號、第WO 2014/183520號、第WO 2011/101417號、第WO 2011/101409號、第WO 2010/132725號、第WO 2009/061345號、第WO 2006/008874號、第WO 2002/002550號、第WO 2021/030623號、第WO 2019/161224號，其中每一者出於所有目的均係以全文引用的方式併入本文中。Pfizer開發之CDK 2/4/6抑制劑PF-06873600 (WO 2018/033815)對CDK 2/4/6同種型具有選擇性。
業內仍持續需要對CDK1、CDK2及/或CDK4/6 (諸如對CDK2及/或CDK4/6)具有活性之CDK抑制劑，以供治療與細胞增殖相關之各種疾病及病症，諸如癌症。
本發明係關於式 (I)化合物、其製備方法、含有其之醫藥組合物及使用該等化合物之治療方法。特定而言，該等式 (I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用於治療、預防及/或改善與CDK1、CDK2及/或CDK4/6相關之疾病或病症。
在一態樣中，本發明係關於式 (I)化合物：
Figure 02_image001
(I)或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 Y 1選自CR a或N； Y 2選自CR b或N；條件係Y 1及Y 2中之至少一者為N； R a、R b、R c、R d、R e、R f及R g在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜環基烷基； Y選自CR h或N； Z選自CR i或N；條件係Y及Z中之至少一者為N； R h及R i在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、經取代或未經取代之C (1-3)烷基或經取代或未經取代之C (1-3)鹵烷基； X 1選自CR 1或N； X 2選自CR 2或N； X 3選自CR 3或N； X 4選自CR 4或N； R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜環基烷基； L為不存在、NH、O、-S-、-SO-、-SO 2-、-C(=O)-或經取代或未經取代之烷基； 環A為經取代或未經取代之雜環基環； R 7在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、側氧基(=O)、-C(=O)OR z、-C(=O)R z、-C(=S)R z、-C(=O)NR zR z、-C(=O)ONR zR z、-NR zR z、-NR zC(=O)NR zR z、-NR zS(=O)R z、-NR zS(=O) 2R z、-N=NR z、-NR zC(=O)OR z、-NR zC(=O)R z、-NR xC(=S)R y、-NR zC(=S)NR zR z、-SONR zR z、-SO 2NR zR z、-OR z、-OC(=O)NR zR z、-OC(=O)OR z、-OC(=O)R z、-OC(=O)NR zR z、-CR xR y-NR zC(=O)R z、-CR xR y-OR z、-CR xR y-C(=O)OR z、-CR xR y-C(=O)NR zR z、-CR xR y-OC(=O)R z、-SR z、-SOR z、-SO 2R z、-CR xR yC(=O)R z或-CR xR yC(=S)R z； R z選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代之雜環基烷基或經取代或未經取代之胺基，或任兩個R z在結合至共用原子時可連結以形成(i)經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至14員環，其可視情況包括一或多個雜原子，該(等)雜原子可相同或不同且選自O、NR za及S，或(ii) 側氧基(=O)、硫基(=S)或亞胺基(=NR za)；其中R za、R x及R y在每次出現時獨立地選自 氫、鹵基、羥基、胺基、烷氧基、C 1-5烷基、C 3-7環烷基、C 5-7芳基、 C 5-7雜芳基或C 3-7雜環烷基；且 n為選自0、1、2、3及4之整數。
另一較佳者係式 (I)化合物，其中X 1、X 2、X 3及X 4獨立地選自CH或N。
另一較佳者係式 (I)化合物，其中X 1及X 2為N。
另一較佳者係式 (I)化合物，其中X 1為N。
另一較佳者係式 (I)化合物，其中X 2、X 3及X 4為CH。
另一較佳者係式 (I)化合物，其中Y及Z獨立地選自CH或N。
另一較佳者係式 (I)化合物，其中Y及Z為N。
在另一態樣中，本發明係關於式 (IA)、 (IB)、 (IC)或 (ID)化合物：
Figure 02_image004
Figure 02_image006
(IA)                                                          (IB)
Figure 02_image008
Figure 02_image010
(IC)                                                            (ID)或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中所有變數(包括環A、L、R 5、R 6、R 7、R c、R d、R e、R f、R g、Y 1、Y 2及n)係如上文關於式 (I)化合物所定義。
另一較佳者係式 (I)、 (IA)、 (IB)、 (IC)或 (ID)化合物，其中環A選自
Figure 02_image012
Figure 02_image013
另一較佳者係式 (I)、 (IB)或 (ID)化合物，其中L為不存在或CH 2。
另一較佳者係式 (I)、 (IB)或 (ID)化合物，其中L為不存在。
另一較佳者係式 (I)、 (IB)或 (ID)化合物，其中L為CH 2。
另一較佳者係式 (I)、 (IA)、 (IB)、 (IC)或 (ID)化合物，其中R 5為氫或鹵素。
另一較佳者係式 (I)、 (IA)、 (IB)、 (IC)或 (ID)化合物，其中R 5為氫或氟。
另一較佳者係式 (I)、 (IA)、 (IB)、 (IC)或 (ID)化合物，其中R 6為氫。
另一較佳者係式 (I)、 (IA)、 (IB)、 (IC)或 (ID)化合物，其中Y 1為N。
另一較佳者係式 (IA)、 (IB)、 (IC)或 (ID)化合物，其中R 7為烷基(例如甲基、乙基或異丙基)、羥基(-OH)、側氧基(=O)、-N(R z)R z(例如-N(CH 3) 2)、環烷基(例如環丙基)、乙醯基(-C(O)CH 3)、鹵烷基(例如-CF 3或-CH 2CF 3)、磺醯基烷基(例如-SO 2Me)、-C(O)環烷基(例如-C(O)環丙基)或-C(=O)OR z(例如-C(=O)O-第三丁基)，且n為整數1或2。
另一較佳者係式 (I)、 (IA)、 (IB)、 (IC)或 (ID)化合物，其中n為1或2。
另一較佳者係式 (I)、 (IA) 、 (IB)、 (IC) 或 (ID)化合物，其中環
Figure 02_image015
選自
Figure 02_image017
本發明之代表性化合物包括下文所指定之彼等化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本發明不應解釋為限於彼等化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
4-(6-((5-氟-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 5-氟-4-(8-氟-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 5-氟-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 5-氟-N-(5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-N-(5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 2-(6-(2-((5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(6-(2-((5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇鹽酸鹽； 2-(6-(2-((5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(6-(2-((5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇鹽酸鹽； 4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺； 4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺； 4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-(2-氟丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-(2-氟丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-氟丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 5-氟-4-(8-氟-4-(2-氟丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟-4-(2-氟丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 5-氟-N-(5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-N-(5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-2-酮； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-2-酮鹽酸鹽； N-(5-(4-環丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-(4-環丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 1-(4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-基)乙-1-酮； 1-(4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-基)乙-1-酮鹽酸鹽； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 環丙基(4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-基)甲酮； 環丙基(4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 1-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基六氫吡啶-4-醇； 1-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽； (±)-4-(6-((4-(4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； (±)-4-(6-((4-(4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺二鹽酸鹽； (±)-4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇三甲磺酸鹽； (±)-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺三鹽酸鹽； (±)-1-(6-(2-((5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(6-(2-((5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； (±)-4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙-1-醇鹽酸鹽； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； (±)-4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； (±)-4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇三鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇三鹽酸鹽； (±)-4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； 4-(2-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇三鹽酸鹽； (±)-4-(2-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇三鹽酸鹽； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； (±)-4-(6-((4-(4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；及 (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺三鹽酸鹽； 及其醫藥學上可接受之鹽。
代表性結構示於下表1中。 表 -1
實例 結構 實例 結構               實例 結構
1
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 1A
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 1B   
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3
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   		5
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 5A
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4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺； 4-(4-(2-胺基丙-2-基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺； 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)吡啶-2-胺； 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 4-(4-(2-胺基丙-2-基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)吡啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； 1-(8-氟-6-(5-氟-2-((1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙-1-醇； N-(4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)-1',2',3',6'-四氫-[3,4'-聯吡啶]-6-胺； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-3-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡啶-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(吡咯啶-3-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； 1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(吡咯啶-3-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙-1-醇； 4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(吡咯啶-3-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 2-(6-(2-((5-(1-乙基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(1-異丙基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇；及 2-(6-(2-((5-(1-環丙基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)丙-2-醇； 或其醫藥學上可接受之鹽。
表 -1a ：預示性實例
實例 結構 實例 結構 實例 結構
P-1
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 P-2
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 P-3
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 P-21
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本發明之另一實施例係抑制患者中之CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者之方法，該方法藉由向該患者投與有效量之至少一種如以式 (I)、 (IA)、 (IB)、 (IC)或 (ID)所定義之本發明化合物來實施。 一個實施例係抑制患者中之CDK2、CDK4及CDK6 (例如CDK2及CDK4/6)之方法，該方法藉由向該患者投與有效量之至少一種如以式 (I)、 (IA)、 (IB)、 (IC)或 (ID)所定義之本發明化合物來實施。
本發明之另一實施例係治療發炎性、自體免疫性或增殖性疾病之方法，該方法藉由向需要此治療之患者投與有效量之至少一種本發明化合物來實施。 在一個實施例中，以有效量投與本發明之化合物以抑制CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者。
本發明之另一實施例係治療發炎性、自體免疫性或增殖性疾病之方法(例如經由抑制CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者)，該方法藉由向需要此治療之患者投與(同時或依序)有效量之至少一種本發明化合物與至少一種其他抗發炎劑、免疫調節劑或抗癌劑之組合來實施。在一個實施例中，本發明之化合物抑制CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者。 在另一實施例中，本發明之化合物抑制CDK2及/或CDK4/6。
更特定而言，可投與式 (I)、 (IA)、 (IB)、 (IC)或 (ID)化合物及其醫藥學上可接受之酯或鹽以用於治療、預防及/或改善與選自CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及上述中任一者之任一組合之CDK酶相關之疾病或病症，尤其改善由此一CDK酶介導之疾病或病症，包括(但不限於)發炎性疾病或病症、自體免疫性疾病或病症及癌症以及其他增殖性疾病或病症。
本發明之化合物可用於治療多種癌症，包括(但不限於)： l  癌，包括膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(包括小細胞肺癌)及食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、***癌及皮膚癌(包括鱗狀細胞癌)； l  淋巴譜系之造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及柏基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)； l  骨髓譜系之造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病； l  間質起源之腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤； l  中樞及周圍神經系統之腫瘤，包括星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤及神經鞘瘤；及 l  其他腫瘤，包括黑色素瘤、精原細胞瘤、畸形癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
本發明之化合物可用於癌症之化學預防。化學預防定義為藉由阻斷起始誘變事件或藉由阻斷已遭受損害之惡化前細胞之進展或抑制腫瘤復發來抑制侵襲性癌症之發展。 本文所闡述之化合物亦可用於抑制腫瘤血管生成及轉移。 本發明之一個實施例係抑制有需要之患者之腫瘤血管生成或轉移之方法，該方法藉由投與有效量之一或多種本發明之化合物來實施。
本發明之化合物亦可與以下組合使用(一起或依序投與)：已知之抗癌治療，諸如(但不限於)放射療法，或細胞生長抑制劑、細胞毒性劑或抗癌劑，諸如(但不限於) DNA相互作用劑，諸如順鉑(cisplatin)或多柔比星(doxorubicin)；拓撲異構酶II抑制劑，諸如依託泊苷(etoposide)；拓撲異構酶I抑制劑，諸如CPT-11或托泊替康(topotecan)；天然或合成之微管蛋白相互作用劑，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)或埃博黴素(epothilone) (例如伊沙匹隆(ixabepilone))；激素劑，諸如他莫昔芬；胸苷酸合酶抑制劑，諸如5-氟尿嘧啶；抗代謝物，諸如胺甲喋呤(methotrexate)；其他酪胺酸激酶抑制劑，諸如艾瑞莎(Iressa)及OSI-774；血管生成抑制劑；EGF抑制劑；VEGF抑制劑；HDAC抑制劑；SRC抑制劑；c-Kit抑制劑；Her1/2抑制劑；針對生長因子受體之單株抗體，諸如爾必得舒(erbitux) (EGF)及賀癌平(herceptin) (Her2)；以及其他蛋白激酶調節劑。
本發明之化合物亦可與以下組合使用(一起或依序投與)：一或多種類固醇抗發炎性藥物、非類固醇抗發炎性藥物(NSAID)或免疫選擇性抗發炎性衍生物(ImSAID)。
本發明進一步提供醫藥組合物，其包含一或多種本發明之化合物(諸如具有式 (I)、 (IA)、 (IB)、 (IC)或 (ID)之化合物)以及醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物可進一步包含上文所鑑別之活性成分中之一或多者，諸如其他抗癌劑。
在一個實施例中，醫藥組合物包括治療有效量之一或多種式 (I)、 (IA)、 (IB)、 (IC)或 (ID)化合物。
另一實施例係治療有需要之患者之癌症的方法，該方法藉由投與治療有效量之本發明化合物來實施。舉例而言，本發明之化合物有效治療淋巴譜系之造血腫瘤：白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及柏基特氏淋巴瘤；骨髓譜系之造血腫瘤：急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群及前骨髓細胞性白血病。 本發明之化合物亦有效治療膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、***癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌；間質起源之腫瘤，纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；中樞及周圍神經系統之腫瘤，星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經鞘瘤；黑色素瘤、精原細胞瘤、畸形癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤。
另一實施例係治療有需要之患者之白血病的方法，該方法藉由投與治療有效量之本發明化合物來實施。舉例而言，本發明之化合物有效治療乳癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌或胃癌。
如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。此外，本文所定義之許多基團可視情況經取代。定義中之取代基列表係例示性的，且不應解釋為限制本說明書中別處所定義之取代基。
除非另有指定，否則術語「CDK4/6」係指CDK4及CDK6二者。 舉例而言，抑制「CDK4/6」係指抑制(程度相同或不同) CDK4及CDK6二者。
除非另有指定，否則術語「烷基」係指僅由碳及氫原子組成之直鏈或具支鏈烴鏈基團，其不含不飽和現象，具有1至8個碳原子，且藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基及1,1-二甲基乙基(第三丁基)。 術語「C 1-6烷基」係指具有最多6個碳原子之如上文所定義之烷基。在適當情況下，術語「烷基」係指為二價之如上文所提及之烴鏈基團。
除非另有指定，否則術語「烯基」係指含有一或多個碳-碳雙鍵之脂肪族烴基，且其可為具有約2至約10個碳原子之直鏈或具支鏈，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基及2-丁烯基。 術語「C2-6烯基」係指具有最多6個碳原子之如上文所定義之烯基。在適當情況下，術語「烯基」係指為二價之如上文所提及之烴基。
除非另有指定，否則術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳三鍵且具有範圍為2至最多12個碳原子之直鏈或具支鏈烴基(目前，具有範圍為2至最多10個碳原子之基團較佳)，例如乙炔基、丙炔基及丁炔基。術語「C2-6炔基」係指具有最多6個碳原子之如上文所定義之炔基。 在適當情況下，術語「炔基」係指為二價之如上文所提及之烴基。
除非另有指定，否則術語「烷氧基」表示經由氧鍵聯連接至分子之其餘部分的如上文所定義之烷基、環烷基或環烷基烷基。 術語「經取代之烷氧基」係指烷基成分經取代之烷氧基(亦即-O-(經取代之烷基))。舉例而言，「烷氧基」係指基團-O-烷基，包括經由氧原子連接至母體結構之1至8個碳原子之直鏈、具支鏈、環狀構形及其組合。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環丙基氧基及環己基氧基。在適當情況下，術語「烷氧基」係指為二價之如上文所提及之基團。
術語「羥基烷基(hydroxyalkyl或hydroxylalkyl)」意指經一或多個羥基取代之烷基，其中烷基係如上文所定義。「羥基烷基」之實例包括(但不限於)羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、丙-2-醇及諸如此類。
術語「胺基烷基」意指經一或多個胺基取代之烷基，其中烷基係如上文所定義。「胺基烷基」之實例包括(但不限於)胺基甲基、胺基乙基、2-胺基丙基及諸如此類。
除非另有指定，否則術語「環烷基」表示具有約3至12個碳原子之非芳香族單環或多環環系統，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 多環環烷基之實例包括全氫萘基、金剛烷基及降莰基、橋接環狀基團及螺二環基團，例如螺(4,4)壬-2-基。 術語「C 3-6環烷基」係指具有最多6個碳原子之如上文所定義之環烷基。
除非另有指定，否則術語「環烷基烷基」係指含有範圍為約3至8個碳原子且直接連接至烷基之含環基團，其接著在來自該烷基之任一碳處連接至主結構，諸如環丙基甲基、環丁基乙基及環戊基乙基。
除非另有指定，否則術語「環烯基」係指含有範圍為約3至8個碳原子且具有至少一個碳-碳雙鍵之含環基團，諸如環丙烯基、環丁烯基及環戊烯基。 術語「環烯基烷基」係指直接連接至烷基之環烯基，其接著在來自該烷基之任一碳處連接至主結構。
除非另有指定，否則術語「芳基」係指具有範圍為6至20個碳原子之芳香族基團，諸如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基及聯苯基。
除非另有指定，否則術語「芳基烷基」係指直接鍵結至如上文所定義之烷基的如上文所定義之芳基，例如-CH 2C 6H 5及-C 2H 5C 6H 5。
除非另有指定，否則術語「雜環」係指由碳原子及至少一個選自氮、磷、氧及硫之雜原子組成之非芳香族3員至15員環基團。出於本發明之目的，雜環基團可為單環、二環、三環或四環環系統，其可包括稠合、橋接或螺環系統，且雜環基團中之氮、磷、碳、氧或硫原子可視情況氧化成各種氧化態。另外，氮原子可視情況經四級銨化。雜環基團可在任一雜原子或碳原子處連接至主結構。
除非另有指定，否則術語「雜環基」係指如上文所定義之雜環基團。雜環基環基團可在任一雜原子或碳原子處連接至主結構。
除非另有指定，否則術語「雜環基烷基」係指直接鍵結至烷基之如上文所定義之雜環基團。雜環基烷基可在烷基中之任一碳原子處連接至主結構。 此等雜環烷基之實例包括(但不限於)二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啉啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫吡喃基、硫嗎啉基(thiomorpholinyl、thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。
除非另有指定，否則術語「雜芳基」係指具有一或多個選自N、O及S作為環原子之雜原子的視情況經取代之5員至14員芳香族環。 雜芳基可為單環、二環或三環環系統。此等「雜環」或「雜芳基」之實例包括(但不限於)噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、咔唑基、喹啉基、異喹啉基、氮雜環丁基、吖啶基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧雜環戊烷基、吲嗪基、萘啶基、全氫氮呯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喏啉基、四唑基、四氫異喹啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基氮呯基、氮呯基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、嗒嗪基、噁唑啉基、噁唑啶基、***基、二氫茚基、異噁唑基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑基、奎寧環基、異噻唑啶基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、 硫嗎啉基砜、二氧雜磷雜環戊烷基、噁二唑基、苯并二氫吡喃基及異苯并二氫吡喃基。 雜芳基環基團可在任一雜原子或碳原子處連接至主結構。 術語「經取代之雜芳基」亦包括經一或多個氧化物 取代基取代之環系統，諸如吡啶基N-氧化物。
除非另有指定，否則術語「雜芳基烷基」係指直接鍵結至烷基之如上文所定義之雜芳基環基團。雜芳基烷基可在來自烷基之任一碳原子處連接至主結構。
術語「環」係指含有3至10個碳原子之環。
除非另有指定，否則術語「經取代」係指用以下取代基中之任一者或任一組合取代，該等取代基可相同或不同且獨立地選自氫、羥基、鹵素、羧基、氰基、硝基、側氧基(=O)、硫基(=S)、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環烯基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環、經取代之雜環基烷基環、經取代或未經取代之胍、-COOR t、-C(O)R v、-C(S)R v、-C(O)NR tR u、-C(O)ONR tR u、-NR tR u、-NR tCONR uR v、-N(R t)SOR u、-N(R t)SO 2R u、-(=N-N(R t)R u)、- NR tC(O)OR u、-NR tR u、-NR tC(O)R u-、-NR tC(S)R u-NR tC(S)NR tR u、-SONR tR u-、-SO 2NR tR u-、-OR t、-OC(O)NR uR v、-OC(O)OR u-、-OC(O)R t、-OC(O)NR tR u、-R tNR uC(O)R v、-R tOR u、-R tC(O)OR u、-R tC(O)NR uR v、-R tC(O)R u、-R tOC(O)R u、-SR t、-SOR t、-SO 2R t及-ONO 2，其中以上基團中之每一者中之R t、R u及R v可為氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之雜環或經取代之雜環基烷基環，或R t、R u及R v中之任兩者可連結以形成經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至10員環，其可視情況包括雜原子，該等雜原子可相同或不同且選自O、NR t(例如R t可為氫或C 1-6烷基)或S。 本發明所設想之取代或取代基組合較佳為使得形成穩定或化學可行化合物之彼等取代或取代基組合。如本文所用之術語穩定係指如下化合物或結構：當經受容許其產生、偵測且較佳其回收、純化及併入至醫藥組合物中之條件時，其不會實質上改變。上文所提及之「經取代」基團中之取代基可進一步經取代。
術語「鹵基」、「鹵化物」或替代地「鹵素」意指氟、氯、溴或碘。術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵炔基」及「鹵烷氧基」包括經一或多個鹵基或其組合取代之烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。舉例而言，術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括鹵烷基及鹵烷氧基，其中鹵基為氟。
術語「保護基團」或「PG」係指用於封阻或保護特定官能基之取代基。化合物上之其他官能基可仍為反應性的。舉例而言，「胺基保護基團」係連接至胺基之取代基，其封阻或保護化合物中之該胺基官能基。適宜胺基保護基團包括(但不限於)乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(CBz)及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)。類似地，「羥基保護基團」係指封阻或保護羥基官能基之羥基取代基。適宜羥基保護基團包括(但不限於)乙醯基及矽基。「羧基保護基團」係指封阻或保護羧基官能基之羧基取代基。適宜羧基保護基團包括(但不限於) -CH 2CH 2SO 2Ph、氰基乙基、2-(三甲基矽基)乙基、2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、2-(對甲苯磺醯基)乙基、2-(對硝基苯基亞磺醯基)乙基、2-(二苯基膦基)-乙基及硝基乙基。關於保護基團及其使用之一般說明，參見T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991。
本文所闡述之某些化合物含有一或多個不對稱中心，且可由此產生就絕對立體化學而言可定義為(R)-或(S)-之鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式。本發明化學實體、醫藥組合物及方法意欲包括所有此等可能的異構物，包括外消旋混合物、光學純形式及中間物混合物。中間物混合物之非限制性實例包括比率為10:90、13:87、17:83、20:80或22:78之異構物混合物。可使用手性合成子或手性試劑製備光學活性(R)-及(S)-異構物，或使用習用技術拆分。當本文所闡述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱性中心時，且除非另有指定，否則預期該等化合物包括E及Z幾何異構物二者。
術語「互變異構物」係指特徵在於平衡狀態下異構形式相對容易相互轉化之化合物。本發明意欲涵蓋該等異構物。「互變異構物」係藉由互變異構化相互轉化之在結構上不同之異構物。「互變異構化」係一種異構化形式且包括質子異變互變異構化或質子移位互變異構化，其視為酸-鹼化學之子集。「質子異變互變異構化」或「質子移位互變異構化」涉及質子之遷移，伴隨有鍵級改變，通常為單鍵與毗鄰雙鍵之互換。在可能發生互變異構化之情形下(例如在溶液中)，可達到互變異構物之化學平衡。互變異構化之實例為酮-烯醇互變異構化。酮-烯醇互變異構化之具體實例為戊烷-2,4-二酮與4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構物之相互轉化。互變異構化之另一實例為酚-酮互變異構化。酚-酮互變異構化之具體實例為吡啶-4-醇與吡啶-4(1H)-酮互變異構物之相互轉化。
「脫離基或脫離原子」係在反應條件下將自起始材料裂解，由此促進在指定位點反應之任何基團或原子。除非另有指定，否則此等基團之適宜實例為鹵素原子及甲磺醯基氧基、對硝基苯磺醯基氧基及甲苯磺醯基氧基。
術語「前藥」係指如下化合物：其為無活性之化合物前體，在體內藉由正常代謝過程轉化成該化合物之活性形式。前藥設計概言之論述於Hardma等人(編輯)，Goodman及Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，第11-16頁(1996)中。詳盡論述提供於Higuchi等人，Prodrugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ASCD Symposium Series及Roche (編輯)，Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)中。為進行闡釋，可經由水解(例如)酯或醯胺鍵聯，藉此在所得產物上引入官能基或使官能基暴露而將前藥轉化成藥理學活性形式。前藥可經設計以與內源性化合物反應形成水溶性結合物，該結合物進一步增強化合物之藥理學性質，例如延長循環半衰期。或者，前藥可經設計以在官能基上經歷用(例如)葡萄糖醛酸、硫酸鹽、麩胱甘肽、胺基酸或乙酸鹽共價修飾。可使所得結合物去活化且在尿液中***出，或使其較母體化合物更強效。高分子量結合物亦可***至膽汁中，經受酶裂解，且釋放回至循環中，藉此有效地延長最初投與化合物之生物半衰期。
術語「酯」係指藉由酸與醇之間的反應消除水而形成之化合物。 酯可由通式RCOOR'表示。
該等前藥及酯意欲涵蓋在本發明之範圍內。
另外，本發明亦包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子(例如用氘或氚替代氫，或用 13C或 14C富集碳替代碳)之化合物。
本發明之化合物亦可在構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經放射性同位素放射標記，該等放射性同位素諸如為氚( 3H)、碘-125 ( 125I)或碳-14 ( 14C)。本發明化合物之所有同位素變化形式(無論是否具有放射性)均涵蓋在本發明之範圍內。
形成本發明之一部分之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自無機鹼之鹽，諸如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn及Mn鹽；有機鹼之鹽，諸如N,N'-二乙醯基乙二胺、葡萄糖胺、三乙胺、膽鹼、氫氧化物、二環己胺、二甲雙胍、苄胺、三烷基胺及硫胺素之鹽；手性鹼之鹽，諸如烷基苯基胺、甘胺醇及苯基甘胺醇之鹽；天然胺基酸之鹽，諸如甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、正白胺酸、酪胺酸、胱胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、脯胺酸、羥脯胺酸、組胺酸、鳥胺酸、離胺酸、精胺酸及絲胺酸之鹽；本發明之化合物與烷基鹵化物、硫酸烷基酯(諸如MeI及(Me) 2SO 4)之四級銨鹽；非天然胺基酸(諸如D-異構物或經取代之胺基酸)之鹽；胍鹽；及經取代之胍鹽，其中取代基選自硝基、胺基、烷基、烯基、炔基、銨或經取代之銨鹽及鋁鹽。適當時，鹽可包括酸加成鹽，其為硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、硼酸鹽、氫鹵化物(例如鹽酸鹽)、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、雙羥萘酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、柳酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽、甘油磷酸鹽及酮戊二酸鹽。
在本文中針對物理性質(諸如分子量)或化學性質(諸如化學式)使用範圍時，意欲包括其中之範圍及具體實施例之所有組合及亞組合。在提及數量或數值範圍時，術語「約」意指所提及之數量或數值範圍係實驗可變性內(或統計學實驗誤差內)之近似值，且因此數量或數值範圍可(例如)在所述數量或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及諸如「包含(comprise或comprises)」或「具有」或「包括」等相關術語)包括例如如下彼等實施例：任何物質組成、組合物、方法或製程或諸如此類「由所闡述特徵組成」或「基本上由所闡述特徵組成」之實施例。
術語「細胞增殖」係指細胞數量由於***而變化之現象。此術語亦涵蓋細胞形態學發生變化(例如大小增加)之細胞生長，其與增殖信號一致。
如本文所用，術語「共投與」、「組合投與」及其文法等效形式涵蓋向動物投與兩種或更多種劑，使得兩種劑及/或其代謝物同時存在於該動物中。共投與包括以分開組合物同時投與、以分開組合物在不同時間投與或以存在兩種劑之組合物投與。
術語「有效量」或「治療有效量」係指本文所闡述之化合物足以顯示預期應用之量，該預期應用包括(但不限於)如下文所定義之疾病治療。治療有效量可端視預期應用(活體外或活體內)或所治療之個體及疾病病狀而變化，例如個體之體重及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投與方式及諸如此類，其可由熟習此項技術者容易地確定。該術語亦適用於將在靶細胞中誘導特定反應(例如減少血小板黏附及/或細胞遷移)之劑量。具體劑量將端視以下因素而變化：所選化合物、擬遵循之投藥方案、是否與其他化合物組合投與、投與時間、所投與組織及攜帶其之物理遞送系統。 在一個實施例中，化合物投與量在約0.1 mg至5 g、約1 mg至2.0 g、約100 mg至1.5 g、約200 mg至1.5 g、約400 mg至1.5 g及約400 mg至1.0 g範圍內。
如本文所用，「治療(treatment、treating)」或「改善」可互換使用。該等術語係指獲得有益或期望結果之方法，該等結果包括(但不限於)治療益處及/或預防益處。治療益處意指根除或改善所治療之潛在病症。同樣，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理學症狀達成治療益處，使得在患者中觀察到改良，但患者可能仍受到潛在病症之折磨。為獲得預防益處，可向處於發生特定疾病風險下之患者或向報告疾病之一或多種生理學症狀之患者投與組合物，即使可能尚未作出對此疾病之診斷。
「治療效應」在該術語用於本文中時涵蓋如上文所闡述之治療益處及/或預防益處。預防效應包括延遲或消除疾病或疾患之出現、延遲或消除疾病或疾患之症狀之發作、減緩、停止或逆轉疾病或疾患之進展或其任何組合。
術語「個體」或「患者」係指動物，諸如哺乳動物，例如人類。本文所闡述之方法可用於人類治療及獸醫學應用二者(例如狗、貓、牛、綿羊、豬、馬、山羊、雞、火雞、鴨及鵝)中。
。在一些實施例中，患者為哺乳動物，且在一些實施例中，患者為人類。
「放射療法」意指使用執業醫師已知之常規方法及組合物，使患者暴露于輻射發射體，諸如發射α粒子之放射性核種(例如錒及釷放射性核種)、低線性能量轉移(LET)輻射發射體(亦即β發射體)、轉換電子發射體(例如鍶-89及釤-153-EDTMP)或高能輻射，包括(但不限於) x射線、γ射線及中子。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」包括(但不限於)任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑、一或多種適宜稀釋劑、填充劑、鹽、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑、受控釋放基質、著色劑/矯味劑、載劑、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及其組合。除非任何習用介質或劑與活性成分不相容，否則考慮將其用於本發明之治療組合物中。亦可將補充性活性成分併入至組合物中。
本發明之方法可應用於活體內或離體細胞群體。「活體內」意指活個體內，如動物或人類或個體體內。在此背景下，本發明之方法可治療性地或預防性地用於個體中。「離體」或「活體外」意指在活個體體外。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括(但不限於)自個體獲得之流體或組織樣品。此等樣品可藉由此項技術中已知之方法來獲得。例示性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。例示性組織樣品包括腫瘤及其生檢。在此背景下，本發明可用於多種目的，包括治療及實驗目的。舉例而言，本發明可用於離體或活體外確定針對給定適應症、細胞類型、個體及其他參數投與CDK抑制劑之最佳時間表及/或劑量。自此用途收集之資訊可用於實驗性或診斷性目的，或在診療所中用於設定活體內治療之方案。本發明可能適用之其他離體應用闡述於下文中，或將對熟習此項技術者變得顯而易見。 醫藥組合物
本發明提供包含一或多種本發明化合物之醫藥組合物。醫藥組合物可包括一或多種如本文所闡述之額外活性成分。醫藥組合物可針對本文所闡述之任一病症投與。
標的醫藥組合物通常經調配以提供治療有效量之本發明化合物作為活性成分。若期望，醫藥組合物含有作為活性成分之本發明化合物以及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，諸如惰性固體稀釋劑及填充劑、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。
醫藥組合物可單獨投與或與一或多種其他劑組合投與，該等其他劑通常亦以醫藥組合物之形式投與。若期望，可將標的化合物及其他劑混合成製劑，或可將兩種組分調配成單獨製劑以分開或同時組合使用。
方法包括以自身或以如本文所闡述之組合投與本發明之化合物，且在每一情形中視情況包括一或多種適宜稀釋劑、填充劑、鹽、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、助流劑、潤濕劑、受控釋放基質、著色劑/矯味劑、載劑、賦形劑、緩衝劑、穩定劑、增溶劑及其組合。
各種醫藥組合物之製備為此項技術中所已知，例如Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G編輯，Handbook of Clinical Drug Data，第十版，McGraw-Hill, 2002；Pratt及Taylor編輯，Principles of Drug Action，第三版，Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung編輯，Basic and Clinical Pharmacology，第九版，McGraw Hill, 2003；Goodman及Gilman編輯，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版，McGraw Hill, 2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams & Wilkins., 2000；Martindale, The Extra Pharmacopoeia，第三十二版(The Pharmaceutical Press, London, 1999)，所有該等文獻均係以全文引用的方式併入本文中。
本發明之化合物或醫藥組合物可藉由任一使得能夠將化合物遞送至作用部位之途徑來投與，諸如經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌內、血管內、腹膜內或輸注)、局部投與(例如經皮施加)、經直腸投與、藉由導管或支架或經由吸入而經由局部遞送。 亦可脂肪內或鞘內投與化合物。
組合物可以固體、半固體、液體或氣態形式投與，或可呈乾粉形式，諸如凍乾形式。醫藥組合物可以便於遞送之形式包裝，包括(例如)固體劑型，諸如膠囊、小藥囊、扁囊劑、明膠、紙、錠劑、膠囊、栓劑、團粒、丸粒、糖錠劑及菱形錠劑。包裝類型通常將取決於期望投與途徑。亦考慮可植入之持續釋放調配物以及經皮調配物。 治療方法
本發明亦提供使用本發明之化合物或醫藥組合物治療疾病病狀之方法，該等疾病病狀包括(但不限於)與CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者之過表現相關及/或由於CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者過量所引起之疾病。
本文所提供之治療方法包括向個體投與治療有效量之本發明化合物。在一個實施例中，本發明提供治療發炎病症之方法，該發炎病症包括哺乳動物之自體免疫性疾病。該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物。
應瞭解，本發明之治療方法可用於人類醫學及獸醫學領域。因此，欲治療之個體可為哺乳動物、較佳人類，或另一動物。出於獸醫學目的，個體包括(但不限於)農場動物，包括牛、綿羊、豬、馬及山羊；伴侶動物，諸如狗及貓；外來及/或動物園動物；實驗室動物，包括小鼠、大鼠、兔、天竺鼠及倉鼠；及家禽，諸如雞、火雞、鴨及鵝。
本發明亦提供使用本發明之化合物或醫藥組合物治療疾病病狀之方法，該等疾病病狀包括(但不限於)與CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者之過表現相關及/或由於CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者過量所引起之疾病。
本文所提供之治療方法包括向個體投與治療有效量之本發明化合物。在一個實施例中，本發明提供治療發炎病症之方法，該發炎病症包括哺乳動物之自體免疫性疾病。該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物。
應瞭解，本發明之治療方法可用於人類醫學及獸醫學領域。因此，欲治療之個體可為哺乳動物、較佳人類，或另一動物。出於獸醫學目的，個體包括(但不限於)農場動物，包括牛、綿羊、豬、馬及山羊；伴侶動物，諸如狗及貓；外來及/或動物園動物；實驗室動物，包括小鼠、大鼠、兔、天竺鼠及倉鼠；及家禽，諸如雞、火雞、鴨及鵝。
本發明亦係關於治療哺乳動物之過度增殖性病症之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在一些實施例中，該方法係關於廣譜腫瘤之治療，包括統稱為癌症之所有實體腫瘤及血液惡性病。此等腫瘤之實例包括(但不限於)以下部位之良性或惡性腫瘤：腦、肺(尤其小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰臟、***、頭頸部、腎(renal、kidney)、輸尿管、卵巢、***、結腸直腸、食管、睪丸、婦科腫瘤(例如子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、***癌或外陰癌)、甲狀腺、胰臟、骨、皮膚、黑色素瘤、子宮、卵巢、直腸、肛門、結腸、睪丸、霍奇金氏病、食管、小腸、內分泌系統(例如甲狀腺、副甲狀腺或腎上腺)、軟組織肉瘤、尿道、陰莖、白血病、淋巴瘤、中樞神經系統贅瘤、肉瘤、骨髓瘤、膽、肝臟、神經纖維瘤病、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)及卡波西氏肉瘤。
本發明亦係關於治療增殖性疾病之方法，該增殖性疾病諸如為黑色素瘤、肺癌(包括非小細胞肺癌(NSCLC))、結腸直腸癌(CRC)、乳癌、腎癌(諸如腎細胞癌(RCC))、肝癌、子宮內膜癌、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、甲狀腺癌(特定而言乳頭狀甲狀腺癌)、胰臟癌、神經纖維瘤病或肝細胞癌。
本發明亦係關於治療增殖性疾病之方法，該增殖性疾病諸如為實體腫瘤，其包括黑色素瘤、乳癌、卵巢癌、結腸直腸癌及通常胃腸道癌、子宮頸癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、頭頸癌、膀胱癌、***癌或卡波西氏肉瘤。
在一些實施例中，該方法用於治療選自由CDK1、CDK2、CDK4及CDK6中之一或多者介導之癌症組成之群的疾病，包括(例如)實體腫瘤(例如乳癌(例如ER+乳癌)及***癌)、白血病(例如急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓樣白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病及骨髓樣白血病)、淋巴瘤(例如柏基特氏淋巴瘤、皮膚性T細胞淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏淋巴瘤、套細胞淋巴瘤及非霍奇金氏淋巴瘤(NHL))、腎上腺皮質癌、AIDS相關之癌症、肛門癌、星細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽管癌、膀胱癌、骨癌(例如纖維肉瘤/骨肉瘤/惡性纖維性組織細胞瘤)、腦瘤(例如大腦星細胞瘤、室管膜瘤、神經膠質瘤、髓母細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤(PNET))、腦幹神經膠質瘤、支氣管腺瘤/類癌、類癌瘤、中樞神經系統贅瘤、子宮頸癌、膽道癌、慢性骨髓增殖性病症、結腸癌、子宮內膜癌、食管癌、黑色素瘤(例如皮膚性或眼內)、膽囊癌、胃腸癌(例如結腸直腸癌、十二指腸癌及胃癌(gastric cancer、stomach cancer))、生殖細胞瘤、頭頸癌、肝細胞癌(肝癌)、下咽癌、胰島細胞癌、卡波西氏肉瘤、腎癌(腎細胞癌)、喉癌、唇癌及口腔癌、肺癌(小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、默克細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、內分泌癌(例如多發性內分泌贅瘤形成症候群)、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓增殖性病症、鼻腔癌及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口咽癌、卵巢癌、胰臟癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、垂體癌、胸膜肺母細胞瘤、直腸癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤恩氏肉瘤(Ewing sarcoma)、軟組織肉瘤、塞紮里症候群(Sezary syndrome)、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、滑膜肉瘤、睪丸癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、移行細胞癌、滋養細胞腫瘤、尿道癌、子宮癌、輸卵管癌、***癌、視覺通路及下視丘神經膠質瘤、外陰癌、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)及威爾姆氏瘤(Wilms' tumor)。
本發明進一步提供抑制選自CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及上述中任一者之任一組合之CDK酶之方法，該等方法藉由使該CDK酶與足以抑制該CDK酶活性之量的本發明化合物接觸來實施。
在一些實施例中，本發明提供抑制CDK酶活性之方法，其中該CDK酶選自CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及上述中任一者之任一組合，該方法藉由使該CDK酶與足以抑制該CDK酶活性之量的本發明化合物接觸來實施。
在一些實施例中，本發明提供抑制CDK酶活性之方法，其中該CDK酶選自CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及上述中任一者之任一組合。此抑制可發生在溶液中、表現一或多種選自CDK1、CDK2、CDK4及CDK6之CDK酶之細胞中、包含表現CDK酶之細胞之組織中或表現CDK酶之生物體中。在一些實施例中，本發明提供抑制動物(包括哺乳動物，諸如人類)中之CDK酶活性之方法，該等方法藉由使該動物與足以抑制該動物中之CDK酶活性之量的本發明化合物接觸來實施。
