HU223975B1 - Eljárás morfológiailag egységes mikrokapszulák előállítására, valamint az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák - Google Patents
Eljárás morfológiailag egységes mikrokapszulák előállítására, valamint az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák Download PDFInfo
- Publication number
- HU223975B1 HU223975B1 HU9903334A HUP9903334A HU223975B1 HU 223975 B1 HU223975 B1 HU 223975B1 HU 9903334 A HU9903334 A HU 9903334A HU P9903334 A HUP9903334 A HU P9903334A HU 223975 B1 HU223975 B1 HU 223975B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- microcapsules
- solvent
- solution
- process according
- water
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 37
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 claims description 8
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- -1 (C 1 -C 4) alkyl acetates Chemical class 0.000 claims description 7
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 7
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 4
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 claims 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 claims 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 abstract description 15
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 14
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 4
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Chemical class 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 229920003210 poly(4-hydroxy benzoic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000117 poly(dioxanone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001553 poly(ethylene glycol)-block-polylactide methyl ether Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003445 sucroses Chemical class 0.000 description 2
- 229920003178 (lactide-co-glycolide) polymer Polymers 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 8beta-(2,3-epoxy-2-methylbutyryloxy)-14-acetoxytithifolin Natural products COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000432 Polylactide-block-poly(ethylene glycol)-block-polylactide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940043232 butyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940057867 methyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 238000000879 optical micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/38—Albumins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Abstract
A találmány morfológiailag egységes, hatóanyagként peptideket,proteineket vagy más, vízoldható, biológiailag aktív anyagokattartalmazó mikrokapszulák előállítási eljárására, valamint az ezzel azeljárással előállított, 3–30 tömeg%-os töltési fokú és 200 nm és 500?m közötti átmérőjű, morfológiailag egységes mikrokapszulákravonatkozik. A találmány szerinti eljárás során biodegradálhatópolimereket halogénmentes oldószerben vagy oldószerkeverékben oldanak,és ebben az oldatban diszpergálnak egy pufferelt, 6,0–8,8 közötti pH-értékű hatóanyagoldatot. Végül ehhez a v/o emulzióhoz hozzáadják egyfelületaktív anyag vizes oldatát (v/o/v emulzió), majd az oldószerteltávolítják. Az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák nemmutatnak hajlamot az agglomerálódásra. Az eljárás kapszulázásihatásfoka 90–95%. ŕ
Description
(54) Eljárás morfológiailag egységes mikrokapszulák előállítására, valamint az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák (57) Kivonat
A találmány morfológiailag egységes, hatóanyagként peptideket, proteineket vagy más, vízoldható, biológiailag aktív anyagokat tartalmazó mikrokapszulák előállítási eljárására, valamint az ezzel az eljárással előállított, 3-30 tömeg%-os töltési fokú és 200 nm és 500 pm közötti átmérőjű, morfológiailag egységes mikrokapszulákra vonatkozik.
A találmány szerinti eljárás során biodegradálható polimereket halogénmentes oldószerben vagy oldószerkeverékben oldanak, és ebben az oldatban diszpergálnak egy puffereit, 6,0-8,8 közötti pH-értékű hatóanyagoldatot. Végül ehhez a v/o emulzióhoz hozzáadják egy felületaktív anyag vizes oldatát (v/o/v emulzió), majd az oldószert eltávolítják. Az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák nem mutatnak hajlamot az agglomerálódásra. Az eljárás kapszulázási hatásfoka 90-95%.
HU 223 975 Β1
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 223 975 Β1
A találmány hatóanyagként peptideket, proteineket vagy más, vízoldható, biológiailag aktív anyagokat tartalmazó, morfológiailag egységes mikrokapszulák előállítási eljárására, valamint az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulákra vonatkozik.
Amint az általánosan ismert, a peptidek és a proteinek nagy farmakodinamikájú hatóanyagok, amelyek azonban orális beadást követően a gyomor savas környezetében a hidrolízisre való érzékenységük miatt, valamint enzimes degradáció következtében lebomlanak, ezáltal részlegesen inaktiválódnak, és ily módon a hatásuk jelentősen csökken a gastrointestinalis tractusban.
A gyakran nagyon rövid felezési idő miatt azonban a proteinek és a peptidek gyors inaktivációja parenterális beadás, és különösen intravénás beadás után is megfigyelhető. Ez azt jelenti, hogy a nagy farmakodinamika és az elméletileg kisebb terápiás dózisok ellenére nagyobb dózisok többszöri beadására van szükség, ami jelentős megterhelést jelent a betegeknek.
A fenti hátrányokat elkerülő, alkalmas készítmények a polimer mikrokapszulák vagy nanokapszulák formájában lévő depórendszerek, amelyek peptidek esetén is jól ismertek, és amelyeket a szakirodalomban részletesen leírnak.
Ezek a következő előnyökkel rendelkeznek:
- a peptidek és a proteinek védettek a gyors inaktivációval szemben,
- kisebb dózisok hatásosak farmakológiailag,
- a többszöri beadás csökkenthető,
- elvileg lehetséges a peptidek és a proteinek szabályozott felszabadítása,
- a kapszulázott hatóanyagok transzportja irányított, és
- csökkenthetők a nem kívánt mellékhatások.
A vízoldható hatóanyagok ismert mikrokapszulázási vagy nanokapszulázási eljárásai a következők szerint oszthatók fel:
- koacerválás, illetve emulziófázisú elválasztás,
- porlasztásos szárítással végzett kapszulázás,
- szerves vagy szervetlen fázisban végzett oldószer-elpárologtatás.
Valamennyi eljárás magában foglalja a hatóanyagoknak egy biodegradálható polimer mátrixba vagy kopolimer mátrixba történő beépítését.
A szakirodalomból erre a célra ismert polimerek a poliamidok, polianhidridek, poliészterek, poliorto-észterek, poliacetátok, polilaktonok, poliorto-karbonátok stb. Az eddigiekben főleg poli(laktid-koglikolid)-polimereket használtak.
így például a 4 675 189 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból (Syntex Inc., a 4 835 139 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból (Debiopharm S.A.) és a 302 582 számú európai szabadalmi leírásból (Southern Research Inst.) ismertek vízoldható peptidek és proteinek olyan, kapszula formában lévő gyógyszerkészítményei, amelyeket koacerváció, illetve emulziófázisú elválasztás alapján állítottak elő.
Ezekben a leírásokban olyan eljárásokat ismertetnek, amelyekben az alkalmazott kopolimert, előnyösen polí(laktid-koglikolid)-polimert egy halogénezett szerves oldószerben, előnyösen metilén-dikloridban oldják, és ebben az oldatban egy vizes peptidoldatot diszpergálnak. Ezt követően egy úgynevezett koacerválószert adnak hozzá. A koacerválószer a szerves oldószerben oldható, de a polimer a koacerválószerben oldhatatlan, miáltal a polimer a diszpergált polipeptideket zárványként magában foglalva precipitálódik. A fáziselválasztáshoz koacerválószerként szokásosan szilikonolajat használnak. A szilikonolaj hozzáadása után nagy mennyiségű heptánt is hozzá kell adni a keverékhez, ami a mikrokapszulák megkeményedését biztosítja.
Az eljárás kapszulázási hatásfoka körülbelül 70% (4 835 136 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A példák szerint az így előállított mikrokapszulák átmérője 1-500 pm, előnyösen 10-50 pm.
A toxikológiailag problémás anyagok, például a metilén-diklorid, a heptán és a szilikonolaj használatán kívül az eljárás további hátrányai közé tartozik az is, hogy a koacerválószerek, például szilikonolaj alkalmazásával végzett kapszulázásból következően nagy mennyiségű oldószer alkalmazására van szükség.
A vízoldható peptidek és proteinek biodegradálható mikrokapszuláinak a 315 875 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett egyik előállítási eljárása a porlasztásos szárítási eljáráson alapul, amelyben egy vizes peptid- vagy proteinoldatot egy szerves polimer oldatban emulgeálnak, és ezt az emulziót porlasztva szárítják.
Biodegradálható polimerként egy 99:1 és 20:80 közötti keverési arányú polihidroxi-vajsav és poli(laktidkoglikolid)-polimer keveréket alkalmaznak.
A peptid vagy a protein mikronizált formában vagy vizes oldatban van jelen. Oldószerként kloroform, metilén-diklorid, N,W-dimetil-formamid vagy egy víz/etanol/kloroform oldószerkeverék alkalmazható. A példák szerint kloroformot alkalmaznak. A porlasztva szárítást előnyösen 45 °C és 95 °C közötti hőmérsékleteken hajtják végre.
