HU223975B1 - Eljárás morfológiailag egységes mikrokapszulák előállítására, valamint az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák - Google Patents

Eljárás morfológiailag egységes mikrokapszulák előállítására, valamint az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák Download PDF

Info

Publication number
HU223975B1
HU223975B1 HU9903334A HUP9903334A HU223975B1 HU 223975 B1 HU223975 B1 HU 223975B1 HU 9903334 A HU9903334 A HU 9903334A HU P9903334 A HUP9903334 A HU P9903334A HU 223975 B1 HU223975 B1 HU 223975B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
microcapsules
solvent
solution
process according
water
Prior art date
Application number
HU9903334A
Other languages
English (en)
Inventor
Celál Albayrak
Georg Rössling
Reinhard Schmitz
Johannes Tack
Original Assignee
Nektar Therapeutics
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nektar Therapeutics filed Critical Nektar Therapeutics
Publication of HUP9903334A2 publication Critical patent/HUP9903334A2/hu
Publication of HUP9903334A3 publication Critical patent/HUP9903334A3/hu
Publication of HU223975B1 publication Critical patent/HU223975B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)

Abstract

A találmány morfológiailag egységes, hatóanyagként peptideket,proteineket vagy más, vízoldható, biológiailag aktív anyagokattartalmazó mikrokapszulák előállítási eljárására, valamint az ezzel azeljárással előállított, 3–30 tömeg%-os töltési fokú és 200 nm és 500?m közötti átmérőjű, morfológiailag egységes mikrokapszulákravonatkozik. A találmány szerinti eljárás során biodegradálhatópolimereket halogénmentes oldószerben vagy oldószerkeverékben oldanak,és ebben az oldatban diszpergálnak egy pufferelt, 6,0–8,8 közötti pH-értékű hatóanyagoldatot. Végül ehhez a v/o emulzióhoz hozzáadják egyfelületaktív anyag vizes oldatát (v/o/v emulzió), majd az oldószerteltávolítják. Az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák nemmutatnak hajlamot az agglomerálódásra. Az eljárás kapszulázásihatásfoka 90–95%. ŕ

Description

(54) Eljárás morfológiailag egységes mikrokapszulák előállítására, valamint az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák (57) Kivonat
A találmány morfológiailag egységes, hatóanyagként peptideket, proteineket vagy más, vízoldható, biológiailag aktív anyagokat tartalmazó mikrokapszulák előállítási eljárására, valamint az ezzel az eljárással előállított, 3-30 tömeg%-os töltési fokú és 200 nm és 500 pm közötti átmérőjű, morfológiailag egységes mikrokapszulákra vonatkozik.
A találmány szerinti eljárás során biodegradálható polimereket halogénmentes oldószerben vagy oldószerkeverékben oldanak, és ebben az oldatban diszpergálnak egy puffereit, 6,0-8,8 közötti pH-értékű hatóanyagoldatot. Végül ehhez a v/o emulzióhoz hozzáadják egy felületaktív anyag vizes oldatát (v/o/v emulzió), majd az oldószert eltávolítják. Az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák nem mutatnak hajlamot az agglomerálódásra. Az eljárás kapszulázási hatásfoka 90-95%.
HU 223 975 Β1
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 223 975 Β1
A találmány hatóanyagként peptideket, proteineket vagy más, vízoldható, biológiailag aktív anyagokat tartalmazó, morfológiailag egységes mikrokapszulák előállítási eljárására, valamint az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulákra vonatkozik.
Amint az általánosan ismert, a peptidek és a proteinek nagy farmakodinamikájú hatóanyagok, amelyek azonban orális beadást követően a gyomor savas környezetében a hidrolízisre való érzékenységük miatt, valamint enzimes degradáció következtében lebomlanak, ezáltal részlegesen inaktiválódnak, és ily módon a hatásuk jelentősen csökken a gastrointestinalis tractusban.
A gyakran nagyon rövid felezési idő miatt azonban a proteinek és a peptidek gyors inaktivációja parenterális beadás, és különösen intravénás beadás után is megfigyelhető. Ez azt jelenti, hogy a nagy farmakodinamika és az elméletileg kisebb terápiás dózisok ellenére nagyobb dózisok többszöri beadására van szükség, ami jelentős megterhelést jelent a betegeknek.
A fenti hátrányokat elkerülő, alkalmas készítmények a polimer mikrokapszulák vagy nanokapszulák formájában lévő depórendszerek, amelyek peptidek esetén is jól ismertek, és amelyeket a szakirodalomban részletesen leírnak.