本文所闡述之以下一般方法提供製備及使用本發明化合物之方式及過程，且其為闡釋性的而非限制性的。亦可設計對所提供方法之進一步修改及另外的新方法，以達成並服務於本發明之目的。因此，可存在屬於如由本說明書所界定之本發明之精神及範圍之其他實施例。 製備本發明化合物之一般方法 方案 -1 ： 步驟 -1 ：
Figure 02_image338
步驟 -2 ：
Figure 02_image339
步驟 -1 ：
式(a)化合物(其中X為脫離基，諸如鹵素)與式(b)化合物偶合，形成式(c)化合物。向式(c)化合物添加保護基團，形成式(d)化合物。式(d)化合物轉化成式(e)化合物。
或者，式(a)化合物(其中X為脫離基，諸如鹵素)經式(j)化合物N-芳基化，形成式(k)化合物。式(k)化合物藉由還原轉化成式(l)化合物。
式(a)化合物(其中X為脫離基，諸如鹵素)在經雙頻哪醇二硼硼化後形成式(m)化合物。式(m)化合物可與式(n)化合物在赫克(Heck)偶合條件下偶合，形成式(o)化合物。式(o)化合物藉由還原轉化形成式(p)化合物。 步驟 -2 ：
藉由使用雙(頻哪醇二硼)及乙酸鉀，可使式(f)化合物轉化成式(g)化合物。式(g)化合物可與式(h)化合物在鈴木(Suzuki)反應條件下偶合，例如在適宜鹼及鈀觸媒(諸如Pd(dppf) 2Cl 2.CH 2Cl 2)存在下偶合，形成式(i)化合物。式(i)化合物可與式(e)或式(p)化合物在布赫瓦爾德(Buchwald)偶合反應條件下偶合，例如在適宜鹼及鈀觸媒(諸如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0))存在下偶合，形成式(1a)或式(1)化合物。使式(1a)化合物去保護，形成式(I)化合物。 圖解說明 -1
Figure 02_image340
圖解說明 -2
Figure 02_image342
圖解說明 -3 ：
Figure 02_image343
圖解說明 -4 ：
Figure 02_image345
圖解說明 -5 ：
Figure 02_image347
方案 -2 步驟 -1 ：
Figure 02_image349
步驟 -2 ：
Figure 02_image351
步驟 -1 ：
式(a1)化合物(其中X為脫離基，諸如鹵素)可與式(b1)化合物(其中LG為脫離基)偶合，形成式(c1)化合物。式(c1)化合物轉化成式(e1)化合物。 步驟 -2 ：
藉由使用雙(頻哪醇二硼)及乙酸鉀，可使式(f)化合物轉化成式(g)化合物。式(g)化合物可與式(h)化合物在鈴木反應條件下偶合，例如在適宜鹼及鈀觸媒(諸如Pd(dppf) 2Cl 2.CH 2Cl 2)存在下偶合，形成式(i)化合物。式(i)化合物可與式(e1)化合物在布赫瓦爾德偶合反應條件下偶合，例如在適宜鹼及鈀觸媒(諸如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0))存在下偶合，形成式(I)化合物。 圖解說明 -6 ：
Figure 02_image352
實驗數據
概述：除非另有提及，否則後處理意味著將反應混合物分配至括號中所提及之水相及有機相中，分離有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發有機層以獲得粗產物。
一般程序 -1 ：芳基硼酸頻哪醇酯之製備：向芳基溴化物(1 eq.)於DMSO中之溶液中添加雙(頻哪醇二硼) (1.5 eq)及乙酸鉀(3.0 eq)。利用氮氣使混合物脫氣15 min。添加乙酸鈀(0.11 eq)及三環己基膦(0.17 eq)，且使混合物再脫氣15 min並在80℃下攪拌，直至如藉由TLC所監測起始材料消失為止。在反應完成後，在矽藻土上過濾反應混合物且用乙酸乙酯洗滌床。相繼用鹽水及水洗滌合併的濾液及洗滌液，且使有機層經無水硫酸鈉乾燥並在真空下蒸餾以獲得粗產物，該粗產物藉由管柱層析進行純化。
一般程序 -2 ：鈴木偶合反應：向2,4-二氯-4-氟嘧啶(1 eq.)於二噁烷及水(5:1)中之溶液中添加芳基硼酸或芳基硼酸頻哪醇酯(1.3 eq)、四(三苯基膦)鈀(0) (0.08 eq)及碳酸鉀(3.3 eq)。利用氮氣使混合物脫氣30 min，且使其回流。如藉由TLC所指示在反應完成後，後處理(H 2O/AcOEt)及純化得到期望產物。
一般程序 -3 ：布赫瓦爾德偶合反應：使氯化合物(1 eq)、苯胺(1 eq)、Xantphos (0.2 eq)及第三丁醇鈉(1.6 eq)懸浮於二噁烷(15 Vol)中並脫氣15 min。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.17 eq)且再脫氣15 min。將反應混合物在90℃下攪拌1.5 h。藉由TLC監測反應進程。在反應完成後，經由矽藻土過濾，用DCM-MeOH (9:1)洗滌矽藻土墊，之後進行後處理(H 2O/DCM-MeOH 9:1)及純化，得到期望產物。
一般程序 -4 ： Boc 去保護反應：將Boc保護胺(1 eq)溶解於DCM (20 Vol)中且冷卻至0℃。 向此混合物中添加三氟乙酸(5 eq)且在25℃下攪拌2 h。如藉由TLC所指示在反應完成後，利用飽和NaHCO 3水溶液使反應混合物鹼化至pH約8，獲得固體。過濾固體並乾燥，獲得標題化合物。若在鹼化期間未形成固體，則進行後處理(H 2O/AcOEt)得到標題化合物。
中間物 1 ： 6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉：遵循一般程序-1，自6-溴喹啉(3.0 g, 14.42 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由管柱層析在60-120目矽膠上使用EtOAc及石油醚(5:95)作為溶析液來純化粗產物，獲得呈褐色液體之標題化合物(3.2 g)。產率：87%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.92-8.96 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.0, 1.2, 1H), 8.08 (br. s, 2H), 7.41 (dd, J = 8.0, 4.0, 1H), 1.34 (s, 12H)。
中間物 2 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 ) 喹啉：遵循一般程序-2，自中間物1 (3.0 g, 11.75 mmol)及2,4-二氯-4-氟嘧啶(1.96 g, 11.75 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(21:79)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.7 g)。產率：55%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.90-9.05 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.4, 1H), 8.35 (d, J = 8.8, 1H), 8.20 (d, J = 9.2, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 4.4, 1H)。
中間物 3 ： 1-(6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪：使5-溴-2-硝基吡啶(13 g, 64 mmol)、六氫吡嗪(7.17 g, 83 mmol)、四丁基碘化銨(1.18 g, 3.2 mmol)及碳酸鉀(13 g, 94 mmol)懸浮於DMSO (158 ml)中。將此混合物在90℃下攪拌16 h。在反應完成後，用水稀釋反應混合物並用DCM萃取。使DCM層在真空下蒸餾，獲得呈褐色固體之標題化合物。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.23 (d, J = 3.2, 1H), 8.13 (d, J = 9.2, 1H), 7.44 (dd, J = 9.2, 3.2, 1H), 3.42 (t, J = 5.2, 4H), 2.85 (t, J = 5.2, 4H)。
中間物 4 ： 4-(6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯：將中間物3 (11.6 g, 55.7 mmol)溶解於THF (135 ml)中且添加水(13.5 ml)及碳酸氫鈉(2.81 g, 33.4 mmol)。將此混合物攪拌5 min且緩慢添加Boc酸酐(6.08 g, 27.9 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。1 h後，用水淬滅反應混合物並用DCM (2*250 ml)萃取。用鹽水(250 ml)洗滌合併的DCM層。使DCM層經無水Na 2SO 4乾燥且在真空下蒸發，獲得黃色固體，將該黃色固體與二***(50 ml)一起攪拌15 min並過濾，獲得呈黃色固體之標題化合物(11.2 g)。產率：65%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.18 (d, J = 9.2, 1H), 8.13 (d, J = 2.8, 1H), 7.21 (dd, J = 9.2, 2.8, 1H), 3.64 (t, J = 5.2, 4H), 3.45 (t, J = 5.2, 4H), 1.49 (s, 9H)。
中間物 5 ： 4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯：將中間物4 (11 g, 35.7 mmol)置於高壓釜中，溶解於甲醇(110 ml)與乙醇(110 ml)之混合物中且添加碳載5%鈀(2.42 g)。將此混合物在室溫下在5 kg氫壓下攪拌5 h。在反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用甲醇與乙醇之1:1混合物(200 ml)洗滌該床。將濾液及洗滌液合併，且使溶劑蒸發。向殘餘物中添加水並用EtOAc (2*250 ml)萃取。相繼用水(150 ml)及鹽水(150 ml)洗滌合併的有機層，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得呈褐色固體之標題化合物(7 g)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.60 (d, J = 2.8, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 2.8, 1H), 6.38 (d, J = 8.8, 1H), 5.44 (br. s, 2H), 3.41 (t, J = 4.8, 4H), 2.84 (t, J = 4.8, 4H), 1.40 (s, 9H)。
中間物 6 ： 8- 氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉：遵循一般程序-1，自6-溴-8-氟喹啉(3.0 g, 13.27 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由管柱層析在60-120目矽膠上使用EtOAc及石油醚(20:80)作為溶析液來純化粗產物，獲得呈褐色液體之標題化合物(1.6 g)。產率：44%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 9.00 (dd, J = 4.0, 1.6, 1H), 8.22 (br. d, J = 8.4, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.8, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 4.4, 1H)。
中間物 7 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉：遵循一般程序-2，自中間物6 (1.5 g, 5.49 mmol)及2,4-二氯-4-氟嘧啶(917 mg, 5.49 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗產物。將來自combi-flash之純淨溶離份合併並蒸餾，獲得呈褐色固體之標題化合物(1.1 g)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 9.06-9.12 (m, 1H), 8.62 (d, J = 2.8, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.4, 1H), 8.24 (d, J = 11.6, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 4.0, 1H)。
中間物 8 ： 1-((6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 乙基六氫吡嗪：將6-溴菸鹼醛(5 g, 26.9 mmol)及1-乙基六氫吡嗪(3.38 g, 29.6 mmol)溶解於DCM (50 ml)中且在室溫下攪拌5 min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(6.15 g, 29.03 mmol)且繼續攪拌18 h。後處理(2 N NaOH水溶液/DCM)得到粗產物，使該粗產物與EtOAc一起共蒸餾，獲得呈褐色液體之標題化合物(7.2 g)。產率：95%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.28 (d, J = 2.4, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 2.4, 1H), 7.42 (d, J = 8.0, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.49 (br. s, 8H), 2.42 (q, J = 7.2, 2H), 1.08 (t, J = 7.2, 3H)。
中間物 9 ： 5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 胺：使中間物8 (21.0 g, 73.6 mmol)、(二環己基膦基)聯苯(2.6 g, 7.3 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(3.3 g, 3.6 mmol)懸浮於THF (210 ml)中，且用氮氣脫氣30 min。30 min後，將混合物加熱至50℃且逐滴添加1 M LiHMDS於THF中之溶液(184.6 ml, 184.6 mmol)。在添加完成後，將混合物在65℃下加熱隔夜。使混合物冷卻至室溫，添加水(200 ml)且使THF蒸發。向殘餘水層中添加36%鹽酸水溶液(200 ml)，且用DCM (3*250 ml)洗滌。分離水層，用10% NaOH水溶液(900 ml)鹼化且萃取至DCM (6*500 ml)中。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥且使溶劑蒸發。用二***洗滌殘餘物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(8.6 g)。產率：52.8%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.60 (d, J = 2.0, 1H), 7.42 (dd, J 8.4, 2.0, 1H), 6.48 (d, J 8.4, 1H), 4.37 (br. s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.30-2.70 (m, 10H), 1.07 (t, J = 7.2, 3H)。
中間物 10 ： 1- 甲基 -4-(6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪：使5-溴-2-硝基吡啶(6 g, 29.56 mmol)、1-甲基六氫吡嗪(4.44 g, 44.3 mmol)、四丁基碘化銨(546 mg, 1.48 mmol)及碳酸鉀(6.12 g, 44.3 mmol)懸浮於DMSO (60 ml)中，且在80℃下攪拌16 h。用水(400 ml)稀釋反應混合物，用DCM (3*250 ml)萃取且在真空下蒸餾合併的有機層，獲得粗產物。藉由combi-flash使用甲醇及DCM (3.5:96.5)作為溶析液進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(4 g)。產率：61%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.17 (d, J = 9.2, 1H), 8.14 (d, J = 3.2, 1H), 7.20 (dd, J = 9.2, 3.2, 1H), 3.48 (t, J = 4.8, 4H), 2.59 (t, J = 4.8, 4H), 2.37 (s, 3H)。
中間物 11 ： 5-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺：將中間物10 (4 g, 18.0  mmol)置於高壓釜中且溶解於甲醇(20 ml)與乙醇(20 ml)之混合物中，且添加碳載5%鈀(957 mg)。將此混合物在室溫下在4.5 kg氫壓下攪拌5 h。在反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用甲醇與乙醇之混合物(1:1, 50 ml)洗滌該床。使合併的濾液及洗滌液蒸發。向殘餘物中添加水並用EtOAc (2*50 ml)萃取。將合併的有機層用水(50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得粗產物。藉由combi-flash層析，利用於DCM中之3.5% MeOH作為溶析液進行純化，得到呈褐紅色固體之標題化合物(2.5 g)。產率：72%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.57 (d, J = 2.8, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.8, 1H), 6.37 (d, J = 8.8, 1H), 5.36 (br. s, 2H), 2.90 (t, J = 4.8, 4H), 2.41 (t, J = 4.8, 4H), 2.19 (s, 3H)。
中間物 12 ： 5- 溴 -7- 氟吲哚啉 -2,3- 二酮：將7-氟吲哚啉-2,3-二酮(50 g, 303 mmol)溶解於乙酸(330 ml)中且冷卻至0℃。將溴(48.4 g, 303 mmol)逐滴添加至攪拌溶液中，且在0℃至5℃下繼續攪拌1 h。1 h後，將混合物傾倒至冰冷水(500 ml)中。過濾沈澱固體，用水(100 ml)洗滌且於烘箱中乾燥，獲得呈磚紅色固體之標題化合物(65 g)。產率：88%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 11.66 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 9.6, 1.6, 1H), 7.56 (s, 1H)。
中間物 13 ： 6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 甲酸：使中間物12 (65 g, 0.27 mol)懸浮於氫氧化鉀(103.4 g, 1.84 mol)於水(2.3 L)中之溶液中，且添加丙酮(260 ml)。將此混合物在50℃下攪拌4 h。再向反應混合物中添加一批丙酮(260 ml)且在50℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至室溫，且當固體沈澱時，使用6 N HCl將pH調整至約3。過濾固體，用熱水(650 ml)洗滌且於烘箱中在70℃下乾燥15 h，獲得呈灰白色固體之標題化合物。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 14.14 (br. s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 2.72 (s, 3H)。
中間物 14 ： 6- 溴 -8- 氟 -N- 甲氧基 -N,2- 二甲基喹啉 -4- 甲醯胺：將中間物13 (800 mg, 2.82 mmol)溶解於DCM (16 mL)中且冷卻至0℃。向此混合物中添加一滴DMF，之後逐滴添加草醯氯(429 mg, 3.38 mmol)。在草醯氯添加完成後，使反應混合物升溫至室溫並攪拌2 h。自混合物中蒸餾出二氯甲烷及草醯氯且與DCM (10 mL)一起共蒸餾，獲得醯氯殘餘物。單獨地，將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(275 mg, 2.82 mmol)溶解於DCM中，冷卻至0℃，添加三乙胺(627 mg, 6.2 mmol)且在0℃下攪拌30 min。在0℃下向此混合物中緩慢添加上述醯氯於DCM (16 ml)中之溶液。在添加完成後，使反應混合物升溫至25℃且攪拌16 h。用水稀釋反應混合物且分離各層。用DCM (2*30 ml)萃取水層。相繼用飽和NaHCO 3水溶液(30 ml)及鹽水(30 ml)洗滌合併的有機層。使有機層經硫酸鈉乾燥且將溶劑蒸餾出，獲得粗產物。藉由管柱層析在60-120目矽膠上使用EtOAc及石油醚(2:8)作為溶析液進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(500 mg)。產率：54%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.75 (br. s, 1H), 7.54 (dd, J = 9.6, 1.6, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.48 (br. s, 3H), 3.41 (br. s, 3H), 2.79 (s, 3H)。
中間物 15 ： 1-(6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 酮：將中間物14 (45 g, 137.4 mmol)溶解於THF (450 ml)中並冷卻至0℃，且緩慢添加甲基氯化鎂(3 M於THF中，69 ml, 207 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2 h。用NH 4Cl水溶液淬滅反應混合物。且用EtOAc萃取。相繼用水及鹽水溶液洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得粗產物。藉由combi-flash，使用EtOAc及石油醚(12:88)作為溶析液進行純化，得到呈褐色固體之標題化合物(27.4 g)。產率：71%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.46 (br. s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 10.0, 2.0, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。
中間物 16 ： 6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基 -4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉：將甲基三苯基溴化鏻(50.65 g, 0.142 mol)溶解於THF (50 ml)中，添加第三丁醇鉀(15.91 g, 0.142 mol)且在室溫下攪拌5 min。經30 min之時期向此混合物中逐滴添加中間物15 (20 g, 71 mol)於THF (100 ml)中之溶液，且在室溫下攪拌8 h。用飽和NaHCO 3水溶液淬滅反應物並用EtOAc (2*500 ml)萃取。相繼用鹽水(2*250 ml)及水(250 ml)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得粗產物。藉由管柱層析在60-120目矽膠上使用EtOAc及石油醚(0.5:99.5)作為溶析液進行純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(5.7 g)。產率：29%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.93 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 2.76 (s, 3H), 3.19 (s, 3H)。
中間物 17 ： 8- 氟 -2- 甲基 -4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 )-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉：遵循一般程序-1，自中間物16 (1.0 g, 3.57 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(7:93)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(500 mg)。產率：43%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.22 (s, 1H), 7.72 (d, J = 10.8, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)。
中間物 18 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基 -4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉：藉由一般程序-2，自中間物17 (2.5 g, 7.64 mmol)及2,4-二氯-4-氟嘧啶(1.53 g, 9.17 mmol)合成標題化合物，但有以下修改：使用 氟化鉀(1.33 g, 22.9 mmol)代替碳酸鉀作為鹼。在後處理(EtOAc/鹽水)後，藉由combi-flash使用石油醚及EtOAc (99:1)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.4 g)。產率：55%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.65 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.8, 1H), 8.19 (dd, J = 11.6, 1.6, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
中間物 19 ： 1- 乙基 -4-(6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪：使5-溴-2-硝基吡啶(4 g, 19.7 mmol)、1-乙基六氫吡嗪(3.38 g, 29.56 mmol)、四丁基碘化銨(364 mg, 0.99 mmol)及碳酸鉀(4.09 g, 29.6 mmol)懸浮於DMSO (37.5 ml)中，且在80℃下攪拌15 h。用水(400 ml)稀釋反應混合物，用DCM (3*250 ml)萃取，且將合併的有機層用鹽水(100 ml)及水(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸餾，獲得粗產物。藉由combi-flash使用甲醇及DCM (4:96)作為溶析液進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(3 g)。產率：64%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.17 (d, J = 9.2, 1H), 8.14 (d, J = 3.2, 1H), 7.20 (dd, J = 9.2, 3.2, 1H), 3.48 (t, J = 5.2, 4H), 2.61 (t, J = 5.2, 4H), 2.49 (q, J = 7.2, 3H), 1.14 (t, J = 7.2, 3H)。
中間物 20 ： 5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺：將中間物19 (5 g, 18.  mmol)置於高壓釜中且溶解於甲醇(25 ml)與乙醇(25 ml)之混合物中，且添加碳載5%鈀(1.13 g)。將此混合物在室溫下在4.5 kg氫壓下攪拌5 h。在反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用甲醇與乙醇之混合物(1:1, 50 ml)洗滌該床。使合併的濾液及洗滌液蒸發。向殘餘物中添加水並用EtOAc (2*50 ml)萃取。將合併的有機層用水(50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得粗產物。藉由combi-flash層析利用於DCM中之3.2% MeOH作為溶析液進行純化，得到呈灰色固體之標題化合物(4.0 g)。產率：92%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.57 (d, J = 2.8, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.8, 1H), 6.38 (d, J = 8.8, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.93-2.85(m,  4H), 2.48-2.42(m, 4H), 2.33 (q, J = 7.2, 2H), 1.00 (t, J = 7.2, 3H)。
中間物 21 ： 6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉：將巴豆醛(612 mg, 8.74 mmol)添加至4-溴-2-氟苯胺(2.00 g, 10.5 mmol)與6 N鹽酸水溶液(42.1 ml)之混合物中，且在室溫下攪拌1 h。添加甲苯(11 ml)，且將混合物在110℃下加熱17 h，冷卻至室溫且分離各層。用6 N HCl水溶液(50 ml)萃取有機層。利用10%氫氧化鈉水溶液使合併的水層鹼化至pH 10-11且萃取至DCM (3*100 ml)中。相繼用鹽水溶液(100 ml)及水(100 ml)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由combi-flash層析系統，利用石油醚-EtOAc (95:5)作為溶析液純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之標題化合物(1.2 g)。產率：47%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz):7.80 (dd, J = 8.4, 1.2, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 9.6, 1.6, 1H), 7.37 (d, J = 8.4, 1H), 2.78 (s, 3H)。
中間物 22 ： 8- 氟 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉：遵循一般程序-1，自中間物21 (1.0 g, 3.57 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(8:92)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(3.5 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.03-8.12 (m, 2H), 7.72 (d, J = 11.2, 1H), 7.35 (d, J = 8.4, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)。
中間物 23 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉：遵循一般程序-2，自中間物22 (3.5 g, 12.19 mmol)及2,4-二氯-4-氟嘧啶(2.24 g, 13.41 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.5 g)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.04 (d, J = 3.2, 1H), 8.45-8.60 (m, 2H), 8.07 (d, J = 12.0, 1H), 7.63 (d, J = 8.4, 1H), 2.73 (s, 3H)。
中間物 24 ： 1- 異丙基 -4-(6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 ：使5-溴-2-硝基吡啶(5 g, 25.6 mmol)、1-異丙基六氫吡嗪(4.11 g, 32.0 mmol)、四丁基碘化銨(455 mg, 1.23 mmol)及碳酸鉀(5.11 g, 36.9 mmol)懸浮於DMSO (253 ml)中，且在90℃下攪拌16 h。用水(400 ml)稀釋反應混合物，用DCM (3*250 ml)萃取，且將合併的有機層用鹽水(100 ml)及水(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸餾，獲得粗產物。藉由combi-flash使用甲醇及DCM (2:98)作為溶析液進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(3.4 g)。產率：55%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.16 (d, J 8, 1H), 8.13 (d, J 3.2, 1H), 7.19 (d, J 8, 3.2, 1H), 3.46 (t, J 5.2, 4 H), 2.76 (七重峰，J 6.4, 1H), 2.69 (t, J 5.2, 4H), 1.09 (d, J 6.4, 6H)。
中間物 25 ： 5-(4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺：將中間物24 (3.4 g, 14  mmol)置於高壓釜中且溶解於甲醇(35 ml)與乙醇(35 ml)之混合物中，且添加碳載5%鈀(1.13 g)。將此混合物在室溫下在4.5 kg氫壓下攪拌5 h。在反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用甲醇與乙醇之混合物(1:1, 50 ml)洗滌該床。使合併的濾液及洗滌液蒸發。向殘餘物中添加水並用EtOAc (2*50 ml)萃取。將合併的有機層用水(50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得粗產物。將粗產物與二***一起濕磨，得到呈灰色固體之標題化合物(2.3 g)。產率：76%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz):7.57 (d, J 3.2, 1H), 7.13 (dd, J 8.8, 3.2, 1H), 6.37 (d, J 8.8, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.88 (t, J 4.4, 4 H), 2.63 (七重峰，J 6.8, 1H), 0.98 (d, J 6.8, 6 H)。
中間物 26 ： 1-((6- 溴吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基六氫吡嗪：將6-溴菸鹼醛(5 g, 27 mmol)及1-甲基六氫吡嗪(2.96 g, 29.5 mmol)溶解於DCM (50 ml)中，且在室溫下攪拌5 min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(9.25 g, 43.6 mmol)且繼續攪拌24 h。後處理(2 N NaOH水溶液/DCM)得到粗產物，使該粗產物與EtOAc一起共蒸餾，獲得呈褐色液體之標題化合物(7.2 g)。產率：99%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.30 (d, J 2, 1H), 7.56 (dd, J = 8, 2, 1H), 7.43 (d, J  8, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.60-2.38 (m, 8H), 2.28 (s, 3H)。
中間物 27 ： 5-((4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 胺：使中間物25 (7 g, 25.9 mmol)、(二環己基膦基)聯苯(908 mg, 2.6 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(1.19 g, 1.3 mmol)懸浮於THF (70 ml)中，且用氮氣脫氣30 min。30 min後，將混合物加熱至50℃且逐滴添加1 M LiHMDS於THF中之溶液(64.8 ml, 64.8 mmol)。在添加完成後，將混合物在65℃下加熱隔夜。使混合物冷卻至室溫，添加水(200 ml)且使THF蒸發。向殘餘水層中添加36%鹽酸水溶液(200 ml)，且用DCM (3*250 ml)洗滌。分離水層，用10% NaOH水溶液(900 ml)鹼化且萃取至DCM (6*500 ml)中。使合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥且使溶劑蒸發。用二***洗滌殘餘物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(3.2 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.96 (d, J = 2.5, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.5, 1H), 6.48 (d, J = 8.4, 1H), 4.37 (bs, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.70-2.30 (m, 8H), 2.27 (s, 3H)。
中間物 28 ： 6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 甲酸甲基酯：將硫酸(12 mL, 0.22 mmol)添加至6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-甲酸(中間物13，36 g, 130 mmol)於甲醇(360 mL)中之溶液中，且使混合物回流48 h。藉由蒸餾去除甲醇，且向殘餘物中添加水(200 mL)並用飽和NaHCO 3水溶液鹼化。過濾固體，溶解於甲醇-二氯甲烷(1:9, 400 mL)中。用飽和NaHCO 3水溶液(3*100 mL)洗滌溶液，使有機層經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到呈黃色固體之標題化合物(31.5 g)。產率：83%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.61 (d, J = 2.0, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 10.0, 2.0, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)。
中間物 29 ： 2-(6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇：在0℃下將1 M甲基溴化鎂於THF中之溶液(290 mL, 290 mmol)緩慢添加至6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-甲酸甲基酯(中間物28，17 g, 57 mmol)於THF (250 mL)中之溶液中，且在相同溫度下攪拌2 h。將飽和氯化銨水溶液(50 mL)添加至混合物中且萃取至乙酸乙酯(2*50 mL)中。相繼用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析在combi-flash系統上利用乙酸乙酯-己烷(15:85)溶析來純化該殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(11 g)。產率：65%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.89 (br. s, 1H), 7.78 (dd, J = 10.0, 2.0, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (s, 6H)。
中間物 30 ： (8- 氟 -4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 硼酸：在-78℃下在氮氣氣氛下將硼酸三異丙酯(8.1 mL, 35.0 mmol)逐滴添加至2-(6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇(中間物29，5.1 g, 17 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液。將2.5 M n-Buli於THF中之溶液(8.1 mL, 35 mmol)逐滴添加至上述混合物中且在相同溫度下攪拌2小時。使混合物升溫至室溫且用2 N HCl酸化，攪拌30 min，藉由添加10% NaOH水溶液中和，攪拌20 min，且萃取至乙酸乙酯(2*100 mL)中。相繼用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚(10 mL)一起攪拌20 min，且過濾所形成之固體並乾燥。灰白色固體(3.0 g)。產率：68%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.74 (dd, J = 11.6, 1H), 7.32 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.69 (s, 6H)。
中間物 31 ： 2-(6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇：遵循一般程序-2，自(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)硼酸(3.0 g, 11.4 mmol)及2,4-二氯-4-氟嘧啶(2.09 g, 12.5 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (1:99)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(2.5 g)。產率：63%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.49 (s, 1H), 9.02 (d, J = 3.2, 1H), 8.02 (d, J = 11.6, 1H), 7.60 (s, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.70 (s, 6H)。
中間物 32 ： (6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 甲醇：使6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-甲酸甲基酯(中間物28，100 g, 335 mmol)於乙醇(1.0 L)中之溶液冷卻至10℃，且經45 min分多次添加硼氫化鈉(50.8, 1.34 mol)，並將混合物在60℃下攪拌90 min。使混合物冷卻至25℃，用水(1.5 L)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用水洗滌且在真空下乾燥5 h，且接著於熱空氣烘箱中在70℃下乾燥17 h，得到呈灰白色固體之標題化合物(74 g)。產率：82%。
中間物 33 ： 6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 甲醛：在-78℃下經30 min將二甲亞碸(45.4 mL, 640 mmol)逐滴添加至草醯氯(36.55, 418 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液中且再攪拌20 min。在-78℃下經45 min將(6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)甲醇(中間物32，60 g, 222.1 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之溶液添加至上述混合物中且再攪拌30 min。將三乙胺(111 mL, 800 mmol)緩慢添加至反應混合物中且攪拌30 min。添加水(500 mL)後，使混合物升溫至室溫且萃取至二氯甲烷(2*500 mL)中。相繼用水(500 mL)及鹽水(500 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析在combi-flash系統上使用石油醚-EtOAc (90:10)作為溶析液純化殘餘物，得到呈灰白色固體之產物(40 g)。產率：67%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 10.37 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 9.6, 2.0, 1H), 2.90 (s, 3H)。
中間物 34 ： 6- 溴 -4-( 二氟甲基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉：在25℃下將(二乙基胺基)三氟化硫(20.97 g, 130.1 mmol)添加至6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-甲醛(中間物33，10.0 g, 37.3 mmol)於二氯甲烷(108 mL)中之溶液中，且將混合物攪拌16 h。藉由在0℃下添加飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調整為介於7.0與8.0之間後，將混合物萃取至二氯甲烷(2*500 mL)中。將合併的有機層用水(250 mL)及鹽水(250 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析在combi-flash系統上使用石油醚-EtOAc (92:8)作為溶析液純化殘餘物，得到呈灰白色固體之產物(8.0 g)。產率：74%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 7.99 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 9.6, 2.0, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.03 (t, J = 54.0, 1H), 2.83 (s, 3H)。
中間物 35 ： (4-( 二氟甲基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 硼酸：在-78℃下在氮氣氣氛下將硼酸三異丙酯(9.93 mL, 43.0 mmol)逐滴添加至6-溴-4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉(中間物34，6.0 g, 20.7 mmol)於無水THF (215 mL)中之溶液中。將2.5 M n-Buli於THF中之溶液(16.1 mL, 40.3 mmol)逐滴添加至上述混合物中且在相同溫度下攪拌2小時。使混合物升溫至室溫且用2 N HCl酸化，攪拌30 min，藉由添加10% NaOH水溶液中和，攪拌20 min，且萃取至乙酸乙酯(2*100 mL)中。相繼用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與二***(30 mL)一起攪拌30 min，且過濾所形成之固體並乾燥。黃色固體(4.1 g)。產率：78%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.48 (br. s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J =11.6, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (t, J = 53.6, 1H), 2.75 (s, 3H)。
中間物 36 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-4-( 二氟甲基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉：遵循一般程序-2，自(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)硼酸(中間物35，4.0 g, 15.7 mmol)及2,4-二氯-4-氟嘧啶(2.88 g, 17.3 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用石油醚-EtOAc (8:2)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.5 g)。產率：46.6%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.70 (br. s, 1H), 8.65 (d, J = 3.2, 1H), 8.30 (d, J = 11.2, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.20 (t, J = 54.0, 1H), 2.93 (s, 3H)。
中間物 37 ： 6- 溴 -8- 氟 -4-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基喹啉：在10℃-15℃下將(二乙基胺基)三氟化硫(5.41 g, 33.5 mmol)添加至2-(6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇(中間物29，5.0 g, 16.8 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中，且將混合物攪拌隔夜。用二氯甲烷(100 mL)稀釋該混合物且相繼用飽和碳酸氫鈉水溶液(2*50 mL)、水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由矽膠層析在combi-flash系統上使用石油醚-EtOAc (90:10)作為溶析液純化殘餘物，得到呈灰白色固體之產物(2.30 g)。產率：50%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.23 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 11.2, 1.2, 1H), 8.30 (d, J = 11.2, 1H), 7.37 (s, 3H), 2.72 (s, 1H), 1.92 (d, J = 22.4, 3H)。
中間物 38 ： (8- 氟 -4-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 硼酸：在-78℃下在氮氣氣氛下將硼酸三異丙酯(0.792 mL, 3.43 mmol)逐滴添加至6-溴-4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉(中間物37，500 mg, 1.67 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中。將2.5 M n-Buli於己烷中之溶液(2.0 mL, 5.0 mmol)逐滴添加至上述混合物中且在相同溫度下攪拌2小時。使混合物升溫至室溫且用2 N HCl酸化，攪拌30 min，藉由添加10% NaOH水溶液中和，攪拌20 min，且萃取至乙酸乙酯(2*100 mL)中。相繼用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚(20 mL)一起攪拌20 min，且過濾所形成之固體並乾燥。灰白色固體(170 mg)。產率：38.5%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.49 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.79 (d, J = 11.2, 1H), 7.52 (s, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.92 (d, J = 23.2, 6H)。
中間物 39 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -4-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基喹啉：遵循一般程序-2，自(8-氟-4-(2-氟丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)硼酸(中間物38，1.80 g, 6.79 mmol)及2,4-二氯-4-氟嘧啶(1.25 g, 7.47 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇-二氯甲烷(9:1)作為溶析液純化粗產物。在自彙集之溶離份中去除溶劑後，將殘餘物與石油醚(20 mL)一起攪拌，過濾固體並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(1.3 g)。產率：54.4%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.03 (d, J = 3.2, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.06 (d, J = 11.6, 1H), 7.65 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 1.93 (d, J =22.4, 6H)。
中間物 40 ： 7- 氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉：如Fei等人， bioorganic & medicinal Chemistry 2016, 24(18), 4281-4290中所闡述製備6-溴-7-氟喹啉。遵循一般程序-1，自6-溴-7-氟喹啉(500 mg, 2.21 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(3:97)作為溶析液純化粗產物，獲得呈黃色液體之標題化合物(200 mg)。產率：33%。產率：33%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.93 (dd, J = 4.4, 1.6, 1H), 8.31 (d, J = 6.4, 1H), 8.19 (br. d, J = 8.4, 1H), 7.71 (br. d, J = 10.8, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 4.4, 1H), 1.42 (s, 12H)。MS (m/z)：274.24 (M+H)；[C 15H 17BFNO 2+H]計算值：274.14。