Ebben az eljárásban hátrányos a potenciális robbanásveszély, amikor egy nem halogénezett oldószert használnak, és ugyanakkor a szárítási folyamat során magas hőmérsékleteket alkalmaznak. Ezenkívül a nem gyúlékony oldószerek használata toxikológiailag káros maradványoldószer-szennyeződést eredményez a végtermékben. Az előbbieken túlmenően a porlasztással szárított mikrokapszulák alapvetően erős hajlamot mutatnak az agglomerálódásra, amelynek eredményeként körülbelül 100 pm méretű agglomerátumok képződnek.
Olyan mikrorészecskéket, amelyeket az „oldószer-elpárologtatásos eljárásosai állítottak elő, két kanadai szabadalmi bejelentésben, nevezetesen a 2 100 925 számú kanadai szabadalmi bejelentésben (Rhone-Merieux) és a 2 099 941 számú kanadai szabadalmi bejelentésben (Tanabe Seiyaku Co.) írnak le.
Szokásosan ezzel az eljárással a vizes peptidvagy proteinoldatot egy szerves polimer oldatban diszpergálják, vagy hatóanyagkristályokat szuszpendálnak a polimer oldatban. Egy felületaktív anyagot tartalmazó
HU 223 975 Β1 második vizes fázis hozzáadása után a polimer oldószert elpárologtatják.
Az eljárás nagyon variábilis, és szokásosan v/o vagy komplex v/o/v emulziók képződnek.
A 2 099 941 számú kanadai szabadalmi bejelentés szerint először vízoldható hatóanyagokat és biodegradálható polimereket oldanak egy olyan oldószerben vagy oldószerkeverékben, amelyben a vízoldható hatóanyagok és a biodegradálható polimerek is oldhatók. Ezt követően ezt az oldószert eltávolítják, és a képződött szilárd diszperziót feloldják egy vízzel nem elegyedő oldószerben. A képződő oldatot (olajfázist) egy vizes fázisban emulgeálják, és így egy v/o emulziót állítanak elő.
Végül az emulzió olajfázisának a szerves oldószerét elpárologtatják.
A 0 442 671 számú európai szabadalmi bejelentés egy v/o/v emulzió előállítását írja le, amelynek során először egy v/o emulziót hoznak létre, amelyhez ezt követően hozzáadnak egy emulgeátort tartalmazó vizes fázist. A szerves fázis eltávolításával végül mikrokapszulákat nyernek.
A szabadalmi leírás konkrét példáiban először poli(laktid-koglikolid)-polimereket (PLGA), mint mátrixot és egy tierotropint vagy származékait felszabadító hormont (TRH), mint hatóanyagot feloldanak egy olyan keverékben, amely acetonitrilből és etanolból, valamint adott esetben vízből, vagy csak acetonitrilből áll, illetve acetonitrilből és vizes zselatinból, vagy metilén-dikloridból és etanolból áll.
A szilárd diszperzió oldatában szerves oldószerként metilén-dikloridot vagy kloroformot alkalmaznak. Egy vizes poli(vinil-alkohol)-oldat jelenti a vizes fázist.
A mikrokapszulák mérete hozzávetőleg 1-100 pm átmérőjű, a konkrét példák szerint körülbelül 50 pm és <100 pm közötti átmérőjű.
A 2 100 925 számú kanadai szabadalmi leírás szerint az LHRH hormon és analógjai mikrokapszuláit úgy állítják elő, hogy a por formában lévő LHRH hormont két szerves oldószerben diszpergálják, miáltal az egyik oldószer (a fentiekben említett diszperziós oldószer) egyszerű keveréssel lehetővé teszi az elporított hormon homogén szuszpenziójának az előállítását. A második oldószer vízzel könnyen elegyedik, és így lehetővé teszi a szerves fázisnak a vizes fázisban történő mikrodiszpergálását.
Második oldószerként metilén-dikloridot vagy alternatív módon kloroformot alkalmaznak. A kapszulák 1 pm és 250 pm közötti átmérővel rendelkeznek. Előnyösen a kapszulák nagyobbak, mint 50-60 pm.
Az így előállított mikrokapszulák morfológiája is nagyon eltérő. Amint azt a fentiekben már részleteztük, az alkalmazott halogénezett oldószerek toxikológiai szempontból károsak. Ezenkívül az eljárás nagy mennyiségben igényel felületaktív anyagokat.
A találmány célja az volt, hogy kifejlesszünk egy olyan, egyszerű és kíméletes eljárást morfológiailag egységes, nem agglomerálódó mikrokapszulák toxikológiailag ártalmatlan oldószerek alkalmazásával történő előállítására, amely eljárás legalább 85%-os, előnyösen 90%-nál nagyobb kapszulázási hatásfokkal rendelkezik, és nagy töltési fok mellett 200 nm és 500 pm közötti mérettartományban lévő mikrokapszulákat eredményez. Ezenkívül az eljárásnak arányosan növelhetőnek („scaling up”) kell lennie.
A találmány célját meglepően egyszerűen elérjük az „indukált fázisátmenet” („Induced Phase Transition”) eljárással, amit úgy valósítunk meg, hogy egy szokásosan mikrokapszula-előállításra alkalmazott polimert, például egy hidroxikarbonsavakból álló poliésztert vagy egy hidroxikarbonsavakból és polietilénglikolból (PEG) álló polimert feloldunk egy vízzel nem elegyedő vagy vízzel részlegesen elegyedő, halogénmentes oldószerben vagy oldószerkeverékben, és a puffereit, 6,0-8,0 közötti pH-értékkel rendelkező hatóanyagoldatot ebben az oldatban diszpergáljuk. A homogenizálás egy stabil v/o emulziót hoz létre, amihez keverés közben hozzáadunk külső fázisként egy felületaktív anyagot vagy felületaktív anyagokat tartalmazó vizes oldatot, és ily módon egy háromfázisú v/o/v emulziót nyerünk. Ezt követően szokásosan alkalmazott eljárásokkal, előnyösen vákuumban és/vagy levegő/nitrogén áramban eltávolítjuk az oldószert vagy az oldószerkeveréket. A mikrokapszulákat koncentráljuk, és adott esetben liofilizáljuk.
Ebben az esetben a részecskeméretet a keverés sebessége szabályozza, ami által nagyobb keverési sebességeknél kisebb (<8 pm) részecskéket nyerünk (amilyenekre például akkor van szükség, ha a terméket intravénás beadásra szánjuk).
Adott esetben az oldószer eltávolítása után a mikrokapszulákat további keresztáramú („cross-flow) szűrésnek vetjük alá, amellyel eltávolítjuk a visszamaradt felületaktív anyag- és visszamaradt oldószerrészeket. Ennek eredményeként csökkenthető vagy elkerülhető a „kezdeti robbanás” („initial burst”), azaz a hatóanyagoknak közvetlenül a beadás után (a részecskefelülethez tapadó hatóanyagok miatt) nagy mennyiségben történő felszabadulása.
A liofilizáláshoz adott esetben jégkristályképződést gátló anyagokat (krioprotektorokat), például cukrot, cukoralkoholokat vagy poli(vinil-pirrolidon)-származékokat adunk a keverékhez.
A hidroxikarbonsavaknak a találmány szerinti eljárásban alkalmazható előnyös poliészterei a következők:
poliglikolidok (PGA) és glikolidok kopolimerei, például glikolid/laktid kopolimerek (PGA/PLLA) vagy glikolid/trimetilén-karbonát kopolimerek (PGA/TMC); L-polilaktidok (PLA) és polilaktidok sztereokopolimerei, például poli-L-laktid (PLLA), poli-DL-laktid kopolimerek és L-laktid/DL-laktid kopolimerek, PLA kopolimerei, például laktid/tetrametil-glikolid kopolimerek, laktid-5-valerolakton kopolimer és laktid/e-kaprolakton kopolimer; ροΐί-β-hidroxi-butirát (PHBA), ΡΗΒΑ/β-hidroxi-valerát kopolimer (PHBA/HVA), ροΐϊ-β-hídroxipropionát (PHPA), poli-p-dioxanon (PDS), poli-δvalerolakton, hidrofobizált poliszacharidok - hialuronsav -, dextránok vagy hidrofobizált amilopektin és poli-E-kaprolakton.
HU 223 975 Β1
A találmány szerinti eljárásban hidroxikarbonsavak és lineáris vagy csillag-polietilénglikol (PEG) blokkkopolimereiként az alábbiakban megnevezett anyagok alkalmazhatók:
PLA-ból és PEG-ből álló AB-blokk-kopolimerek, PLA-PEG-PLA-ból álló ABA-triblokk-kopolimerek, S(3)-PEG-PLA blokk-kopolimerek és S(4)-PEG-PLA blokk-kopolimerek.
