KR100479895B1 - 형태학적으로균일한마이크로캡슐의제조방법및이방법에의해제조된마이크로캡슐 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 물질로서 펩티드, 단백질 또는 생물학적으로 활성인 다른 수용성 물질을 함유하는 형태학적으로 균일한 마이크로 캡슐의 제조 방법, 및 이 방법에 의해 제조된 농도가 3 내지 30 중량% 정도이고 직경이 8 ㎛ 이하인 마이크로 캡슐에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 생분해성 중합체를 무할로겐 용매 또는 용액 혼합물 중에 용해시키고, pH가 6.0 내지 8.0인 완충된 활성 물질 용액을 상기 용액 중에 분산시킨다. 이어서, 계면활성제를 함유하는 수용액을 상기 W/O 유탁액 (W/O/W 유탁액)에 가하고 용매를 제거한다. 이 방법에 의해 생성되는 마이크로 캡슐은 응집되는 경향이 없다. 상기 방법의 캡슐화 효율은 90 내지 95 %이다.

Description

형태학적으로 균일한 마이크로 캡슐의 제조 방법 및 이 방법에 의해 제조된 마이크로 캡슐{Method of Producing Morphologically Uniform Microcapsules and Microcapsules producde by This Method}
본 발명은 활성 성분으로서 펩티드, 단백질 또는 생물학적으로 활성인 다른 수용성 물질을 포함하는 형태학적으로 균일한 마이크로 캡슐의 제조 방법 및 이 방법에 따라 제조되는 마이크로 캡슐에 관한 것이다.
일반적으로 공지된 바와 같이, 펩티드 및 단백질은 상당한 크기의 약력학을 갖는 활성 성분을 나타내지만, 이들은 위의 산성 환경하에 그들의 가수분해 감수성 및 효소적 분해로 인하여, 구강 투여시 파괴되어 위장관에서 그들의 작용이 상당히 감소되는 방식으로 부분적으로 불활성화된다.
그러나, 매우 종종 아주 짧은 반감기 때문에 비경구 투여 및 특히 정맥내 투여 후에도, 단백질 및 펩티드의 신속한 불활성화를 관찰할 수 있다. 이는 상당한 크기의 약력학 및 이론적으로 낮은 치료 투여량에도 불구하고, 환자에게 큰 부담을 의미하는 높은 투여량의 다중 투여가 필요할 수 있다는 것을 의미한다.
전술한 결점을 피하는 적합한 제형은 중합체 마이크로 캡슐 및 중합체 나노 캡슐 형태의 저장계이며, 이는 또한 펩티드에 대해 광범위하게 공지되어 있고 문헌에 기재되어 있다.
이들은
- 펩티드 및 단백질이 신속한 불활성화에 대해 보호되고,
- 낮은 투여량이 약물학적으로 유효하며,
- 다중 투여를 감소시킬 수 있고,
- 펩티드 및 단백질의 조절된 방출이 원칙적으로 가능하며,
- 캡슐화된 활성 성분이 직접 방식으로 수송되고,
- 바람직하지 않은 부작용을 감소시킬 수 있는 이점을 갖는다.
수용성 물질의 마이크로 캡슐화 또는 나노 캡슐화에 대해 공지된 방법은 코아세르베이션 또는 유탁액 상 분리, 분무 건조에 의한 캡슐화 및 유기 또는 수상 중의 용매 증발로 나눌 수 있다.
모든 방법은 활성 성분을 생분해성 중합체 매트릭스 또는 공중합체 매트릭스로 삽입하는 것을 포함한다.
이 목적을 위해 문헌에 공지된 중합체는 폴리아미드, 폴리안히드리드, 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리아세테이트, 폴리아세톤, 폴리오르토카르보네이트 등 이다. 지금까지, 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체를 주로 사용하여 왔다.
따라서, 코아세르베이션 또는 유탁액 상 분리를 기준으로 생성된, 캡슐 형태의 수용성 펩티드 및 단백질의 제약 조성은 미국 특허 제4,675,189호 (Syntex Inc.), 미국 특허 제4,835,139호 (Debiopharm S.A.) 및 유럽 특허 제302 582 B1호 (Southern Research Inst.)에 공지되어 있다.
이 개시에 따르면, 방법은 사용되는 공중합체, 바람직하게는 폴리-(락티드-코-글리콜리드)-중합체는 할로겐화된 유기 용매, 바람직하게는 디클로메탄 중에 용해되고, 수성 펩티드는 이 용액 중에 분산되는 것으로 기재되어 있다. 이어서, 소위 코아세르베이션 시약이 첨가된다. 코아세르베이션 시약은 유기 용매 중에 가용성이만, 중합체는 코아세르베이션 시약 중에 불용성이어서, 분산된 폴리펩티드의 포함으로 중합체를 침전시킨다. 코아세르베이션 시약으로서, 일반적으로 실리콘유가 상 분리에 사용된다. 실리콘유가 첨가된 후, 마이크로 캡슐의 고정을 보장하는 다량의 헵탄도 첨가되어야 한다.