中間物 41 ： 7- 氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉：遵循一般程序-2，自7-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)喹啉(中間物40，5.0 g, 18.3 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(3.67 g, 22.0 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用石油醚-EtOAc (8:2)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(3.1g)。產率：61%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 9.02 (dd, J = 4.4, 1.6, 1H), 8.63 (d, J = 1.6, 1H), 8.28 (d, J = 8.4, 1H), 8.26 (d, J = 7.6, 1H), 7.91 (d, J = 9.6, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 4.0, 1H)。
中間物 42 ： N,N- 二甲基 -1-(6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 胺使5-溴-2-硝基吡啶(5 g, 24.6 mmol)、N,N-二甲基六氫吡啶-4-胺(4.11 g, 32.0 mmol)及碳酸鉀(5.11 g, 36.9 mmol)懸浮於DMSO (50 ml)中，且在90℃下攪拌16 h。用水(500 ml)稀釋反應混合物，用DCM (2*200 ml)萃取，且將合併的有機層用鹽水(100 ml)及水(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸餾，獲得粗產物。藉由combi-flash使用甲醇及DCM (2:98)作為溶析液進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(3.6 g)。產率：58%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.15 (d, J 9.2, 1H), 8.13 (d, J 3.2, 1H), 7.19 (dd, J 9.2, 3.2, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.46-2.36 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 2.00 (d, J 12.4, 2H), 1.70-1.56 (m, 2H)。
中間物 43 ： 5-(4-( 二甲基胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺將中間物42 (2.7 g, 11  mmol)置於高壓釜中且溶解於甲醇(25 ml)與乙醇(25 ml)之混合物中，且添加碳載5%鈀(1.08 g)。將此混合物在室溫下在4.5 kg氫壓下攪拌4 h。在反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用MeOH與DCM之混合物(1:9, 100 ml)洗滌該床。使合併的濾液及洗滌液蒸發，獲得固體。 將固體與石油醚一起濕磨，得到呈灰色固體之標題化合物(2.1 g)。產率：88%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.58 (d, J 3.0, 1H), 7.14 (dd, J 8.8, 3.0, 1H), 6.36 (d, J 8.8, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.78 (d, J 12.4, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H)。
中間物 44 ： 4-(6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -2- 酮：使5-溴-2-硝基吡啶(4.04 g, 19.9 mmol)、六氫吡嗪-2-酮(2.39 g, 23.9 mmol)及DIPEA (9.26 g, 71.6 mmol)懸浮於DMSO (50 ml)中，且於密封管中在120℃下攪拌16 h。蒸餾出DIPEA，獲得殘餘物。向殘餘物中添加EtOAc (30 ml)且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且在真空下乾燥3 h，獲得呈黃色固體之標題化合物(2.5 g)。產率：57%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz):8.27 (bs, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.44 (dd, J 9.2, 3, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 2H)。
中間物 45 ： 4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -2- 酮：將中間物44 (1.9 g, 8.55 mmol)置於高壓釜中且溶解於甲醇(15 ml)與乙醇(15 ml)之混合物中，且添加碳載5%鈀(760 mg)。將此混合物在室溫下在4.5 kg氫壓下攪拌4 h。在反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用MeOH與DCM之混合物(1:9, 100 ml)洗滌該床。使合併的濾液及洗滌液蒸發，獲得固體。 將固體與石油醚一起濕磨，得到呈褐色固體之標題化合物(800 mg)。產率：49%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.58 (d, J 3.2, 1H), 7.27 (dd, J 8.8, 3.2, 1H), 6.46 (d, J 8.8, 1H), 5.89 (bs, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H)。
中間物 46 ： 1- 環丙基 -4-(6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪：使5-溴-2-硝基吡啶(5 g, 24.6 mmol)、(六氫吡嗪-1-基)環丙烷(3.73 g, 29.6 mmol)及碳酸鉀(5.11 g, 36.9 mmol)懸浮於DMSO (63.25 ml)中，且在90℃下攪拌16 h。用水(500 ml)稀釋反應混合物，用DCM (2*200 ml)萃取，且將合併的有機層用鹽水(100 ml)及水(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸餾，獲得粗產物。藉由combi-flash使用甲醇及DCM (2:98)作為溶析液進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(4 g)。產率：65%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.16 (d, J 9.2, 1H), 8.13 (d, J 3.0, 1H), 7.20 (dd, J 9.2, 3.0 (1H), 3.42 (t, J 5.2, 4H), 2.78 (t, J 5.2, 4H), 1.72-1.65 (m, 1H), 0.55-0.49 (m, 2H), 0.48-0.42 (m, 2H)。
中間物 47 ： 5-(4- 環丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺：將中間物46 (2.7 g, 11  mmol)置於高壓釜中且溶解於甲醇(25 ml)與乙醇(25 ml)之混合物中，且添加碳載5%鈀(1.08 g)。將此混合物在室溫下在4.5 kg氫壓下攪拌4 h。在反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用MeOH與DCM之混合物(1:9, 100 ml)洗滌該床。使合併的濾液及洗滌液蒸發，獲得固體。 將固體與石油醚一起濕磨，得到呈灰色固體之標題化合物(2.1 g)。產率：88%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.56 (d, J 3, 1H), 7.13 (dd, J 9.2, 3, 1H), 6.37 (d, J 9.2, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.85 (t, J 4.8, 4H), 2.62 (t, J 4.8, 4H), 1.62 (quintet, J 3.2, 1H), 0.45-0.38 (m, 2H), 0.32-0.26 (m, 2H)。
中間物 48 ： 1-(4-(6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 酮將中間物3 (1.50 g, 7.20 mmol)及三乙胺(729 mg, 7.20 mmol)溶解於DCM (30 ml)中，且在0℃下攪拌30 min。將乙醯氯(679 mg, 8.64 mmol)添加至上述混合物中且在室溫下攪拌30 min。用水(100 ml)淬滅反應混合物且分離有機層及水層。用DCM (3*80 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得固體。將固體與二***一起濕磨並過濾。在真空下乾燥過濾固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(1.5 g)。產率：83%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.25 (s, 1H), 8.18 (d, J 9.2, 1H), 7.48 (d, J 9.2, 1H), 3.60 (bs, 6H), 3.52 (bs, 2H), 2.05 (s, 3H)。
中間物 49 ： 1-(4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 酮：將中間物48 (1.50 g, 5.99 mmol)置於高壓釜中且溶解於甲醇(13 ml)與乙醇(13 ml)之混合物中，且添加碳載5%鈀(600 mg)。將此混合物在室溫下在4.5 kg氫壓下攪拌24 h。在反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用MeOH與DCM之混合物(1:9, 170 ml)洗滌該床。使合併的濾液及洗滌液蒸發，獲得固體。 將固體與二***一起濕磨，得到呈灰色固體之標題化合物(1 g)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.60 (d, J 3.0, 1H), 7.17 (dd, J 8.8, 3.0, 1H), 6.39 (d, J 8.8, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.53 (q, J 5, 4H), 2.89 (t, J 5, 2H), 2.82 (, J 5, 2H), 2.00 (s, 3H)。
中間物 50 ： 1-(6- 硝基吡啶 -3- 基 )-4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪：使5-溴-2-硝基吡啶(1.5 g, 7.4 mmol)、1-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪(1.5 g, 8.9 mmol)及碳酸鉀(1.5 g, 11 mmol)懸浮於DMSO (20 ml)中，且在90℃下攪拌16 h。用水(200 ml)稀釋反應混合物，用DCM (2*200 ml)萃取，且將合併的有機層用鹽水(100 ml)及水(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸餾，獲得粗產物。藉由combi-flash使用甲醇及DCM (2.5:97.5)作為溶析液進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(1.1 g)。產率：51%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.17 (d, J 9.2, 1H), 8.14 (d, J 3.0, 1H), 7.22 (d, J 9.2, 3.2, 1H), 3.48 (t, J 5, 4H), 3.08 (q, J 9.6, 2H), 2.87 (t, J 5, 4H)。
中間物 51 ： 5-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺：將中間物50 (1.1 g, 3.8 mmol)置於高壓釜中且溶解於甲醇(10 ml)與乙醇(10 ml)之混合物中，且添加碳載5%鈀(440 mg)。將此混合物在室溫下在4.5 kg氫壓下攪拌4 h。在反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用MeOH與DCM之混合物(1:9, 100 ml)洗滌該床。使合併的濾液及洗滌液蒸發，獲得呈褐色固體之標題化合物(800 mg)。產率：81%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.60 (d, J 2.5, 1H), 7.16 (dd, J 8.8, 3.0, 1H), 6.40 (d, J 8.8, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.23 (q, J 10, 2H), 2.92 (t, J 5, 4H), 2.74 (t, J 5, 4H)。
中間物 52 ： 1-( 甲基磺醯基 )-4-(6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪：將中間物3 (1.50 g, 7.20 mmol)及三乙胺(729 mg, 7.20 mmol)溶解於DCM (30 ml)中，且在0℃下攪拌30 min。將甲磺醯氯(990 mg, 8.64 mmol)添加至上述混合物中且在室溫下攪拌30 min。用水(100 ml)淬滅反應混合物且分離有機層及水層。用MeOH:DCM (1:9) (2*100 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得固體。將固體與二***一起濕磨並過濾。在真空下乾燥過濾固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(1.8 g)。產率：87%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.31 (d, J 2.8, 1H), 8.19 (d, J 9.2, 1H), 7.55 (dd, J 9.2, 2.8, 1H), 3.65 (t, J 5, 4H), 3.26 (t, J 5, 4H), 2.93 (s, 3H)。
中間物 53 ： 5-(4-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 胺：將中間物53 (1.7 g, 5.94 mmol)置於高壓釜中且溶解於甲醇(13 ml)與乙醇(13 ml)之混合物中，且添加碳載5%鈀(600 mg)。將此混合物在室溫下在4.5 kg氫壓下攪拌4 h。在反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用MeOH與DCM之混合物(1:9, 170 ml)洗滌該床。使合併的濾液及洗滌液蒸發，獲得固體。將固體與二***一起濕磨，獲得呈褐色固體之標題化合物(1.3 g)。產率：85%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.64 (d, J 2.8, 1H), 7.20 (d, J 8.8, 2.8, 1H), 6.41 (d, J 8.8, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.22 (t, J 4.8, 4H), 3.00 (t, J 4.8, 4H), 2.91 (s, 3H)。
中間物 54 ： 環丙基 (4-(6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲酮 ：步驟-1：將環丙基甲酸(744 mg, 8.64 mmol)溶解於DCM (10 ml)中且冷卻至0℃。將草醯氯(1.37 g, 10.8 mmol)及DMF (0.05 ml)添加至上述溶液中且在室溫下攪拌2 h。2 h後，蒸餾出反應混合物，獲得環丙基羰基氯，其不經進一步純化即可用於下一步驟中。 步驟-2：將中間物3 (1.50 g, 7.20 mmol)及三乙胺(1.09 g, 10.8 mmol)溶解於DCM (10 ml)中，且在0℃下攪拌30 min。藉由溶解於DCM (10 ml)中將環丙基羰基氯添加至上述混合物中，且在室溫下攪拌30 min。用pH至多約7之NaHCO 3水溶液淬滅反應混合物且分離有機層及水層。用DCM (2*100 ml)萃取水層。蒸餾合併的有機層，獲得固體。將固體與二***一起濕磨並過濾。在真空下乾燥過濾固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(1.6 g)。產率：80%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.25 (d, J 2.8, 1H), 8.17 (d, J 9.2, 1H), 7.47 (dd, J 9.2, 2.8, 1H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.70-3.49 (m, 6H), 2.05-1.95 (m, 1H), 0.80-0.68 (m, 4H)。
中間物 55 ： (4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 )( 環丙基 ) 甲酮 ：將中間物54 (1.5 g, 5.43 mmol)置於高壓釜中且溶解於甲醇(12 ml)與乙醇(12 ml)之混合物中，且添加碳載5%鈀(600 mg)。將此混合物在室溫下在4 kg氫壓下攪拌5 h。在反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用MeOH與DCM之混合物(1:9, 170 ml)洗滌該床。使合併的濾液及洗滌液蒸發，獲得固體。將固體與二***一起濕磨，獲得呈粉色固體之標題化合物(1.1 g)。產率：82%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.63 (d, J 2.4, 1H), 7.20 (dd, J 8.8, 2.4, 1H), 6.41 (d, J 8.8, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.78 (bs, 2H), 3.57 (bs, 2H), 3.00-2.80 (m, 4H), 2.05-2.97 (m, 1H), 0.80-0.65 (m, 4H)。
中間物 56 ： 7-(6- 硝基吡啶 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡嗪 ：使5-氟-2-硝基吡啶(4.04 g, 19.9 mmol)、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪(5 g, 26 mmol)及DIPEA (10.1 g, 78.1 mmol)懸浮於DMF (37 ml)中，且在120℃下攪拌16 h。用水(100 ml)淬滅反應混合物。用MeOH:DCM (1:9) (3*100 ml)萃取水層。蒸餾出合併的有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2.2:97.8)作為溶析液純化粗製物，獲得呈黃色固體之標題化合物(2.7 g)。產率：33%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.43 (d, J 3.0, 1H), 8.21 (d, J 9.2, 1H), 7.70 (dd, J 9.2, 3.0, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.33 (t, J 5.2, 2H), 4.09 (t, J 5.2, 2H)。
中間物 57 ： 5-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ：將中間物56 (1.1 g, 4.16 mmol)置於高壓釜中且溶解於甲醇(9 ml)與乙醇(9 ml)之混合物中，且添加碳載5%鈀(440 mg)。將此混合物在室溫下在4 kg氫壓下攪拌5 h。在反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用MeOH與DCM之混合物(1:9, 170 ml)洗滌該床。使合併的濾液及洗滌液蒸發，獲得固體。將固體與二***一起濕磨，獲得呈褐色固體之標題化合物(840 mg)。產率：86%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 7.75 (d, J 2.8, 1H), 7.31 (dd, J 9.2, 2.8, 1H), 6.43 (d, J 9.2, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (t, J 5.2, 2H), 3.51 (t, J 5.2, 2H)。
中間物 58 ： 4- 甲基 -1-(6- 硝基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 醇 ：使5-溴-2-硝基吡啶(2.18 g, 12.9 mmol)、4-甲基嘧啶-4-醇(1.48 g, 12.9 mmol)及碳酸鉀(2.23 g, 16.1 mmol)懸浮於DMSO (14 ml)中，且在90℃下攪拌16 h。用水(200 ml)稀釋反應混合物，用DCM (2*200 ml)萃取，且將合併的有機層用鹽水(100 ml)及水(100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下蒸餾，獲得粗產物。藉由combi-flash使用甲醇及DCM (2.5:97.5)作為溶析液進行純化，得到呈黃色固體之標題化合物(1.1 g)。產率：51%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.23 (d, J 2.8, 1H), 8.10 (d, J 9.6, 1H), 7.44 (dd, J 9.6, 2.8, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 4H), 1.14 (s, 3H)。MS (m/z)：238.16 (M+H)；[C 11H 15N 3O 3+H]計算值：238.11。
中間物 59 ： 1-(6- 胺基吡啶 -3- 基 )-4- 甲基六氫吡啶 -4- 醇：將中間物58 (900 mg, 3.79 mmol)置於高壓釜中且溶解於甲醇(10 ml)與乙醇(10 ml)之混合物中，且添加碳載5%鈀(440 mg)。將此混合物在室溫下在4 kg氫壓下攪拌5 h。在反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用MeOH與DCM之混合物(1:9, 2000 ml)洗滌該床。使合併的濾液及洗滌液蒸發，獲得固體。將固體與二***一起濕磨，獲得呈褐色固體之標題化合物(700 mg)。產率：89%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 7.59 (d, J 2.8, 1H), 7.14 (dd, J 9.6, 3.0, 1H), 6.36 (d, J 8.8, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.20 (s, 1H), 2.96-2.85 (m, 4H), 1.57-1.50 (m, 4H), 1.12 (s, 3H)。MS (m/z)：208.16 (M+H)；[C 11H 17N 3O+H]計算值：208.28。
中間物 60 ： (±)-1-(6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 胺：使中間物15 (200 g, 0.708 mol)懸浮於2 M甲醇氨(1.88 lt，3.75 mol)中。向此混合物中添加異丙醇鈦(IV) (403 g, 1.42 mol)，且在室溫下攪拌16 h。16 h後，使反應混合物冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(40.23 g, 1.06 mol)，升溫至室溫並在室溫下攪拌5 h。5 h後，用氨水(2 lt)及EtOAc (2 lt)淬滅反應混合物，獲得固體。過濾固體且用EtOAc (10 lt)洗滌固體。用水(3 lt)及鹽水(2.5 lt)洗滌合併的濾液。用EtOAc (8 lt)萃取水層。蒸餾出合併的EtOAc層，獲得粗製物。將粗製物與(3*100 ml)甲苯一起共蒸餾，獲得固體。將固體與二***(1 lt)一起攪拌並過濾固體。在真空下乾燥固體，獲得呈褐色固體之標題化合物(120.5 g)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.22 (s, 1H), 7.81 (dd, J 10.4, 4, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.70 (t, J 6.8, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.09 (bs, 2H), 1.34 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z)：283.17 (M+H)；[C 12H 12BrFN 2+H]計算值：284.02。
中間物 61 ： (±)-(1-(6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯：將中間物60 (16 g, 56.5 mmol)溶解於DCM (160 ml)中且冷卻至0℃。向此溶液中添加三乙胺(8.58 g, 84.76 mmol)。將Boc酸酐(14.8 g, 67.8 mmol)添加至此混合物中且在室溫下攪拌2 h。2 h後，用水(900 ml)稀釋反應混合物且分離有機層。用 MeOH與DCM之混合物(1:9) (3*500 ml)再次萃取水層。將合併的有機層用水(2*500 ml)及碳酸氫鈉水溶液(3*500 ml)洗滌。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得呈灰白色固體之標題化合物(20.8 g)。其不經進一步純化即可用於下一步驟中。產率：96%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.22 (s, 1H), 7.86 (dd, J 10.4, 2, 1H), 7.71 (d, J 7.6, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.31 (t, J 7.2, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.40 (d, J 7.2, 1H), 1.37 (s, 9H)。MS (m/z)：383.18 (M+H)；[C 17H 20BrFN 2O 2+H]計算值：383.07。
中間物 62 ： (±)-(1-(8- 氟 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯：遵循一般程序-1，自中間物61 (18 g, 47 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(20:80)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(15.2 g)。產率：75.2%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.22 (s, 1H), 7.74 (d, J 7.6, 1H), 7.58 (d, J 10.8, 1H), 7.50 (s, 1H), 5.38 (t, J 6.8, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.41 (d, J 6.8, 3H), 1.37 (s, 12 H), 1.15 (s, 9H)。MS (m/z)：431.30 (M+H)；[C 23H 32BFN 2O 4+H]計算值：431.33。
中間物 63 ： (±)-(1-(6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯：遵循一般程序-2，自中間物62 (15 g, 34.86 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(6.98 g, 41.83 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫並攪拌16 h ，獲得固體。過濾固體，用二噁烷與水之混合物(1:1) (50 ml)及石油醚(100 ml)洗滌。在旋轉蒸發儀上使固體與甲苯(2*100 ml)一起在65℃下共蒸餾。將固體與二***及石油醚之混合物(1:1) (100 ml)一起攪拌30 min。過濾固體，且用石油醚與二***混合物(1:1) (50 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈白色固體之標題化合物(10 g)。產率：67%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.07 (d, J 3.2, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (d, J 11.2, 1H), 7.79 (d, J 3.2, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.41 (t, J 6.8, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.46 (d, J 6.8, 3H), 1.37 (s, 9H)。MS (m/z)：435.24 (M+H)；[C 21H 21ClF 2N 4O 2+H]計算值：435.13。
中間物 64 ： 6- 溴 -8- 氟喹啉 -2,4- 二甲酸：使中間物12 (1 g, 4.10 mmol)懸浮於氫氧化鉀(10 g, 40.98 mmol)於水(360 ml)中之溶液中，且添加丙酮酸鈉(6.76 mg, 61.5 mmol)。將此混合物在50℃下攪拌16 h。使反應混合物冷卻至25℃且使用6 N HCl將pH調整至約3，獲得固體。過濾固體並用水(200 ml)洗滌，且於烘箱中在70℃下乾燥6 h，獲得呈褐色固體之標題化合物(8.2 g)。產率：64%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 14.01 (bs, 2H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11 (dd, J 10, 1.6, 1H)。MS (m/z)：314.08 (M+H)；[C 11H 5BrFNO 4+H]計算值：313.94。
中間物 65 ： 6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 甲酸：使中間物64 (8 g, 25.5 mmol)懸浮於硝基苯(80 ml)中且加熱至220℃持續5 h。5 h後，使反應混合物冷卻至室溫並用石油醚(320 ml)稀釋，獲得固體。將此混合物攪拌1 h且過濾固體。用石油醚(80 ml)洗滌固體。使固體在真空下乾燥1 h，獲得呈淡褐色固體之標題化合物(6.1 g)。產率：89%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 14.21 (s, 1H), 9.12 (d, J 4.4, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.10 (d, J 4.4, 1H), 8.00 (dd, J 10, 2, 1H)。
中間物 66 ： 6- 溴 -8- 氟 -N- 甲氧基 -N- 甲基喹啉 -4- 甲醯胺 ：將中間物65 (3 g, 11.1 mmol)、HATU (6.34 g, 16.7 mmol)及DIPEA (5.74 g, 44.4, mmol)溶解於DMF (30 ml)中。將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.17 g, 22.2 mmol)添加至反應混合物中且在室溫下攪拌16 h。16 h後，用水(150 ml)稀釋反應混合物並用EtOAc (3*70 ml)萃取。將合併的有機層用NaHCO 3水溶液(3*100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌。蒸餾有機層，獲得粗製物。使粗製物懸浮於二***與石油醚之混合物(1:1) (40 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體，且用二***與石油醚(1:1) (20 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈淡褐色固體之標題化合物(2.5 g)。產率：72%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.06 (d, J 4, 1H), 8.00 (dd, J 10, 1, 1H), 7.81 (t, J 1.6, 1H), 7.77 (d, J 4, 1H), 3.41 (bs, 6H)。MS (m/z)：313.15 (M+H)；[C 12H 10BrFN 2O 2+H]計算值：312.99。
中間物 67 ： 1-(6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 酮：將中間物66 (2.5 g, 7.98 mmol)溶解於THF (25 ml)中且冷卻至0℃。緩慢添加甲基氯化鎂(3 M於THF中，24.53 ml, 12 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h。用NH 4Cl水溶液淬滅反應混合物並用EtOAc (2*25 ml)萃取。相繼用水(25 ml)及鹽水溶液(25 ml)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得粗產物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(14:86)作為溶析液進行純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(900 mg)。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.17 (d, J 4.4, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.15 (d, J 4.4, 1H),8.01 (dd, J 10。 1.6, 1H), 2.76 (s, 3H)。MS (m/z)：268.15 (M+H)；[C 11H 7BrFNO+H]計算值：267.97。
中間物 68 ： (±)-1-(6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 胺 ：使中間物67 (900 mg, 3.4 mmol)懸浮於2 M甲醇氨(8.4 ml, 17mol)中。向此混合物中添加異丙醇鈦(IV) (1.9 g, 6.7 mol)，且在室溫下攪拌16 h。16 h後，使反應混合物冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(190 mg, 5.03 mol)，升溫至室溫並在室溫下攪拌5 h。5 h後，用氨水(9 ml)及EtOAc (25 ml)淬滅反應混合物，獲得固體。過濾固體且用EtOAc (25 ml)洗滌固體。用水(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌合併的濾液。用EtOAc (2*30 ml)萃取水層。蒸餾出合併的EtOAc層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用MeOH及DCM (3:97)作為溶析液純化粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(500 mg)。產率：55%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.94 (d, J 4.4, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.88 (dd, J 10, 1.6, 1H), 7.85 (d, J 4.4, 1H), 4.76 (q, J 6.4, 1H), 1.34 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z)：269.16 (M+H)；[C 11H 10BrFN 2+H]計算值：270.12。
中間物 69 ： (±)-(1-(6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯：將中間物68 (2.1 g, 7.8 mmol)溶解於DCM (21 ml)中且冷卻至0℃。向此溶液中添加三乙胺(1.18 g, 11.7 mmol)。將Boc酸酐(2.04 g, 9.36 mmol)添加至此混合物中且在室溫下攪拌2 h。2 h後，用水(100 ml)稀釋反應混合物且分離有機層。用DCM (3*70 ml)再次萃取水層。將合併的有機層用水(100 ml)及碳酸氫鈉水溶液(3*100 ml)洗滌。使有機層經無水Na 2SO 4乾燥並蒸餾，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.8 g)。其不經進一步純化即可用於下一步驟中。產率：97%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.96 (d, J 4.4, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (dd, J 10, 1.6, 1H), 7.78 (d, J 7.6, 1H), 7.61 (d, J 4.4, 1H), 5.36 (t, J 6.8, 1H), 1.40 (d, J 6.8, 3H), 1.37 (s, 9H)。MS (m/z)：369.12 (M+H)；[C 16H 18BrFN 2O 2+H]計算值：369.05。
中間物 70 ： (±)-(1-(8- 氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯：遵循一般程序-1，自中間物69 (2.8 g, 7.58 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(23:77)作為溶析液純化粗產物，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.7 g)。產率：94%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.99 (d, J 4.4, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.81 (d, J 7.6, 1H), 7.64 (d, J 7.2, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.42-5.33 (m, 1H), 1.43 (d, J 6.8, 3H), 1.37 (s, 12 H), 1.35 (s, 9H)。MS (m/z)：417.32 (M+H)；[C 22H 30BFN 2O 4+H]計算值：417.23。
中間物 71 ： (±)-(1-(6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯：遵循一般程序-2，自中間物70 (1.7 g, 4.08 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(818 mg, 4.9 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，向反應混合物中添加水(100 ml)並用DCM (3*70 ml)萃取。用水(100 ml)洗滌有機層並蒸餾，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(27:63)作為溶析液純化粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(600 mg)。產率：30%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.09 (d, J 3.2, 1H), 9.07 (d, J 4.4, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.11 (d, J 11.2, 1H), 7.84 (d, J 7.6, 1H), 7.70 (d, J 4.4, 1H), 5.49-5.38 (m, 1H), 1.47 (d, J 7, 3H), 1.36 (s, 9H)。MS (m/z)：421.11 (M+H)；[C 20H 19ClF 2N 4O 2+H]計算值：421.12。
中間物 72 ： (±)-1-(6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙醇：將中間物67 (10 g, 37.3 mmol)溶解於MeOH (100 ml)與THF (100 ml)之混合物中。向此混合物中添加NaBH 4(7.05 g, 186.5 mmol)，且使此混合物回流3 h。3 h後，使反應混合物冷卻至室溫且添加水(500 ml)。用EtOAc (3*300 ml)萃取水層。用水(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌合併的有機層。在減壓下蒸餾有機層，獲得固體。使固體懸浮於二***(50 ml)中且攪拌30 min。30 min後，過濾固體且用二***(20 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(9 g)。產率：89%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.96 (d, J 4.4, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.89 (d, J 10, 1H), 7.74 (d, J 4.4, 1H), 5.69 (d, J 4.4, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 1.45 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：270.21 (M+H)；[C 11H 9BrFNO+H]計算值：269.99。
中間物 73 ： (±)-1-(8- 氟 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇：遵循一般程序-1，自中間物72 (3.6 g, 13.3 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(35:65)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(900 mg)。產率：21%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.98 (d, J 4.8, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (d, J 4.8, 1H), 7.61 (d, J 10, 1H), 5.68 (d, J 4.8, 1H), 5.50-5.42 (m, 1H), 1.49 (d, J 6.4, 3H), 1.35 (s, 12H)。MS (m/z)：318.40 (M+H)；[C 17H 21BFNO 3+H]計算值：318.16。
中間物 74 ： (±)-1-(6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙醇：遵循一般程序-2，自中間物73 (900 mg, 2.84 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(474 mg, 2.84 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，將反應混合物在室溫下攪拌16 h，獲得固體。過濾固體，且用二噁烷與水之混合物(1:1) (17 ml)及石油醚(100 ml)洗滌。將固體與甲苯一起在65℃下共蒸餾 。使固體懸浮於二***(20 ml)中且攪拌30 min。30 min後，過濾固體且用二***(20 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(600 mg)。產率：66%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.07 (d, J 3.2, 1H), 9.06 (d, J 4.4, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 (d, J 11.6, 1H), 7.82 (d, J 4.4, 1H), 5.79 (d, J 4, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 1.53 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：322.25 (M+H)；[C 15H 10ClF 2N 3O+H]計算值：322.05。
中間物 75 ： (±)-1-(6- 溴 -8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 醇：向中間物15 (2.7 g, 9.57 mmol)於甲醇(27 ml)與THF (27 ml)之混合物中之溶液中分多次添加硼氫化鈉(50.8, 1.34 mol)。將反應混合物在80℃下攪拌3 h。使混合物冷卻至25℃，用水(150 ml)稀釋且用EtOAc (3*80 ml)萃取水層。用水(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌合併的有機層。蒸餾有機層，獲得粗製物。將粗製物與石油醚(40 ml)一起攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用石油醚(20 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(2.3 g)。產率：85%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.20 (s, 1H), 7.83 (dd, J 10.4, 2, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.65 (d, J 4.4, 1H), 5.43-5.35 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：284.20 (M+H)；[C 12H 11BrFNO+H]計算值：285.13。
中間物 76 ： (±)-1-(8- 氟 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 醇：遵循一般程序-1，自中間物75 (2.3 g, 8.10 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(35:65)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1 g)。產率：37%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.27 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J 10.8, 1H), 5.64 (bs, 1H), 5.43-5.41 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.47 (d, J 6.4, 3H), 1.34 (s, 12 H)。MS (m/z)：332.36 (M+H)；[C 18H 23BFNO 3+H]計算值：332.19。
中間物 77 ： (±)-1-(6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 醇：遵循一般程序-2，自中間物76 (950 mg, 2.9 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(570 mg, 3.4 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，使反應混合物冷卻至室溫且添加水，獲得固體。過濾固體，且用二噁烷與水之混合物(1:1) (10 ml)洗滌。用石油醚(20 ml)進一步洗滌固體。將固體與二***(20 ml)一起攪拌。過濾固體且用二***洗滌。將固體與二***(20 ml)一起再攪拌30 min且過濾固體。乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(670 mg)。產率：70%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.04 (d, J 10, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.50-5.40- (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.51 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：336.27 (M+H)；[C 16H 12ClF 2N 3O+H]計算值：336.74。
中間物 78 ： 8- 氟 -4- 異丙基 -2- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 喹啉：將中間物17 (1.8 g, 5.5 mmol)溶解於MeOH (90 ml)及EtOH (90 ml)中。向此混合物中添加5% Pd/C (720 mg)，且於高壓釜反應器中在1 KG氫氣氣氛下攪拌2 h。2 h後，在矽藻土床上過濾反應混合物，且用MeOH與DCM之混合物(1:9) (200 ml)洗滌床。蒸餾合併的濾液，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(8:92)作為溶析液純化粗製物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.35 g)。產率：75%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.29 (s, 1H), 7.70 (d, J 10.8, 1H), 7.25 (d, J 5.2, 1H), 3.81 (七重峰，J 6.4, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.37 (s, 12 H)。
中間物 79 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -4- 異丙基 -2- 甲基喹啉：遵循一般程序-2，自中間物78 (1.3 g, 3.95 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(791 mg, 4.74 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，過濾反應物料中之沈澱產物。使固體在真空下乾燥2 h，獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.1 g)。產率：83%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.70 (s, 1H), 8.59 (d, J 2.8, 1H), 8.16 (d, J 12.4, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.76 (七重峰，J 6.8, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)。
中間物 80 ： 6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 甲酸甲基酯將硫酸(6 mL, 0.1 mmol)添加至中間物65 (6 g, 22.2 mmol)於甲醇(6 ml)中之溶液中，且使混合物回流16 h。藉由蒸餾去除甲醇，且將殘餘物溶解於水(600 ml)中。用EtOAc (3*300 ml)萃取水層，且用飽和NaHCO 3水溶液(300 ml)、之後水(200 ml)及鹽水(200 ml)洗滌有機層。蒸餾有機層，獲得粗製物。藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(5:95)作為溶析液純化粗產物，獲得呈黃色固體之標題化合物(4.5 g)。產率：71%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.08 (d, J 4.4, 1H), 8.60 (t, J 1.6, 1H), 8.03 (d, J 4.4, 1H), 7.63 (dd, J 9.2, 2, 1H), 4.06 (s, 3H)。MS (m/z)：284.15 (M+H)；[C 11H 7BrFNO 2+H]計算值：283.96。
中間物 81 ： 2-(6- 溴 -8- 氟喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇：在0℃下將2 M甲基溴化鎂於THF中之溶液(46 mL, 93 mmol)緩慢添加至中間物80 (3.3 g, 12 mmol)於THF (51.2 mL)中之溶液中，且在相同溫度下攪拌2 h。將飽和氯化銨水溶液(50 mL)添加至混合物中且萃取至乙酸乙酯(200 mL)中。相繼用水(100 mL)及鹽水(200 mL)洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析在combi-flash系統上利用乙酸乙酯-己烷(15:85)溶析來純化該殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.5 g)。產率：46%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.98 (s, 1H), 8.89 (d, J 4.4, 1H), 7.86 (dd, J 10, 2, 1H), 7.61 (d, J 4.4, 1H), 5.72 (s,1 H), 1.65 (s, 6H)。MS (m/z)：284.25 (M+H)；[C 12H 11BrFNO+H]計算值：284.00。
中間物 82 ： (8- 氟 -4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 喹啉 -6- 基 ) 硼酸：在-78℃下在氮氣氣氛下將硼酸三異丙酯(8.1 mL, 35.0 mmol)逐滴添加至2-(6-溴-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇(中間物81，5.1 g, 17 mmol)於無水THF (176 mL)中之溶液。將2.5 M n-Buli於己烷中之溶液(8.1 mL, 35 mmol)逐滴添加至上述混合物中且在相同溫度下攪拌2小時。使混合物升溫至室溫且用2 N HCl酸化，攪拌30 min，藉由添加10% NaOH水溶液中和，攪拌20 min，且萃取至乙酸乙酯(2*100 mL)中。相繼用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌合併的有機層，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚(10 mL)一起攪拌20 min，且過濾所形成之固體並乾燥。灰白色固體(3.0 g)。產率：68%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.94 (s, 1H), 8.86 (d, J 4.4, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.80 (d, J 11.6, 1H), 7.67 (d, J 4.4, 1H), 5.54 (s, 1H), 1.70 (s, 6H)。MS (m/z)：249.90 (M+H)；[C 12H 13BFNO 3+H]計算值：250.10。