Ezek a következő előnyökkel rendelkeznek:
- a peptidek és a proteinek védettek a gyors inaktivációval szemben,
- kisebb dózisok hatásosak farmakológiailag,
- a többszöri beadás csökkenthető,
- elvileg lehetséges a peptidek és a proteinek szabályozott felszabadítása,
- a kapszulázott hatóanyagok transzportja irányított, és
- csökkenthetők a nem kívánt mellékhatások.
A vízoldható hatóanyagok ismert mikrokapszulázási vagy nanokapszulázási eljárásai a következők szerint oszthatók fel:
- koacerválás, illetve emulziófázisú elválasztás,
- porlasztásos szárítással végzett kapszulázás,
- szerves vagy szervetlen fázisban végzett oldószer-elpárologtatás.
Valamennyi eljárás magában foglalja a hatóanyagoknak egy biodegradálható polimer mátrixba vagy kopolimer mátrixba történő beépítését.
A szakirodalomból erre a célra ismert polimerek a poliamidok, polianhidridek, poliészterek, poliorto-észterek, poliacetátok, polilaktonok, poliorto-karbonátok stb. Az eddigiekben főleg poli(laktid-koglikolid)-polimereket használtak.
így például a 4 675 189 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból (Syntex Inc., a 4 835 139 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból (Debiopharm S.A.) és a 302 582 számú európai szabadalmi leírásból (Southern Research Inst.) ismertek vízoldható peptidek és proteinek olyan, kapszula formában lévő gyógyszerkészítményei, amelyeket koacerváció, illetve emulziófázisú elválasztás alapján állítottak elő.
Ezekben a leírásokban olyan eljárásokat ismertetnek, amelyekben az alkalmazott kopolimert, előnyösen polí(laktid-koglikolid)-polimert egy halogénezett szerves oldószerben, előnyösen metilén-dikloridban oldják, és ebben az oldatban egy vizes peptidoldatot diszpergálnak. Ezt követően egy úgynevezett koacerválószert adnak hozzá. A koacerválószer a szerves oldószerben oldható, de a polimer a koacerválószerben oldhatatlan, miáltal a polimer a diszpergált polipeptideket zárványként magában foglalva precipitálódik. A fáziselválasztáshoz koacerválószerként szokásosan szilikonolajat használnak. A szilikonolaj hozzáadása után nagy mennyiségű heptánt is hozzá kell adni a keverékhez, ami a mikrokapszulák megkeményedését biztosítja.
Az eljárás kapszulázási hatásfoka körülbelül 70% (4 835 136 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A példák szerint az így előállított mikrokapszulák átmérője 1-500 pm, előnyösen 10-50 pm.
A toxikológiailag problémás anyagok, például a metilén-diklorid, a heptán és a szilikonolaj használatán kívül az eljárás további hátrányai közé tartozik az is, hogy a koacerválószerek, például szilikonolaj alkalmazásával végzett kapszulázásból következően nagy mennyiségű oldószer alkalmazására van szükség.
A vízoldható peptidek és proteinek biodegradálható mikrokapszuláinak a 315 875 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett egyik előállítási eljárása a porlasztásos szárítási eljáráson alapul, amelyben egy vizes peptid- vagy proteinoldatot egy szerves polimer oldatban emulgeálnak, és ezt az emulziót porlasztva szárítják.
Biodegradálható polimerként egy 99:1 és 20:80 közötti keverési arányú polihidroxi-vajsav és poli(laktidkoglikolid)-polimer keveréket alkalmaznak.
A peptid vagy a protein mikronizált formában vagy vizes oldatban van jelen. Oldószerként kloroform, metilén-diklorid, N,W-dimetil-formamid vagy egy víz/etanol/kloroform oldószerkeverék alkalmazható. A példák szerint kloroformot alkalmaznak. A porlasztva szárítást előnyösen 45 °C és 95 °C közötti hőmérsékleteken hajtják végre.
Ebben az eljárásban hátrányos a potenciális robbanásveszély, amikor egy nem halogénezett oldószert használnak, és ugyanakkor a szárítási folyamat során magas hőmérsékleteket alkalmaznak. Ezenkívül a nem gyúlékony oldószerek használata toxikológiailag káros maradványoldószer-szennyeződést eredményez a végtermékben. Az előbbieken túlmenően a porlasztással szárított mikrokapszulák alapvetően erős hajlamot mutatnak az agglomerálódásra, amelynek eredményeként körülbelül 100 pm méretű agglomerátumok képződnek.