이 방법의 캡슐화 효능은 약 70 %이다 (미국 특허 제4,835,136호). 생성된 마이크로 캡슐은 직경이 실시예에 따르면 1 내지 500 ㎛, 바람직하게는 10 내지 50 ㎛이다.
디클로로메탄, 헵탄 및 실리콘유와 같은 독성학적으로 문제 시약을 사용하는 것 이외에, 또한 이 방법의 결점은 실리콘유와 같은 코아세르베이션 시약을 사용하는 캡슐화에 기인한 다량의 용매 사용이 요구된다는 것이다.
수용성 펩티드 및 단백질의 생분해성 마이크로 캡슐의 제조에 대한 유럽 특허 공개 제315875호 (Hoechst AG)에 기재된 방법은, 펩티드 또는 단백질 수용액이 유기 중합 용액 중에 유화되고 이 유탁액이 분무 건조되는 분무 건조 방법을 기초로 한다.
생분해성 중합체로서, 폴리히드록시부티르산 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 중합체가 혼합비 99:1 내지 20:80으로 사용된다.
펩티드 또는 단백질은 미분된 형태로 또는 수용액 중에 존재한다. 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, DMF 또는 물/에탄올/클로로포름으로 구성되는 용매 혼합물이 고려된다. 실시예에 따르면, 클로로포름이 사용된다. 분무 건조는 바람직하게는 45 내지 95 ℃의 온도에서 행해진다.
이 방법은 비할로겐화된 용매가 사용되고 고온이 건조 공정 동안 동시에 사용되는 경우 폭발의 잠재적인 위험이 단점이다. 또한, 디클로로에탄과 같은 난연성 용매의 사용은 최종 생성물이 독성학적으로 유해한 잔류 용매로 오염된다. 게다가, 분무 건조된 마이크로 캡슐은 기본적으로 응집되는 경향이 강하며, 크기가 약 100 ㎛인 응집물이 생성된다.
"용매-증발-방법"에 따라 생성되는 마이크로 입자가 두개의 캐나다 특허 출원 제2,100,925호 (Rhone-Merieux) 및 제2,099,941호 (Tanabe Seiyaku Co.)에 기재되어 있다.
통상적으로, 이 방법으로는 펩티드 또는 단백질 수용액이 유기 중합 용액 중에 분산되거나, 활성 성분 결정이 중합 용액 중에 현탁된다. 제2 수상이 계면활성제와 함께 첨가된 후, 중합체 용매가 증발된다.
이 방법은 매우 변하기 쉽고, 통상적으로 W/O 또는 복합 W/O/W 유탁액이 생성된다.
캐나다 특허 제2,099,941호에 따르면, 수용성 활성 성분 및 생분해성 중합체가 먼저 이들이 모두 용해되는 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해된다. 이어서, 이 용매는 제거되고, 생성되는 고상 분산액은 수 불혼화성인 유기 용매 중에 용해된다. 생성된 용액 (오일상)은 수상 중에 유화되어, W/O 유탁액이 생성된다.
마지막으로, 이 유탁액의 오일상의 유기 용매가 증발된다.
특허의 구체적 실시예는 매트릭스로서 폴리 (락티드-코-글리콜리드) 중합체 (PLGA) 및 활성 성분으로서 티레오트로핀 또는 그의 유도체를 방출하는 호르몬 (TRH)에 관한 것으로, 이들이 먼저 아세토니트릴/에탄올 및 임의로 물로 구성되는 혼합물, 또는 아세토니트릴 단독, 또는 아세토니트릴 및 수성 젤라틴으로 구성되는 혼합물 또는 디클로로메탄 및 에탄올로 구성되는 혼합물 중에 용해된다.
고상 분산액의 용액 중의 유기 용매로서 디클로로메탄 또는 클로로포름이 사용된다. 폴리비닐 알콜 수용액은 수상을 나타낸다.
마이크로 캡슐의 크기는 직경이 약 1 내지 100 ㎛, 실제 실시예에 따르면 약 50 내지 100 ㎛ 미만이다.
캐나다 특허 제2,100,925호에 따르면, LHRH 호르몬 및 유사체의 마이크로 캡슐은, 2종의 유기 용매 중 분말 형태로 LHRH 호르몬이 미리 분산되어 생성되고, 이에 의해 1종의 용매 (전술한 분산 용매)가 간단한 교반으로 분쇄된 호르몬의 균질 현탁액을 제조할 수 있게 한다. 제2 용매는 용이하게 수혼화성이 되어, 유기상이 수상 중에 미세 분산되게 한다.