A találmány szerint előnyös a Resomer® 505, különösen a Resomer® RG-756 vagy a Resomer® RG-858 polimer.
A Resomer® a Böhringer Ingelheim cég védjegye. Ebben az esetben ez egy (DL-laktid-koglikolid)-polimer.
A találmány szerint előnyös halogénmentes oldószerek vagy oldószerkeverékek a következők: aceton, etanol, alkil-acetátok, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butil-acetát, alkil-formiátok, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butil-formiát, triacetin, trietil-citrát és/vagy (1-4 szénatomos alkilj-laktátok, például metil- vagy etil-laktát.
Különösen előnyös az etil-acetát, az izopropil-acetát és a propil-formiát alkalmazása.
A találmány céljaihoz a puffereit oldatok peptidek, proteinek vagy fiziológiásán elfogadható sóik vagy más vízoldható biológiailag aktív anyagok vizes oldatai, amelyek előnyösen egy [trisz(hidroxi-metil)-metil]amin-oldattal vagy egy foszfátpufferoldattal 6,0 és 8,0 közötti pH-értékre, előnyösen 6,5 és 7,4 közötti pH-értékre vannak beállítva.
Egy másik, a találmány szerint felhasználható puffer a citrátpuffer, amelynél a pufferkoncentráció általában az 5 millimól/liter és a 300 millimól/liter közötti tartományban van.
A találmány szerinti eljárással bármely vízoldható peptid vagy protein bekapszulázható. A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas humán szérumalbumin, inzulin, interferon és LHRH-antagonisták vagy analógjaik kapszulázására.
A találmány szerinti eljárással egészen különösen előnyösen a humán szérumalbumin, az inzulin, az interferonok és az alábbiakban említett peptidek morfológiailag egységes mikrokapszuláit állíthatjuk elő:
a) DesA(2)Nal-béta-Ala-DCpa-DPal-Ser-TyrDCit-Leu-Arg-Pro-DAIa-NH2,
b) DesA(2)Nal-Gly-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCitLeu-Arg-Pro-DAIa-NH2,
c) Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys(Mor)-LeuLys(Mor)Pro-DAIa-NH2.
A DesA(2)Nal és a DCit jelentését, valamint az
a)-c) peptidek kémiai szerkezetét az 1., illetve a 2. ábrán mutatjuk be.
A találmány céljaihoz felületaktív anyagokként előnyösek a következők: Poloxamere® csoport, polietilénglikol-alkil-éterek, poliszorbátok (Tween®, Spant®), szacharózészterek (Sisterna®, Hollandia), szacharózészterek (Ryoto cukorészterek, Tokió), zselatin, poli(vinil-pirrolidon), zsíralkohol-poliglikozid, Charps, Charpso, decil-fi-D-glikopiranozid, decil-p-D-maltopiranozid, dodecil-p-D-maltopiranozid, nátrium-oleát, Poloxamine® csoport, polietilénglikol, poli(vinil-alkohol), poli(oxi-etil)-ezett zsírsavéter (Brij®), Triton X 100 vagy ezek keverékei.
Előnyös a poli(vinil-alkohol), a Brij®, a Poloxamere®, a Poloxamine® és a Tween® alkalmazása.
A találmány tárgyát képezik olyan, morfológiailag egységes mikrokapszulák is, amelyeket a találmány szerinti eljárással állítunk elő, és amelyek 200 nm és 500 pm, előnyösen 0,2-8 pm közötti átmérővel rendelkeznek.
A polimer és az oldószer előnyös konformációja miatt a mikrokapszulák agglomerátumainak a kialakulása nem fordul elő a találmány szerinti eljárásban.
A 3. és a 4. ábra a 10. példának megfelelően előállított (3. ábra), illetve a 15. példának megfelelően előállított (4. ábra) találmány szerinti mikrokapszulák fénymikroszkópos felvételeit mutatja be. A képen 1 milliméter a valóságban 1 mikrométernek felel meg. A felvételek egyértelműen mutatják az egységes morfológiát, részecskeagglomerátumok nincsenek jelen.
Az eljárás kapszulázási hatásfoka legalább 85%, előnyösen 90-95% közötti kapszulázási hatásfokot érünk el. A kapszulázási hatásfokot a következő hányados értéke határozza meg: (a bekapszulázott hatóanyag tömege)· 100/(az alkalmazott hatóanyag tömege). Az előállított mikrokapszulák töltési foka 3-30% közötti [töltési fok=(hatóanyag tömege)· 100/(hatóanyag tömege+polimer tömege)].
A találmány további részleteit a következő példákban mutatjuk be. A példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
1. példa
A Resomer® RG-756 polimer 1,7 grammját feloldjuk 29 ml etil-acetátban, majd egy acéltartályba (magasság 11,5 cm, belső átmérő 8 cm) töltjük. A polimer oldatban egy mechanikus keverőnek (Dispermat-FT, VMAGetzmann GmbH, 5 cm-es oldótárcsa) a segítségével 6 percen keresztül 10 000 fordulat/perc sebességgel, szobahőmérséklet alatt 3 ml olyan, 5 mM vizes [trisz(hidroxi-metil)-metil]-amin-oldatot (pH 7,4) diszpergálunk, amely 200 mg humán albumint tartalmaz. Az így előállított v/o emulzióhoz keverés (8000 fordulat/perc) közben hozzáadjuk egy 2%-os poli(vinil-alkohol)-oldatból (molekulatömeg 9000-10 000, Aldrich) álló vizes oldat 45 ml-ét. Tíz másodperces diszpergálási idő után a v/o/v emulziót egy 500 ml-es háromnyakú lombikba töltjük és KPG-keverővel kevertetjük. Ezt követően vákuum (900 mbar), nitrogén- vagy levegőbevezetés alkalmazásával 20 °C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk az etil-acetát oldószert. Öt órával később a szuszpenziót 5 liter vízzel vagy egy vizes oldattal mossuk, majd bepáriással egy kívánt szuszpenzió-térfogatra töményítjük. Egy Sartocon Mini® (Sartorius AG, Göttingen) Systems alkalmazásával keresztáramú („crossflow”) szűrést végzünk. Az oldószermentes és csaknem emulziómentes szuszpenziót összekeverjük egy jégkristályképződést gátló anyaggal [krioprotektorral; például egy cukorral, cukoralkohollal vagy poli(vinil-pirrolidonj-származékkal], a lehető leggyorsabban, például cseppfolyós nitrogénnel lefagyasztjuk és liofilizáljuk.
HU 223 975 Β1
A vízzel vagy egy vizes oldattal szuszpendált liofilizátum 9%-os humánalbumin-tartalmú [(humán albumin tömege)-100/(humán albumin tömege+polimer tömege)=töltési fok] és 0,2-8 pm átmérőjű mikrokapszulákat tartalmaz. A kapszulázási hatásfok 86%.
2. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban 1,7 g Resomer® RG-756-ot nem 29 ml etilacetátban, hanem 40 ml metil-acetátban oldunk.
3. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban 1,7 g Resomer® RG-756 polimer helyett 1,1 g Resomer® RG-858 polimert alkalmazunk.
4. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban 1,7 g Resomer® RG-756 polimer helyett 3,0 g Resomer® RG-858 polimert alkalmazunk.
5. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban egy 2%-os PVA-oldat helyett egy 2%-os Brij® 35 oldatot alkalmazunk.
6. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban egy 2%-os PVA-oldat helyett egy 2%-os Brij® 96 oldatot alkalmazunk.
7. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban egy 2%-os PVA-oldat helyett egy 2%-os Tween® 20 oldatot alkalmazunk.
8. példa
A Resomer® RG-858 polimer 1,1 grammját feloldjuk 29 ml etil-acetátban, majd egy acéltartályba (magasság 11,5 cm, belső átmérő 8 cm) töltjük. Ezt követően a polimer oldatban egy mechanikus keverőnek (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 cm-es oldótárcsa) a segítségével 6 percen keresztül 10 000 fordulat/perc sebességgel, szobahőmérséklet alatt 7 ml olyan, 5 mM vizes [trisz(hidroxi-metil)-metil]-amin-oldatot (pH 7,4) diszpergálunk, amely 50 mg DesA(2)Nalbéta-Ala-DCpa-DPal-Ser-TyrDCit-Leu-Arg-Pro-DAIa-NH2 peptidet [a) peptidet] és 2 ml etanolt tartalmaz. Az így előállított v/o emulzióhoz keverés (8000 fordulat/perc) közben hozzáadjuk egy 2%-os poli(vinil-alkohol)-oldatból (molekulatömeg 9000-10 000, Aldrich) álló vizes oldat 45 ml-ét. Tíz másodperces diszpergálási idő után a v/o/v emulziót egy 500 ml-es háromnyakú lombikba töltjük és KPGkeverővel kevertetjük. Ezt követően vákuum (900 mbar), nitrogén- vagy levegőbevezetés alkalmazásával 20 °C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk az etilacetát oldószert. Öt órával később a szuszpenziót 5 liter vízzel vagy egy vizes oldattal mossuk, majd bepárlással egy kívánt szuszpenzió-térfogatra töményítjük.