Olyan mikrorészecskéket, amelyeket az „oldószer-elpárologtatásos eljárásosai állítottak elő, két kanadai szabadalmi bejelentésben, nevezetesen a 2 100 925 számú kanadai szabadalmi bejelentésben (Rhone-Merieux) és a 2 099 941 számú kanadai szabadalmi bejelentésben (Tanabe Seiyaku Co.) írnak le.
Szokásosan ezzel az eljárással a vizes peptidvagy proteinoldatot egy szerves polimer oldatban diszpergálják, vagy hatóanyagkristályokat szuszpendálnak a polimer oldatban. Egy felületaktív anyagot tartalmazó
HU 223 975 Β1 második vizes fázis hozzáadása után a polimer oldószert elpárologtatják.
Az eljárás nagyon variábilis, és szokásosan v/o vagy komplex v/o/v emulziók képződnek.
A 2 099 941 számú kanadai szabadalmi bejelentés szerint először vízoldható hatóanyagokat és biodegradálható polimereket oldanak egy olyan oldószerben vagy oldószerkeverékben, amelyben a vízoldható hatóanyagok és a biodegradálható polimerek is oldhatók. Ezt követően ezt az oldószert eltávolítják, és a képződött szilárd diszperziót feloldják egy vízzel nem elegyedő oldószerben. A képződő oldatot (olajfázist) egy vizes fázisban emulgeálják, és így egy v/o emulziót állítanak elő.
Végül az emulzió olajfázisának a szerves oldószerét elpárologtatják.
A 0 442 671 számú európai szabadalmi bejelentés egy v/o/v emulzió előállítását írja le, amelynek során először egy v/o emulziót hoznak létre, amelyhez ezt követően hozzáadnak egy emulgeátort tartalmazó vizes fázist. A szerves fázis eltávolításával végül mikrokapszulákat nyernek.
A szabadalmi leírás konkrét példáiban először poli(laktid-koglikolid)-polimereket (PLGA), mint mátrixot és egy tierotropint vagy származékait felszabadító hormont (TRH), mint hatóanyagot feloldanak egy olyan keverékben, amely acetonitrilből és etanolból, valamint adott esetben vízből, vagy csak acetonitrilből áll, illetve acetonitrilből és vizes zselatinból, vagy metilén-dikloridból és etanolból áll.
A szilárd diszperzió oldatában szerves oldószerként metilén-dikloridot vagy kloroformot alkalmaznak. Egy vizes poli(vinil-alkohol)-oldat jelenti a vizes fázist.
A mikrokapszulák mérete hozzávetőleg 1-100 pm átmérőjű, a konkrét példák szerint körülbelül 50 pm és <100 pm közötti átmérőjű.
A 2 100 925 számú kanadai szabadalmi leírás szerint az LHRH hormon és analógjai mikrokapszuláit úgy állítják elő, hogy a por formában lévő LHRH hormont két szerves oldószerben diszpergálják, miáltal az egyik oldószer (a fentiekben említett diszperziós oldószer) egyszerű keveréssel lehetővé teszi az elporított hormon homogén szuszpenziójának az előállítását. A második oldószer vízzel könnyen elegyedik, és így lehetővé teszi a szerves fázisnak a vizes fázisban történő mikrodiszpergálását.
Második oldószerként metilén-dikloridot vagy alternatív módon kloroformot alkalmaznak. A kapszulák 1 pm és 250 pm közötti átmérővel rendelkeznek. Előnyösen a kapszulák nagyobbak, mint 50-60 pm.
Az így előállított mikrokapszulák morfológiája is nagyon eltérő. Amint azt a fentiekben már részleteztük, az alkalmazott halogénezett oldószerek toxikológiai szempontból károsak. Ezenkívül az eljárás nagy mennyiségben igényel felületaktív anyagokat.
A találmány célja az volt, hogy kifejlesszünk egy olyan, egyszerű és kíméletes eljárást morfológiailag egységes, nem agglomerálódó mikrokapszulák toxikológiailag ártalmatlan oldószerek alkalmazásával történő előállítására, amely eljárás legalább 85%-os, előnyösen 90%-nál nagyobb kapszulázási hatásfokkal rendelkezik, és nagy töltési fok mellett 200 nm és 500 pm közötti mérettartományban lévő mikrokapszulákat eredményez. Ezenkívül az eljárásnak arányosan növelhetőnek („scaling up”) kell lennie.