제2 용매로서 디클로로메탄 또는 별법으로 클로로포름이 사용된다. 캡슐은 직경이 1 내지 250 ㎛이다. 바람직하게는, 캡슐은 50 내지 60 ㎛보다 크다.
따라서, 생성되는 마이크로 캡슐의 형태학은 또한 매우 상이하다. 이미 전술한 바와 같이, 사용된 할로겐화 용매는 독성학적으로 유해하다. 게다가, 이 방법은 또한 상당량의 계면활성제가 필요하다.
본 발명의 목적은 독성학적으로 무해한 용매를 사용하여 형태학적으로 균일하고, 비응집된 마이크로 캡슐을 제조하기 위한 간단하고 온화한 방법을 전개하는 것으로서, 캡슐화 효율은 85 % 이상, 바람직하게는 90 % 이상이고, 고농도로 크기가 200nm 내지 500 ㎛인 마이크로 캡슐을 생성한다. 게다가, 본 방법은 "확대 (scaling-up)"가 가능하다.
놀랍게도, 본 발명의 목적은, 마이크로 캡슐 제조에 통상적으로 사용되는 중합체, 예를 들면 히드록시카르복실산으로 구성되는 폴리에스테르 또는 히드록시카르보실산 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)로 구성되는 블록 중합체를 수불혼화성이거나 부분적으로 수혼화성인 무할로겐 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해시키고, pH가 6.0 내지 8.0인 완충된 활성 성분 용액을 상기 용액 중에 분산시킨다는 사실로 실시되는 "유도상 전이 (Induced Phase Transition)" 방법을 단순히 사용하여 달성된다. 균질화는 3개의 상 W/O/W 유탁액을 얻는 방식으로 교반시키면서, 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 함유하는 수용액을 외부상으로 첨가하여 안정한 W/O 유탁액을 생성한다. 이어서, 용매 또는 용매 혼합물은 통상적으로 사용된 방법으로, 바람직하게는 진공 및(또는) 공기/질소 기류하에 제거한다. 마이크로 캡슐을 농축시키고 임의로 동결 건조시킨다.
이 경우에서, 입도는 교반 속도로 조절하며, 이에 의해 생성물이 정맥내 투여용으로 의도되는 경우 필요한 것과 같은 작은 입자 (8 ㎛ 이하)는 고속 교반으로 얻는다.
임의로, 용매를 제거한 후, 마이크로 캡슐은 추가로 "십자류 (cross-flow)" 여과방식으로 주입하고, 이에 의해 잔류 계면활성제 및 잔류 용매 부분을 제거한다. 결과로서, "초기 파열 (initial burst)", 즉 투여 후 즉시 활성 성분의 다량 방출을 감소시키거나 피할 수 있다 (입자 표면에 부착하는 활성 성분 때문에).
동결 건조를 위해, 당, 당 알콜 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체와 같은 저온 보호제를 임의로 가한다.
본 발명에 따른 방법에서 사용할 수 있는 히드록시카르복실산의 바람직한 폴리에스테르는 폴리글리콜리드 (PGA) 및 글리콜리드의 공중합체, 예를 들면 글리콜리드/락티드 공중합체 (PGA/PLLA) 또는 글리콜리드/트리메틸렌 카르보네이트 공중합체 (PGA/TMC), L-폴리락티드 (PLA) 및 폴리락티드의 입체 공중합체, 예를 들면 폴리-L-락티드 (PLLA), 폴리-DL-락티드 공중합체 및 L-락티드/DL-락티드 공중합체, PLA의 공중합체, 예를 들면 락티드/테트라메틸글리콜리드 공중합체, 락티드/δ-발레로락톤 공중합체 및 락티드/ξ-카프로락톤 공중합체, 폴리-β-히드록시부티레이트 (PHBA), PHBA/β-히드록시발레레이트 공중합체 (PHBA/HVA), 폴리-β-히드록시프로피오네이트 (PHPA), 폴리-p-디옥사논 (PDS), 폴리-δ-발레로락톤, 소수성화 폴리사카라이드, 히알루론산, 덱스트란 또는 소수성화 아밀로펙틴 및 폴리-ξ-카프로락톤이다.
히드록시카르복실산의 폴리에스테르 및 선형 또는 성상(star) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 공중합체로서, PLA 및 PEG로 구성되는 AB-블록 공중합체, PLA-PEG-PLA로 구성되는 ABA-트리 블록 공중합체, S(3)-PEG-PLA 블록 공중합체 및 S(4)-PEG-PLA 블록 공중합체를 본 발명에 따른 방법에서 사용할 수 있다.