中間物 83 ： 2-(6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇：遵循一般程序-2，自中間物82 (400 mg, 1.61 mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(322 mg, 3.85 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(1:1)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(260 mg)。產率：48%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 9.55 (s, 1H), 9.04 (d, J 3.2, 1H), 8.99 (d, J 4.4, 1H), 8.06 (d, J 11.6, 1H), 7.72 (d, J 4.4, 1H), 5.78 (s, 1H), 1.71 (s, 6H)。MS (m/z)：336.22 (M+H)；[C 16H 12ClF 2N 3O+H]計算值：336.06。
中間物 84 ： 4-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯：將二異丙胺(8.5 ml, 60.23 mmol)及無水THF (300 ml)置於RBF中。使此混合物冷卻至-78℃且緩慢添加n-BuLi (24.03 ml, 60.23 mmol)並在-78℃下攪拌40 min。40 min後，將溶解於THF (60 ml)中之4-側氧基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(10 g, 50.2 mmol)逐滴添加至上述混合物中持續30 min。將溶解於THF (57 ml)中之1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(19.72 g, 55.2 mmol)逐滴添加至上述反應混合物中持續30 min。使此反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2 h。2 h後，用NaHCO 3水溶液(260 ml)淬滅反應混合物，攪拌1 h且萃取至EtOAc (2* 300 ml)中。將合併的EtOAc層用鹽水洗滌。在真空下蒸餾EtOAc層，獲得粗製物。藉由管柱層析在60-120目矽膠上使用EtOAc及石油醚(8:92)作為溶析液純化粗製物，獲得呈黃色液體之標題化合物 (12 g)。產率：72.17%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 5.76 (bs, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
中間物 85 ： 2- 硝基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 吡啶：遵循一般程序-1，自2-硝基-5-溴吡啶(20.0 g, 99 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由管柱層析在60-120目矽膠上使用EtOAc及石油醚(3:7)作為溶析液純化粗產物，獲得呈褐色固體之標題化合物(4.5 g)。產率：18%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.81 (d, J 1.6, 1H), 8.42 (dd, J 8.0, 1.6, 1H), 8.30 (d, J 8, 1H),1.34 (s, 12 H)。 MS (m/z)：251.24 (M+H)；[C 11H 15BN 2O 4+H]計算值：251.11。
中間物 86 ： 6- 硝基 -5',6'- 二氫 -[3,4'- 聯吡啶 ]-1'(2'H)- 甲酸第三丁基酯 ：遵循一般程序-2，自中間物85 (1.5 g, 6 mmol)及中間物84 (2.38 g, 7.2 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，進行後處理，之後進行管柱純化，得到呈淡褐色固體之標題化合物(1.4 g)。產率：76%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.77 (d, J 2, 1H), 8.30 (d, J 8.4, 1H), 8.24 (dd, J 8.8, 2.4, 1H), 6.56 (bs, 1H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。MS (m/z)：306.17 (M+H)；[C 15H 19N 3O 4+H]計算值：306.14。
中間物 87 ： 4-(6- 胺基吡啶 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯將中間物86 (1.8 g, 5.9 mmol)溶解於MeOH (125 ml)與THF (125 ml)之混合物中。將碳載5%鈀(1.8 g)添加至上述溶液中，且在室溫下在H 2氣氛下攪拌44 h。44 h後，在矽藻土床上過濾反應混合物且用EtOAc洗滌床。將合併的濾液蒸餾，獲得呈黃色黏性液體之標題化合物(1.6 g)。產率：98%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 7.76 (d, J 2.4, 1H), 7.25 (dd, J 8.4, 2.4, 1H), 6.38 (d, J 8.4, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 2.88-2.70 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 11H)。MS (m/z)：278.18 (M+H)；[C 15H 23N 3O 2+H]計算值：278.18。
中間物 88 ： 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯：遵循一般程序-1，自中間物84 (20.0 g, 99 mmol)合成標題化合物。在此反應中，使用PdCl 2(dppf).CH 2Cl 2作為觸媒且使用1,4-二噁烷作為溶劑。在後處理後，藉由combi-flash使用EtOAc及石油醚(5:95)作為溶析液純化粗產物，獲得呈灰白色固體之標題化合物(600 mg)。產率：64%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 6.38 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.35-3.30 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.20 (s, 12 H)。MS (m/z)：210.24 (M+H-C 5H 9O 2)；[C 16H 28BNO 4+H-C 5H 9O 2]計算值：210.21。
中間物 89 ： 4-(2- 胺基嘧啶 -5- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯：遵循一般程序-2，自2-胺基-5-溴嘧啶(270 mg, 1.6 mmol)及中間物88 (580 mg, 1.9 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，進行後處理，之後進行管柱純化，得到呈淡褐色固體之標題化合物(190 mg)。產率：44%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.32 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。MS (m/z)：277.15 (M+H)；[C 14H 20N 4O 2+H]計算值：277.16。
中間物 90 ： 4-(2- 胺基嘧啶 -5- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯：將中間物89 (180 mg, 0.65 mmol)溶解於MeOH (6 ml)與THF (6 ml)之混合物中。將碳載5%鈀(180 mg)添加至上述溶液中，且在室溫下在H 2氣氛下攪拌44 h。44 h後，在矽藻土床上過濾反應混合物，且用DCM與MeOH之混合物(9:1) (100 ml)洗滌床。將合併的濾液蒸餾，獲得呈褐色黏性固體之標題化合物(180 mg)。產率：99%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.12 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 2.82-2.68 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。MS (m/z)：179.25 (M+H- C 5H 9O 2)；[C 14H 22N 4O 2+H- C 5H 9O 2]計算值：179.17。
中間物 91 ：三氟甲烷磺酸 1- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基酯：將二異丙胺(15 ml, 106 mmol)及無水THF (300 ml)置於RBF中。使此混合物冷卻至-78℃且緩慢添加n-BuLi (2 M於己烷中) (42.42 ml, 106 mmol)並在-78℃下攪拌40 min。40 min後，將溶解於THF (60 ml)中之1-甲基六氫吡啶-4-酮(10 g, 88.4 mmol)逐滴添加至上述混合物中持續30 min。將溶解於THF (100 ml)中之1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(34.72 g, 97.2 mmol)逐滴添加至上述反應混合物中持續30 min。使此反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌2.5 h。2.5 h後，用NaHCO 3水溶液(260 ml)淬滅反應混合物，攪拌1 h且萃取至EtOAc (2* 300 ml)中。將合併的EtOAc層用鹽水洗滌。在真空下蒸餾EtOAc層，獲得粗製物。藉由管柱層析在60-120目矽膠上使用EtOAc及石油醚(1:1)作為溶析液純化粗製物，獲得呈褐色液體之標題化合物(19 g)。產率：88%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 5.76-5.71 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.41 (s, 3H)。MS (m/z)：246.10 (M+H)；[C 7H 10F 3NO 3S+H]計算值：246.03。
中間物 92 ： 1'- 甲基 -6- 硝基 -1',2',3',6'- 四氫 -3,4'- 聯吡啶：遵循一般程序-2，自中間物85 (2 g, 8 mmol)及中間物91 (2.35 g, 9.6 mmol)合成標題化合物。在反應完成後，進行後處理，之後進行管柱純化，得到呈褐色固體之標題化合物(580 mg)。產率：33%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 8.77 (d, J 2.4, 1H), 8.27 (d, J 8.8, 1H), 8.23 (dd, J 8.8, 2.4, 1H), 6.61-6.57 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.30 (s, 3H)。 MS (m/z)：220.20 (M+H)；[C 11H 13N 3O 2+H]計算值：220.10。
中間物 93 ： 5-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ：將中間物92 (580 mg, 2.6 mmol)溶解於MeOH (30 ml)與THF (30 ml)之混合物中。將碳載5%鈀(1.16 g)添加至上述溶液中，且在室溫下在H 2氣氛下攪拌45 h。45 h後，在矽藻土床上過濾反應混合物且用EtOAc (200 ml)洗滌床。將合併的濾液蒸餾，獲得呈褐色黏性固體之標題化合物(460 mg)。產率：91%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6 , 400 MHz): 7.75 (d, J 2.4, 1H), 7.25 (dd, J 8.4, 2.4, 1H), 6.38 (d, J 8.4, 1H), 5.63 (s, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.68-1.50 (m, 4H)。MS (m/z)：192.22 (M+H)；[C 11H 17N 3+H]計算值：192.14。 實例 1 4-(6-((5- 氟 -4-( 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物2 (500 mg, 1.93 mmol)及中間物5 (590 mg, 2.1 mmol)合成標題化合物。在後處理(EtOAc/鹽水，接著H 2O)後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (2.7:97.3)作為溶析液純化粗產物，獲得呈黃色固體之標題化合物(120 mg)。產率：12.4%。熔點：223℃-225℃。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 9.02-8.99 (m, 1H), 8.62 (br. s, 1H), 8.49-8.44 (m, 2H), 8.36-8.23 (m, 3H), 8.15 (br. s, 1H), 8.05 (d, J  2.8, 1H), 7.50 (dd, J  8.4, 4.4, 1H), 7.38 (dd, J  9.2, 2.8, 1H), 3.61 (t, J  4.8, 4H), 3.10 (t, J  4.8, 4H), 1.49 (s, 9H)。MS (m/z)：502.33 (M+H)；[C 27H 28FN 7O 2+H]計算值：502.24。 實例 1A 5- 氟 -N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-4，自4-(6-((5-氟-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例1) (110 mg, 0.22 mmol)合成呈淡黃色固體之標題化合物(35 mg)。產率：40%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6+ CDCl 3, 400 MHz): 9.70 (s, 1H), 9.02-8.95 (m, 1H), 8.70-8.65 (m, 2H), 8.53 (d, J  8.4, 1H), 8.40 (d, J  9.2, 1H), 8.17 (d, J  8.8, 1H), 8.09 (d, J  9.2, 1H), 7.97 (br. s, 1H), 7.60 (dd, J  8.4, 4.4, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 3.01 (br. s, 4H), 2.85 (br. s, 4H)。 實例 1B 5- 氟 -N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
將5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例1A) (27 mg, 0.067 mmol)溶解於甲醇(2.7 ml)中且添加HCl (25 mg, 0.67 mmol)，獲得澄清溶液。 將此溶液在室溫下攪拌30 min。30 min後，蒸餾出甲醇，獲得殘餘物。將殘餘物與甲苯(5 ml)一起共蒸餾，獲得呈黃色固體之標題化合物。熔點：220℃-222℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.74 (br. s, 1H) 9.50 (br. s, 2H), 9.19 (br. s, 1H), 9.00-8.80 (m, 3H), 8.51 (br. s, 1H), 8.39 (t, J  8.4, 1H), 8.16 (br. s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 3.50-3.40 (br. s, 4H), 3.30-3.20 (br. s, 4H)。MS (m/z)：402.1 (M+H)；[C 22H 20FN 7+H]計算值：402.1。 實例 2 4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物7 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物5 (551 mg, 1.98 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (2.5:97.5)作為溶析液純化粗產物，獲得呈黃色固體之標題化合物(130 mg)。產率：14%。熔點：227℃-229℃。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 9.08-9.04 (m, 1H), 8.49 (d, J = 3.6, 1H), 8.36-8.19 (m, 4H), 8.07 (d, J  2.4, 1H), 7.57 (dd, J  8.0, 4.0, 1H), 7.40 (dd, J  9.2, 2.8, 1H), 3.61 (t, J = 4.8, 4H), 3.11 (t, J = 4.8, 4H), 1.50 (s, 9H)。MS (m/z)：520.32 (M+H)；[C 27H 27F 2N 7O 2+H]計算值：520.23。 實例 2A 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-4，自4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例2) (120 mg, 0.23 mmol)合成呈淡黃色固體之標題化合物(55 mg)。產率：57%。1H-NMR (δ ppm, DMSO- d6, 400 MHz): 9.82 (s, 1H), 9.06 (br. s, 1H), 8.72 (d, J  3.2, 1H), 8.67 (d, J  8.0, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (d, J = 12.4, 1H), 8.06-7.96 (m, 2H), 7.74 (dd, J  8.4, 4.0, 1H), 7.44 (d, J = 8.8, 1H), 3.02 (br. s, 4H), 2.84 (br. s, 4H)。 實例 2B 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
將5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例2A) (50 mg, 0.12 mmol)溶解於甲醇(2.5 ml)中且添加HCl (43 mg, 1.2 mmol)，獲得澄清溶液。 將此溶液在室溫下攪拌30 min。30 min後，蒸餾出甲醇，獲得殘餘物。將殘餘物與甲苯(5 ml)一起共蒸餾，獲得呈黃色固體之標題化合物(45 mg)。產率：83% 熔點：220℃-222℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz)：熔點：262℃-264℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO-d6, 400 MHz): 11.78 (br. s, 1H), 9.56 (br. s, 2H), 9.08 (br. s, 1H), 8.94 (br. s, 1H), 8.70 (d, J  8.4, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12-8.23 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (d, J  8.8, 1H), 7.77 (dd, J  8.4, 4.0, 1H), 3.49-3.41(m, 4H), 3.28-3.20 (m, 4H)。MS (m/z)：420.39 (M+H-HCl)；[C 22H 19F 2N 7.HCl+H-HCl]計算值：420.17。 實例 3 N-(5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物7 (500 mg, 1.8 mmol)及中間物9 (400 mg, 1.8 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (11.5:88.5)作為溶析液純化粗產物，獲得呈黃色固體之標題化合物(280 mg)。產率：34%。熔點：246℃-248℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.12 (s, 1H), 9.08 (d, J  3.6, 1H), 8.81 (d, J  3.2, 1H), 8.69 (d, J  8.0, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.30-8.20 (m, 3H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 3.47 (br. s, 2H) 2.70-2.20 (m, 10H), 1.00 (br. s, 3H)。MS (m/z)：462.29 (M+H)；[C 25H 25F 2N 7+H]計算值：462.22。 實例 3A N-(5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
使N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例3) (250 mg, 0.54 mmol)懸浮於甲醇(6 ml)中且添加35%鹽酸水溶液(197 mg, 5.4 mmol)，獲得澄清溶液。 將此混合物在室溫下攪拌30 min。添加甲基第三丁基醚(18 ml)且攪拌1小時，獲得固體，過濾該固體，用甲基第三丁基醚(20 ml)洗滌並乾燥，獲得呈褐色固體之標題化合物(230 mg)。產率：85%。熔點：289℃-291℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz)：熔點：289℃-291℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.89 (br. s, 1H), 11.40 (br. s, 1H), 9.08-9.13 (br. s, 1H), 8.92-8.97 (br. s, 1H), 8.72 (d, J = 8.4, 1H), 8.60-8.70 (m, 2H), 8.25-8.40 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.8, 1H), 7.75-8.15 (m, 1H), 4.45 (br. s, 2H), 3.15-3.82 (m, 10H), 1.27 (t, J = 7.2, 3H)。MS (m/z)：461.8 (M+H-HCl)；[C 25H 25F 2N 7.HCl+H-HCl]計算值：462.2。 實例 4 N-(5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-( 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物2 (500 mg, 1.9 mmol)及中間物9 (420 mg, 1.9 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (13:87)作為溶析液純化粗產物，獲得呈黃色固體之標題化合物(200 mg)。產率：23%。熔點：289℃-291℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.07 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8. 80-8. 70 (m, 2H), 8.60 (d, J  8.0, 1H), 8.45 (d, J  8.0, 1H), 8. 30-8. 20 (m, 3H), 7. 80-7. 60 (m, 1H), 7.55-7.40 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2. 80-2. 10 (m, 10H), 1.24 (br. s, 3H)。MS (m/z)：444.32 (M+H)；[C 25H 26FN 7+H]計算值：444.23。 實例 4A N-(5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-( 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
使N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例4) (190 mg, 0.43 mmol)懸浮於甲醇(5 ml)中且添加35%鹽酸水溶液(160 mg, 4.4 mmol)，獲得澄清溶液。 將此溶液在室溫下攪拌30 min。添加甲基第三丁基醚(15 ml)且攪拌1小時，獲得固體，過濾該固體，用甲基第三丁基醚(20 ml)洗滌並乾燥，獲得呈褐色固體之標題化合物(60 mg)。產率：85%。熔點：255℃-257℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.99 (br. s, 1H), 11.32 (br. s, 1H), 9.21 (d, J = 4.4, 1H), 9.05-8.90 (m, 3H), 8.52-8.51 (m, 2H), 8.42 (d, J  8.8, 1H), 8.30 (d, J  8.8, 1H), 8.14 (d, J  8.8, 1H), 7.90 (dd, J  8.0, 4.8, 1H), 4.44 (br. s, 2H), 3.80-3.00 (m, 10H), 1.27 (t, J = 7.2, 3H)。MS (m/z)：443.8 (M+H-HCl)；[C 25H 26FN 7.HCl+H-HCl]計算值：444.2。 實例 5 4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟 -2- 甲基 -4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物18 (500 mg, 1.51 mmol)及中間物5 (420 mg, 1.51 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (1.8:98.2)作為溶析液純化粗產物，獲得呈黃色固體之標題化合物(180 mg)。產率：21%。熔點：150℃-152℃。 1H-NMR (δ ppm, CDCl3, 400 MHz): 8.66 (s, 1H), 8.45 (d, J  3.6, 1H), 8.30 (d, J  9.2, 1H), 8.16 (d, J  12.0, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (d, J  2.8, 1H), 7.37 (dd, J  9.2, 3.2, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.66-3.59(m, 4H), 3.14-3.08(m , 4H), 2.26 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。MS (m/z)：574.35 (M+H)；[C 31H 33F 2N 7O 2+ H]計算值：574.28。 實例 5A 5- 氟 -4-(8- 氟 -2- 甲基 -4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉 -6- 基 )-N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-4，自4-(6-((5-氟-4-(8-氟-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例5) (150 mg, 0.26 mmol)合成呈黃色固體之標題化合物(110 mg)。產率：89%。熔點：165℃-167℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.82 (s, 1H), 8.67 (d, J  2.4, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.14 (d, J  11.6, 1H), 8.10-7.95 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, J  8.0, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 3.10-3.00 (m, 4H), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。MS (m/z)：474.53 (M+H)；[C 26H 25F 2N 7+ H]計算值：474.2。 實例 5B 5- 氟 -4-(8- 氟 -2- 甲基 -4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 喹啉 -6- 基 )-N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽：
使5-氟-4-(8-氟-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例5A) (100 mg, 0.21 mmol)懸浮於甲醇(2 ml)中且添加35%鹽酸水溶液(221 mg, 2.1 mmol)，獲得澄清溶液。 將此混合物在室溫下攪拌30 min。添加甲基第三丁基醚(6 ml)且攪拌1小時，獲得固體，過濾該固體，用甲基第三丁基醚(2 ml)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(95 mg)。產率：80%。熔點：213℃-215℃。 熔點：213℃-215℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.74 (br. s, 1H), 9.53 (br. s, 2H), 8.88 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.83 (d, J  9.6, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.49-3.41 (m, 4H), 3.30-3.19 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。MS (m/z)：474.5 (M+H)；[C 26H 25F 2N 7+ H]計算值：474.2。 實例 6 5- 氟 -N-(5-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物2 (400 mg, 1.54 mmol)及中間物11 (296 mg, 1.54 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (8:92)作為溶析液純化粗產物，在用二***(5 mL)洗滌後獲得呈黃色固體之標題化合物(150 mg)。產率：23%。熔點：255℃-258℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d6, 400 MHz): 9.69 (s, 1H), 9.00 (dd, J  4.0, 2.8, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.67 (d, J  3.6, 1H), 8.55 (d, J  8.8, 1H), 8.43 (d, J  8.8, 1H), 8.19 (d, J  9.2, 1H), 8.12 (d, J  9.2, 1H), 8.01 (d, J  2.8, 1H), 7.62 (dd, J  8.4, 4.0, 1H), 7.45 (dd, J  9.2, 2.8, 1H), 3.30-3.22 (m, 4H), 3.15-3.10(m, 4H), 2.25 (s, 3H)。MS (m/z)：416.44 (M+H)；[C 23H 22FN 7+H]計算值：416.20。 實例 6A 5- 氟 -N-(5-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽：
使5-氟-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例6) (120 mg, 0.29 mmol)懸浮於甲醇(2.5 ml)中且添加35%鹽酸水溶液(105 mg, 2.9 mmol)，短暫獲得澄清溶液，之後固體沈澱。 將此混合物在室溫下攪拌30 min。過濾固體，用甲醇(2 ml)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(80 mg)。產率：61%。熔點：272℃-274℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.76 (br. s, 1H), 11.47 (br. s, 1H), 9.19 (br. s, 1H), 8.98-8.82 (m, 3H), 8.54 (d, J  8.4, 1H), 8.18 (d, J  9.2, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 3.85 (d, J  11.6, 2H), 3.52 (d, J  10.4, 1H), 3.32-3.10 (m, 4H), 2.80 (s, 3H)。MS (m/z)：416.46 (M+H)；[C 23H 22FN 7+H]計算值：416.20。 實例 7 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物7 (500 mg, 1.8 mmol)及中間物11 (350 mg, 1.8 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (9:91)作為溶析液純化粗產物，在用二***(5 mL)洗滌後獲得呈黃色固體之標題化合物(290 mg)。產率：34%。熔點：244℃-246℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.83 (s, 1H), 9.06 (d, J  2.8, 1H), 8.72 (d, J  3.6, 1H), 8.67 (d, J  8.4, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (d, J  8.0, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.74 (dd, J  8.4, 4.4, 1H), 7.47 (dd, J  9.2, 2.8, 1H), 3.18-3.09 (m, 4H), 2.40-2.55 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)。MS (m/z)：434.43 (M+H)；[C 23H 22F 2N 7+H]計算值：434.19。 實例 7A 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽：
使5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例7) (280 mg, 0.65 mmol)懸浮於甲醇(7.3 ml)中且添加35%鹽酸水溶液(240 mg, 6.5 mmol)，在此期間混合物短暫變成澄清溶液且立即形成沈澱物。將異質混合物在室溫下攪拌30 min。過濾固體，相繼用甲醇(3 ml)及二***(15 ml)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(240 mg)。產率：79%。熔點：286℃-288℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.83 (br. s, 1H), 11.44 (br. s, 1H), 9.09 (d, J  4.0, 1H), 8.95 (d, J  3.2, 1H), 8.71 (d, J  8.0, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 8.01 (d, J  2.0, 1H), 7.84 (d, J  9.6, 1H), 7.78 (dd, J  8.4, 4.0, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 2.80 (d, J  4.0, 3H)。MS (m/z)：434.42 (M+H-HCl)；[C 23H 21F 2N 7.HCl+H-HCl]計算值：434.19。 實例 8 N-(5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物7 (400 mg, 1.4 mmol)及中間物20 (300 mg, 1.5 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (7:93)作為溶析液純化粗產物，在用二***(5 mL)洗滌後獲得呈黃色固體之標題化合物(350 mg)。產率：54%。熔點：254℃-256℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.06 (d, J  2.8, 1H), 8.70 (d, J  3.6, 1H), 8.64 (d, J  8.4, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, J  11.6, 1H), 8.05 (d, J  9.2, 1H), 8.01 (d, J  2.4, 2H), 7.72 (dd, J  8.4, 4.4, 1H), 7.46 (dd, J  9.2, 3.2, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.15-3.08 (m, 4H), 2.38 (q, J  7.2, 2H), 1.03 (t, J  7.2, 2H)。MS (m/z)：448.43 (M+H)；[C 23H 21F 2N 7+H]計算值：448.21。 實例 8A N-(5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽：
使N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例8) (210 mg, 0.47 mmol)懸浮於甲醇(5.3 ml)中且添加35%鹽酸水溶液(170 mg, 4.7 mmol)，在此期間混合物變成澄清溶液。將混合物在室溫下攪拌30 min。添加甲基第三丁基醚(24 ml)且在室溫下攪拌1 h。過濾沈澱固體，用甲基第三丁基醚(15 ml)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(165 mg)。產率：79%。熔點：273℃-275℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.87 (s, 1H), 11.40 (br. s, 1H), 9.09 (br. s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.70 (d, J  7.2, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.27-8.06 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J  9.2, 1H), 7.78 (dd, J  8.4, 4.4, 1H), 3.90-3.80 (m,  2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 3.20-3.02 (m, 4H), 1.30 (t, J  7.2, 3H)。MS (m/z)：448.43 (M+H-HCl)；[C 24H 23F 2N 7.HCl+H-HCl]計算值：448.21。 實例 9 N-(5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物23 (400 mg, 1.4 mmol)及中間物9 (300 mg, 1.4 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (7.4:92.6)作為溶析液純化粗產物，獲得呈黃色固體之標題化合物(120 mg)。產率：18%。熔點：203℃-205℃。1H-NMR (δ ppm, DMSO- d6, 400 MHz): 10.10 (s, 1H), 8.77 (d, J  3.6, 1H), 8.56-8.51 (m, 2H), 8.22-8.16 (m, 3H), 7.72 (dd, J  8.4, 2.0, 1H), 7.62 (d, J  8.8, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.30-2.60 (m, 10H), 0.98 (t, J  7.2, 3H)。MS (m/z)：476.22 (M+H)；[C 26H 27F 2N 7+ H]計算值：476.23。 實例 9A N-(5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
使N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例9，120 mg, 0.25 mmol)懸浮於甲醇(3 ml)中且添加35%鹽酸水溶液(92 mg, 2.5 mmol)，獲得澄清溶液。將此混合物在室溫下攪拌30 min。濃縮該混合物，將殘餘物溶解於水(20 ml)中且用DCM-MeOH 9:1 (3*50 ml)洗滌。使水層蒸發，且使殘餘固體與水一起共蒸發，獲得呈黃色固體之標題化合物(15 mg)。產率：12%。熔點：257℃-259℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.02 (br. s, 1H), 11.51 (br. s, 1H), 8.91 (d, J  2.4, 1H), 8.67-8.54 (m, 3H), 8.40-8.30 (m, 1H), 8.20 (d, J  12.0, 1H), 8.40-8.12 (m, 1H), 7.65 (d, J  8.8, 1H), 4.47 (br. s, 2H), 3.80-3.35 (m, 8H), 3.17 (br. s, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.25 (t, J  7.2, 3H)。MS (m/z)：475.3 (M+H)；[C 26H 27F 2N 7+ H]計算值：476.2。 實例 10 4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物23 (500 mg, 1.7 mmol)及中間物5 (480 mg, 1.7 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (7.8:92.2)作為溶析液純化粗產物，獲得呈黃色固體之標題化合物(100 mg)。產率：11%。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.46 (d, J  3.6, 1H), 8.41 (br. s, 1H), 8.29 (d, J  8.8, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.18 (d, J  1.6, 1H), 8.12 (br. s., 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.44 (d, J  8.4, 1H), 7.40 (dd, J  8.8, 2.8, 1H), 3.61 (t, J  4.8, 4H), 3.12 (t, J  4.8, 4H), 2.85 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)。 實例 10A 5- 氟 -4-(8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-4，自4-(6-((5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例10，90 mg, 0.17 mmol)合成呈褐色固體之標題化合物(55 mg)。產率：75%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.78 (s, 1H), 8.70 (d, J  3.6, 1H), 8.55-8.48 (m, 2H),  8.16 (d, J  11.6, 1H), 8.03 (d, J  9.2, 1H), 7.99 (d, J  2.4, 1H), 7.62 (d, J  8.4, 1H), 7.45 (dd, J  8.8, 2.8, 1H), 3.08-3.02(m, 4H), 2.88-2.81 (m, 4H), 2.79 (s, 3H)。 實例 10B 5- 氟 -4-(8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽：
使5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例10A，42 mg, 0.097 mmol)懸浮於甲醇(2 ml)中且添加35%鹽酸水溶液(35 mg, 0.97 mmol)，獲得澄清溶液。 將此混合物在室溫下攪拌30 min。在真空下去除溶劑，之後與甲苯一起共蒸發，得到呈黃色固體之標題化合物(25 mg)。產率：85%。熔點：220℃-222℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.78 (br. s, 1H), 9.56 (br. s, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.61-8.51 (m, 2H), 8.22-8.12 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J  9.6, 1H), 7.65 (d, J  8.4, 1H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 4H), 2.74 (s, 3H)。MS (m/z)：434.46 (M+H)；[C 23H 21F 2N 7+ H]計算值：434.19。 實例 11 4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟 -4- 異丙基 -2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
向4-(6-((5-氟-4-(8-氟-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例5，160 mg, 0.261 mmol)於甲醇與EtOAc之3:2混合物(15 ml)中之溶液中添加 碳載20%氫氧化鈀，且使混合物在 8 kg/cm 2之氫壓下在室溫下氫化64 h。 用DCM-甲醇(9:1, 50 ml)稀釋該混合物且經由矽藻土床過濾，用DCM-甲醇(9:1, 150 ml)洗滌該床。使合併的濾液蒸發，得到粗產物。 藉由combi-flash層析系統使用甲醇及DCM (1.8:98.2)作為溶析液進行純化，得到呈綠色固體之標題化合物(100 mg)。產率：66%。熔點：178℃-180℃。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.72 (s, 1H), 8.46 (d, J  3.6, 1H), 8.31 (d, J  9.2, 1H), 8.15 (d, J  12.8, 1H), 8.08-8.03 (m, 2H), 7.37 (dd, J  9.2, 2.8, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.77 (七重峰，J = 6.8, 1H), 3.67-3.59 (m, 4H), 3.15-3.08 (m, 4H), 2.82 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.46 (d, J  6.8, 6H)。MS (m/z)：576.29 (M+H)；[C 31H 35F 2N 7O 2+ H]計算值：576.29。 實例 11A 5- 氟 -4-(8- 氟 -4- 異丙基 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-4，自4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例11，100 mg, 0.174 mmol)合成呈黃色固體之標題化合物(60 mg)。產率：83%。熔點：217℃-219℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.84 (s, 1H), 8.72-8.67 (m, 2H), 8.10 (d, J  11.6, 1H), 8.07-7.97 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (dd, J  9.2, 2.4, 1H), 3.75 (七重峰，J = 6.8, 1H), 3.08-3.00 (m, 4H), 2.89-2.82(m, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.38 (d, J  6.8, 6H)。 實例 11B 5- 氟 -4-(8- 氟 -4- 異丙基 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽 ：
使5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例11A) (55 mg, 0.12 mmol)懸浮於甲醇(1.1 ml)中且添加35%鹽酸水溶液(42 mg, 1.2 mmol)，獲得澄清溶液。 將此混合物在室溫下攪拌30 min。在真空下去除溶劑且與甲苯一起共蒸發，得到呈淡綠色固體之標題化合物(40 mg)。產率：67%。熔點：245℃-247℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.77 (br. s, 1H), 9.54 (br. s, 2H), 8.91 (d, J  2.4, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.85 (d, J  9.6, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.76 (七重峰，J  6.8, 1H), 3.25 (br. s, 4H), 3.15 (br. s, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8, 3H)。MS (m/z)：476.3 (M+H)；[C 26H 27F 2N 7+ H]計算值：476.2。 實例 12 N-(5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-( 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物2 (500 mg, 1.93 mmol)及中間物20 (397 mg, 1.93 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (5.6:94.4)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min，過濾，用二***(5 mL)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(45 mg)。產率：5.4%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.78 (s, 1H), 9.01 (dd, J 4.0, 2.0, 1H), 8.72-8.68 (m, 2H), 8.57 (d, J 8.4, 1H), 8.41 (d, J 8.8, 1H), 8.19 (d, J 9.2, 1H), 8.08 (d, J 9.2, 1H), 8.01 (d, J 2.8, 1H), 7.63 (dd, J 8.4, 4.0, 1H), 7.47 (dd, J 8.8, 3.2, 1H), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.60-2.35 (m, 10H), 1.04 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z)：430.44 (M+H)；[C 24H 24FN 7+ H]計算值：430.22。 實例 12A N-(5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-( 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-3-基)嘧啶-2-胺(實例12，35 mg, 0.08 mmol)於甲醇(2 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(30 mg, 0.81 mmol)，且將混合物在室溫下攪拌30 min。過濾所形成之固體，用二***(5 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(17 mg)。產率：44%。熔點：291℃-294℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.65 (bs, 1H), 11.20 (bs, 1H), 9.15 (bs, 1H), 8.93 (d, J 3.2, 1H), 8.83 (bs, 2H), 8.50 (d, J 9.2, 1H), 8.35 (d, J 9.2, 1H), 8.15 (d, J 8.4, 1H), 8.03 (d, J 2.8, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 3.85 (d, J 12.4, 2H), 3.59 (d, J 12.0, 2H), 3.32-3.05 (m, 6H), 1.30 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z)：430.44 (M+H)；[C 24H 24FN 7+H]計算值：430.22。 實例 13 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-(4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物7 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物25 (397 mg, 1.80 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (8:92)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min，過濾並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(80 mg)。產率：9.6%。熔點：258℃-261℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.83 (s, 1H), 9.05, (dd, J 4, 1.8, 1H), 8.72 (d, J 3.6, 1H), 8.66 (d, J 8.4, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (d, J 11.6, 1H), 8.03 (d, J 8.8, 1H), 8.01 (d, J 2.8, 1H), 7.74 (dd, J 8.4, 4, 1H), 7.46 (dd, J 9.2, 2.8, 1H), 3.15-3.05 (m, 4H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 4H), 1.00 (d, J 6.4, 6H)。MS (m/z)：462.44 (M+H)；[C 25H 25F 2N 7+ H]計算值：462.22。 實例 13A 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-(4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例13，80 mg, 0.17 mmol)於甲醇(2 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(63 mg, 1.7 mmol)。添加10 min後，獲得澄清溶液且將混合物在室溫下攪拌30 min。在攪拌期間形成固體。將混合物用甲基第三丁基醚(5 mL)稀釋且過濾固體，用甲基第三丁基醚(10 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(50 mg)。產率：58%。熔點：295℃-297℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.76 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.09 (dd, J 4.0, 1.6, 1H), 8.94 (d, J 3.2, 1H), 8.70 (d, J 8.4, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 8.01 (d, J 2.8, 1H), 7.83 (d, J 11.2, 1H), 7.78 (dd, J 8.4, 4, 1H), 3.85 (d, J 12.4。 2H), 3.58-3.48 (m, 3H), 3.35 (t, J 11.6, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 1.32 (d, J 6.4, 6H)。MS (m/z)：462.2 (M+H)；[C 25H 25F 2N 7+ H]計算值：462.22。 實例 14 5- 氟 -N-(5-(4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物2 (500 mg, 1.93 mmol)及中間物25 (424 mg, 1.93 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (10:90)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min，過濾，用二***(5 mL)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(200 mg)。產率：23.4%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.72 (s, 1H), 9.04-8.93 (m, 1H), 8.68-8.64 (m, 2H), 8.53 (d, J 8, 1H), 8.40 (d, J 8.8, 1H), 8.18 (d, J 9.2, 1H), 8.10 (d, J 9.2, 1H), 8.00 (d, J 2.8, 1H), 7.61 (dd, J 8.4, 3.6, 1H), 3.18-3.05 (m, 4H), 2.71-2.55 (m, 5H), 1.02 (d, J 6.4, 6H)。MS (m/z)：444.48 (M+H)；[C 25H 26FN 7+ H]計算值：444.23。 實例 14A 5- 氟 -N-(5-(4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向5-氟-N-(5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例14，200 mg, 0.45 mmol)於甲醇(2 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(164 mg, 4.5 mmol)。溶液在一段時間內變得澄清，且接著在攪拌期間形成固體。將混合物攪拌30 min且過濾固體，相繼用甲醇(5 mL)及二***(10 mL)洗滌並在真空下乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(90 mg)。產率：41%。熔點：278℃-280℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.78 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 9.19 (dd, J 4.8, 1.6, 1H), 8.95 (d, J 3.2, 1H), 8.92 (d, J 8.4, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.54 (d, J 9.2, 1H), 8.41 (d, J 9.2, 1H), 8.19 (dd, J 9.6, 2.4, 1H), 8.04 (d, J 2.4, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 3.85 (d, J 13.2, 2H), 3.57-3.48 (m, 3H), 3.37 (d, J 13.2, 2H), 3.20-3.09 (m, 2H)。MS (m/z)：444.47 (M+H)；[C 25H 26FN 7+ H]計算值：444.23。 實例 15 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-((4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物7 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物27 (371 mg, 1.80 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (10:90)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min，過濾，用二***(5 mL)洗滌並乾燥，獲得呈淡綠色固體之標題化合物(150 mg)。產率：17.4%。熔點：250℃-252℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.17 (s, 1H), 9.06 (d, J 4, 1H), 8.80 (d, J 3.2, 1H), 8.67 (d, J 8.4, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (t, J 10.8, 1H), 7.75 (dd, J 8, 4, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.00-2.90 (m, 4H), 2.61-2.52 (m, 4H)。MS (m/z)：448.3 (M+H)；[C 24H 23F 2N 7+ H]計算值：448.21 實例 15A 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-((4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例15，500 mg, 0.34 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(122 mg, 3.4 mmol)。溶液在一段時間內變得澄清，且接著在攪拌期間形成固體。將混合物攪拌30 min且過濾固體，相繼用甲醇(5 mL)及二***(10 mL)洗滌並在真空下乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(130 mg)。產率：80%。熔點：250℃-253℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.98 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 9.08 (dd, J 4, 1.2, 1H), 8.95-8.91 (m, m, 1H), 8.70 (d, J 8.4, 1H), 8.66-8.59 (m, 2H), 8.42-8.31 (m, 1H), 8.24 (d, J 12, 1H), 8.11-8.04 (m, 1H), 7.77 (dd, J 8.4, 4, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.75-3.60 (m, 4H), 3.45-3.30 (m, 4H), 2.80 (s, 3H)。MS (m/z)：448.26 (M+H)；[C 24H 23F 2N 7+ H]計算值：448.21。 實例 16 2-(6-(2-((5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
遵循一般程序-3，自中間物31 (500 mg, 1.43 mmol)及中間物9 (315 mg, 1.43 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (12:88)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與石油醚(10 mL)一起攪拌20 min，過濾並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(180 mg)。產率：23.6%。熔點：253℃-256℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.09 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.75 (d, J 7.6, 1H), 8.27 (d, J 8.8, 1H), 8.18 (d, J 2, 1H), 8.10 (d, J 12, 1H), 7.71 (dd, J 8.8, 2, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.50-2.20 (m, 10H), 0.96 (t, J 6.8, 3H)。MS (m/z)：534.35 (M+H)；[C 29H 33F 2N 7O + H]計算值：534.28。 實例 16A 2-(6-(2-((5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇鹽酸鹽
向2-(6-(2-((5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇(實例16，180 mg, 0.34 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(123 mg, 3.4 mmol)。溶液在一段時間內變得澄清，且接著在攪拌期間形成固體。將混合物攪拌30 min且過濾固體，用二***(10 mL)洗滌並在真空下乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(110 mg)。產率：57.2%。熔點：275℃-278℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.92 (bs, 1H), 11.44 (bs, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.89 (d, J 3.6, 1H), 8.61 (d, J 1.2, 1H), 8.37-8.32 (m, 1H), 8.20-8.12 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.75-3.55 (m, 4H), 3.50-3.38 (m, 6H), 2.74 (s, 3H), 1.74 (s, 6H), 1.25 9t, J 7.2, 3H)。MS (m/z)：534.37 (M+H)；[C 29H 33F 2N 7O+H]計算值：534.28。 實例 17 4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物31 (500 mg, 1.43 mmol)及中間物5 (398 mg, 1.43 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (3.5:96.5)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌20 min，過濾並乾燥，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(145 mg)。產率：17.1%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.83 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.70 (d, J 3.6, 1H), 8.14 (d, J 8.8, 1H), 8.08 (d, J 12.4, 1H), 8.04 (d, J 3.6, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.10-3.05 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.72 (s, 6H), 1.41 (s, 9H)。MS (m/z)：592.44 (M+H)；[C 31H 35F 2N 7O 3+H]計算值：592.29。 實例 17A 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
遵循一般程序-4，自4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例17，140 mg, 0.28 mmol)合成呈淡黃色固體之標題化合物(60 mg)。產率：54%。熔點：258℃-261℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.79 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.69 (d, J 3.6, 1H), 8.11 (d, J 9.2, 1H), 8.07 (d, J 11.6, 1H), 8.00 (d, J 2.8, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (dd, J 8.8, 2.8, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.05-2.99 (m, 4H), 2.88-2.81 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 1.72 (s, 6H)。MS (m/z)：492.49 (M+H)；[C 26H 27F 2N 7O + H]計算值：492.23。 實例 17B 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇鹽酸鹽
向2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇(實例17A，70 mg, 0.14 mmol)於甲醇(2 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(52 mg, 3.4 mmol)。溶液在一段時間內變得澄清，且接著在攪拌期間形成固體。將混合物攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(5 mL)稀釋且過濾固體，用甲基第三丁基醚(10 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(37 mg)。產率：49%。熔點：278℃-280℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.74 (s, 1H), 9.55-9.45 (m, 3H), 8.91 (d, J  3.6, 1H), 8.17 (d, J  12.8, 1H),  8.00 (d, J  2.4, 1H), 7.88 (d, J  9.6, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.49-3.42 (m, 4H), 3.29-3.20(m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.72(s, 6H)。MS (m/z)：492.49 (M+H-HCl)；[C 26H 27F 2N 7O.HCl + H-HCl]計算值：492.23。 實例 18 2-(6-(2-((5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
遵循一般程序-3，自中間物31 (500 mg, 1.43 mmol)及中間物20 (295 mg, 1.43 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (10:90)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min，過濾，用二***(5 mL)洗滌並乾燥，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(110 mg)。產率：14.8%。熔點：206℃-208℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.80 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.69 (d, J = 3.6, 1H), 8.12 (d, J = 8.8, 1H), 8.08 (d, J = 12.0, 1H), 8.01 (d, J = 2.8, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 2.8, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.12 (br. s, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.42-2.51 (m，4H，在DMSO信號下), 2.37 (q, J = 7.2, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.03 (t, J = 7.2, 3H)。MS (m/z)：520.52 (M+H)；[C 28H 31F 2N 7O + H]計算值：520.27。 實例 18A 2-(6-(2-((5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇鹽酸鹽
向2-(6-(2-((5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇(實例18，100 mg, 0.19 mmol)於甲醇(2.5 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(70 mg, 1.9 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用二***(5 mL)稀釋且過濾所形成之固體，用二***(10 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(25 mg)。產率：37%。熔點：215℃-220℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.69 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.90 (d, J  3.2, 1H), 8.18 (br. s, 1H), 8.10 (d, J  12.4, 1H), 8.02 (d, J  2.8, 1H), 7.89 (d, J  9.6, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.85 (d, J  12.8, 2H), 3.59 (d, J  11.6, 2H), 3.27 (t, J  12.8, 2H), 3.23-3.05 (m, 4H), 2.73 (s, 1H), 1.73 (s, 6H), 1.30 (t, J  7.2, 3H)。MS (m/z)：520.51 (M+H)；[C 28H 31F 2N 7O + H]計算值：520.27。 實例 19 4-(4-( 二氟甲基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物36 (500 mg, 1.46 mmol)及中間物20 (302 mg, 1.46 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (4.6:95.4)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min，過濾固體，用二***(5 mL)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(50 mg)。產率：6.7%。熔點：237℃-238℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.87 (s, 1H), 8.73 (d, J  3.6, 1H), 8.71 (br. s, 1H), 8.24 (d, J  9.0, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (t, J  53.6, 1H), 7.43 (dd, J  9.2, 3.2, 1H), 3.14 (br. s, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.54 (br (s, 4H), 2.45-2.32 (m, 2H), 1.04 (t, J  7.2, 3H)。MS (m/z)：512.46 (M+H)；[C 26H 25F 4N 7+ H]計算值：512.22。 實例 19A 4-(4-( 二氟甲基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺(實例19，40 mg, 0.08 mmol)於甲醇(1 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(29 mg, 0.8 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用二***(4 mL)稀釋且過濾所形成之固體，用二***(2 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(35 mg)。產率：79%。熔點：195℃-197℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.36 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.91 (d, J  3.2, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.25 (d, J  11.6, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.86-7.92 (m, 2H), 7.69 (t, J  53.2, 1H), 3.84 (d, J  10.8, 2H), 3.59 (d, J  11.6, 2H), 3.30-3.05 (m, 6H), 2.81 (s, 3H), 1.29 (t, J  7.2, 3H)。MS (m/z)：512.52 (M+H)；[C 26H 25F 4N 7+ H]計算值：512.22。 實例 20 4-(6-((4-(4-( 二氟甲基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物36 (500 mg, 1.46 mmol)及中間物5 (407 mg, 1.46 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (3.5:96.5)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min，過濾固體並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(110 mg)。產率：12.9%。熔點：224℃-227℃。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 8.77 (s, 1H), 8.51 (d, J  3.6, 1H), 8.34 (d, J  9.2, 1H), 8.31-8.17 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (dd, J  9.2, 3.2, 1H), 7.19 (t, J  54.4, 1H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 4H), 1.52 (s, 9H)。MS (m/z)：584.23 (M+H)；[C 29H 29F 4N 7O 2+ H]計算值：584.24。 實例 20A 4-(4-( 二氟甲基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-4，自4-(6-((4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例20，100 mg, 0.17 mmol)合成呈黃色固體之標題化合物(50 mg)。產率：60%。熔點：262℃-264℃。 1H-NMR (δ ppm, CDCl 3, 400 MHz): 9.86 (s, 1H), 8.72 (d, J  8.36, 1H), 8.70 (br. s, 1H), 8.23 (d, J  11.6, 1H), 8.05 (d, J  8.8, 1H), 8.01 (d, J  3.2, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (t, J  53.6, 1H), 7.40 (dd, J  9.2, 3.2, 1H), 3.08-3.03 (m, 4H), 2.91-2.85 (m, 4H), 2.79 (s, 3H)。MS (m/z)：484.45 (M+H)；[C 24H 21F 4N 7+ H]計算值：484.19。 實例 20B 4-(4-( 二氟甲基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例20A，40 mg, 0.08 mmol)於甲醇(1 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(30 mg, 0.8 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用二***(4 mL)稀釋且過濾所形成之固體，用二***(2 mL)洗滌並乾燥。將所獲得之固體溶解於甲醇-二氯甲烷1:4 (20 mL)中，過濾並將濾液在真空下濃縮，且使殘餘物與甲苯(5.0 mL)一起共蒸餾，得到呈黃色固體之標題化合物(25 mg)。產率：67%。熔點：263℃-265℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.76 (br. s, 1H), 9.06 (br. s, 2H), 8.84 (d, J  3.2, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.25 (d, J  12.0, 1H), 8.03 (d, J  2.8, 1H), 7.97 (d, J  9.2, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 7.69 (t, J  54, 1H), 3.41-3.35 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 4H), 2.80 (s, 3H)。MS (m/z)：484.49 (M+H)；[C 24H 21F 4N 7+ H]計算值：484.19。 實例 21 4-(4-( 二氟甲基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物36 (500 mg, 1.46 mmol)及中間物9 (322 mg, 1.46 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (12:88)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min，過濾固體並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(140 mg)。產率：18.2%。熔點：219℃-222℃。MS (m/z)：526.3 (M+H)；[C 27H 27F 4N 7+ H]計算值：526.24。 實例 21A 4-(4-( 二氟甲基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺(實例21，100 mg, 0.19 mmol)於甲醇(2.5 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(69 mg, 1.9 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用二***(4 mL)稀釋且過濾所形成之固體，用二***(2 mL)洗滌並乾燥。將所獲得之固體溶解於甲醇-二氯甲烷1:4 (20 mL)中，過濾並將濾液在真空下濃縮，且使殘餘物與甲苯(5.0 mL)一起共蒸餾，得到呈褐色固體之標題化合物(53 mg)。產率：50%。熔點：218℃-220℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.82 (br. s, 1H), 11.19 (br. s, 1H), 8.90 (d, J  3.2, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30-8.13 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (t, J  53.6, 1H), 5.0-4.6 (m, 7H), 3.80-3.10 (m, 9H), 1.25 (t, J = 7.2, 3H)。MS (m/z)：526.25 (M+H-HCl)；[C 27H 27F 4N 7.HCl + H-HCl]計算值：526.24。 實例 22 N-(5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物39 (500 mg, 1.42 mmol)及中間物9 (313 mg, 1.42 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (6.7:93.3)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min，過濾固體，用二***(5 mL)洗滌並乾燥，獲得呈淡褐色固體之標題化合物(170 mg)。產率：22.3%。熔點：207℃-209℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.14 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.76 (d, J  3.6, 1H), 8.28 (m, 3H), 7.68 (dd, J  8.8, 2.4, 1H),  7.64 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.60-2.20 (m, 10H), 1.95 (d, J  22.8, 6H), 0.98 (t, J  7.2, 3H)。MS (m/z)：536.33 (M+H)；[C 29H 32F 3N 7+ H]計算值：536.27。 實例 22A N-(5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-(2-氟丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例22，150 mg, 0.28 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(102 mg, 2.8 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(6 mL)稀釋並攪拌30 min。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(5 mL)洗滌並乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(60 mg)。產率：37%。熔點：250℃-253℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.56 (br. s, 1H), 10.95 (br. s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (d, J  3.2, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, J  8.8, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.32 (s, 3H), 4.10 (br. s, 2H), 3.40-2.70 (m, 10H), 2.41 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.63 (d, J  22.8, 6H), 0.91 (t, J  7.2, 3H)。MS (m/z)：536.39 (M+H-HCl)；[C 29H 32F 3N 7.HCl + H]計算值：536.27。 實例 23 4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物39 (500 mg, 1.42 mmol)及中間物5 (396 mg, 1.42 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (6.5:93.5)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min，過濾固體，用二***(5 mL)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(220 mg)。產率：26.1%。熔點：224℃-226℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 8.94 (s, 1H), 8.47 (d, J  3.6, 1H), 8.33 (d, J  8.8, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 8.06 (d, J  2.8, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (dd, J  8.8, 2.8, 1H), 3.62 (t, J  4.8, 4H), 3.11 (t, J  4.8, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.00 (d, J  22.4, 6H), 1.50 (s, 9H)。MS (m/z)：594.34 (M+H)；[C 31H 34F 3N 7O 2+ H]計算值：594.28。 實例 23A 5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-4，自4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-氟丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例23，200 mg, 0.34 mmol)合成呈黃色固體之標題化合物(120 mg)。產率：72%。熔點：204℃-206℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.88 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.71 (d, J  3.6, 1H), 8.14 (d, J  11.6, 1H), 8.07 (d, J  8.8, 1H), 8.03 (d, J  3.2, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (dd, J  9.2, 3.2, 1H), 3.14 (t, J  5.2, 4H), 2.99 (t, J  5.2, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.95 (d, J  22.8, 6H)。MS (m/z)：494.49 (M+H)；[C 27H 27F 4N 7+ H]計算值：494.23。 實例 23B 5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(2- 氟丙 -2- 基 )-2- 甲基喹啉 -6- 基 )-N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向5-氟-4-(8-氟-4-(2-氟丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例23A，80 mg, 0.16 mmol)於甲醇(2 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(59 mg, 1.6 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(6 mL)稀釋並攪拌30 min。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(5 mL)洗滌並乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(60 mg)。產率：68%。熔點：240℃-243℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.77 (br. s, 1H), 9.53 (br. s, 2H), 8.95-8.89 (m, 2H), 8.22-8.12 (m, 2H), 7.97 (d, J  2.8, 1H), 7.86 (d, J  9.2, 1H), 7.67 (s, 1H), 3.46 (br. s, 4H), 3.25 (br. s, 4H), 2.75 (s, 3H), 1.95 (d, J  22.4, 6H)。MS (m/z)：494.47 (M+H-HCl)；[C 27H 27F 4N 7.HCl + H-HCl]計算值：494.23。 實例 24 5- 氟 -N-(5-((4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序3，自中間物2 (500 mg, 1.93 mmol)及中間物27 (397 mg, 1.93 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (11.5:89.5)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min，過濾固體，用二***(5 mL)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(320 mg)。產率：38.7%。熔點：196℃-198℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.08 (s, 1H), 9.01 (dd, J  4.4, 1.2, 1H), 8.77 (d, J  3.2, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (d, J  7.6, 1H), 8.42 (d, J  9.2, 1H), 8.27-8.16 (m, 3H), 7.72 (dd, J  8.4, 2.4, 1H), 7.64 (dd, J  8.0, 4.0, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.56-2.24 (m, 8H,), 2.15 (s, 3H)。MS (m/z)：430.29 (M+H)；[C 24H 24FN 7+ H]計算值：430.22。 實例 24A 5- 氟 -N-(5-((4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向5-氟-N-(5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例24，300 mg, 0.70 mmol)於甲醇(7.5 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(260 mg, 7.1 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(15 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(15 mL)洗滌並乾燥，得到呈淡褐色固體之標題化合物(60 mg)。產率：68%。熔點：235℃-238℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.00 (br. s, 1H), 11.47 (br. s, 1H), 9.23 (dd, J  4.8, 1.2, 1H), 9.01 (d, J  8.4, 1H), 8.94 (d, J  2.8, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.64-8.57 (m, 2H), 8.44 (d, J  9.2, 1H), 8.33 (d, J  9.2, 1H), 8.10 (d, J  9.2, 1H), 8.10 (d, J  9.2, 1H), 8.10 (d, J  9.2, 1H), 7.92 (dd, J  8.4, 4.8, 1H), 4.44 (br. s, 2H), 3.70-3.55 (m, 4H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.80 (s, 3H)。MS (m/z)：430.33 (M+H-HCl)；[C 24H 24FN 7.HCl+ H-HCl]計算值：430.22。 實例 25 N-(5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(7- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物41 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物9 (400 mg, 1.80 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (8.7:91.3)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min，過濾固體，用二***(5 mL)洗滌並乾燥，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(370 mg)。產率：44.5%。熔點：198℃-200℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.19 (s, 1H), 9.03 (br. d, J  3.2, 1H), 8.00 (d, J  1.6, 1H), 8.59 (d, J  8.0, 1H), 8.47 (d, J  8.0, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.99 (d, J  11.2, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.40-2.20 (m, 10H), 0.96 (t, J = 10.8, 3H)。MS (m/z)：462.34 (M+H)；[C 25H 25F 2N 7+ H]計算值：462.22。 實例 25A N-(5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(7- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例25，330 mg, 0.72 mmol)於甲醇(8.25 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(260 mg, 7.1 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(24.7 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(20 mL)洗滌並乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(290 mg)。產率：81%。熔點：255℃-257℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.94 (br. s, 1H), 11.51 (br. s, 1H), 9.12 (dd, J = 4.4, 1.6, 1H), 8.96 (d, J = 1.6, 1H), 8.74 (d, J = 7.4, 1H), 8.62-8.56 (m, 2H), 8.28 (d, J = 9.2, 1H), 8.14-8.04 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.4, 4.8, 1H), 4.43 (br. s, 2H), 3.80-3.10 (m, 10H), 1.24 (t, J = 7.2, 3H)。MS (m/z)：462.35 (M+H-HCl)；[C 25H 25F 2N 7.HCl + H-HCl]計算值：462.22。 實例 26 4-(6-((5- 氟 -4-(7- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物41 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物5 (500 mg, 1.80 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (2.3:97.7)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min，過濾固體，用二***(5 mL)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(360 mg)。產率：38.5%。熔點：248℃-250℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.93 (s, 1H), 9.03 (dd, J  4.0, 1.6, 1H), 8.74 (d, J  1.6, 1H), 8.58 (d, J  7.6, 1H), 8.06-7.95 (m, 3H), 7.63 (dd, J  8.4, 4.4, 1H), 7.42 (dd, J  9.2, 3.2, 1H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.08-3.02 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)。MS (m/z)：520.31 (M+H)；[C 27H 27F 2N 7O 2+ H]計算值：520.22。 實例 26A 5- 氟 -4-(7- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-4，自4-(6-((5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例26，330 mg, 0.64 mmol)合成呈黃色固體之標題化合物(250 mg)。產率：93%。熔點：228℃-230℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.89 (s, 1H), 9.05-9.00 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.58 (d, J  7.6, 1H), 8.45 (d, J  7.6, 1H), 8.02-7.87 (m, 3H), 7.63 (dd, J  8.4, 4.0, 1H), 7.37 (d, J  8.8, 1H), 3.02-2.94 (m, 4H), 2.84-2.78 (m, 4H)。MS (m/z)：420.47 (M+H)；[C 22H 19F 2N 7+ H]計算值：420.17。 實例 26B 5- 氟 -4-(7- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例26A，230 mg, 0.55 mmol)於甲醇(5.75 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(200 mg, 5.48 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(17.3 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(20 mL)洗滌並乾燥，得到呈褐色固體之標題化合物(190 mg)。產率：76%。熔點：259℃-262℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.87 (br. s, 1H), 9.66 (br. s, 2H), 9.08-9.13 (m, 1H), 8.98 (d, J = 2.0, 1H), 8.72 (d, J = 8.4, 1H), 8.59 (d, J = 7.6, 1H), 8.16 (d, J = 9.2, 1H), 8.10 (d, J = 11.6, 1H), 7.99 (d, J = 2.8, 1H), 7.84 (d, J = 9.6, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 4.4, 1H), 3.42 (bs, 4H), 3.22 (bs, 4H)。MS (m/z)：420.48 (M+H)；[C 22H 19F 2N 7.HCl + H-HCl]計算值：420.17。 實例 27 N-(5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(7- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物41 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物20 (371 mg, 1.80 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (5.8:94.2)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min，過濾固體，用二***(5 mL)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(200 mg)。產率：24.8%。熔點：258℃-260℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.88 (s, 1H), 9.03-9.01 (m, 1H), 8.73 (bs, 1H), 8.58 (d, J 7.6, 1H), 8.45 (d, J 7.6, 1H), 8.02-7.88 (m, 3H), 7.63 (dd, J 8.4, 4.4 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 3.03 (bs, 4H), 2.60-2.40 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.02 (t, J = 6.8, 3H)。MS (m/z)：448.47. (M+H)；[C 24H 23F 2N 7+ H]計算值：448.20。 實例 27A N-(5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(7- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例27，180 mg, 0.40 mmol)於甲醇(4.5 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(147 mg, 4.02 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(13.5 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(20 mL)洗滌並乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(160 mg)。產率：82.5%。熔點：240℃-242℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.91 (bs, 1H), 11.42 (bs, 1H), 9.11 (dd, J 4.4, 1.2, 1H), 8.99(d, J 1.6, 1H), 8.72 (d, J 8.4, 1H), 8.59 (d, J 8.0, 1H), 8.20 (dd, J 9.6, 2.4, 1H), 8.10 (d, J 11.6, 1H), 8.00 (d, J 2.4, 1H), 7.82 (d, J 9.6, 1H), 7.73 (d, J 8.0, 4.4, 1H), 3.84 (d, J 12.8, 2H), 3.57 (d, J 11.6, 2H), 3.27 (d, J 12.0, 2H), 3.04-3.00 (m, 4H), 1.29 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z)：448.46. (M+H)；[C 24H 23F 2N 7.HCl + H-HCl]計算值：448.20。 實例 28 N-(5-(4-( 二甲基胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物7 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物43 (400 mg, 1.80 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (16:84)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(20 mL)一起攪拌30 min，過濾固體，用二***(20 mL)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(270 mg)。產率：32%。熔點：238℃-240℃。熔點：238℃-240℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.48 (s, 1H), 9.06 (d, J 2.8, 1H), 8.73 (d, J 4, 1H), 8.66 (d, J 8.4, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (d, J 12, 1H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.74 (dd, J 8.4, 4, 1H), 7.50 (dd, J 9.2, 2.8, 1H), 3.76 (d, J 12, 2H), 2.72-2.64 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 7H), 1.99 (d, J 12, 2H), 1.72-1.60 (m, 2H)。MS (m/z)：462.40. (M+H)；[C 25H 25F 2N 7+ H]計算值：462.21。 實例 28A N-(5-(4-( 二甲基胺基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向N-(5-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例28，250 mg, 0.54 mmol)於甲醇(6.25 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(20 mg, 5.4 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(18.75 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(20 mL)洗滌並乾燥，得到呈褐色固體之標題化合物(230 mg)。產率：85%。熔點：292℃-294℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.87 (bs, 1H), 11.14 (bs, 1H), 9.08 (dd, J 4, 1.6, 1H), 8.95 (d, J 4, 1H), 8.70 (dd, J 8.8, 1.6, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.25 (d, J 9.6, 1H), 8.21 (dd, J 12, 1.2, 1H), 7.97 (d, J 2.4, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 3.86 (d, J 12, 2H), 3.38-3.28 (m, 1H), 2.81 (t, J 12, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.17 (d, J 12, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H)。MS (m/z)：462.40. (M+H)；[C 25H 25F 2N 7.HCl + H-HCl]計算值：462.21。 實例 29 4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -2- 酮