A találmány célját meglepően egyszerűen elérjük az „indukált fázisátmenet” („Induced Phase Transition”) eljárással, amit úgy valósítunk meg, hogy egy szokásosan mikrokapszula-előállításra alkalmazott polimert, például egy hidroxikarbonsavakból álló poliésztert vagy egy hidroxikarbonsavakból és polietilénglikolból (PEG) álló polimert feloldunk egy vízzel nem elegyedő vagy vízzel részlegesen elegyedő, halogénmentes oldószerben vagy oldószerkeverékben, és a puffereit, 6,0-8,0 közötti pH-értékkel rendelkező hatóanyagoldatot ebben az oldatban diszpergáljuk. A homogenizálás egy stabil v/o emulziót hoz létre, amihez keverés közben hozzáadunk külső fázisként egy felületaktív anyagot vagy felületaktív anyagokat tartalmazó vizes oldatot, és ily módon egy háromfázisú v/o/v emulziót nyerünk. Ezt követően szokásosan alkalmazott eljárásokkal, előnyösen vákuumban és/vagy levegő/nitrogén áramban eltávolítjuk az oldószert vagy az oldószerkeveréket. A mikrokapszulákat koncentráljuk, és adott esetben liofilizáljuk.
Ebben az esetben a részecskeméretet a keverés sebessége szabályozza, ami által nagyobb keverési sebességeknél kisebb (<8 pm) részecskéket nyerünk (amilyenekre például akkor van szükség, ha a terméket intravénás beadásra szánjuk).
Adott esetben az oldószer eltávolítása után a mikrokapszulákat további keresztáramú („cross-flow) szűrésnek vetjük alá, amellyel eltávolítjuk a visszamaradt felületaktív anyag- és visszamaradt oldószerrészeket. Ennek eredményeként csökkenthető vagy elkerülhető a „kezdeti robbanás” („initial burst”), azaz a hatóanyagoknak közvetlenül a beadás után (a részecskefelülethez tapadó hatóanyagok miatt) nagy mennyiségben történő felszabadulása.
A liofilizáláshoz adott esetben jégkristályképződést gátló anyagokat (krioprotektorokat), például cukrot, cukoralkoholokat vagy poli(vinil-pirrolidon)-származékokat adunk a keverékhez.
A hidroxikarbonsavaknak a találmány szerinti eljárásban alkalmazható előnyös poliészterei a következők:
poliglikolidok (PGA) és glikolidok kopolimerei, például glikolid/laktid kopolimerek (PGA/PLLA) vagy glikolid/trimetilén-karbonát kopolimerek (PGA/TMC); L-polilaktidok (PLA) és polilaktidok sztereokopolimerei, például poli-L-laktid (PLLA), poli-DL-laktid kopolimerek és L-laktid/DL-laktid kopolimerek, PLA kopolimerei, például laktid/tetrametil-glikolid kopolimerek, laktid-5-valerolakton kopolimer és laktid/e-kaprolakton kopolimer; ροΐί-β-hidroxi-butirát (PHBA), ΡΗΒΑ/β-hidroxi-valerát kopolimer (PHBA/HVA), ροΐϊ-β-hídroxipropionát (PHPA), poli-p-dioxanon (PDS), poli-δvalerolakton, hidrofobizált poliszacharidok - hialuronsav -, dextránok vagy hidrofobizált amilopektin és poli-E-kaprolakton.
HU 223 975 Β1
A találmány szerinti eljárásban hidroxikarbonsavak és lineáris vagy csillag-polietilénglikol (PEG) blokkkopolimereiként az alábbiakban megnevezett anyagok alkalmazhatók:
PLA-ból és PEG-ből álló AB-blokk-kopolimerek, PLA-PEG-PLA-ból álló ABA-triblokk-kopolimerek, S(3)-PEG-PLA blokk-kopolimerek és S(4)-PEG-PLA blokk-kopolimerek.
A találmány szerint előnyös a Resomer® 505, különösen a Resomer® RG-756 vagy a Resomer® RG-858 polimer.
A Resomer® a Böhringer Ingelheim cég védjegye. Ebben az esetben ez egy (DL-laktid-koglikolid)-polimer.
A találmány szerint előnyös halogénmentes oldószerek vagy oldószerkeverékek a következők: aceton, etanol, alkil-acetátok, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butil-acetát, alkil-formiátok, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butil-formiát, triacetin, trietil-citrát és/vagy (1-4 szénatomos alkilj-laktátok, például metil- vagy etil-laktát.
Különösen előnyös az etil-acetát, az izopropil-acetát és a propil-formiát alkalmazása.