중합체 레소머 (등록상표 Resomer) 505, 특히 레소머 (등록상표) RG-756 또는 레소머 (등록상표) RG-858이 본 발명에 따라 바람직하다.
레소머 (등록상표)는 뵈링거 인겔하임 컴퍼니 (Boehringer Ingelheim Company)의 상표명이다. 이 경우에서 이것은 (DL-락티드-코-글리콜리드) 중합체이다.
본 발명에 따라 바람직한 무할로겐 용매 또는 용매 혼합물은 아세톤, 에탄올, 알킬 아세테이트, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 아세테이트, 알킬 포르메이트, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸 포르메이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트 및(또는) C1-C4 알킬 락테이트, 예를 들면 메틸 또는 에틸 락테이트이다.
에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 프로필 포르메이트가 특히 바람직하게 사용된다.
본 발명의 목적을 위해, 완충된 용액은 펩티드, 단백질 또는 그들의 생리적으로 병용성 염의 수용액이거나 기타 수용성인 생물학적 활성 물질의 수용액이고, 바람직하게는 트리스(히드록시메틸) 아미노메탄 용액 또는 인산염 완충액으로 pH를 6.0 내지 8.0, 바람직하게는 6.5 내지 7.4로 조정한다.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 다른 완충제는 시트레이트 완충제이고, 이에 의해 완충제 농도는 일반적으로 5 밀리몰/ℓ 내지 300 밀리몰/ℓ 범위이다.
임의의 수용성 펩티드 또는 단백질은 본 발명에 따른 방법으로 캡슐화시킬 수 있다. 본 발명에 따른 방법은 인혈청 알부민, 인슐린, 인터페론 및 LHRH 길항체 또는 그들의 유사체를 캡슐화하는데 특히 적절하다.
인혈청 알부민, 인슐린, 인터페론 및 하기 언급되는 펩티드의 형태학적으로 균일한 마이크로 캡슐은 본 발명에 따른 방법으로 특히 유리하게 생성할 수 있다.
a) DesA(2)Nal-beta-Ala-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla -NH2,
b) DesA(2)Nal-Gly-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2,
c) Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys(Mor)-Leu-Lys(Mor)Pro-DAla- NH2.
DesA(2)Nal 및 D-Cit의 의미 및 펩티드 a) 내지 c)의 화학 구조는 도 1 또는 도 2에 나타나있다.
본 발명의 목적을 위해, 폴록사머 (등록상표 Poloxamere)류, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 폴리소르베이트 (트윈 (등록상표 Tween), 스판 (등록상표 Span)), 사카로스 에스테르 (시스터나 (등록상표 Sisterna, 네덜란드), 사카로스 에스테르 (료또(Ryoto) 슈가 에스테르, 도쿄), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 지방 알콜 폴리글리코시드, 차프스, 차프소, 데실-β-D-글리코피라노시드, 데실-β-D-말토피라노시드, 도데실-β-D-말토피라노시드, 소듐-올레에이트, 폴록사민 (등록상표 Poloxamine)류, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 폴리옥시에틸레이트 지방산 에테르 (브리이 (등록상표 Brij)) 트리톤 X 100 또는 그들의 혼합물이 계면활성제로 바람직하다.
바람직하게는, 폴리비닐 알콜, 브리이 (등록상표), 폴록사머 (등록상표), 폴록사민 (등록상표) 및 트윈 (등록상표)이 사용된다.
또한, 본 발명의 목적은 전술한 방법에 따라 생성되고, 직경이 200 ㎚ 내지 500 ㎛, 바람직하게는 0.2 내지 8 ㎛인 형태학적으로 균일한 마이크로 캡슐이다.
중합체 및 용매의 유리한 형태로 인하여, 본 발명에 따른 방법에서는 마이크로 캡슐의 응집물이 형성되지 않는다.
따라서, 도 3 및 4는 실시예 10 (도 3) 또는 실시예 15 (도 4)에 따라 생성되는 본 발명에 따른 마이크로 캡슐의 광현미경 사진을 나타낸다. 화상에서 밀리미터는 실제 1 ㎛에 상응한다. 사진은 균일한 형태학을 명백하게 보여주며, 응집물이 존재하지 않는다.
본 방법의 캡슐화 효율은 85 % 이상이고, 바람직하게는 캡슐화 효율은 90 내지 95 %가 달성된다. 캡슐화 활성 성분의 질량·100/사용되는 활성 성분의 질량은 캡슐화 효율로 정의된다. 생성되는 마이크로 캡슐의 농도는 3 내지 30 % 정도이다 (농도의 정도 = 활성 성분의 질량·100/활성 성분의 질량 + 중합체의 질량).