Egy poliolefinmembránnal (cutoff 0,2 pm) rendelkező Sartocon Mini® (Sartorius AG, Göttingen) Systems alkalmazásával keresztáramú („cross-flow”) szűrést végzünk. Az oldószermentes és csaknem emulziómentes szuszpenziót összekeverjük egy jégkristályképződést gátló anyaggal [krioprotektorral; például egy cukorral, cukoralkohollal vagy poli(vinil-pirrolidon)-származékkal], a lehető leggyorsabban, például cseppfolyós nitrogénnel lefagyasztjuk és liofilizáljuk.
A vízzel vagy egy vizes oldattal szuszpendált liofilizátum 4%-os hatóanyag-tartalmú és 0,2-8 pm átmérőjű mikrokapszulákat tartalmaz. A kapszulázási hatásfok 93%.
9. példa
A Resomer® RG-858 polimer 1,1 grammját feloldjuk 29 ml etil-acetátban, majd egy acéltartályba (magasság 11,5 cm, belső átmérő 8 cm) töltjük. Ezt követően a polimer oldatban egy mechanikus keverőnek (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 cm-es oldótárcsa) a segítségével 6 percen keresztül 10 000 fordulat/perc sebességgel, szobahőmérséklet alatt 5 ml olyan, 5 mM vizes [trisz(hidroxi-metil)-metil]-amin-oldatot (pH 7,4) diszpergálunk, amely 48 mg DesA(2)NalGly-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAIa-NH2 peptidet [b) peptidet] tartalmaz. Az így előállított v/o emulzióhoz keverés (8000 fordulat/perc) közben hozzáadjuk egy 2%-os poli(vinil-alkohol)-oldatból (molekulatömeg 9000-10 000, Aldrich) álló vizes oldat 45 ml-ét. Tíz másodperces diszpergálási idő után a v/o/v emulziót egy 500 ml-es háromnyakú lombikba töltjük és KPG-keverővel kevertetjük. Ezt követően vákuum (900 mbar), nitrogén- vagy levegőbevezetés alkalmazásával 20 °C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk az etil-acetát oldószert. Öt órával később a szuszpenziót 5 liter vízzel vagy egy vizes oldattal mossuk, majd bepárlással egy kívánt szuszpenzió-térfogatra töményítjük. Például egy poliolefinmembránnal (cutoff 0,2 pm) rendelkező Sartocon Mini® (Sartorius AG, Göttingen) Systems felhasználásával végzett keresztáramú („cross-flow”) szűrés alkalmazása előnyös. Az oldószermentes és csaknem emulziómentes szuszpenziót összekeverjük egy jégkristályképződést gátló anyaggal [krioprotektorral; például egy cukorral, cukoralkohollal vagy poli(vinil-pirrolidon)-származékkal], a lehető leggyorsabban, például cseppfolyós nitrogénnel lefagyasztjuk és liofilizáljuk.
A vízzel vagy egy vizes oldattal szuszpendált liofilizátum 4%-os hatóanyag-tartalmú mikrokapszulákat tartalmaz. A mikrokapszulák 0,2-8 pm átmérővel rendelkeznek. A kapszulázási hatásfok 95,7%.
10. példa
A Resomer® RG-858 polimer 1,1 grammját feloldjuk 30 ml propil-formiátban, majd egy acéltartályba (magasság 11,5 cm, belső átmérő 8 cm) töltjük. Ezt követően a polimer oldatban egy mechanikus keverőnek (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 cm-es oldótárcsa) a segítségével 6 percen keresztül 10 000 fordulat/perc sebességgel, szobahőmérséklet
HU 223 975 Β1 alatt 5 ml olyan, 5 mM vizes [trísz(hídroxi-metil)metil]-amin-oldatot (pH 7,0) diszpergálunk, amely 50 mg Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys(Mor)-LeuLys(Mor)Pro-DAIa-NH2 LHRH-antagonistát [c) peptidet] tartalmaz. Az így előállított v/o emulzióhoz keverés (8000 fordulat/perc) közben hozzáadjuk egy 2%os poli(vinil-alkohol)-oldatból (molekulatömeg 9000-10 000, Aldrich) álló vizes oldat 45 ml-ét. Tíz másodperces diszpergálási idő után a v/o/v emulziót egy 500 ml-es háromnyakú lombikba töltjük és KPGkeverővel kevertetjük. Ezt követően vákuum (900 mbar), nitrogén- vagy levegőbevezetés alkalmazásával 20 °C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk a propil-formiát oldószert. Öt órával később a szuszpenziót 5 liter vízzel vagy egy vizes oldattal mossuk, majd bepárlással egy kívánt szuszpenzió-térfogatra töményítjük. Egy poliolefinmembránnal (cutoff 0,2 pm) rendelkező Sartocon Mini® (Sartorius AG, Göttingen) Systems alkalmazásával keresztáramú („cross-flow”) szűrést végzünk. Az oldószermentes és csaknem emulziómentes szuszpenziót a lehető leggyorsabban, például cseppfolyós nitrogénnel lefagyasztjuk és liofilizáljuk.
A vízzel vagy egy vizes oldattal szuszpendált liofilizátum 3,9%-os hatóanyag-tartalmú és 0,2-8 pm átmérőjű mikrokapszulákat tartalmaz. A kapszulázási hatásfok 90,7%.
11. példa
A Resomer® RG-858 polimer 1,1 grammját feloldjuk 30 ml izopropil-acetátban, majd egy acéltartályba (magasság 11,5 cm, belső átmérő 8 cm) töltjük. Ezt követően a polimer oldatban egy mechanikus keverőnek (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 cm-es oldótárcsa) a segítségével 6 percen keresztül 10 000 fordulat/perc sebességgel, szobahőmérséklet alatt 5 ml olyan, 5 mM vizes [trisz(hidroxi-metil)-metil]-amin-oldatot (pH 7,0) diszpergálunk, amely 50 mg, a 10. példában megadott LHRH-antagonistát tartalmaz.
Az így előállított v/o emulzióhoz keverés (8000 fordulat/perc) közben hozzáadjuk egy 2%-os poli(vinilalkohol)-oldatból (molekulatömeg 9000-10 000, Aldrich) álló vizes oldat 45 ml-ét. Tíz másodperces diszpergálási idő után a v/o/v emulziót egy 500 ml-es háromnyakú lombikba töltjük és KPG-keverővel kevertetjük. Ezt követően vákuum (900 mbar), nitrogén- vagy levegőbevezetés alkalmazásával 20 °C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk az izopropil-acetát oldószert. Öt órával később a szuszpenziót 5 liter vízzel vagy egy vizes oldattal mossuk, majd bepárlással egy kívánt szuszpenzió-térfogatra töményítjük. Egy poliolefinmembránnal (cutoff 0,2 pm) rendelkező Sartocon Mini® (Sartorius AG, Göttingen) Systems alkalmazásával keresztáramú („cross-flow”) szűrést végzünk, és az oldószermentes és csaknem emulziómentes szuszpenziót liofílizáljuk.
A vízzel vagy egy vizes oldattal szuszpendált liofilizátum 2,9%-os hatóanyag-tartalmú és 0,2-8 pm átmérőjű mikrokapszulákat tartalmaz. A kapszulázási hatásfok 90,6%.
12. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban az 5 mM [trisz(hidroxi-metil)-metil]-amin-oldatot (pH 7,0) egy 5 mM foszfátpufferoldattal (PBS, pH 7,2) helyettesítjük.
13. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban a 3 ml trisz-pufferben (pH=7,4) oldott 200 mg HSA helyett 5 ml trisz-pufferben (pH=7,4) oldott 750 mg HSA-t alkalmazunk.
A vízben vagy vizes oldatban szuszpendált liofilizátum 30%-os HSA-tartalmú mikrokapszulákat tartalmaz. A kapszulázási hatásfok 90,9%.
14. példa
Az eljárás a 13. példa szerintivel azonos, ahol azonban 2%-os poli(vinil-alkohol)-oldat helyett egy 2%-os Ploxamer F127 oldatot alkalmazunk.