遵循一般程序-3，自中間物7 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物45 (350 mg, 1.80 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (5.7:94.3)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(20 mL)一起攪拌30 min，過濾固體，用二***(20 mL)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(180 mg)。產率：23%。熔點：205℃-207℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.87 (s, 1H), 9.06 (dd, J 4, 1.6, 1H), 8.73 (d, J 3.2, 1H), 8.66 (d, J 8.8, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (d, J 12, 1H), 8.06 (d, J 9.2, 2H), 8.03 (d, J 2.8, 1H), 7.74 (dd, J 8.8, 4.4, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H)。MS (m/z)：434.42. (M+H)；[C 22H 17F 2N 7O + H]計算值：434.15。 實例 29A 4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -2- 酮鹽酸鹽
向4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-2-酮(實例29，150 mg, 0.35 mmol)於甲醇(3.75 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(13 mg, 3.5 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(11.25 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(20 mL)洗滌並乾燥，得到呈褐色固體之標題化合物(125 mg)。產率：77%。熔點：236℃-238℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.91 (s, 1H), 9.08 (d, J 4, 1H), 8.94 (d, J 2.4, 1H), 8.70 (d, J 8, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.25-8.17 (m, 3H), 7.89 (d, J 2.8, 1H), 7.77 (dd, J 8, 3.6, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H)。MS (m/z)：434.38. (M+H)；[C 22H 17F 2N 7O.HCl + H-HCl]計算值：434.15 實例 30 N-(5-(4- 環丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物7 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物47 (390 mg, 1.80 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (6.8:93.2)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min以獲得固體，過濾固體，用二***(5 mL)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(180 mg)。產率：27%。熔點：246℃-248℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.83 (s, 1H), 9.06 (dd, J 4, 1.6, 1H), 8.72 (d, J 4, 1H), 8.67 (d, J 8.4, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (d, J 12.8, 1H), 8.03 (d, J 9.2, 1H), 8.00 (d, J 3.2, 1H), 7.75 (dd, J 8.4, 4, 1H), 7.47 (dd, J 8.8, 2.8, 1H), 3.11-3.05 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 4H), 1.65 (quintet, J 3.6, 1H), 0.46-0.41 (m, 2H), 0.36-0.31 (m, 2H)。MS (m/z)：460.40. (M+H)；[C 25H 23F 2N 7+ H]計算值：460.20。 實例 30A N-(5-(4- 環丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向N-(5-(4-環丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例30，200 mg, 0.435 mmol)於甲醇(4 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(159 mg, 4.35 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(12 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(15 mL)洗滌並乾燥，得到呈褐色固體之標題化合物(200 mg)。產率：91%。熔點：296℃-298℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.64 (s, 1H), 9.09 (dd, J 4, 1.6, 1H), 8.98-8.92 (m, 1H), 8.20 (d, J 8.4, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.20 (dd, J 12, 1.6, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 8.00 (d, J 2.8, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 3.84 (d, J 12, 2H), 3.59 (d, J 10, 2H), 3.39-3.22 (m,4H), 2.95-2.87 (m, 1H), 1.22-1.14 9m, 2H), 0.85-0.78 (m, 2H)。MS (m/z)：460.40. (M+H)；[C 25H 23F 2N 7.HCl + H-HCl]計算值：459.50。 實例 31 1-(4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
遵循一般程序-3，自中間物7 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物49 (400 mg, 1.80 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (4.8:95.2)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(20 mL)一起攪拌30 min以獲得固體，過濾固體，用二***(20 mL)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(300 mg)。產率：40%。熔點：240℃-242℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.87 (s, 1H), 9.06 (dd, J 4, 1.6, 1H), 8.73 (d, J 4, 1H), 8.67 (d, J 8.8, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (d, J 13.2, 1H), 8.06 (d, J 9.2, 1H), 8.04 (d, J 3.2, 1H), 7.75 (dd, J 8.8, 4, 1H), 7.51 (dd, J 9.2, 3.2, 1H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.18-3.12 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.03 (s, 3H)。MS (m/z)：462.49. (M+H)；[C 24H 21F 2N 7O + H]計算值：462.18 實例 31A 1-(4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 酮鹽酸鹽
向1-(4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-基)乙-1-酮(實例31，260 mg, 0.56 mmol)於甲醇(6.5 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(210 mg, 5.6 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(20 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(20 mL)洗滌並乾燥，得到呈褐色固體之標題化合物(200 mg)。產率：96%。熔點：228℃-230℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.97 (s, 1H), 9.09 (dd, J 4, 1.2, 1H), 8.95 (d, J 3.2, 1H), 8.71 (d, J 8, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.27 (dd, J 9.2, 3.5, 1H), 8.19 (d, J 11.6, 1H), 7.92 (d, J 3.5, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 3.62 (t, J 4.8, 4H), 3.24 (t, J 4.8, 2H), 3.17 (t, J 4.8, 2H), 2.05 (s, 3H)。MS (m/z)：462.49. (M+H)；[C 24H 21F 2N 7O.HCl + H-HCl]計算值：462.18 實例 32 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物7 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物51 (469 mg, 1.80 mmol)合成標題化合物。在後處理後，使粗產物懸浮於MeOH (50 ml)及DCM (50 ml)中，攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(280 mg)。產率：31%。熔點：260℃-262℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.86 (s, 1H), 9.05 (dd, J 4, 2.8, 1H), 8.72 (d, J 3.2, 1H), 8.66 (d, J 8.4, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (d, J 12, 1H), 8.04 (d, J 9.2, 1H), 8.02 (d, J 2.8, 1H), 7.74 (dd, J 8.4, 4, 1H), 7.48 (dd, J 8.4, 2.8, 1H), 3.25 (q, J 10.4, 2H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.80-2.73 (m, 4H)。MS (m/z)：502.52 (M+H)；[C 24H 20F 5N 7+ H]計算值：502.17 實例 32A 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-(4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例32，250 mg, 0.50 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(182 mg, 5.0 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(15 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(10 mL)洗滌並乾燥，得到呈褐色固體之標題化合物(200 mg)。產率：75%。熔點：238℃-240℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.89 (s, 1H), 9.09 (dd, J 4, 1.2, 1H), 8.95 (d, J 3.2, 1H), 8.70 (d, J 8.4, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 2H), 7.90 (bs, 1H), 7.78 (dd, J 8.4, 4.0, 1H), 7.22 (d, J 9.6, 1H), 3.45-3.31 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 4H), 2.90-2.82 (m, 4H)。MS (m/z)：502.50 (M+H)；[C 24H 20F 5N 7.HCl + H-HCl]計算值：502.17。 實例 33 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-(4-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物7 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物53 (469 mg, 1.80 mmol)合成標題化合物。在後處理後，使粗產物懸浮於MeOH (1 ml)及DCM (9 ml)中，攪拌30 min，獲得固體。過濾固體，用二***(20 ml)洗滌且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(220 mg)。產率：25%。熔點：295℃-297℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.90 (s, 1H), 9.06 (d, J 2.8, 1H), 8.74 (d, J 2.8, 1H), 8.67 (d, J 8.4, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (d, J 12.4, 2H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.75 (d, J 8.4, 1H), 7.53 (d, J 12.4, 1H), 3.28-3.20 (m, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 4H)。 實例 33A 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-(4-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例33，200 mg, 0.40 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(150 mg, 4.0 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(15 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(20 mL)洗滌並乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(210 mg)。產率：98%。熔點：258℃-260℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.01 (s, 1H), 9.08 (dd, J 4, 1.2, 1H), 8.94 (t, J 3.2, 1H), 8.70 (d, J 8.4, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J 9.6, 1H), 8.00 (d, J 11.6, 1H), 7.95 (d, J 2.4, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 3.34-3.25 (m, 8H), 2.95 (s, 3H)。MS (m/z)：497.80. (M+H)；[C 23H 21F 2N 7O 2S.HCl + H-HCl]計算值：498.14。 實例 34 環丙基 (4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲酮
遵循一般程序-3，自中間物7 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物55 (440 mg, 1.80 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (4.7:95.3)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(20 mL)一起攪拌30 min，過濾固體，用二***(20 mL)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(300 mg)。產率：34%。熔點：236℃-238℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.89 (s, 1H), 9.06 (d, J 3, 1H), 8.73 (d, J 3, 1H), 8.67 (d, J 7.6, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (d, J 12.8, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.74 (dd, J 8.4, 4.4, 1H), 7.53 (dd, J 8.4, 2.4, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.20-3.03 (m, 4H), 2.07-1.98 (m, 1H), 0.78-0.65 (m, 4H)。MS (m/z)：488.47. (M+H)；[C 26H 23F 2N 7O + H]計算值：488.19。 實例 34A 環丙基 (4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲酮鹽酸鹽
向環丙基(4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-基)甲酮(實例34，260 mg, 0.53 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(150 mg, 4.0 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(20 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(20 mL)洗滌並乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(280 mg)。產率：100%。熔點：228℃-230℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.98 (s, 1H), 9.08 (dd, J 4, 1.2, 1H), 8.95-8.92 (m, 1H), 8.70 (d, J 8.4, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (dd, J 9.6, 2.8, 1H), 8.20 (d, J 12, 1H), 7.93 (d, J 2.8, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 3.87 (bs, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.27 (bs, 2H), 3.19 (bs, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 0.79-0.70 (m, 4H)。MS (m/z)：488.0. (M+H)；[C 26H 23F 2N 7O.HCl + H-HCl]計算值：488.19。 實例 35 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物7 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物57 (510 mg, 1.80 mmol)合成標題化合物。在後處理後，使粗產物懸浮於MeOH (2 ml)與DCM (18 ml)之混合物中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體，用二***(20 ml)洗滌且在真空下乾燥，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(90 mg)。產率：10%。熔點：288℃-290℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.97 (s, 1H), 9.07 (d, J 4.4, 1H), 8.75 (d, J 3.6, 1H), 8.67 (d, J 7.6, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 8.13 (d, J 9.2, 1H), 7.75 (dd, J 8.4, 4, 1H), 7.68 (d, J 9.2, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.29 (d, J 5.6, 2H), 3.77 (t, J 5.6, 2H)。MS (m/z)：526.48. (M+H)；[C 24H 16F 5N 9+ H]計算值：526.14。 實例 35A 5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 )-N-(5-(3-( 三氟甲基 )-5,6- 二氫 -[1,2,4] ***并 [4,3-a] 吡嗪 -7(8H)- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例35，70 mg, 0.1 mmol)於甲醇(1.75 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(50 mg, 1 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(5.25 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(10 mL)洗滌並乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(60 mg)。產率：80%。熔點：270℃-272℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.80 (s, 1H), 9.08 (dd, J 4, 1.2, 1H), 8.94 (d, J 3.2, 1H), 8.70 (d, J 8.4, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.32 (dd, J 9.6, 2.8, 1H), 8.10 (d, J 11.6, 1H), 8.11 (d, J 2.8, 1H), 7.87 (d, J 9.6, 1H), 7.77 (dd, J 8.4, 4, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.32 (t, J 5.2, 2H), 3.87 (t, J 5.2, 2H)。MS (m/z)：524.54. (M-H)；[C 24H 16F 5N 9- H]計算值：524.45。 實例 36 N-(5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟 -4- 異丙基 -2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物79 (400 mg, 1.20 mmol)及中間物9 (264 mg, 1.20 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (7.5:92.5)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min以獲得固體，過濾固體，用二***(5 mL)洗滌並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(300 mg)。產率：24%。熔點：182℃-184℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.14 (s, 1H), 8.75 (d, J 3.6, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.20 (d, J 4.4, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J 12, 1H), 7.68 (dd, J 8.4, 1.6, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.76 (七重峰，J 6.8, 1H), 3.43 (s, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.45-2.25 (m, 8H), 1.39 (d, J 6.8, 6H), 0.96 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z)：518.39. (M+H)；[C 29H 33F 2N 7+ H]計算值：518.28 實例 36A N-(5-((4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟 -4- 異丙基 -2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例36，140 mg, 0.27 mmol)於甲醇(1.75 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(98.6 mg, 2.70 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(12 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(15 mL)洗滌並乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(100 mg)。產率：66%。熔點：208℃-210℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.05 (bs, 1H), 11.56 (bs, 1H), 8.90 (d, J 3.2, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65-8.59 (m, 1H), 8.40-8.30 (m, 1H), 8.17 (d, J 11.6, 1H), 8.11 (d, J 8.8, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.48 (bs, 2H), 3.78 (七重峰，J 6.8, 1H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.50-3.38 (m, 4H), 3.72-3.10 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.40 (d, J 6.8, 6H), 1.25 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z)：518.35. (M+H)；[C 29H 33F 2N 7.HCl + H-HCl]計算值：518.28。 實例 37 N-(5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟 -4- 異丙基 -2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物79 (400 mg, 1.20 mmol)及中間物20 (247 mg, 1.20 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用甲醇及DCM (7.8:92.2)作為溶析液純化粗產物。使彙集之溶離份蒸發，且將殘餘物與二***(10 mL)一起攪拌30 min以獲得固體，過濾固體，用二***(5 mL)洗滌並乾燥，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(150 mg)。產率：24%。熔點：211℃-213℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.69 (d, J 3.6, 1H), 8.10 (d, J 11.6, 1H), 8.03 (d, J 8.8, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (dd, J 9.2, 3.2, 1H), 3.74 (七重峰，J 6.8, 1H), 3.15-3.09 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.37 (q, J 6.8, 2H), 1.38 (d, J 6.8, 6H), 1.02 (t, J 6.8, 3H)。MS (m/z)：504.55. (M+H)；[C 28H 31F 2N 7+ H]計算值：504.26。 實例 37A N-(5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟 -4- 異丙基 -2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例37，140 mg, 0.278 mmol)於甲醇(2.8 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(101 mg, 2.78 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(8.4 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(15 mL)洗滌並乾燥，得到呈淡黃色固體之標題化合物(110 mg)。產率：71%。熔點：228℃-230℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.84 (s, 1H), 11.42 (bs, 1H), 8.92 (d, J 3.2, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.22 (d, J 9.6, 2.8, 1H), 8.13 (d, J 11.6, 1H), 8.00 (d, J 2.8, 1H), 7.85 (d, J 9.6, 1H), 7.60 (s, 1H), 3.85 (d, J 12.8, 2H), 3.76 (七重峰，J 7.0, 1H), 3.59 (d, J 11.6, 2H), 3.29 (t, J 11.6, 2H), 3.20-3.05 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.38 (d, J 7, 6H), 1.30 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z)：504.61. (M+H)；[C 28H 31F 2N 7.HCl + H-HCl]計算值：504.26。 實例 38 1-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基六氫吡啶 -4- 醇
遵循一般程序-3，自中間物7 (500 mg, 1.80 mmol)及中間物59 (373 mg, 1.80 mmol)合成標題化合物。在後處理後，將粗產物與DCM (50 ml)與MeOH (50 ml)之混合物一起攪拌45 min，獲得固體。過濾固體且用DCM (20 ml)洗滌。將固體與二***(10 ml)一起濕磨且過濾固體。用二***(5 ml)洗滌固體並乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(210 mg)。產率：26%。熔點：198℃-200℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.79 (s, 1H), 9.05 (d, J 4, 1H), 8.71 (d, J 3.2, 1H), 8.66 (d, J 8.4, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, J 12, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, J 5.2, 1H), 7.74 (dd, J 8.4, 3.2, 1H), 7.46 (dd, J 9.2, 2.8, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 4H), 1.14 (s, 3H)。MS (m/z)：449.44 (M+H)；[C 24H 22F 2N 6O+ H]計算值：449.18。 實例 38A 1-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲基六氫吡啶 -4- 醇鹽酸鹽
向1-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基六氫吡啶-4-醇(實例38，200 mg, 0.446 mmol)於甲醇(4 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(163 mg, 4.46 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(12 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾所形成之固體，用甲基第三丁基醚(15 mL)洗滌並乾燥，得到呈紅色固體之標題化合物(195 mg)。產率：71%。熔點：249℃-251℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.67 (s, 1H), 9.08 (dd, J 4.4, 1.6, 1H), 8.92 (d, J 2.8, 1H), 8.70 (d, J 8.4, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (dd, J 9.2, 2.4, 1H), 8.21 (d, J 11.6, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.77 (dd, J 8.4, 4, 1H), 5.33 (bs、-OH), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)。MS (m/z)：449.46 (M+H)；[C 24H 22F 2N 6O+ H]計算值：449.48。 實例 39 (±)-4-(6-((4-(4-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物63 (500 mg, 1.15 mmol)及中間物5 (320 mg, 1.15 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2:98)作為溶析液純化粗產物。蒸餾來自管柱之合併純淨溶離份，獲得固體。將固體與二***(10 ml)一起濕磨。過濾固體且用二***(5 ml)洗滌，獲得呈黃色固體之標題化合物(210 mg)。產率：32.1%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz):9.93 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.18-8.10 (m, 2H), 8.06 (d, J 3.6, 1H), 7.86 (d, J 7.6, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J 6, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 4H), 3.11-3.05 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.45 (d, J 7.2, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z)：677.44 (M+H)；[C 35H 42F 2N 8O 4+H]計算值：677.33。 實例 39A (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-4，自4-(6-((4-(4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例39，250 mg, 0.37 mmol)合成呈灰白色固體之標題化合物(80 mg)。產率：45%。熔點：241℃-243℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.86 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.71 (d, J 4, 1H), 8.11 (d, J 12.4, 1H), 8.07 (d, J 8.8, 1H), 8.01 (d, J 2.8, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (dd, J 9.2, 2.8, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 4H), 2.88-2.82 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.43 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z)：477.54 (M+H)；[C 25H 26F 2N 8+H]計算值：477.22。 實例 39B (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例39A，60 mg, 0.13 mmol)於甲醇(1.2 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(46 mg, 1.3 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(3.6 mL)稀釋並攪拌1 h。在真空下蒸餾反應混合物，得到固體。向固體中添加二***(12 ml)。過濾固體且用二***(5 mL)洗滌並乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(35 mg)。產率：54%。熔點：253℃-256℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.77 (bs, 1H), 9.60-9.45 (m, 2H), 9.17 (bs, 3H), 8.96 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.23-8.15 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J 8.8, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.69 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z)：477.53 (M+H)；[C 25H 26F 2N 8+H-HCl]計算值：477.22。 實例 40 (±)-4-(6-((4-(4-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物71 (500 mg, 1.15 mmol)及中間物5 (320 mg, 1.15 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2:98)作為溶析液純化粗產物。蒸餾來自管柱之合併純淨溶離份，獲得固體。將固體與二***(10 ml)一起濕磨。過濾固體且用二***(5 ml)洗滌，獲得呈黃色固體之標題化合物(210 mg)。產率：32.1%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.93 (s, 1H), 9.04 (d, J 4.4, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.74 (d, J 3.6, 1H), 8.17 (d, J 12, 1H), 8.11 (d, J 8.8, 1H), 8.07 (d, J 3.2, 1H), 7.92 (d, J 7.2, 1H), 7.69 (d, J 4.4, 1H), 7.48 (dd, J 9.2, 2.8, 1H), 5.55-5.45 (m, 1H), 3.52-3.45 (m, 4H), 3.11-3.05 (m, 4H), 1.46 (d, J 6.8, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z)：663.51 (M+H)；[C 34H 40F 2N 8O 4+H]計算值：663.31。 實例 40A (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-4，自4-(6-((4-(4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例40，850 mg, 1.28 mmol)合成呈灰白色固體之標題化合物(325 mg)。產率：55%。熔點：＞270℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.84 (s, 1H), 9.02 (d, J 4.4, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.72 (d, J 3.6, 1H), 8.15 (d, J 11.6, 1H), 8.07 (d, J 9.2, 1H), 8.01 (d, J 2.8, 1H), 7.92 (d, J 4.4, 1H), 7.43 (dd, J 9.2, 2.8, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 3.07-3.01 (m, 4H), 2.88-2.82 (m, 4H), 2.20 (bs, 3H), 1.44 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：463.55 (M+H)；[C 24H 24F 2N 8+H]計算值：463.21 實例 40B (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺二鹽酸鹽
向4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例40A，60 mg, 0.13 mmol)於甲醇(1.2 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(46 mg, 1.3 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(3.6 mL)稀釋並攪拌1 h。在真空下蒸餾反應混合物，得到固體。向固體中添加二***(12 ml)。過濾固體且用二***(5 mL)洗滌並乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(35 mg)。產率：54%。熔點：253℃-256℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.37 (bs, 1H), 9.55-9.50 (m, 2H), 9.27 (bs, 3H), 9.17 (d, J 4.4, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (d, J 11.2, 1H), 8.10-8.00 (m, 3H), 7.96 (d, J 7.2, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 4H), 3.29-3.20 (m, 4H), 1.71 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z)：463.47 (M+H-2HCl)；[C 24H 24F 2N 8.2HCl+H-2HCl]計算值：463.21。 實例 41 (±)-4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物74 (500 mg, 1.6 mmol)及中間物5 (430 mg, 1.6 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (4:96)作為溶析液純化粗產物。蒸餾來自管柱之合併純淨溶離份，獲得固體。將固體與二***(20 ml)一起濕磨。過濾固體且用二***(20 ml)洗滌，獲得呈黃色固體之標題化合物(70 mg)。產率：8%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.90 (s, 1H), 9.03 (d, J 4.4, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 (d, J 3.6, 1H), 8.16 (d, J 11.6, 1H), 8.10 (d, J 8.8, 1H), 8.06 (d, J 2.8, 1H), 7.81 (d, J 4.4, 1H), 7.47 (d, J 9.2, 3.2, 1H), 5.78 (d, J 4, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.12-3.05 (m, 4H), 1.54 (d, J 6.8, 3H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z)：564.49 [M+H]；[C 29H 31F 2N 7O 3+H]計算值：564.25。 實例 41A (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇
遵循一般程序-4，自4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例41，310 mg, 0.55 mmol)合成呈黃色固體之標題化合物(120 mg)。產率：47%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.86 (s, 1H), 9.03 (d, J 4.4, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, J 3.2, 1H), 8.15 (d, J 12, 1H), 8.08 (d, J 8.8, 1H), 8.02 (d, J 2.8, 1H), 7.81 (d, J 4.4, 1H), 7.43 (d, J 8.8, 2.8, 1H), 5.85-5.80 (m, 1H), 5.60-5.50 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 4H), 1.54 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：464.59 [M+H]；[C 24H 23F 2N 7O+H]計算值：464.19。 實例 41B (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇三甲磺酸鹽
向1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇(實例41A，50 mg, 0.108 mmol)於甲醇(1 mL)中之混合物中添加CH 3SO 3H (15.6 mg, 0.162 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(5 mL)稀釋並攪拌1 h。在真空下蒸餾反應混合物，得到固體。向固體中添加二***(10 ml)。過濾固體且用二***(10 mL)洗滌並乾燥，得到呈黃色固體之標題化合物(35 mg)。產率：58 %。熔點：吸濕性 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.56 (s, 1H), 9.07 (d, J 3.6, 1H), 8.94 (d, J 2.4, 1H), 8.89 (bs, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.17 (d, J 11.6, 1H), 8.12 (d, J 9.6, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (d, J 4.4, 1H), 7.80 (d, J 9.6, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 4H), 3.35-3.25 (m, 4H), 2.35 (s, 9H), 1.55 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：464.10 [M+H-3CH 3SO 3H]；[C 24H 23F 2N 7O.(3CH 3SO 3H)+H-3CH 3SO 3H]計算值：464.19。 實例 42 (±)-(1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物71 (1 g, 2.38 mmol)及中間物11 (457 mg, 2.38 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (9:91)作為溶析液純化粗產物。蒸餾來自管柱之合併純淨溶離份，獲得固體。將固體與二***(10 ml)一起濕磨。過濾固體且用二***(5 ml)洗滌，獲得呈黃色固體之標題化合物(310 mg)。產率：23%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.88 (s, 1H), 9.04 (d, J 4.4, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.74 (d, J 3.6, 1H), 8.17 (d, J 11.6, 1H), 8.10 (d, J 9.2, 1H), 8.04 (d, J 2.8, 1H), 7.91 (d, J 7.2, 1H), 7.69 (d, J 4.8, 1H), 7.48 (dd, J 9.2, 2.8, 1H), 5.55-5.45 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.47 (d, J 7.6, 3H), 1.37 (s, 9H)。MS (m/z)：577.48 (M+H)；[C 30H 34F 2N 8O 2+H]計算值：577.28。 實例 42A (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(5-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-4，自(±)-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯(實例42，300 mg, 0.52 mmol)合成呈黃色固體之標題化合物(190 mg)。產率：77%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.86 (s, 1H), 9.02 (d, J 4.4, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.72 (d, J 3.6, 1H), 8.15 (d, J 11.6, 1H), 8.07 (d, J 9.2, 1H), 8.03 (d, J 4.8, 1H), 7.92 (d, J 3.6, 1H), 7.45 (dd, J 9.2, 3, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 4H), 2.52-2.45 (m, 4H), 2.25 (bs, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.44 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：476.61 (M+H)；[C 25H 26F 2N 8+H]計算值：477.22。 實例 42B (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(5-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺三鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (1 ml)中，向4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例42A，180 mg, 0.378 mmol)於甲醇(2.6 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(138 mg, 3.78 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min，用甲基第三丁基醚(10.8 mL)稀釋並攪拌1 h。過濾固體且在真空下乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(170 mg)。產率：87%。熔點：260℃-262℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.41 (bs, 1H), 11.10 (bs, 1H), 9.19 (d, J 4.4, 1H), 9.17-9.10 (m, 3H), 8.95 (d, J 3.2, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 (d, J 11.2, 1H), 8.12-8.04 (m, 2H), 8.01 (d, J 4.8, 1H), 7.92 (d, J 10, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 3H), 3.55-3.49 (m, 3H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.82 (d, J 4.4, 3H), 1.70 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：477.4 (M+H-3HCl)；[C 25H 26F 2N 8.3HCl+H-3HCl]計算值：477.22。 實例 43 (±)-1-(6-(2-((5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙醇
遵循一般程序-3，自中間物74 (500 mg, 1.55 mmol)及中間物20 (321 mg, 1.55 mmol)合成標題化合物。在後處理後，將粗產物與DCM及MeOH之混合物(9:1) (10 ml)一起濕磨，獲得固體。過濾固體且用DCM (5 ml)洗滌固體。在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(100 mg)。產率：13%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.86 (s, 1H), 9.03 (d, J 4.4, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 (d, J 3.6, 1H), 8.15 (d, J 12, 1H), 8.08 (d, J 8.8, 1H), 8.03 (d, J 2.8, 1H), 7.80 (d, J 4.4, 1H), 7.45 (dd, J 9.2, 3.2, 1H), 5.81 (d, J 4.4, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.55-2.48 (m, 4H), 2.38 (q, J 7.2, 2H), 1.54 (d, J 6.4, 3H), 1.03 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z)：492.54 (M+H)；[C 26H 27F 2N 7O+H]計算值：492.22。 實例 43A (±)-1-(6-(2-((5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-5- 氟嘧啶 -4- 基 )-8- 氟喹啉 -4- 基 ) 乙醇三鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (0.9 ml)中，向4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例43，95 mg, 0.19 mmol)於甲醇(1 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(138 mg, 3.78 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(5.7 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在真空下乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(80 mg)。產率：76%。熔點：249℃-251℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.75 (s, 1H), 11.51 (s, 1H), 9.06 (d, J 4.4, 1H), 8.93 (d, J 3.2, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.25-8.14 (m, 2H), 8.04 (d, J 2.8, 1H), 7.93 (d, J 9.6, 1H), 7.83 (d, J 4.4, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 4H), 1.54 (d, J 6.8, 3H), 1.31 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z)：492.58 (M+H-3HCl)；[C 26H 27F 2N 7O.3HCl+H-3HCl]計算值：492.22。 實例 44 (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-(4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇
遵循一般程序-3，自中間物74 (500 mg, 1.55 mmol)及中間物25 (342 mg, 1.55 mmol)合成標題化合物。在後處理後，將粗產物與二***(10 ml)一起濕磨，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(320 mg)。產率：41%。熔點：238℃-240℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.84 (s, 1H), 9.03 (d, J 4.4, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, J 3.6, 1H), 8.15 (d, J 12, 1H), 8.07 (d, J 9.2, 1H), 8.03 (d, J 2.8, 1H), 7.80 (d, J 4.4,1H), 7.44 (dd, J 9.2, 3.2, 1H), 5.78 (d, J 4.4,1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 4H), 1.54 (d, J 6.4, 3H), 1.01 (d, J 6.4, 6H)。MS (m/z)：506.64 (M+H)；[C 27H 29F 2N 7O+H]計算值：506.24。 實例 44A (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-(4- 異丙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇三鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (1 ml)中，向(±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇(實例44，300 mg, 0.593 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(216 mg, 5.93 mmol) 將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(18 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(290 mg)。熔點：245℃-247℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.74 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 9.06 (d, J 4.4, 1H), 8.94 (d, J 3.2, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 8.03 (d, J 2.8, 1H), 7.89 (d, J 9.6, 1H), 7.83 (, J 4.8, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 2H), 1.54 (d, J 6.8, 3H), 1.34 (d, J 6.8, 6H)。MS (m/z)：506.65 (M+H-3HCl)；[C 27H 29F 2N 7O+H-3HCl]計算值：506.24。 實例 45 N-(5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-3，自中間物23 (500 mg, 1.55 mmol)及中間物20 (342 mg, 1.55 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (6:94)作為溶析液純化粗產物。使來自管柱層析之純淨化合物懸浮於二***(20 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用二***洗滌。在真空下乾燥固體， 獲得呈黃色固體之標題化合物(200 mg)。產率： %。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.81 (s, 1H), 8.70 (d, J 3.6, 1H), 8.52 (d, J 8.8, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (d, J 12。 1H), 8.03 (d, J 9.2, 1H), 8.01 (d, J 2.4, 1H), 7.61 (d, J 8.8, 1H), 7.47 (dd, J 8.8, 2.4, 1H), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.42-2.36 (m, 2H), 1.03 (t, J 6.8, 3H)。MS (m/z)：462.45 (M+H)；[C 25H 25F 2N 7+H]計算值：462.21。 實例 45A N -(5-(4- 乙基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5- 氟 -4-(8- 氟 -2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 胺鹽酸鹽
向 N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺(實例45，180 mg, 0.39 mmol)於甲醇(4.5 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(216 mg, 5.93 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(13.5 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(150 mg)。熔點：265℃-267℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.82 (bs, 1H), 11.33 (bs, 1H), 8.93 (d, J 3.2, 1H),  8.57 (d, J 9.2, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.23 (dd, J 9.2, 2.4, 1H), 8.17 (d, J 11.6, 1H), 8.01 (d, J 2.4, 1H), 7.82 (d, J 9.2, 1H), 7.65 (d, J 8.4, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.29 (t, J 7.2, 3H)。MS (m/z)：462.49 (M+H-HCl)；[C 25H 25F 2N 7.HCl+H-HCl]計算值：462.21。 實例 46 (±)-4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(1- 羥基乙基 )-2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物77 (500 mg, 1.55 mmol)及中間物5 (342 mg, 1.55 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (3:97)作為溶析液純化粗產物。使來自管柱層析之純淨化合物懸浮於二***(20 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用二***(20 ml)洗滌。在真空下乾燥固體， 獲得呈黃色固體之標題化合物(200 mg)。產率：12%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.89 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.72 (d, J 3.5, 1H), 8.15-8.03 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (dd, J 9.0, 2.4, 1H),  5.75 (d, J 4.0, 1H), 5.50-5.42 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.11-3.05 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.53 (d, J 6.5, 3H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z)：578.38 (M+H)；[C 30H 33F 2N 7O 3+H]計算值：578.26。 實例 46A (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙醇
遵循一般程序-4，自(±)-4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例46，190 mg, 0.33 mmol)合成呈黃色固體之標題化合物(90 mg)。產率：60%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.82 (s, 1H), 8.80-8.69 (m, 2H), 8.20-8.00 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (d, J 8.6, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 5.51-5.44 (m, 1H), 3.45-3.35 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.53 (d, J 6.3, 3H)。MS (m/z)：478.50 (M+H)；[C 25H 25F 2N 7O+H]計算值：478.21。 實例 46B (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 醇鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (0.1 ml)中，向1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙-1-醇(實例46A，90 mg, 0.2 mmol)於甲醇(4.5 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(30 mg, 0.8 mmol) 。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(5.4 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且用甲基第三丁基醚(20 mL)洗滌。在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(75 mg)。熔點：238℃-240℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.92 (s, 1H), 9.60 (bs, 2H), 8.95-8.90 (m, 1H), 8.79-8.72 (m, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 8.14 (dd, J 11.2, 4, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (dd, J 9.2, 4.8, 1H), 7.73 (d, J 4.8, 1H), 5.51-5.40 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.75 (d, J 4.4, 3H), 1.11 (d, J 4.8, 3H)。MS (m/z)：478.50 (M+H-HCl)；[C 25H 25F 2N 7O+H-HCl]計算值：478.21。 實例 47 (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇
遵循一般程序-3，自中間物74 (500 mg, 1.55 mmol)及中間物11 (299 mg, 1.55 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (13:87)作為溶析液純化粗產物。蒸餾來自管柱之純淨溶離份，獲得殘餘物。將殘餘物與二***(20 ml)一起濕磨，獲得固體。過濾固體且用二***(10 ml)洗滌固體。在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(330 mg)。產率：45%。熔點：235℃-237℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.84 (s, 1H), 9.03 (d, J 4.8, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, J 3.6, 1H), 8.14 (d, J 12, 1H), 8.08 (d, J 9.2, 1H), 8.03 (d, J 2.8, 1H), 7.80 (d, J 4.8, 1H), 7.45 (dd, J 9.2, 3.2, 1H), 5.78 (d, J 4.4, 1H), 5.56-5.48 (m, 1H), 3.18-3.10- (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.54 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：478.50 (M+H)；[C 25H 25F 2N 7O+H]計算值：478.21。 實例 47A (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-(4- 甲基六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇三鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (1 ml)中，向(±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇(實例47，300 mg, 0.63 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(229 mg, 6.3 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(18 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(270 mg)。熔點：268℃-270℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.66 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 9.06 (d, J 4.4, 1H), 8.93 (d, J 2.8, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 8.02 (d, J 2.8, 1H), 7.89 (d, J 9.2, 1H), 7.83 (d, J 4.8, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.30-3.12 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 1.55 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z)：478.50 (M+H-3HCl)；[C 25H 25F 2N 7O+H-3HCl]計算值：478.21。 實例 48 4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物83 (810 mg, 2.5 mmol)及中間物5 (700 mg, 2.5 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (3:97)作為溶析液純化粗產物。使來自管柱層析之純淨化合物懸浮於二***(50 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用二***(50 ml)洗滌。在真空下乾燥固體， 獲得呈淡綠色固體之標題化合物(760 mg)。產率：54%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.86 (bs, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.97 (d, J 4.4, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.13 (d, J 12.4, 1H), 8.12-8.05 (m, 1H), 8.03 (d, J 2.8, 1H), 7.73 (d, J 4.4, 1H), 7.45 (dd, J 9.2, 2.8, 1H), 5.88 (bs, 1H), 3.51-3.44 (m, 4H), 3.11-3.04 (m, 4H), 1.74 (s, 6H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z)：578.63 (M+H)；[C 30H 33F 2N 7O 3+H]計算值：578.26。 實例 48A 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
遵循一般程序-4，自4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例48，490 mg, 0.87 mmol)合成呈黃色固體之標題化合物(370 mg)。產率：77%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.81 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.98 (d, J 4.8, 1H), 8.72 (d, J 3.6, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 8.01 (d, J 3.2, 1H), 7.81 (d, J 4.4, 1H), 7.43 (dd, J 9.2, 3.2, 1H), 5.83 (bs, 1H), 5.59-5.50 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 4H), 2.88-2.81 (m, 4H), 1.75 (s, 6H)。MS (m/z)：478.67 (M+H)；[C 25H 25F 2N 7O+H]計算值：478.21。 實例 48B 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
藉由溶解於MeOH (1 ml)中，向1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇(實例48A，300 mg, 0.63 mmol)於甲醇(5 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(229 mg, 6.3 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(18 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(270 mg)。熔點：268℃-270℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.81 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.01 (d, J 4.8, 1H), 8.94 (d, J 3.2, 1H), 8.21 (d, J 9.6, 1H), 8.16 (d, J 12.4, 1H), 8.02 (d, J 2.8, 1H), 7.91 (d, J 9.6, 1H), 7.75 (d, J 4.8, 1H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.30-3.21 (m, 4H), 1.75 (s, 6H)。MS (m/z)：478.65 (M+H-3HCl)；[C 25H 25F 2N 7O.3HCl+H-3HCl]計算值：478.21。 實例 49 (±)-4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物74 (1.8 g, 5.6 mmol)及中間物5 (1.56 g, 5.6 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (3:97)作為溶析液純化粗產物。使來自管柱層析之純淨化合物懸浮於二***(50 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用二***(50 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈淡綠色固體之標題化合物(1.8 g)。產率：57%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.90 (s, 1H), 9.03 (d, J 4.4, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.73 (d, J 3.6, 1H), 8.16 (d, J 11.6, 1H), 8.10 (d, J 8.8, 1H), 8.06 (d, J 2.8, 1H), 7.81 (d, J 4.4, 1H), 7.47 (dd, J 9.2, 3.2, 1H), 5.78 (d, J 4, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.12-3.05 (m, 4H), 1.54 (d, J 6.8, 3H), 1.43 (s, 9H)。MS (m/z)：564.49 (M+H)；[C 29H 31F 2N 7O 3+H]計算值：564.25。 實例 49A (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇
遵循一般程序-4，自(±)-4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(實例49，1.0 g, 1.77 mmol)合成呈黃色固體之標題化合物(650 mg)。產率：79%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.86 (s, 1H), 9.03 (d, J 4.4, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.73 (d, J 3.6, 1H), 8.15 (d, J 12, 1H), 8.08 (d, J 9.2, 1H), 8.02 (d, J 2.8, 1H), 7.80 (d, J 4.4, 1H), 7.43 (dd, J 9.2, 2.8, 1H), 5.79 (d, J 4, 1H), 5.57-5.49 (m, 1H), 3.09-3.01 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 4H), 1.54 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：464.54 (M+H)；[C 24H 23F 2N 7O+H]計算值：464.19。 實例 49B (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡嗪 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇三鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (1 ml)中，向 (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇(實例49A，300 mg, 0.65 mmol)於甲醇(6 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(229 mg, 6.3 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(18 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(320 mg)。產率：93%。熔點：236℃-238℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.88 (s, 1H), 9.63 (bs, 2H), 9.07 (d, J 4.4, 1H), 8.95 (d, J 3.2, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (d, J 9.6, 1H), 8.18 (d, J 11.6, 1H), 8.01 (d, J 2.8, 1H), 7.888 (d, J 9.6, 1H), 7.84 (d, J 4.4, 1H), 5.56-5.49 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 4H), 1.54 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z)：464.63 (M+H-3HCl)；[C 24H 23F 2N 7O+H-3HCl]計算值：464.19。 實例 50 (±)-4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物74 (810 mg, 2.5 mmol)及中間物87 (700 mg, 2.5 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (3:97)作為溶析液純化粗產物。使來自管柱層析之純淨化合物懸浮於二***(50 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用二***(50 ml)洗滌。在真空下乾燥固體， 獲得呈淡綠色固體之標題化合物(760 mg)。產率：54%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.09 (s, 1H), 9.04 (d, J 4.4, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.78 (d, J 3.6, 1H), 8.22 (d, J 2.4, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 7.81 (d, J 4.4, 1H), 7.70 (dd, J 8.8, 2.4, 1H), 5.79 (d, J 4.4, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 5H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z)：563.45 (M+H)；[C 30H 32F 2N 6O 3+H]計算值：563.25。 實例 50A (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇
遵循一般程序-4，自(±)-4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(實例50，490 mg, 0.87 mmol)合成呈黃色固體之標題化合物(310 mg)。產率：77%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.07 (s, 1H), 9.04 (d, J 4.4, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.77 (d, J 3.2, 1H), 8.22-8.12 (m, 3H), 7.81 (d, J 4.4, 1H), 7.66 (dd, J 8.8, 2.5, 1H), 5.83 (bs, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.62-.2.54 (m, 3H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.55 (d, J 6.4, 3H), 1.55-1.45 (m, 2H)。MS (m/z)：463.19 (M+H)；[C 25H 24F 2N 6O+H]計算值：463.67。 實例 50B (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇三鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (1 ml)中，向 (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇(實例50A，190 mg, 0.41 mmol)於甲醇(2.8 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(150 mg, 4.1 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(19 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈黃色固體之標題化合物(190 mg)。產率：59%。熔點：250℃-252℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.98 (s, 1H), 9.31-9.22 (m, 2H), 9.06 (d, J 4.4, 1H), 8.96 (d, J 2.8, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (d, J 2.5, 1H), 8.19 (d, J 11.2, 1H), 7.97 (d, J 8.8, 1H), 7.84 (d, J 4.8, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.08-2.95 (m, 3H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.55 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：463.58 (M+H-3HCl)；[C 25H 24F 2N 6O.3HCl+H-3HCl]計算值：463.67。 實例 51 4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物83 (540 mg, 1.6 mmol)及中間物87 (450 mg, 1.6 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2.5:97.5)作為溶析液純化粗產物。使來自管柱層析之純淨化合物懸浮於二***(30 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用二***(30 ml)洗滌。在真空下乾燥固體， 獲得呈淡綠色固體之標題化合物(400 mg)。產率：43%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.04 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.98 (d, J 4.4, 1H), 8.77 (d, J 3.6, 1H), 8.25 (d, J 8.8, 1H), 8.21 (d, J 2.4, 1H), 8.15 (d, J 12, 1H), 7.73 (d, J 4.4, 1H), 7.70 (dd, J 8.8, 2.4, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.12-4.03 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 8H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z)：577.48 (M+H)；[C 31H 34F 2N 6O 3+H]計算值：577.27。 實例 51A 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
遵循一般程序-4，自4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(實例51，370 mg, 0.64 mmol)合成呈黃色固體之標題化合物(290 mg)。產率：95%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.02 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.99 (d, J 4.8, 1H), 8.77 (d, J 3.6, 1H), 8.24 (d, J 8.8, 1H), 8.19 (d, J 2.5, 1H), 8.16 (d, J 12.4, 1H), 7.73 (d, J 4.8, 1H), 7.67 (d, J 8.4, 2.5, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 3H), 2.00 (bs, NH), 1.79 (s, 6H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 2H)。MS (m/z)：477.60 (M+H)；[C 26H 26F 2N 6O+H]計算值：477.21。 實例 51B 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇三鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (1 ml)中，向2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇(實例51A，240 mg, 0.5 mmol)於甲醇(2.8 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(180 mg, 5 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(14.4 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(250 mg)。產率：78%。熔點：223℃-225℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.30-12.10 (m, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.40-9.28 (m, 2H), 9.02 (d, J 4.8, 1H), 8.98 (d, J 3.2, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.30-8.22 (m, 1H), 8.19 (d, J 11.6, 1H), 7.97 (d, J 8.8, 1H), 7.76 (d, J 4.8, 1H), 5.94 (bs, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.09-2.92 (m, 3H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.76 (s, 6H)。MS (m/z)：477.56 (M+H-3HCl)；[C 26H 26F 2N 6O.3HCl +H-3HCl]計算值：477.21。 實例 52 4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物31 (530 mg, 1.5 mmol)及中間物87 (420 mg, 1.5 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2.5:97.5)作為溶析液純化粗產物。使來自管柱層析之純淨化合物懸浮於二***(30 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用二***(30 ml)洗滌。在真空下乾燥固體， 獲得呈淡綠色固體之標題化合物(380 mg)。產率：42%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.01 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.75 (d, J 3.6, 1H), 8.25 (d, J 8.4, 1H), 8.21 (d, J 2.4, 1H), 8.10 (d, J 11.6, 1H), 7.70 (dd, J 8.8, 2.4, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 4H), 1.81-1.70 (m, 8H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z)：591.52 (M+H)；[C 32H 36F 2N 6O 3+H]計算值：591.28。 實例 52A 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
遵循一般程序-4，自4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(實例52，360 mg, 0.61 mmol)合成呈灰白色固體之標題化合物(260 mg)。產率：87%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 9.99 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.75 (d, J 3.6, 1H), 8.25 (d, J 8.8, 1H), 8.19 (d, J 2.4, 1H), 8.11 (d, J 12, 1H), 7.67 (dd, J 8.4, 2.4, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.62-2.52 (m, 3H), 2.00 (bs, 1H, NH), 1.78-1.68 (m, 8H), 1.60-1.48 (m, 2H)。MS (m/z)：491.62 (M+H)；[C 27H 28F 2N 6O+H]計算值：491.23。 實例 52B 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇三鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (1 ml)中，向2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇(實例52A，230 mg, 0.47 mmol)於甲醇(3.6 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(170 mg, 4.7 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(13.8 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(250 mg)。產率：78%。熔點：221℃-223℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.17 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.27 (bs, 2H), 8.96 (d, J 3.2, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J 8.8, 1H), 8.15 (d, J 11.6, 1H), 7.96 (d, J 8.8, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.23 (bs, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.05-1.88 (m, 4H), 1.74 (s, 6H)。MS (m/z)：491.61 (M+H-3HCl)；[C 27H 28F 2N 6O.3HCl +H-3HCl]計算值：491.61。 實例 53 (±)-4-(6-((5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(1- 羥基乙基 )-2- 甲基喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物77 (540 mg, 1.6 mmol)及中間物87 (450 mg, 1.6 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (2.5:97.5)作為溶析液純化粗產物。使來自管柱層析之純淨化合物懸浮於二***(20 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用二***(20 ml)洗滌。在真空下乾燥固體， 獲得呈黃色固體之標題化合物(300 mg)。產率：32%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.76 (d, J 3.6, 1H), 8.22 (d, J 2.4, 1H), 8.20 (d, J 8.8, 1H), 8.12 (d, J 12, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 5.75 (d, J 4, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 2H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.54 (d, J 6.4, 3H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z)：577.43 (M+H)；[C 31H 34F 2N 6O 3+H]計算值：577.27。 實例 53A (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙醇
遵循一般程序-4，自4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(實例53，280 mg, 0.49 mmol)合成呈灰白色固體之標題化合物(180 mg)。產率：78%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.03 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.75 (d, J 3.6, 1H), 8.20 (d, J 2.0, 1H), 8.19 (d, J 3.6, 1H), 8.12 (d, J 12, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (d, J 8.8, 2, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.53-5.45 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 3H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.54 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z)：477.62 (M+H)；[C 26H 26F 2N 6O+H]計算值：477.21。 實例 53B (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 )-2- 甲基喹啉 -4- 基 ) 乙醇三鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (1 ml)中，向1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙醇(實例53A，160 mg, 0.34 mmol)於甲醇(2.2 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(120 mg, 3.4 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(16 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(180 mg)。產率：56%。熔點：220℃-222℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.17 (s, 1H), 9.26 (bs, 2H), 8.96 (d, J 3.2, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (d, J 8.8, 1H), 8.15 (d, J 12, 1H), 7.93 (d, J 8.8, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.10-2.92 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.05-1.89 (m, 4H), 1.54 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：477.56 (M+H-3HCl)；[C 26H 26F 2N 6O.3HCl +H-3HCl]計算值：477.21。 實例 54 4-(2-((5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物83 (217 mg, 0.65 mmol)及中間物90 (180 mg, 0.65 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (4:96)作為溶析液純化粗產物。使來自管柱層析之純淨化合物懸浮於二***(20 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用二***(5 ml)洗滌。在真空下乾燥固體， 獲得呈灰白色固體之標題化合物(65 mg)。產率：17%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.47 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.97 (d, J 4.4, 1H), 8.79 (d, J 3.6, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.21 (d, J 12, 1H), 7.74 (d, J 4.8, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 2.90-2.62 (m, 3H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z)：578.48 (M+H)；[C 30H 33F 2N 7O 3+H]計算值：578.26。 實例 54A 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