이어서, 본 발명은 실시태양에서 보다 상세히 설명되며, 이에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
중합체 레소머 (등록상표) RG-756 1.7 g을 에틸 아세테이트 29 ㎖ 중에 용해시키고, 강철 용기 (높이 11.5 ㎝, 내경 8 ㎝)로 옮겼다. 이어서, 인 알부민 200 ㎎을 함유하는 5 밀리몰의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 수용액 (pH 7.4)을 기계적 교반기 (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 ㎝ 용해기 디스크)를 사용하여 실온 이하로 10,000 rpm으로 6분 동안 중합체 용액으로 분산시켰다. 2 %의 폴리비닐 알콜 용액 (분자량 9,000-10,000, Aldrich)로 구성되는 수용액 45 ㎖를 교반시키면서 (8,000 rpm) 생성되는 W/O 유탁액에 가하였다. 10초의 분산 시간 후, W/O/W 유탁액을 500 ㎖ 3목 플라스크로 옮기고, KPG 교반기를 사용하여 교반시켰다. 이어서, 용매 에틸 아세테이트를 진공 (900 밀리바), 질소 또는 공기 공급을 걸어 20 ℃에서 제거하였다. 5시간 후, 현탁액을 물 또는 수용액 5 ℓ로 세척하고, 목적하는 현탁액 용적으로 증발시켜 농축하였다. 사토콘 미니 (등록상표 Sartocon Mini, Sartorius AG, 독일 괴팅겐 소재) 시스템을 사용하여 "십자류" 여과를 행하였다. 용매가 없고 유화제가 거의 없는 현탁액을 저온 보호제 (예를 들면, 당, 당 알콜 또는 폴리비닐 피롤리돈 유도체)와 혼합하고, 예를 들면 액체 질소로 가능한 신속하게 동결시키고, 동결 건조시켰다.
몰 또는 수용액으로 재현탁시킨 동결건조물은 인 알부민 함량 9 % (인 알부민 질량·100/인 알부민 질량 + 중합체 질량 = 농도)를 갖는 마이크로 캡슐을 함유하였고, 이들은 직경이 0.2 내지 8 ㎛이었다. 캡슐화 효율은 86 %이었다.
실시예 2
과정은 실시예 1과 동일하며, 레소머 RG-756 1.7 g을 에틸 아세테이트 29 ㎖ 대신 메틸 아세테이트 40 ㎖ 중에 용해시켰다.
실시예 3
과정은 실시예 1과 동일하며, 중합체 레소머 RG-756 1.7 g 대신 중합체 레소머 RG-858 1.1 g을 사용하였다.
실시예 4
과정은 실시예 1과 동일하며, 중합체 레소머 RG-756 1.7 g 대신 중합체 레소머 RG-858 3.0 g을 사용하였다.
실시예 5
과정은 실시예 1과 동일하며, 2 % PVA 용액 대신, 2 % 브리이 (등록상표) 35 용액을 사용하였다.
실시예 6
과정은 실시예 1과 동일하며, 2 % PVA 용액 대신, 2 % 브리이 (등록상표) 96 용액을 사용하였다.
실시예 7
과정은 실시예 1과 동일하며, 2 % PVA 용액 대신, 2 % 트윈 (등록상표) 20 용액을 사용하였다.
실시예 8
중합체 레소머 RG-858 1.1 g을 에틸 아세테이트 29 ㎖ 중에 용해시키고, 강철 용기 (높이 11.5 ㎝, 내경 8 ㎝)로 옮겼다.
이어서, 펩티드 DesA(2)Nal-beta-Ala-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg -Pro-DAla-NH2 (펩티드 a) 50 ㎎ 및 에탄올 2 ㎖를 함유하는 5 밀리몰의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 수용액 (pH 7.4) 7 ㎖를 기계적 교반기 (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 ㎝ 용해기 디스크)를 사용하여 실온 이하로 10,000 rpm으로 6분 동안 중합체 용액으로 분산시켰다. 2 %의 폴리비닐 알콜 용액 (분자량 9,000-10,000, Aldrich)로 구성되는 수용액 45 ㎖를 교반 중(8,000 rpm) 생성된 W/O 유탁액에 가하였다. 10초의 분산 시간 후, W/O/W 유탁액을 500 ㎖ 3목 플라스크로 옮기고, KPG 교반기를 사용하여 교반시켰다. 이어서, 용매 에틸 아세테이트를 진공 (900 밀리바), 질소 또는 공기 공급을 걸어 20 ℃에서 제거하였다. 5시간 후, 현탁액을 물 또는 수용액 5 ℓ로 세척하고, 목적하는 현탁액 용적으로 증발시켜 농축하였다. 폴리올핀 막 (차단 0.2 ㎛)을 갖는 사토콘 미니 (등록상표 Sartocon Mini, Sartorius AG, 독일 괴팅겐 소재) 시스템을 사용하여 "십자류" 여과를 행하였다. 용매가 없고 유화제가 거의 없는 현탁액을 저온 보호제 (예를 들면, 당, 당 알콜 또는 폴리비닐 피롤리돈 유도체)와 혼합하고, 예를 들면 액체 질소로 가능한 신속하게 동결시키고, 동결 건조시켰다.