15. példa
Az eljárás a 13. példa szerintivel azonos, ahol azonban 2%-os poli(vinil-alkohol)-oldat helyett egy 2%-os Ploxamine T707 oldatot alkalmazunk.
16. példa
Az eljárás a 13. példa szerintivel azonos, ahol azonban 2%-os poli(vinil-alkohol)-oldat helyett egy 2%-os Ploxamine T908 oldatot alkalmazunk.
17. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban a 200 mg HSA-t 200 mg inzulinnal [humán, rekombináns (pfs), Sigma Chemie Nr. I 0259] helyettesítjük.
18. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban a 200 mg HSA-t 200 mg interferonnal [humán leukocita (pfs) (γ-IFH, Le), Sigma Chemie Nr. I 1008] helyettesítjük.
19. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban a 200 mg HSA-t 200 mg inzulinnal [humán, gamma (pfs) (γ-IFN), Sigma Chemie Nr. I 6507] helyettesítjük.
20. példa
120 mg inzulint feloldunk 0,8 ml 0,1 M sósavoldatban, majd összekeverjük 2 ml 0,9%-os vizes nátriumklorid-oldattal. Ezt az oldatot hozzáadjuk 500 mg RG-858 polimer 10 ml etil-acetáttal készített oldatához, majd Ultramaxszal (10 000-15 000 fordulat/perc sebességgel) 3-4 percen keresztül kevertetjük. Ezt követően keverés közben hozzáadunk 50 ml 2%-os vizes Polaxamin T707 oldatot. A hozzáadás befejezése után a szuszpenziót egy keverővei felszerelt háromnyakú lombikba töltjük. Az oldószert (etil-acetátot) vákuum alkalmazásával keverés közben eltávolítjuk. A maradé6
HU 223 975 Β1 kot keresztáramú („cross-flow”) szűrés (Sartocon Mini®, Sartorius AG, Göttingen) során 5 liter vízzel mossuk. Az oldószertől és felületaktív anyagtól csaknem mentes mikrokapszulákat tartalmazó maradékot adott esetben egy krioprotektor hozzáadásával gyorsan lefagyasztjuk és liofilizáljuk.
A vízzel vagy egy vizes oldattal szuszpendált liofilizátum 15 tömeg%-os töltési fokú mikrokapszulákat tartalmaz.
21. példa
Az eljárás a 20. példa szerintivel azonos, ahol azonban a 2%-os Polaxamin T707 oldat helyett egy 2%-os Polaxamer-407 (F127) oldatot alkalmazunk.
Az így nyert mikrokapszulák töltési foka 17%.
22. példa
Az eljárás a 20. példa szerintivel azonos, ahol azonban a 2%-os Polaxamin T707 oldat helyett egy 2%-os Polaxamer-188 (F68) oldatot alkalmazunk.
Az így nyert mikrokapszulák töltési foka 16%.
23. példa
Az eljárást a 20. példával analóg módon hajtjuk végre. Itt azonban 700 mg polimert és 223 mg inzulint alkalmazunk. A vízben vagy egy vizes oldatban szuszpendált liofilizátum 20%-os inzulintartalmú mikrokapszulákat tartalmaz.
Claims (11)
1. Eljárás morfológiailag egységes mikrokapszuláknak biodegradálható polimerekből vagy kopolimerekből az „indukált fázisátmenet („Induced Phase Transition”) eljárással történő előállítására, amely mikrokapszulák hatóanyagként peptideket, proteineket vagy más vízoldható, biológiailag aktív anyagokat tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy
- hidroxikarbonsavak poliésztereit vagy hidroxikarbonsavak és polietilénglikol poliésztereinek blokkkopolimereit feloldjuk egy vízzel nem elegyedő vagy vízzel részlegesen elegyedő, halogénmentes oldószerben vagy oldószerkeverékben,
- ebben az oldatban diszpergáljuk a puffereit, 6,0-8,0 közötti pH-értékkel rendelkező hatóanyagoldatot,
- ezt követően ehhez a v/o emulzióhoz hozzáadunk egy felületaktív anyagot vagy felületaktívanyag-keveréket tartalmazó vizes oldatot,
- majd szokásos módokon és eszközökkel eltávolítjuk az oldószert vagy az oldószerkeveréket, és
- adott esetben eltávolítjuk a visszamaradt oldószert, be nem kapszulázott hatóanyagot és/vagy felületaktív anyagot.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénmentes oldószerekként acetont, etanolt, (1-4 szénatomos alkil)-acetátokat, triacetint, trietilcitrátot, (1-4 szénatomos alkil)-formiátokat és (1-4 szénatomos alkilj-laktátokat vagy ezekből álló keverékeket alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénmentes oldószerekként metilacetátot, etil-acetátot, izopropil-acetátot és propilformiátot alkalmazunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pufferoldatként egy foszfátpufferoldatot, egy citrátpufferoldatot vagy egy [trisz(hidroxi-metil)-metil]-amin-oldatot alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a puffereit hatóanyagoldat 6,0 és 8,0 közötti pH-értékkel rendelkezik.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polimerként Resomer®-t, előnyösen Resomer RG-756-ot vagy Resomer® RG-858-at alkalmazunk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként humán szérumalbumint, peptideket, proteineket, interferonokat, Betaseron®-t, inzulint, LHRH-antagonistákat vagy ilyen analógokat alkalmazunk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként
a) DesA(2)Nal-béta-Ala-DCpa-DPal-Ser-TyrDCit-Leu-Arg-Pro-DAIa-NH2,
b) DesA(2)Nal-Gly-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCitLeu-Arg-Pro-DAIa-NH2 vagy
c) Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys(Mor)-LeuLys(Mor)Pro-DAIa-NH2 képletű peptidet alkalmazunk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy keresztáramú („cross-flow”) szűréssel eltávolítjuk azt az oldószert vagy oldószerkeveréket, és hatóanyagot és/vagy felületaktív anyagot, ami hozzátapadhatott a részecskefelülethez.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított, 3-30 tömeg% közötti töltési fokú és 200 nm és 500 μίτι közötti átmérőjű, morfológiailag egységes mikrokapszulák.
11. A 10. igénypont szerinti, 0,2-8 μιη átmérőjű mikrokapszulák.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19545257A DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1995-11-24 | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
PCT/EP1996/004701 WO1997019676A1 (de) | 1995-11-24 | 1996-10-30 | Verfahren zur herstellung von morphologisch einheitlichen mikrokapseln sowie nach diesem verfahren hergestellte mikrokapseln |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP9903334A2 HUP9903334A2 (hu) | 2000-03-28 |
HUP9903334A3 HUP9903334A3 (en) | 2000-04-28 |
HU223975B1 true HU223975B1 (hu) | 2005-03-29 |
Family
ID=7779181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9903334A HU223975B1 (hu) | 1995-11-24 | 1996-10-30 | Eljárás morfológiailag egységes mikrokapszulák előállítására, valamint az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6294204B1 (hu) |
EP (1) | EP0862418B1 (hu) |
JP (2) | JP2000501084A (hu) |
KR (1) | KR100479895B1 (hu) |
CN (1) | CN1193742C (hu) |
AT (1) | ATE204469T1 (hu) |
AU (1) | AU712351B2 (hu) |
DE (2) | DE19545257A1 (hu) |
DK (1) | DK0862418T3 (hu) |
ES (1) | ES2161379T3 (hu) |
HK (1) | HK1018689A1 (hu) |
HU (1) | HU223975B1 (hu) |
IL (1) | IL124373A (hu) |
NO (1) | NO320493B1 (hu) |
NZ (1) | NZ321592A (hu) |
PT (1) | PT862418E (hu) |
WO (1) | WO1997019676A1 (hu) |
Families Citing this family (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
US6143211A (en) * | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
FR2766368B1 (fr) * | 1997-07-24 | 2000-03-31 | Univ Claude Bernard Lyon | Procede de preparation de nanocapsules de type vesiculaire, utilisables notamment comme vecteurs colloidaux de principes actifs pharmaceutiques ou autres |
US7128927B1 (en) * | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
US6234167B1 (en) | 1998-10-14 | 2001-05-22 | Chrysalis Technologies, Incorporated | Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator |
DE19925184A1 (de) * | 1999-05-26 | 2000-11-30 | Schering Ag | Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikro- und Nanopartikeln mittels Mikromischer sowie nach diesem Verfahren hergestellte Partikel |
ES2526707T3 (es) * | 1999-06-29 | 2015-01-14 | Mannkind Corporation | Purificación y estabilización de péptidos y proteínas en agentes farmacéuticos |
US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
ES2169980B1 (es) | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
KR100392501B1 (ko) * | 2000-06-28 | 2003-07-22 | 동국제약 주식회사 | 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법 |
KR100381382B1 (ko) * | 2000-06-28 | 2003-04-23 | 한국과학기술원 | 지속적 약물조절방출이 가능한 생분해성 미립담체 및 그의제조방법 |
CA2432900C (en) | 2000-12-21 | 2007-09-11 | Nektar Therapeutics | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents |
US6501052B2 (en) | 2000-12-22 | 2002-12-31 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having multiple heating zones and methods of use thereof |
US6681998B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-01-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having inductive heater and method of use thereof |
US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
US6491233B2 (en) | 2000-12-22 | 2002-12-10 | Chrysalis Technologies Incorporated | Vapor driven aerosol generator and method of use thereof |
US7193084B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
US6799572B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-10-05 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol |
US6869617B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-22 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
US6701921B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-03-09 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having heater in multilayered composite and method of use thereof |
US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
DE10114178A1 (de) * | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
JP2004537401A (ja) * | 2001-08-08 | 2004-12-16 | ブラウン ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション | 疎水性薬物の微粉砕方法 |
CN1325046C (zh) * | 2001-08-31 | 2007-07-11 | 麦吉尔大学 | 可生物降解的多聚纳米微囊及其应用 |
US6568390B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-05-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Dual capillary fluid vaporizing device |
US6640050B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-10-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube |
JP2005504090A (ja) | 2001-09-26 | 2005-02-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 |
US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
DE60132094T3 (de) * | 2001-10-26 | 2012-02-02 | Octoplus Polyactive Sciences B.V. | Verfahren zur Herstellung von gereinigten Partikeln |
US6804458B2 (en) | 2001-12-06 | 2004-10-12 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having heater arranged to vaporize fluid in fluid passage between bonded layers of laminate |
US6681769B2 (en) | 2001-12-06 | 2004-01-27 | Crysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having a multiple path heater arrangement and method of use thereof |
EP1460897A4 (en) * | 2001-12-10 | 2006-09-13 | Spherics Inc | PROCESSES AND PRODUCTS SUITED TO THE FORMATION AND ISOLATION OF MICROPARTICLES |
US6701922B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-03-09 | Chrysalis Technologies Incorporated | Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators |
DE10205362A1 (de) * | 2002-02-08 | 2003-08-21 | Abbott Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung wasserdispergierbarer Trockenpulver von in Wasser schwer löslichen Verbindungen |
US20050152980A1 (en) * | 2002-03-13 | 2005-07-14 | Michael Ausborn | Pharmeutical microparticles |
ATE374598T1 (de) * | 2002-03-15 | 2007-10-15 | Alrise Biosystems Gmbh | Mikropartikel und verfahren zur deren herstellung |
PT1494732E (pt) | 2002-03-20 | 2008-03-20 | Mannkind Corp | Aparelho de inalação |
US20040042972A1 (en) * | 2002-04-11 | 2004-03-04 | Medimmune Vaccines, Inc. | Spray freeze dry of compositions for intranasal administration |
US20030228365A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Fortuna Haviv | Pharmaceutical formulation |
DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
US8506617B1 (en) * | 2002-06-21 | 2013-08-13 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Micronized peptide coated stent |
AU2003272284B2 (en) * | 2002-09-05 | 2009-03-05 | Catherine G. Ambrose | Antibiotic microspheres for treatment of infections and osteomyelitis |
JP4690040B2 (ja) * | 2002-09-11 | 2011-06-01 | 田辺三菱製薬株式会社 | マイクロスフェアの製法及び製造装置 |
US20040191215A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | Michael Froix | Compositions for induction of a therapeutic response |
US7338171B2 (en) * | 2003-10-27 | 2008-03-04 | Jen-Chuen Hsieh | Method and apparatus for visual drive control |
ES2584867T3 (es) * | 2004-01-12 | 2016-09-29 | Mannkind Corporation | Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2 |
EP1711163A2 (en) * | 2004-02-05 | 2006-10-18 | Baxter International Inc. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
US7592431B2 (en) * | 2004-02-26 | 2009-09-22 | Immunovative Therapies, Ltd. | Biodegradable T-cell Activation device |
EP1776583A4 (en) | 2004-02-26 | 2009-04-29 | Immunovative Therapies Ltd | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF T CELLS FOR CELL THERAPY |
US20080090753A1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
US20080248999A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Biodel Inc. | Amylin formulations |
EP1773878B1 (en) | 2004-07-19 | 2015-03-04 | Biocon Limited | Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof |
CN101010305B (zh) | 2004-08-20 | 2010-08-11 | 曼金德公司 | 二酮哌嗪合成的催化反应 |
MX2007002189A (es) | 2004-08-23 | 2008-01-11 | Mannkind Corp | Sales de dicetopiperazina, sales de dicetomorfolina o sales de dicetodioxano para suministro de farmacos. |
WO2006066595A2 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Novozymes A/S | Recombinant production of serum albumin |
EP1679065A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-07-12 | OctoPlus Sciences B.V. | Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers |
US20080213593A1 (en) * | 2005-01-21 | 2008-09-04 | President And Fellows Of Harvard College | Systems And Methods For Forming Fluidic Droplets Encapsulated In Particles Such As Colloidal Particles |
CN100362075C (zh) * | 2005-05-18 | 2008-01-16 | 东华大学 | 动物蛋白外包覆的相变储能微胶囊、制备方法及其用途 |
CN100382792C (zh) * | 2005-09-12 | 2008-04-23 | 大连三仪动物药品有限公司 | 药用水溶性微胶囊及生产方法 |
RU2394550C2 (ru) | 2005-09-14 | 2010-07-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Способ получения лекарственной композиции, основанный на увеличении сродства поверхностей кристаллических микрочастиц к активным агентам |
US7713929B2 (en) | 2006-04-12 | 2010-05-11 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
US20070086952A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-19 | Biodel, Inc. | Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations |
US8084420B2 (en) * | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
ES2647080T3 (es) | 2006-02-22 | 2017-12-19 | Mannkind Corporation | Un método para mejorar las propiedades farmacéuticas de micropartículas que comprenden dicetopiperazina y un agente activo |
JP2009533471A (ja) * | 2006-04-12 | 2009-09-17 | バイオデル, インコーポレイテッド | 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤 |
EP2044140B1 (en) | 2006-07-20 | 2017-05-17 | OrbusNeich Medical, Inc. | Bioabsorbable polymeric composition for a medical device |
KR100918092B1 (ko) * | 2006-08-31 | 2009-09-22 | 이화여자대학교 산학협력단 | 약물 함유 고분자 미립구의 제조방법 및 그 방법에 의해제조된 약물 함유 고분자 미립구 |
US8691321B2 (en) | 2006-10-20 | 2014-04-08 | Orbusneich Medical, Inc. | Bioabsorbable polymeric composition and medical device background |
US7959942B2 (en) | 2006-10-20 | 2011-06-14 | Orbusneich Medical, Inc. | Bioabsorbable medical device with coating |
US8628701B2 (en) * | 2006-10-31 | 2014-01-14 | Xavier University Of Louisiana | Method of micro-encapsulation |
US7887984B2 (en) * | 2007-01-18 | 2011-02-15 | Eastman Kodak Company | Toner porous particles containing hydrocolloids |
EP2152304B1 (en) * | 2007-05-02 | 2018-08-22 | The Regents of the University of Michigan | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
US8728528B2 (en) * | 2007-12-20 | 2014-05-20 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
CN101951957A (zh) * | 2008-01-04 | 2011-01-19 | 百达尔公司 | 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂 |
BRPI0906484A2 (pt) | 2008-01-11 | 2017-06-13 | United Paragon Ass Inc | isolado de ovo fertilizado e seus usos |
CN101932311B (zh) | 2008-02-22 | 2014-07-16 | 东丽株式会社 | 微粒及其药物组合物 |
RU2608439C2 (ru) | 2008-06-13 | 2017-01-18 | Маннкайнд Корпорейшн | Ингалятор для сухого порошка и система для доставки лекарственных средств |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
JP5479465B2 (ja) | 2008-06-20 | 2014-04-23 | マンカインド コーポレイション | 吸入努力をリアルタイムにプロファイルする対話式機器および方法 |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
JP2010064956A (ja) * | 2008-09-08 | 2010-03-25 | Tokyo Univ Of Agriculture & Technology | 粒子およびその製造方法、ならびにゲル |
WO2010036938A2 (en) * | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Nanobio Corporation | Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same |
PT3228320T (pt) | 2008-10-17 | 2020-03-26 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1 |
CN102209531B (zh) | 2008-11-14 | 2014-08-27 | 梨花女子大学校产学协力团 | 高分子微球的制造方法和通过该方法制造的高分子微球 |
WO2010057197A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
US9060927B2 (en) * | 2009-03-03 | 2015-06-23 | Biodel Inc. | Insulin formulations for rapid uptake |
WO2010105094A1 (en) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Mannkind Corporation | Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler |
KR20180036807A (ko) | 2009-06-12 | 2018-04-09 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
US9016147B2 (en) | 2009-11-03 | 2015-04-28 | Mannkind Corporation | Apparatus and method for simulating inhalation efforts |
MY180661A (en) | 2009-11-13 | 2020-12-04 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine |
AU2010317994B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-03-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine |
RU2531455C2 (ru) | 2010-06-21 | 2014-10-20 | Маннкайнд Корпорейшн | Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств |
US20140148384A1 (en) | 2010-08-30 | 2014-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 |
US9125835B2 (en) * | 2010-11-12 | 2015-09-08 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Synergistic combinations to reduce particle dose for targeted treatment of cancer and its metastases |
JP6013191B2 (ja) | 2010-12-16 | 2016-10-25 | 住友精化株式会社 | 擬ポリロタキサン水性分散体の製造方法 |
ES2552210T3 (es) | 2010-12-16 | 2015-11-26 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | Método para la producción de un pseudopolirrotaxano |
EP2653482B1 (en) | 2010-12-16 | 2015-09-30 | Sumitomo Seika Chemicals Co. Ltd. | Method for producing pseudopolyrotaxane |
WO2012081432A1 (ja) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | 住友精化株式会社 | 精製ポリロタキサンの製造方法 |
MA34832B1 (fr) | 2010-12-29 | 2014-01-02 | Medincell | Compositions biodegradables d'administration de medicaments |
KR101817381B1 (ko) * | 2011-03-14 | 2018-01-11 | 스미또모 세이까 가부시키가이샤 | 친수성 수식 폴리로탁산의 제조 방법 |
WO2012124219A1 (ja) * | 2011-03-14 | 2012-09-20 | 住友精化株式会社 | ポリロタキサン組成物 |
EP2687546B1 (en) * | 2011-03-14 | 2015-09-23 | Sumitomo Seika Chemicals CO. LTD. | Production method for powdered hydrophilic modified polyrotaxane |
AU2012236150B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-03-31 | Mannkind Corporation | Blister package for pharmaceutical cartridges |
JP6393186B2 (ja) | 2011-05-03 | 2018-09-19 | イミュノバティブ セラピーズ,リミテッド | 免疫療法を用いたil−12の誘導 |
JP5934783B2 (ja) | 2011-05-03 | 2016-06-15 | イミュノバティブ セラピーズ,リミテッド | 生細胞を含む生物学的薬剤の取り扱い方法 |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
BR112014004726A2 (pt) | 2011-08-29 | 2017-04-04 | Sanofi Aventis Deutschland | combinação farmacêutica para uso no controle glicêmico em pacientes de diabetes tipo 2 |
AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
JP6018640B2 (ja) | 2011-10-24 | 2016-11-02 | マンカインド コーポレイション | 疼痛を緩和するのに有効な鎮痛組成物並びに当該組成物を含む乾燥粉末及び乾燥粉末薬剤輸送システム |
WO2013147300A1 (ja) * | 2012-03-30 | 2013-10-03 | 宇部興産株式会社 | ヒドロキシアルキル化ポリロタキサンの製造方法 |
WO2013166487A1 (en) * | 2012-05-04 | 2013-11-07 | Yale University | Highly penetrative nanocarriers for treatment of cns disease |
EP2872205B1 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-08 | MannKind Corporation | Dry powder drug delivery systems |
WO2014066856A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | Mannkind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
DE102012221460A1 (de) * | 2012-11-23 | 2014-06-12 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Triethylcitrat als Vergällungsmittel für Ethanol |
ES2754388T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-04-17 | Mannkind Corp | Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina |
CN103211281B (zh) * | 2013-04-10 | 2015-01-28 | 陕西科技大学 | 一种抗氧化油包水微乳液的制备方法 |
MX2016000739A (es) | 2013-07-18 | 2017-04-06 | Mannkind Corp | Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos. |
EP3030294B1 (en) | 2013-08-05 | 2020-10-07 | MannKind Corporation | Insufflation apparatus |
WO2015148905A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10329386B2 (en) * | 2014-07-08 | 2019-06-25 | Osaka University | Self-restoring macromolecular material and production method for same |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
EP3204039B1 (en) | 2014-10-10 | 2022-06-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Nanoemulsion compositions for preventing, suppressing or eliminating allergic and inflammatory disease |
EP3229828B1 (en) | 2014-12-12 | 2023-04-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
US11154510B2 (en) * | 2015-06-11 | 2021-10-26 | Alrise Biosystems Gmbh | Process for the preparation of drug loaded microparticles |
AU2016355236C1 (en) | 2015-11-16 | 2022-09-22 | Medincell | A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue |
CA3059220A1 (en) * | 2017-04-05 | 2018-10-11 | Andrew Hudson | Additive manufacturing support material |
Family Cites Families (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL280825A (hu) | 1962-07-11 | |||
BE744162A (fr) | 1969-01-16 | 1970-06-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Procede d'encapsulage |
DE2010115A1 (de) | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
BE792550A (nl) | 1971-12-23 | 1973-06-12 | Agfa Gevaert Nv | Procede voor het vervaardigen van microcapsules |
JPS528795B2 (hu) | 1971-12-30 | 1977-03-11 | ||
JPS523342B2 (hu) | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
GB1413186A (en) | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
US4166800A (en) | 1977-08-25 | 1979-09-04 | Sandoz, Inc. | Processes for preparation of microspheres |
US4732763A (en) | 1978-10-17 | 1988-03-22 | Stolle Research And Development Corporation | Active/passive immunization of the internal female reproductive organs |
US4384975A (en) | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
US4389330A (en) | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
US4675189A (en) | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
US5366734A (en) | 1981-02-16 | 1994-11-22 | Zeneca Limited | Continuous release pharmaceutical compositions |
CH661206A5 (fr) | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
US4568559A (en) | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
EP0190833B1 (en) * | 1985-02-07 | 1991-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing microcapsule |
JP2551756B2 (ja) | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
US4962091A (en) | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
JP2765700B2 (ja) | 1986-08-11 | 1998-06-18 | イノベータ・バイオメド・リミテツド | マイクロカプセルを含有する医薬調合物 |
IL84167A (en) * | 1986-10-24 | 1991-04-15 | Southern Res Inst | Oral delivery of bioactive agents to and through the peyer's patch by use of microencapsulation |
JPS63122620A (ja) | 1986-11-12 | 1988-05-26 | Sanraku Inc | ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法 |
US5690954A (en) | 1987-05-22 | 1997-11-25 | Danbiosyst Uk Limited | Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material |
US4897268A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
DE3738228A1 (de) | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von bioabbaubaren mikrokapseln wasserloeslicher peptide und proteine sowie nach diesem verfahren erhaltene mikrokapseln |
JP2670680B2 (ja) | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
US4902515A (en) | 1988-04-28 | 1990-02-20 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
ATE102134T1 (de) | 1989-02-16 | 1994-03-15 | Sig Schweiz Industrieges | Vorrichtung fuer reisezugwagen mit uic-zug- und stossvorrichtungen und reisezugwagen. |
US5019400A (en) | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
HU221294B1 (en) | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
US5271961A (en) | 1989-11-06 | 1993-12-21 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Method for producing protein microspheres |
JP2653255B2 (ja) * | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 長期徐放型マイクロカプセル |
MY107937A (en) | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
US5478564A (en) | 1990-02-22 | 1995-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances |
US6120805A (en) | 1990-04-06 | 2000-09-19 | Rhone-Poulenc Rorer Sa | Microspheres, process for their preparation and their use |
JP3116311B2 (ja) | 1990-06-13 | 2000-12-11 | エーザイ株式会社 | マイクロスフィアの製法 |
ZA918168B (en) | 1990-10-16 | 1993-04-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release preparation and polymers thereof. |
IT1243390B (it) | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
CH683149A5 (fr) | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
GB9116610D0 (en) | 1991-08-01 | 1991-09-18 | Danbiosyst Uk | Preparation of microparticles |
EP0535937B2 (en) | 1991-10-01 | 2008-05-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Prolonged release microparticle preparation and production of the same |
US5676968A (en) | 1991-10-31 | 1997-10-14 | Schering Aktiengesellschaft | Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors |
DE4223169C1 (de) | 1992-07-10 | 1993-11-25 | Ferring Arzneimittel Gmbh | Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe |
JP2651320B2 (ja) | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
AU4198793A (en) | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
FR2693905B1 (fr) | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
US5661125A (en) | 1992-08-06 | 1997-08-26 | Amgen, Inc. | Stable and preserved erythropoietin compositions |
DK0582459T3 (da) | 1992-08-07 | 1998-04-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremstilling af mikrokapsler af vandopløselige lægemidler |