遵循一般程序-4，自4-(2-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(實例54，300 mg, 0.52 mmol)合成呈灰白色固體之標題化合物(215 mg)。產率：87%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.45 (bs, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.98 (d, J 3.2, 1H), 8.79 (d, J 3.6, 1H), 8.52 (s, 2H), 8.21 (d, J 12, 1H), 7.75 (d, J 4.8, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 4H), 2.10 (bs, 1H, NH), 1.74 (s, 8H), 1.61-1.49 (m, 2H)。MS (m/z)：478.50 (M+H)；[C 25H 25F 2N 7O+H]計算值：478.21。 實例 54B 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇三鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (1 ml)中，向2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇(實例54A，200 mg, 0.42 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(153 mg, 4.2 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(20 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(180 mg)。產率：56%。熔點：257℃-259℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.08 (bs, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.23 (bs, 1H), 9.08 (bs, 1H), 9.00 (d, J 4.4, 1H), 8.63 (d, J 3.2, 1H), 8.22 (d, J 12, 1H), 7.77 (d, J 4.8, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.07-2.90 (m, 3H), 2.07-1.90 (m, 4H), 1.75 (s, 6H)。MS (m/z)：478.48 (M+H-3HCl)；[C 25H 25F 2N 7O.3HCl +H-3HCl]計算值：478.51。 實例 55 (±)-4-(2-((5- 氟 -4-(8- 氟 -4-(1- 羥基乙基 ) 喹啉 -6- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -5- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物77 (500 mg, 1.55 mmol)及中間物90 (433 mg, 1.55 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (4:96)作為溶析液純化粗產物。使來自管柱層析之純淨化合物懸浮於二***(20 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用二***(15 ml)洗滌。在真空下乾燥固體， 獲得呈淡褐色固體之標題化合物(270 mg)。產率：31%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.50 (s, 1H), 9.03 (d, J 4.4, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.80 (d, J 3.6, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.21 (d, J 12, 1H), 7.81 (d, J 4.4, 1H), 5.76 (d, J 4.4, 1H), 5.57-5.49 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.53 (d, J 6.4, 3H), 1.42 (s, 9H)。MS (m/z)：564.37 (M+H)；[C 29H 31F 2N 7O 3+H]計算值：564.25。 實例 55A (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇
遵循一般程序-4，自4-(2-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(實例55，250 mg, 0.44 mmol)合成呈灰白色固體之標題化合物(200 mg)。產率：97%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.50 (s, 1H), 9.03 (d, J 4.4, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.80 (d, J 3.6, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.21 (d, J 12, 1H), 7.81 (d, J 4.4, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.68-2.53 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.53 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z)：464.46 (M+H)；[C 24H 23F 2N 7O+H]計算值：464.19。 實例 55B (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇三鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (1 ml)中，向1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇(實例55A，200 mg, 0.43 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(157 mg, 4.3 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(20 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(200 mg)。產率：59%。熔點：220℃-222℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.08 (s, 1H), 9.28-9.20 (m, 1H), 9.15-9.08 (m, 1H), 9.05 (d, J 4.4, 1H), 8.87 (d, J 3.2, 2H), 8.63 (s, 2H), 8.23 (d, J 12, 1H), 7.84 (d, J 4.4, 1H), 5.58-5.51 (m, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 3H), 2.07-1.90 (m, 4H), 1.55 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：464.43 (M+H)；[C 24H 23F 2N 7O.3HCl+H-3HCl]計算值：464.19。 實例 56 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
遵循一般程序-3，自中間物83 (700 mg, 2.1 mmol)及中間物93 (400 mg, 2.1 mmol)合成標題化合物。在後處理後，使粗產物懸浮於Et 2O與EtOAc之混合物(1:1) (20 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體，且用Et 2O與EtOAc之混合物(1:1) (10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(200 mg)。產率：20%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.03 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.98 (d, J 4.4, 1H), 8.77 (d, J 3.6, 1H), 8.25 (d, J 8.4, 1H), 8.21 (d, J 2, 1H), 8.15 (d, J 12, 1H), 7.73 (d, J 4.4, 1H), 7.69 (d, J 8.4, 2, 1H), 5.77 (s, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 4H), 1.75 (s, 6H)。MS (m/z)：491.57 (M+H)；[C 27H 28F 2N 6O+H]計算值：491.23。 實例 56A 2-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 丙 -2- 醇三鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (1 ml)中，向2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇(實例56，200 mg, 0.41 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(150 mg, 4.1 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(12 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(200 mg)。產率：59%。熔點：238℃-240℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.11 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.02 (d, J 4.8, 1H), 8.97 (d, J 3.2, 1H), 8.33 (d, J 2.5, 1H), 8.25 (dd, J 9.2, 2.5, 1H), 8.18 (d, J 12, 1H), 7.97 (d, J 9.2, 1H), 7.75 (d, J 4.8, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 2H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.76 (d, J 4.8, 3H), 2.13-2.04 (m, 4H), 1.76 (s, 6H)。MS (m/z)：491.52 (M+H-3HCl)；[C 27H 28F 2N 6O.3HCl+H-3HCl]計算值：491.23。 實例 57 (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇
遵循一般程序-3，自中間物77 (780 mg, 2.4 mmol)及中間物93 (460 mg, 2.4 mmol)合成標題化合物。在後處理後，使粗產物懸浮於Et 2O與MeOH之混合物(1:1) (20 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體，且用Et 2O與MeOH之混合物(1:1) (10 ml)洗滌。使固體懸浮於Et2O中且攪拌30 min。過濾固體且在真空下乾燥，獲得呈黃色固體之標題化合物(230 mg)。產率：20%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.08 (s, 1H), 9.04 (d, J 4.4, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.77 (d, J 3.6, 1H), 8.23-8.12 (m, 3H), 7.81 (d, J 4.4, 1H), 7.69 (dd, J 8.8, 2.5, 1H), 5.80 (d, J 4.4, 1H), 5.58-5.49 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 4H), 1.55 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：477.57 (M+H)；[C 26H 26F 2N 6O+H]計算值：477.21。 實例 57A (±)-1-(8- 氟 -6-(5- 氟 -2-((5-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 乙醇三鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (1 ml)中，向1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇(實例57，200 mg, 0.42 mmol)於甲醇(3 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(150 mg, 4.2 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(20 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(200 mg)。產率：44%。熔點：238℃-240℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 12.22 (bs, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.07 (d, J 4.4, 1H), 8.99 (d, J 3.2, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.33 (d, J 2.4, 1H), 8.27 (dd, J 8.8, 2.4, 1H), 8.19 (d, J 12, 1H), 7.93 (d, J 9.2, 1H), 7.84 (d, J 4.4, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.12-3.03 (m, 2H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.76 (d, J 4.8, 3H), 2.18-2.05 (m, 4H), 1.56 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z)：477.57 (M+H-3HCl)；[C 26H 26F 2N 6O.3HCl+H-3HCl]計算值：477.53。 實例 58 (±)-4-(6-((4-(4-(1-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
遵循一般程序-3，自中間物71 (600 mg, 1.43 mmol)及中間物87 (395 mg, 1.43 mmol)合成標題化合物。在後處理後，藉由combi-flash使用MeOH及DCM (3:97)作為溶析液純化粗產物。使來自管柱層析之純淨化合物懸浮於二***(20 ml)中且攪拌30 min，獲得固體。過濾固體且用二***(10 ml)洗滌。在真空下乾燥固體， 獲得呈淡黃色固體之標題化合物(370 mg)。產率：39%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.11 (s, 1H), 9.05 (d, J 4.4, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.79 (d, J 3.2, 1H), 8.25-8.15 (m, 3H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 5.57-5.49 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.46 (d, J 6.8, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)。MS (m/z)：662.36 (M+H)；[C 35H 41F 2N 7O 4+H]計算值：662.32。 實例 58A (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺
遵循一般程序-4，自(±)-4-(6-((4-(4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(實例58，350 mg, 0.53 mmol)合成呈黃色固體之標題化合物(37 mg)。產率：97%。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 10.08 (s, 1H), 9.03 (d, J 4.4, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.77 (d, J 3.6, 1H), 8.21-8.14 (m, 3H), 7.92 (d, J 4.4, 1H), 7.67 (d, J 8.8, 2.4, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.69-2.55 (m, 3H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.45 (d, J 6.4, 3H)。MS (m/z)：462.49 (M+H)；[C 25H 25F 2N 7+H]計算值：462.21。 實例 58B (±)-4-(4-(1- 胺基乙基 )-8- 氟喹啉 -6- 基 )-5- 氟 -N-(5-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 胺三鹽酸鹽
藉由溶解於MeOH (1 ml)中，向(±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(實例58A，80 mg, 0.17 mmol)於甲醇(2 mL)中之混合物中添加35%鹽酸水溶液(63 mg, 1.7 mmol)。將所得澄清溶液攪拌30 min。30 min後，用甲基第三丁基醚(10 mL)稀釋並攪拌1 h，獲得固體。過濾固體且在旋轉蒸發儀上在55℃下真空乾燥固體，獲得呈灰白色固體之標題化合物(70 mg)。產率：87%。熔點：246℃-248℃。 1H-NMR (δ ppm, DMSO- d 6, 400 MHz): 11.59 (s, 1H), 9.35-9.20 (m, 4H), 9.18 (d, J 4.4, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.32 (d, J 2, 1H), 8.24 (d, J 12, 1H), 8.11 (d, J 8.4, 1H), 8.07 (d, J 4.4, 1H), 8.03 (d, J 8.8, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 3.40-3.32 (m 2H), 3.08-2.94 (m, 3H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.72 (d, J 6.8, 3H)。MS (m/z)：462.48 (M+H-3HCl)；[C 25H 25F 2N 7.3HCl+H-3HCl]計算值：462.21。 生物分析
本發明化合物之藥理學性質可藉由若干藥理學分析來證實。本發明化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽可進行之藥理學分析例示於下文中。 實例 -A 用於篩選式 (I) 化合物或測定式 (I) 化合物之 IC 50 之 CDK1 酶分析方案 目標
使用ADP-Glo激酶分析，篩選本發明化合物對CDK1酶之抑制%或測定本發明化合物抵抗CDK1酶之活性之IC 50。 套組
使用ADP-glow激酶套組進行CDK1酶分析。 ADP-Glo 激酶分析方案
激酶分析具有3步：a)酶促反應，b) ATP耗竭，c)激酶偵測。以下方案針對384孔板設計，3個步驟分別使用1:1:2比率。 a) 酶促反應： l激酶促反應之總體積為5 µL。1 μL DMSO/藥物(稀釋於激酶緩衝液中作為5X)且孔中之最終濃度為1X。2 μL酶(在激酶緩衝液中製備為1 ng/ μL)。添加2 μL ATP/受質(組織蛋白)混合物(2.5 x，在激酶緩衝液中製備)，使得ATP/孔之最終濃度為50 µM且每孔之組織蛋白為125 ng。 l 向每一孔中添加1 µL 5X濃度之測試化合物。對於對照孔(空白孔及酶空白孔)，添加1 µL在1X緩衝液中製備之DMSO。將所有孔中之最終DMSO濃度維持在0.5%。 l 將2 µL (1 ng/µl) CDK1/週期蛋白A2酶添加至酶空白孔及藥物處理孔中。將2 µL 1X激酶促反應緩衝液添加至對照(空白)孔中。 l 使板離心10秒且在室溫下培育15分鐘。 l 向每一孔中添加2 µL ATP (2.5X) +受質(組織蛋白)溶液(ATP/孔之最終濃度為50 µM且組織蛋白為125 ng/孔)。 l 使板離心10秒且在室溫下培育60分鐘。 b) ATP 耗竭： l 在使用前，使ADP-glo試劑解凍至室溫。 l 添加5 µL ADP-Glo試劑以終止激酶促反應，以耗竭未消耗之ATP。 l 使板離心10秒且在室溫下培育40分鐘。 c) 激酶偵測： l 在使用前，使激酶偵測緩衝液解凍至室溫。 l 添加10 µL激酶偵測試劑以使ADP轉化成ATP，且引入螢光素酶及螢光素以偵測ATP。 l 使板在室溫下培育30分鐘。 l 使用BMG Labtech, FLUOstar Omega記錄發光。
篩選計算： 1)   計算每一孔之平均值。 2)   自每一酶空白孔及處理孔之平均值減去空白孔之平均值。 3)   計算空白扣除孔之平均值 4)   基於以下公式計算抑制% 100 - (空白扣除處理孔之平均值* 100) / (空白扣除酶空白孔之平均值) 5)   對於IC 50計算，使用GraphPad Prism，使用平均空白扣除值繪製IC 50曲線。 實例 -B 用於篩選式 (I) 化合物或測定式 (I) 化合物之 IC 50 之 CDK2 酶分析方案 目標
使用ADP-Glo激酶分析，篩選本發明化合物對CDK2酶之抑制%或測定本發明化合物抵抗CDK2酶之活性之IC 50。 套組：
使用ADP-glow激酶套組進行CDK2酶分析。 ADP-Glo 激酶分析方案
激酶分析具有3步：a)酶促反應，b) ATP耗竭，c)激酶偵測。以下方案針對384孔板設計，3個步驟分別使用1:1:2比率。 a) 酶促反應： l 激酶促反應之總體積為5 µL。1 μL DMSO/藥物(稀釋於激酶緩衝液中作為5X)且孔中之最終濃度為1X。2 μL酶(在激酶緩衝液中製備為1 ng/ μL)。添加2 μL ATP/受質(組織蛋白)混合物(2.5 x，在激酶緩衝液中製備)，使得ATP/孔之最終濃度為50 µM且每孔之組織蛋白為125 ng。 l 向每一孔中添加1 µL 5X濃度之測試化合物。對於對照孔(空白孔及酶空白孔)，添加1 µL在1X緩衝液中製備之DMSO。將所有孔中之最終DMSO濃度維持在0.5%。 l 將2 µL (1 ng/µl) CDK2/週期蛋白A2酶添加至酶空白孔及藥物處理孔中。將2 µL 1X激酶促反應緩衝液添加至對照(空白)孔中。 l 使板離心10秒且在室溫下培育15分鐘。 l 向每一孔中添加2 µL ATP (2.5X) +受質(組織蛋白)溶液(ATP/孔之最終濃度為50 µM且組織蛋白為125 ng/孔)。 l 使板離心10秒且在室溫下培育20分鐘。 b) ATP- 耗竭： l 在使用前，使ADP-glo試劑解凍至室溫。 l 添加5 µL ADP-Glo試劑以終止激酶促反應，以耗竭未消耗之ATP。 l 使板離心10秒且在室溫下培育40分鐘。 c) 激酶偵測： l 在使用前，使激酶偵測緩衝液解凍至室溫。 l 添加10 µL激酶偵測試劑以使ADP轉化成ATP，且引入螢光素酶及螢光素以偵測ATP。 l 使板在室溫下培育30分鐘。 l 使用BMG Labtech, FLUOstar Omega記錄發光。
篩選計算： 1)   計算每一孔之平均值 2)   自每一酶空白孔及處理孔之平均值減去空白孔之平均值。 3)   計算空白扣除孔之平均值 4)   基於以下公式計算抑制% 100 - (空白扣除處理孔之平均值* 100) / (空白扣除酶空白孔之平均值) 5)   對於IC 50計算，使用GraphPad Prism，使用平均空白扣除值繪製IC 50曲線。 實例 -C 用於篩選式 (I) 化合物或測定式 (I) 化合物之 IC 50 之 CDK4 酶分析方案 目標
使用ADP-Glo激酶分析，篩選本發明化合物對CDK4酶之抑制%及/或測定本發明化合物抵抗CDK4酶之IC 50。 套組：
使用ADP-glow激酶套組進行CDK4酶分析。 ADP-Glo 激酶分析方案
激酶分析具有3步：a)酶促反應，b) ATP耗竭，c)激酶偵測。以下方案針對384孔板設計，3個步驟分別使用1:1:2比率。 a) 酶促反應： l 激酶促反應之總體積為5 µL。1 μL DMSO/藥物(稀釋於激酶緩衝液中作為5X)且孔中之最終濃度為1X。2 μL酶(在激酶緩衝液中製備為20 ng/ μL)。2 μL ATP (2.5 x，在激酶緩衝液中製備)/受質(Rb蛋白)，使得ATP/孔之最終濃度為100 µM且每孔之Rb蛋白為0.005 μg。 l 向每一孔中添加1 µL 5X濃度之測試化合物。對於對照孔(空白孔及酶空白孔)，添加1 µL在1X緩衝液中製備之DMSO。將所有孔中之最終DMSO濃度維持在0.5%。 l 將2 µL (20 ng/µl) CDK4/週期蛋白D3酶添加至酶空白孔及藥物處理孔中。將2 µL 1X激酶促反應緩衝液添加至對照(空白)孔中。使板離心10秒且在室溫下培育15分鐘。 l 向每一孔中添加2 µL ATP (2.5X) +受質(Rb蛋白)溶液(ATP/孔之最終濃度為100 µM且Rb蛋白為0.005 µg)。 l 使板離心10秒且在室溫下培育60分鐘。 b) ATP 耗竭： l 在使用前，使ADP-glo試劑解凍至室溫。 l 添加5 µL ADP-Glo試劑以終止激酶促反應，以耗竭未消耗之ATP。使板離心10秒且在室溫下培育40分鐘。 c) 激酶偵測： l 在使用前，使激酶偵測緩衝液解凍至室溫。 l 添加10 µL激酶偵測試劑以使ADP轉化成ATP，且引入螢光素酶及螢光素以偵測ATP。 l 使板在室溫下培育30分鐘。 l 使用BMG Labtech, FLUOstar Omega記錄發光。
篩選計算： 1)   計算每一孔之平均值 2)   自每一酶空白孔及處理孔之平均值減去空白孔之平均值。 3)   計算空白扣除孔之平均值 4)   基於以下公式計算抑制% ：100 - (空白扣除處理孔之平均值* 100) / (空白扣除酶空白孔之平均值) 5) 對於IC 50計算，使用GraphPad Prism，使用平均空白扣除值繪製IC 50曲線。 實例 -D 用於篩選式 (I) 化合物或測定式 (I) 化合物之 IC 50 之 CDK6 酶分析方案 目標
使用ADP-Glo激酶分析，篩選本發明化合物對CDK6酶之抑制%及/或測定本發明化合物抵抗CDK6酶之IC 50。 套組
使用ADP-glow激酶套組進行CDK6酶分析。套組組分包括激酶偵測試劑、ADP-glo試劑、ATP、受質(組織蛋白)及CDK6酶。所有該等試劑均根據製造商說明書製備並儲存。 ADP-Glo 激酶分析方案
激酶分析具有3步：a)酶促反應，b) ATP耗竭，c)激酶偵測。以下方案針對384孔板設計，3個步驟分別使用1:1:2比率。 a) 酶促反應：l 激酶促反應之總體積為5 µL。1 μL DMSO/藥物(稀釋於激酶緩衝液中作為5X)且孔中之最終濃度為1X。2 μL酶(在激酶緩衝液中製備為10 ng/ μL)。2 μL ATP (2.5 x，在激酶緩衝液中製備)/受質(組織蛋白)，使得ATP/孔之最終濃度為250 µM且每孔之組織蛋白為0.025 μg l 向每一孔中添加1 µL 5X濃度之測試化合物。對於對照孔(空白孔及酶空白孔)，添加1 µL在1X緩衝液中製備之DMSO。將所有孔中之最終DMSO濃度維持在0.5%。 l 將2 µL (10 ng/µl) CDK6/週期蛋白D3酶添加至酶空白孔及藥物處理孔中。將2 µL 1X激酶促反應緩衝液添加至對照(空白)孔中。 l 使板離心10秒且在室溫下培育15分鐘。 l 向每一孔中添加2 µL ATP (2.5X) +受質溶液(ATP/孔之最終濃度為250 µM且組織蛋白為0.025 µg。 l 使板離心10秒且在室溫下培育60分鐘。 b) ATP 耗竭： l 在使用前，使ADP-glo試劑解凍至室溫。 l 添加5 µL ADP-Glo試劑以終止激酶促反應，以耗竭未消耗之ATP。 l 使板離心10秒且在室溫下培育40分鐘。 c) 激酶偵測： l 在使用前，使激酶偵測緩衝液解凍至室溫。 l 添加10 µL激酶偵測試劑以使ADP轉化成ATP，且引入螢光素酶及螢光素以偵測ATP。 l 使板在室溫下培育30分鐘。 l 使用BMG Labtech, FLUOstar Omega記錄發光。
篩選計算： 1)   計算每一孔之平均值 2)   自每一酶空白孔及處理孔之平均值減去空白孔之平均值。 3)   計算空白扣除孔之平均值 4)   基於以下公式計算抑制% ：100 - (空白扣除處理孔之平均值* 100) / (空白扣除酶空白孔之平均值) 5)   對於IC 50計算，使用GraphPad Prism，使用平均空白扣除值繪製IC 50曲線。 結果：抑制%值於下表-2及表-3中給出，且IC 50值於下表-4中給出： 實例 -E 用於篩選所選式 (I) 化合物之 GI 50 之乳癌細胞株中的細胞增殖分析方案 目標：
在乳癌細胞株(ZR.75.1、MCF-7及MDA-MB-231)中實施細胞增殖分析，以使用MTT分析來測定所選本發明化合物之GI 50。 方法：MTT分析(3--2,5-二苯基四唑鎓溴化物)
程序： 處理細胞，團粒化並計數。於96孔板中使細胞以100 µl/孔以期望密度一式三份平鋪於完全培養基中，且使板在37℃及5% CO 2下培育。將每一孔中之細胞用在完全培養基中製備之抑制劑稀釋液以一式三份處理，且使板在37℃及5% CO 2下培育144 h。 144 h後，將15 µL 5 mg/mL (最終濃度為1X)之MTT添加至測試孔中且充分混合。使板在37℃及5% CO 2下培育3.5小時。培育後，使細胞在4000 rpm下團粒化沈降10 min。吸出培養基，且每孔添加150 µL DMSO。藉由反復吸量管抽吸使晶體溶解。在A560 nm及A640 nm下讀取吸光度。使用GraphPad Prism計算GI 50值。
結果：下表4中測定所選本發明化合物之GI 50值。 表 -2
實例編號 抑制 %
CDK1 CDK2 CDK4 CDK6
100 nM 1000 nM 100 nM 1000 nM 100 nM 1000 nM 100 nM 1000 nM
1B B A B A
2B D D D C A A B A
3A D D D D A A C B
4A A A C B
5B B A B A
6A B A D B
7A A A C B
8A D D D C A A B A
9A B A C B
10B B A B A
11B A A A A
12A B A C B
13A B A C B
14A B A C B
15A B A C B
17B D B B A            
表 -3
實例編號 抑制 %
CDK1 CDK2 CDK4 CDK6
30 nM 100 nM 30 nM 100 nM 30 nM 100 nM 30 nM 100 nM
16A B A D C
17B             C A C B
18A C A C B
19A D D D D
20B D B D C
21A D C D D
22A D C D D
23B D B D C
24A D C D D
25A D D D D
26B D C D D
27A D C D D
28A C B D C
29A D B D D
30A D D D D
31A D D D C D B D D
32A D D D D
33A D C D D
34A D C D D
35A D C D D
36A D B D D
37A C C D C
38A D C D D D D D D
39B D D D D C B D C
40B D D C C B A A A
41B C B B A A A B A
42B D D D D C A C B
43A D D C C B A B A
44A D C D C C A C A
45A D D D D C C D D
46B C A B A
47A D C C B B B B A
48B C A A A B B A A
49B D C D B B B B B
50B D D C B B B C B
51B C B B A B A B A
52B D D D C B A C B
53B D C B A C B
54B C B B A D B
55B D D C B D D
56A C B A A B A A A
58B       D C C A C C
抑制%：A代表＞75%至100%；B代表＞50%至≤75%；C代表＞25%至≤50%且D代表≤25%； 表 -4
實例編號 IC50 GI50 (nM)
CDK1 CDK2 CDK4 CDK6 MCF-7 ZR-75.1 MDA-MB-231
1B ++++ ++ b
2B +++ +++ b
3A +++++ + d
5B +++++ ++++ a
7A +++++ ++ b
8A +++++ ++ b
9A ++ + e
10B ++++ +++ b
11B ++++ +++ b
16A ++++ ++
17B +++ +++ ++++ a b b
18A ++++ +++ a
41B +++ +++ +++++ ++++ c c
IC50：「+++++」代表1 nM至≤25 nM；「++++」代表＞25 nM至≤50 nM；「+++」代表＞50 nM至≤100 nM；「++」代表＞100 nM至≤200nM，「+」代表＞200 nM； GI50：「a」代表100 nM至≤200 nM；「b」代表＞200 nM至≤500 nM；「c」代表＞500 nM至≤1000nM；「d」代表＞1000 nM至≤10000 nM，「e」代表＞10000 nM；
儘管在本文中已參照實施例對本發明予以闡述，但應理解，該等實施例僅僅為對本發明之原理及應用之闡釋。因此，應理解，在不背離如上文所闡述之本發明精神及範圍之情形下，可對闡釋性實施例作出諸多修改且可設計出其他配置。隨附申請專利範圍意欲界定本發明之範圍，且由此涵蓋該等申請專利範圍及其等效內容範圍內之方法及結構。
本申請案中所引用之所有公開案及專利及/或專利申請案均係以引用的方式併入本文中，其併入程度如同每一個別公開案或專利申請案明確且個別地指示為以引用的方式併入本文中一般。
Figure 110144250-A0101-11-0003-3

Claims (32)

  1. 一種式 (I)化合物，
    Figure 03_image001
    (I)或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 Y 1選自CR a或N； Y 2選自CR b或N；條件係Y 1及Y 2中之至少一者為N； R a、R b、R c、R d、R e、R f及R g在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之胺基烷基、經取代或未經取代之羥基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜環基烷基； Y選自CR h或N； Z選自CR i或N；條件係Y及Z中之至少一者為N； R h及R i在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、經取代或未經取代之C (1-3)烷基或經取代或未經取代之C (1-3)鹵烷基； X 1選自CR 1或N； X 2選自CR 2或N； X 3選自CR 3或N； X 4選自CR 4或N； R 1、R 2、R 3、R 4、R 5及R 6在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、羥基、經取代或未經取代之烷基或經取代或未經取代之鹵烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之雜環基或經取代或未經取代之雜環基烷基； L為不存在、NH、O、S-、-SO-、-SO 2-、-C(=O)-或經取代或未經取代之烷基； 環A為經取代或未經取代之雜環基環； R 7在每次出現時獨立地選自氫、羥基、鹵素、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基烷基、經取代或未經取代之雜環基、經取代或未經取代之雜環基烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、側氧基(=O)、-C(=O)OR z、-C(=O)R z、-C(=S)R z、-C(=O)NR zR z、-C(=O)ONR zR z、-NR zR z、-NR zC(=O)NR zR z、-NR zS(=O)R z、-NR zS(=O) 2R z、 -N=NR z、-NR zC(=O)OR z、-NR zC(=O)R z、-NR xC(=S)R y-NR zC(=S)NR zR z、-SONR zR z、-SO 2NR zR z、-OR z、-OC(=O)NR zR z、-OC(=O)OR z、-OC(=O)R z、-OC(=O)NR zR z、-CR xR y-NR zC(=O)R z、-CR xR y-OR z、-CR xR y-C(=O)OR z、-CR xR y-C(=O)NR zR z、 -CR xR y-OC(=O)R z、SR z、-SOR z、-SO 2R z、-CR xR yC(=O)R z或-CR xR yC(=S)R z； R z選自氫、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之烯基、經取代或未經取代之炔基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之芳基烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之雜芳基烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之環烷基烷基、經取代或未經取代之環烯基、經取代或未經取代之雜環基、經取代之雜環基烷基或經取代或未經取代之胺基，或任兩個R z在結合至共用原子時可連結以形成(i)經取代或未經取代之飽和或不飽和3員至14員環，其可視情況包括一或多個雜原子，該(等)雜原子可相同或不同且選自O、NR za及S，或(ii) 側氧基(=O)、硫基(=S)或亞胺基(=NR za)；其中R za、R x及R y在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、羥基、胺基、烷氧基、C 1-5烷基、C 3-7環烷基、C 5-7芳基、 C 5-7雜芳基或C 3-7雜環烷基；且 n為選自0、1、2、3及4之整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中X 1、X 2、X 3及X 4獨立地選自CH或N。
  3. 如請求項2之化合物，其中X 1及X 2為N。
  4. 如請求項2之化合物，其中X 1為N。
  5. 如請求項2之化合物，其中X 2、X 3及X 4獨立地選自CH。
  6. 如請求項1之化合物，其中Y及Z獨立地選自CH或N。
  7. 如請求項6之化合物，其中Y為N。
  8. 如請求項6之化合物，其中Z為N。
  9. 如請求項1之化合物，其中該式 (IA)、 (IB)、 (IC)或 (ID)化合物：
    Figure 03_image004
    Figure 03_image006
    (IA)                                                                   (IB)
    Figure 03_image008
    Figure 03_image010
    (IC)                                                                   (ID)或其互變異構物、其前藥、其N-氧化物、其立體異構物、其醫藥學上可接受之酯或其醫藥學上可接受之鹽， 其中所有變數(包括環A、L、R 5、R 6、R 7、R c、R d、R e、R f、R g、Y 1、Y 2及n)係如式 (I)中所定義。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中環A選自
    Figure 03_image358
    Figure 03_image359
    。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中L為不存在或CH 2。
  12. 如請求項11之化合物，其中L為不存在。
  13. 如請求項11之化合物，其中L為CH 2。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R 5為氫或鹵素。
  15. 如請求項14之化合物，其中R 5為氫或氟。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中R 6為氫。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中Y 1為N。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中環
    Figure 03_image015
    選自
    Figure 03_image362
    。
  19. 一種化合物，其選自： 4-(6-((5-氟-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 5-氟-4-(8-氟-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟-2-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 5-氟-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 5-氟-N-(5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-N-(5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 2-(6-(2-((5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(6-(2-((5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇鹽酸鹽； 2-(6-(2-((5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(6-(2-((5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇鹽酸鹽； 4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺； 4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺； 4-(4-(二氟甲基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-(2-氟丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-(2-氟丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-氟丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 5-氟-4-(8-氟-4-(2-氟丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟-4-(2-氟丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 5-氟-N-(5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-N-(5-((4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(7-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-(4-(二甲基胺基)六氫吡啶-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-2-酮； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-2-酮鹽酸鹽； N-(5-(4-環丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-(4-環丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 1-(4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-基)乙-1-酮； 1-(4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-基)乙-1-酮鹽酸鹽； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(4-(甲基磺醯基)六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 環丙基(4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-基)甲酮； 環丙基(4-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-基)甲酮鹽酸鹽； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； 5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)-N-(5-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-((4-乙基六氫吡嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-4-異丙基-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； 1-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基六氫吡啶-4-醇； 1-(6-((5-氟-4-(8-氟喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲基六氫吡啶-4-醇鹽酸鹽； (±)-4-(6-((4-(4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟-2-甲基喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； (±)-4-(6-((4-(4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺二鹽酸鹽； (±)-4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇三甲磺酸鹽； (±)-(1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺三鹽酸鹽； (±)-1-(6-(2-((5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(6-(2-((5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)-5-氟嘧啶-4-基)-8-氟喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(4-異丙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺； N-(5-(4-乙基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(8-氟-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-胺鹽酸鹽； (±)-4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙-1-醇鹽酸鹽； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； (±)-4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； (±)-4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇三鹽酸鹽； 4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)丙-2-醇三鹽酸鹽； (±)-4-(6-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)-2-甲基喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-甲基喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； 4-(2-((5-氟-4-(8-氟-4-(2-羥基丙-2-基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇三鹽酸鹽； (±)-4-(2-((5-氟-4-(8-氟-4-(1-羥基乙基)喹啉-6-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-5-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(六氫吡啶-4-基)嘧啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇； 2-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)丙-2-醇三鹽酸鹽； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇； (±)-1-(8-氟-6-(5-氟-2-((5-(1-甲基六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)喹啉-4-基)乙醇三鹽酸鹽； (±)-4-(6-((4-(4-(1-((第三丁氧基羰基)胺基)乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟嘧啶-2-基)胺基)吡啶-3-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺； (±)-4-(4-(1-胺基乙基)-8-氟喹啉-6-基)-5-氟-N-(5-(六氫吡啶-4-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺三鹽酸鹽； 及其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。
  21. 如請求項20之醫藥組合物，其進一步包含一或多種額外治療劑。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該一或多種額外治療劑為抗癌劑、抗發炎劑、免疫抑制劑、類固醇、非類固醇抗發炎劑、抗組織胺、止痛劑或上述中任一者之任一組合。
  23. 一種抑制存在於細胞中的選自CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及上述中任一者之任一組合之CDK酶的催化活性之方法，其包括使該細胞與有效量之如請求項1至19中任一項之化合物接觸。
  24. 如請求項23之方法，其中該抑制發生在患有如下疾病或病症之個體中：癌症、骨病症、發炎性疾病、免疫疾病、神經系統疾病、代謝疾病、呼吸疾病、血栓形成或心臟疾病。
  25. 一種如請求項1至19中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療將受益於抑制CDK酶之催化活性之疾病、病症或疾患之藥劑，該CDK酶選自CDK1、CDK2、CDK4、CDK6及上述中任一者之任一組合。
  26. 一種治療與CDK1、CDK2、CDK4、CDK6或上述中任一者之任一組合相關之疾病、病症或疾患之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之如請求項1至19中任一項之化合物。
  27. 如請求項26之方法，其進一步包括如下步驟：向該個體同時或依序投與至少一種其他抗癌劑、抗發炎劑、免疫抑制劑、類固醇、非類固醇抗發炎劑、抗組織胺、止痛劑或上述中任一者之任一組合。
  28. 如請求項26或27之方法，其中該疾病、病症或疾患為免疫系統相關之疾病、涉及發炎之疾病或病症、癌症或其他增殖性疾病、肝臟疾病或病症或腎臟疾病或病症。
  29. 如請求項26或27之方法，其中該疾病、病症或疾患選自發炎、腎小球性腎炎、眼色素層炎、肝臟疾病或病症、腎臟疾病或病症、慢性阻塞性肺病、類風濕性關節炎、發炎性腸病、血管炎、皮膚炎、骨關節炎、發炎性肌病、過敏性鼻炎、***炎、間質性膀胱炎、硬皮症、骨質疏鬆症、濕疹、同種異體或異種移植、移植物排斥、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、肺纖維化、皮肌炎、甲狀腺炎、重症肌無力、自體免疫溶血性貧血、囊性纖維化、慢性復發性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、過敏性結膜炎、肝炎、異位性皮膚炎、氣喘、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、器官移植排斥、多發性硬化、格林-巴利症候群(Guillain-Barre)、自體免疫性眼色素層炎、自體免疫溶血性貧血、惡性貧血、自體免疫性血小板減少症、顳動脈炎、抗磷脂症候群、血管炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、貝賽特氏病(Behcet's disease)、牛皮癬、疱疹樣皮膚炎、尋常天疱瘡、白斑病、克隆氏病(Crohn's disease)、結腸炎、潰瘍性結腸炎、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫肝炎、1型糖尿病或免疫介導之糖尿病、格雷夫斯氏病(Grave's disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、自體免疫性***及睪丸炎、腎上腺之自體免疫病症、全身性紅斑狼瘡、多發性肌炎、皮肌炎、關節黏連性脊椎炎、移植排斥、皮膚移植物排斥、關節炎、與骨吸收增加相關之骨病、迴腸炎、巴雷特氏症候群(Barrett's syndrome)、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性氣道疾病；角膜營養不良、沙眼、蟠尾絲蟲病、交感性眼炎、眼內炎、牙齦炎、齒根骨膜炎、結核病、麻風病、***併發症、腎病、硬化性皮膚炎、牛皮癬、神經系統之慢性脫髓鞘病、AIDS相關之神經退化、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化症、病毒性或自體免疫性腦炎、自體免疫病症、免疫複合物血管炎、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus and erythematodes、systemic lupus erythematosus，SLE)、心肌病變、缺血性心臟病、高膽固醇血症、動脈粥樣硬化、子癇前症、慢性肝衰竭、腦及脊髓創傷以及癌症。
  30. 如請求項26或27之方法，其中該疾病、病症或疾患選自淋巴譜系之造血腫瘤：白血病、急性淋巴球性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤及柏基特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；骨髓譜系之造血腫瘤：急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓發育不良症候群、前骨髓細胞性白血病、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰臟癌、胃癌、子宮頸癌、甲狀腺癌、***癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌；間質起源之腫瘤：纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；中樞及周圍神經系統之腫瘤：星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、神經鞘瘤；黑色素瘤、精原細胞瘤、畸形癌、骨肉瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌、腦癌及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
  31. 如請求項26或27之方法，其中該疾病、病症或疾患選自乳癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食管癌、膽囊癌、胰臟癌、腦癌或胃癌。
  32. 如請求項26或27之方法，其中該疾病、病症或疾患為乳癌或卵巢癌。
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