물 또는 수용액으로 재현탁시킨 동결건조물은 활성 성분 함량이 4 %인 마이크로 캡슐을 함유하였다. 마이크로 캡슐은 직경이 0.2 내지 8 ㎛이었다. 캡슐화 효율은 93 %이었다.
실시예 9
중합체 레소머 RG-858 1.1 g을 에틸 아세테이트 29 ㎖ 중에 용해시키고, 강철 용기 (높이 11.5 ㎝, 내경 8 ㎝)로 옮겼다. 이어서, 펩티드 DesA(2)Nal-Gly -DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2 (펩티드 b) 48 ㎎을 함유하는 5 밀리몰의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 수용액 (pH 7.4) 5 ㎖를 기계적 교반기 (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 ㎝ 용해기 디스크)를 사용하여 실온 이하로 10,000 rpm으로 6분 동안 중합체 용액으로 분산시켰다. 2 %의 폴리비닐 알콜 용액 (분자량 9,000-10,000, Aldrich)로 구성되는 수용액 45 ㎖를 교반 중(8,000 rpm) 생성된 W/O 유탁액에 가하였다. 10초의 분산 시간 후, W/O/W 유탁액을 500 ㎖ 3목 플라스크로 옮기고, KPG 교반기를 사용하여 교반시켰다. 이어서, 용매 에틸 아세테이트를 진공 (900 밀리바), 질소 또는 공기 공급을 걸어 20 ℃에서 제거하였다. 5시간 후, 현탁액을 물 또는 수용액 5 ℓ로 세척하고, 목적하는 현탁액 용적으로 증발시켜 농축하였다. 폴리올핀 막 (차단 0.2 ㎛)을 갖는 사토콘 미니 (등록상표 Sartocon Mini, Sartorius AG, 독일 괴팅겐 소재) 시스템으로 "십자류" 여과를 사용하는 것이 유리하였다. 용매가 없고 유화제가 거의 없는 현탁액을 저온 보호제 (예를 들면, 당, 당 알콜 또는 폴리비닐 피롤리돈 유도체)와 혼합하고, 예를 들면 액체 질소로 가능한 신속하게 동결시키고, 동결 건조시켰다.
물 또는 수용액으로 재현탁시킨 동결건조물은 활성 성분 함량이 4 %인 마이크로 캡슐을 함유하였다. 마이크로 캡슐은 직경이 0.2 내지 8 ㎛이었다. 캡슐화 효율은 95.7 %이었다.
실시예 10
중합체 레소머 RG-858 1.1 g을 프로필 포르메이트 30 ㎖ 중에 용해시키고, 강철 용기 (높이 11.5 ㎝, 내경 8 ㎝)로 옮겼다. 이어서, LHRH 길항제 Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys(Mor)-Leu-Lys(Mor)Pro-DAla-NH2 (펩티드 c) 50 ㎎을 함유하는 5 밀리몰의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 수용액 (pH 7.0) 5 ㎖를 기계적 교반기 (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 ㎝ 용해기 디스크)를 사용하여 실온 이하로 10,000 rpm으로 6분 동안 중합체 용액으로 분산시켰다. 2 %의 폴리비닐 알콜 용액 (분자량 9,000-10,000, Aldrich)로 구성되는 수용액 45 ㎖를 교반 중(8,000 rpm) 생성된 W/O 유탁액에 가하였다. 10초의 분산 시간 후, W/O/W 유탁액을 500 ㎖ 3목 플라스크로 옮기고, KPG 교반기를 사용하여 교반시켰다. 이어서, 용매 프로필 포르메이트를 진공 (900 밀리바), 질소 또는 공기 공급을 걸어 20 ℃에서 제거하였다. 5시간 후, 현탁액을 물 또는 수용액 5 ℓ로 세척하고, 목적하는 현탁액 용적으로 증발시켜 농축하였다. 폴리올핀 막 (차단 0.2 ㎛)을 갖는 사토콘 미니 (등록상표 Sartocon Mini, Sartorius AG, 독일 괴팅겐 소재) 시스템을 사용하여 "십자류" 여과를 행하였다. 용매가 없고 유화제가 거의 없는 현탁액을 액체 질소로 가능한 신속하게 동결시키고, 동결 건조시켰다.