WO1994008599A1 (en) | 1992-10-14 | 1994-04-28 | The Regents Of The University Of Colorado | Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery |
ATE175132T1 (de) | 1992-10-26 | 1999-01-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln |
US5603960A (en) | 1993-05-25 | 1997-02-18 | O'hagan; Derek T. | Preparation of microparticles and method of immunization |
US5635216A (en) | 1993-12-16 | 1997-06-03 | Eli Lilly And Company | Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof |
DE4330958A1 (de) * | 1993-09-09 | 1995-03-16 | Schering Ag | Neue wirkstoffhaltige Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung zur ultraschallgesteuerten Freisetzung von Wirkstoffen sowie Verfahren zu deren Herstellung |
US5500161A (en) | 1993-09-21 | 1996-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology And Virus Research Institute | Method for making hydrophobic polymeric microparticles |
DK0724433T3 (da) * | 1993-10-22 | 1999-08-30 | Genentech Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af mikrosfærer med et tørringstrin i fluidiseret leje |
US5643605A (en) | 1993-10-25 | 1997-07-01 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants |
US6080429A (en) | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
US5650173A (en) | 1993-11-19 | 1997-07-22 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
CA2474701C (en) * | 1993-11-19 | 2009-01-27 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Preparation of biodegradeable microparticles containing a biologically active agent |
US5902565A (en) | 1993-12-24 | 1999-05-11 | Csl Limited | Spray dried vaccine preparation comprising aluminium adsorbed immunogens |
US5594091A (en) | 1994-02-21 | 1997-01-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Matrix for sustained-release preparation |
DE4406172C2 (de) | 1994-02-25 | 2003-10-02 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Polyester |
GB9406094D0 (en) | 1994-03-28 | 1994-05-18 | Univ Nottingham And University | Polymer microspheres and a method of production thereof |
FR2718642B1 (fr) | 1994-04-15 | 1996-07-12 | Pf Medicament | Microsphères biodégradables à libération contrôlée et leur procédé de préparation. |
EP0763064B1 (en) | 1994-05-15 | 2001-08-01 | APBiotech Aktiebolag | A method of manufacturing particles, and particles that can be produced in accordance with the method |
US6007845A (en) | 1994-07-22 | 1999-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
US6143211A (en) | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
JP2909418B2 (ja) | 1995-09-18 | 1999-06-23 | 株式会社資生堂 | 薬物の遅延放出型マイクロスフイア |
DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
WO1997022409A1 (en) | 1995-12-21 | 1997-06-26 | Drexel University | Hollow polymer microcapsules and method of producing |
US5985312A (en) | 1996-01-26 | 1999-11-16 | Brown University Research Foundation | Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers |
US5611344A (en) | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
US5792477A (en) | 1996-05-07 | 1998-08-11 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii | Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent |
GB2316316A (en) | 1996-08-23 | 1998-02-25 | Int Centre Genetic Eng & Bio | Sustained release of erythropoietin from microspheres |
US5766637A (en) | 1996-10-08 | 1998-06-16 | University Of Delaware | Microencapsulation process using supercritical fluids |
DK0839525T3 (da) | 1996-10-31 | 2004-11-29 | Takeda Pharmaceutical | Præparat med forlænget frigivelse |
WO1998027962A2 (en) | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Alza Corporation | Injectable depot gel composition and method of preparing the composition |
US5783567A (en) | 1997-01-22 | 1998-07-21 | Pangaea Pharmaceuticals, Inc. | Microparticles for delivery of nucleic acid |
US6048551A (en) | 1997-03-27 | 2000-04-11 | Hilfinger; John M. | Microsphere encapsulation of gene transfer vectors |
US6020004A (en) | 1997-04-17 | 2000-02-01 | Amgen Inc. | Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs |
SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 2000-04-17 | Biogram Ab | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
US6197229B1 (en) | 1997-12-12 | 2001-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for high supercoiled DNA content microspheres |
GB9810236D0 (en) | 1998-05-13 | 1998-07-08 | Microbiological Res Authority | Improvements relating to encapsulation of bioactive agents |
KR19990085365A (ko) | 1998-05-16 | 1999-12-06 | 허영섭 | 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법 |
WO2000004916A1 (en) | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Encapsulation of water soluble peptides |
US6291013B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-09-18 | Southern Biosystems, Inc. | Emulsion-based processes for making microparticles |
US7582311B1 (en) | 1999-10-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
-
1995
- 1995-11-24 DE DE19545257A patent/DE19545257A1/de not_active Ceased
-
1996
- 1996-10-30 PT PT96937286T patent/PT862418E/pt unknown
- 1996-10-30 DK DK96937286T patent/DK0862418T3/da active
- 1996-10-30 AU AU74955/96A patent/AU712351B2/en not_active Expired
- 1996-10-30 DE DE59607548T patent/DE59607548D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-30 NZ NZ321592A patent/NZ321592A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-10-30 IL IL12437396A patent/IL124373A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-30 KR KR10-1998-0703871A patent/KR100479895B1/ko active IP Right Grant
- 1996-10-30 HU HU9903334A patent/HU223975B1/hu active IP Right Grant
- 1996-10-30 CN CNB961985461A patent/CN1193742C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-30 EP EP96937286A patent/EP0862418B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-30 JP JP9520098A patent/JP2000501084A/ja not_active Withdrawn
- 1996-10-30 ES ES96937286T patent/ES2161379T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-30 AT AT96937286T patent/ATE204469T1/de active
- 1996-10-30 US US09/068,471 patent/US6294204B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-30 WO PCT/EP1996/004701 patent/WO1997019676A1/de active IP Right Grant
-
1998
- 1998-05-25 NO NO19982364A patent/NO320493B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-31 HK HK99103748A patent/HK1018689A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-21 US US09/886,504 patent/US6572894B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-04-16 JP JP2008107032A patent/JP5021552B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO982364D0 (no) | 1998-05-25 |
IL124373A0 (en) | 1998-12-06 |
KR100479895B1 (ko) | 2005-08-04 |
NO982364L (no) | 1998-05-25 |
AU712351B2 (en) | 1999-11-04 |
PT862418E (pt) | 2001-12-28 |
ES2161379T3 (es) | 2001-12-01 |
HK1018689A1 (en) | 1999-12-30 |
HUP9903334A2 (hu) | 2000-03-28 |
CN1193742C (zh) | 2005-03-23 |
EP0862418B1 (de) | 2001-08-22 |
NZ321592A (en) | 1999-10-28 |
EP0862418A1 (de) | 1998-09-09 |
JP2008273964A (ja) | 2008-11-13 |
ATE204469T1 (de) | 2001-09-15 |
AU7495596A (en) | 1997-06-19 |
CN1213963A (zh) | 1999-04-14 |
KR19990071595A (ko) | 1999-09-27 |
US6294204B1 (en) | 2001-09-25 |
IL124373A (en) | 2003-01-12 |
NO320493B1 (no) | 2005-12-12 |
WO1997019676A1 (de) | 1997-06-05 |
DE59607548D1 (de) | 2001-09-27 |
US6572894B2 (en) | 2003-06-03 |
DK0862418T3 (da) | 2001-11-05 |
JP5021552B2 (ja) | 2012-09-12 |
JP2000501084A (ja) | 2000-02-02 |
DE19545257A1 (de) | 1997-06-19 |
HUP9903334A3 (en) | 2000-04-28 |
US20010033868A1 (en) | 2001-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU223975B1 (hu) | Eljárás morfológiailag egységes mikrokapszulák előállítására, valamint az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák | |
ES2292634T3 (es) | Procedimiento de transicion de fase inducida para la produccion de microparticulas que contienen agentes hidrofilos activos. | |
US8802148B2 (en) | Microparticles and method for their production | |
US6861064B1 (en) | Encapsulation method | |
HU221308B1 (en) | Process for producing microcapsules | |
CA2435415A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance | |
US20040052855A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance and sustained release pharmaceutical formulations containing same | |
CA2238352C (en) | Process for the production of morphologically uniform microcapsules and microcapsules that are produced according to this process | |
AU2002224721A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050217 |
|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NEKTAR THERAPEUTICS, US |
|
GB9A | Succession in title |
Owner name: ALRISE BIOSYSTEMS GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): ACTIPAC BIOSYSTEMS GMBH, DE; NEKTAR THERAPEUTICS, US; SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, DE |