물 또는 수용액으로 재현탁시킨 동결건조물은 활성 성분 함량이 3.9 %인 마이크로 캡슐을 함유하였고, 마이크로 캡슐은 직경이 0.2 내지 8 ㎛이었다. 캡슐화 효율은 90.7 %이었다.
실시예 11
중합체 레소머 RG-858 1.1 g을 이소프로필 아세테이트 30 ㎖ 중에 용해시키고, 강철 용기 (높이 11.5 ㎝, 내경 8 ㎝)로 옮겼다. 이어서, 실시예 10에서와 같은 LHRH 안타고니스 50 ㎎을 함유하는 5 밀리몰의 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 수용액 (pH 7.0) 5 ㎖를 기계적 교반기 (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 ㎝ 용해기 디스크)를 사용하여 실온 이하로 10,000 rpm으로 6분 동안 중합체 용액으로 분산시켰다.
2 %의 폴리비닐 알콜 용액 (분자량 9,000-10,000, Aldrich)로 구성되는 수용액 45 ㎖를 교반시키면서 (8,000 rpm) 생성되는 W/O 유탁액에 가하였다. 10초의 분산 시간 후, W/O/W 유탁액을 500 ㎖ 3목 플라스크로 옮기고, KPG 교반기를 사용하여 교반시켰다. 이어서, 용매 이소프로필 아세테이트를 진공 (900 밀리바), 질소 또는 공기 공급을 걸어 20 ℃에서 제거하였다. 5시간 후, 현탁액을 물 또는 수용액 5 ℓ로 세척하고, 목적하는 현탁액 용적으로 증발시켜 농축하였다. 폴리올핀 막 (차단 0.2 ㎛)을 갖는 사토콘 미니 (등록상표 Sartocon Mini, Sartorius AG, 독일 괴팅겐 소재) 시스템을 사용하여 "십자류" 여과를 행하였고, 용매가 없고 유화제가 거의 없는 현탁액을 동결 건조시켰다.
몰 또는 수용액으로 재현탁시킨 동결건조물은 활성 성분 함량이 2.9 %인 마이크로 캡슐을 함유하였고, 마이크로 캡슐은 직경이 0.2 내지 8 ㎛이었다. 캡슐화 효율은 90.6 %이었다.
실시예 12
과정은 실시예 1과 동일하며, 5 밀리몰 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 용액 (pH 7.0)을 5 밀리몰 인산염 완충액 (PBS, pH 7.2)으로 대체하였다.
실시예 13
과정은 실시예 1과 동일하며, 트리스 완충제 (pH =7.4) 3 ㎖ 중에 용해시킨 HSA 200 ㎎ 대신, 트리스 완충제 (pH =7.4) 5 ㎖ 중에 용해시킨 HSA 750 ㎎을 사용하였다.
몰 또는 수용액으로 재현탁시킨 동결건조물은 HSA 함량이 30 %인 마이크로 캡슐을 함유하였다. 캡슐화 효율은 90.9 %이었다.
실시예 14
과정은 실시예 13과 동일하며, 2 % 폴리비닐 알콜 용액 대신, 2 % 폴록사머 F 127 용액을 사용하였다.
실시예 15
과정은 실시예 13과 동일하며, 2 % 폴리비닐 알콜 용액 대신, 2 % 폴록사민 T 707 용액을 사용하였다.
실시예 16
과정은 실시예 13과 동일하며, 2 % 폴리비닐 알콜 용액 대신, 2 % 폴록사민 T 908 용액을 사용하였다.
실시예 17
과정은 실시예 1과 동일하며, HSA 200 ㎎을 인슐린 (사람, 재조합물 (pfs), Sigma Chemie No. I 0259) 200 ㎎으로 대체하였다.
실시예 18
과정은 실시예 1과 동일하며, HSA 200 ㎎을 인터페론 (사람 백혈구 (pfs) (α-IFH, Le), Sigma Chemie No. I 1008) 200 ㎎으로 대체하였다.
실시예 19
과정은 실시예 1과 동일하며, HSA 200 ㎎을 인슐린 (사람, 감마 (pfs) (γ-IFN), Sigma Chemie No. I 6507) 200 ㎎으로 대체하였다.
실시예 20
인슐린 120 ㎎을 HCl (0.1 N) 0.8 ㎖ 중에 용해시키고 NaCl 용액 (0.9 %) 2 ㎖와 혼합하였다. 이어서, 용액의 pH를 NaOH (0.1 N)로 6 내지 7로 조정하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트 10 ㎖ 중의 중합체 RG-858 500 ㎎의 용액에 가한 다음, 울트라투락스 (Ultraturax) (10,000-15,000 rpm)으로 3 내지 4분 동안 교반하였다. 이어서, 2 % 폴락사민 T 707 수용액 50 ㎖를 교반시키면서 가하였다. 첨가를 완결한 후, 현탁액을 교반기가 장착된 3목 플라스크로 옮겼다. 용매 (에틸 아세테이트)를 교반시키면 진공을 걸어 제거하였다. 잔류하는 잔류물을 십자류 여과방식 (사토콘 미니 (등록상표 Sartocon Mini, Sartorius AG, 독일 괴팅겐 소재))으로 물 5 ℓ로 세척하였다. 용매 및 계면활성제가 거의 없는 마이크로 캡슐을 함유하는 잔류물을 임의로 저온 보호제를 첨가하고, 신속히 동결시키고, 동결 건조시켰다.
물 또는 수용액으로 재현탁시킨 동결건조물은 농도가 15 중량%인 마이크로 캡슐을 함유하였다.
실시예 21
과정은 실시예 20과 동일하며, 2 % 폴록사민 T 707 용액 대신, 2 % 폴록사머-407 (F127) 용액을 사용하였다.
얻은 마이크로 캡슐의 농도는 17 %이었다.
실시예 22
과정은 실시예 20과 동일하며, 2 % 폴록사민 T 707 용액 대신, 2 % 폴록사머-188 (F68) 용액을 사용하였다.
얻은 마이크로 캡슐의 농도는 16 %이었다.
실시예 23
과정은 실시예 20과 유사하게 수행하였다. 그러나, 여기서 중합체 700 ㎎ 및 인슐린 223 ㎎을 사용하였다. 물 또는 수용액으로 재현탁시킨 동결건조물은 인슐린 함량이 20 %인 마이크로 캡슐을 함유하였다.

Claims (11)

  1. a) 히드록시카르복실산의 폴리에스테르 또는 히드록시카르복실산의 폴리에스테르와 폴리에틸렌 글리콜로 구성되는 블록 공중합체를 수불혼화성이거나 부분적으로 수혼화성인 무할로겐 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해시키고,
    b) pH가 6.0 내지 8.0인 완충된 활성 성분 용액을 상기 용액 중에 분산시키고,
    c) 이어서, 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물을 함유하는 수용액을 상기 W/O 유탁액에 첨가하고,
    d) 이어서, 용매 또는 용매 혼합물을 통상의 방법으로 제거하고,
    e) 임의의 잔류하는 용매, 마이크로캡슐화되지 않은 활성 성분 또는 계면활성제 또는 이들의 조합물을 제거할 수 있는
    것을 특징으로 하고, "유도상 전이(induced phase transition)" 방법에 따라 생분해성 중합체 또는 공중합체로부터, 활성 성분으로서 펩티드, 단백질 또는 생물학적으로 활성인 다른 수용성 물질을 함유하며 형태학적으로 균일한 마이크로 캡슐을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 무할로겐 용매로서 아세톤, 에탄올, C1-C4 알킬 아세테이트, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, C1-C4 알킬 포르메이트 및 C1-C4 알킬 락테이트, 또는 그들의 혼합물을 사용하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 무할로겐 용매로서 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 프로필 포르메이트를 사용하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 완충액으로서 인산염 완충액, 시트레이트 완충액 또는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 완충액을 사용하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 중합체로서 레소머 (등록상표 Resomer)를 사용하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 활성 성분으로서 인혈청 알부민, 펩티드, 단백질, 인터페론, 베타세론 (등록상표 Betaseron), 인슐린, LHRH 길항체 또는 그들의 유사체를 사용하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 활성 성분으로서
    a) DesA(2)Nal-beta-Ala-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla -NH2,
    b) DesA(2)Nal-Gly-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2 또는
    c) Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys(Mor)-Leu-Lys(Mor)Pro-DAla- NH2을 사용하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 용매 또는 용매 혼합물 뿐만 아니라 입자 표면에 붙어있을 수 있는 임의의 활성 성분 및(또는) 계면활성제를 "십자류 (cross-flow)" 여과방식으로 제거하는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 레소머 (등록상표 Resomer)가 레소머 (등록상표) RG-756 또는 레소머 (등록상표) RG-858인 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 또는 제5항 내지 제8항 및 제9항 중 어느 한 항의 방법에 따라 생성되고, 농도가 3 내지 30 중량%이고 직경이 200 ㎚ 내지 500 ㎛인 형태학적으로 균일한 마이크로 캡슐.
  11. 제10항에 있어서, 직경이 0.2 내지 8 ㎛인 마이크로 캡슐.
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