A találmány céljaihoz a puffereit oldatok peptidek, proteinek vagy fiziológiásán elfogadható sóik vagy más vízoldható biológiailag aktív anyagok vizes oldatai, amelyek előnyösen egy [trisz(hidroxi-metil)-metil]amin-oldattal vagy egy foszfátpufferoldattal 6,0 és 8,0 közötti pH-értékre, előnyösen 6,5 és 7,4 közötti pH-értékre vannak beállítva.
Egy másik, a találmány szerint felhasználható puffer a citrátpuffer, amelynél a pufferkoncentráció általában az 5 millimól/liter és a 300 millimól/liter közötti tartományban van.
A találmány szerinti eljárással bármely vízoldható peptid vagy protein bekapszulázható. A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas humán szérumalbumin, inzulin, interferon és LHRH-antagonisták vagy analógjaik kapszulázására.
A találmány szerinti eljárással egészen különösen előnyösen a humán szérumalbumin, az inzulin, az interferonok és az alábbiakban említett peptidek morfológiailag egységes mikrokapszuláit állíthatjuk elő:
a) DesA(2)Nal-béta-Ala-DCpa-DPal-Ser-TyrDCit-Leu-Arg-Pro-DAIa-NH2,
b) DesA(2)Nal-Gly-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCitLeu-Arg-Pro-DAIa-NH2,
c) Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys(Mor)-LeuLys(Mor)Pro-DAIa-NH2.
A DesA(2)Nal és a DCit jelentését, valamint az
a)-c) peptidek kémiai szerkezetét az 1., illetve a 2. ábrán mutatjuk be.
A találmány céljaihoz felületaktív anyagokként előnyösek a következők: Poloxamere® csoport, polietilénglikol-alkil-éterek, poliszorbátok (Tween®, Spant®), szacharózészterek (Sisterna®, Hollandia), szacharózészterek (Ryoto cukorészterek, Tokió), zselatin, poli(vinil-pirrolidon), zsíralkohol-poliglikozid, Charps, Charpso, decil-fi-D-glikopiranozid, decil-p-D-maltopiranozid, dodecil-p-D-maltopiranozid, nátrium-oleát, Poloxamine® csoport, polietilénglikol, poli(vinil-alkohol), poli(oxi-etil)-ezett zsírsavéter (Brij®), Triton X 100 vagy ezek keverékei.
Előnyös a poli(vinil-alkohol), a Brij®, a Poloxamere®, a Poloxamine® és a Tween® alkalmazása.
A találmány tárgyát képezik olyan, morfológiailag egységes mikrokapszulák is, amelyeket a találmány szerinti eljárással állítunk elő, és amelyek 200 nm és 500 pm, előnyösen 0,2-8 pm közötti átmérővel rendelkeznek.
A polimer és az oldószer előnyös konformációja miatt a mikrokapszulák agglomerátumainak a kialakulása nem fordul elő a találmány szerinti eljárásban.
A 3. és a 4. ábra a 10. példának megfelelően előállított (3. ábra), illetve a 15. példának megfelelően előállított (4. ábra) találmány szerinti mikrokapszulák fénymikroszkópos felvételeit mutatja be. A képen 1 milliméter a valóságban 1 mikrométernek felel meg. A felvételek egyértelműen mutatják az egységes morfológiát, részecskeagglomerátumok nincsenek jelen.
Az eljárás kapszulázási hatásfoka legalább 85%, előnyösen 90-95% közötti kapszulázási hatásfokot érünk el. A kapszulázási hatásfokot a következő hányados értéke határozza meg: (a bekapszulázott hatóanyag tömege)· 100/(az alkalmazott hatóanyag tömege). Az előállított mikrokapszulák töltési foka 3-30% közötti [töltési fok=(hatóanyag tömege)· 100/(hatóanyag tömege+polimer tömege)].
A találmány további részleteit a következő példákban mutatjuk be. A példák a találmány oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.
1. példa
A Resomer® RG-756 polimer 1,7 grammját feloldjuk 29 ml etil-acetátban, majd egy acéltartályba (magasság 11,5 cm, belső átmérő 8 cm) töltjük. A polimer oldatban egy mechanikus keverőnek (Dispermat-FT, VMAGetzmann GmbH, 5 cm-es oldótárcsa) a segítségével 6 percen keresztül 10 000 fordulat/perc sebességgel, szobahőmérséklet alatt 3 ml olyan, 5 mM vizes [trisz(hidroxi-metil)-metil]-amin-oldatot (pH 7,4) diszpergálunk, amely 200 mg humán albumint tartalmaz. Az így előállított v/o emulzióhoz keverés (8000 fordulat/perc) közben hozzáadjuk egy 2%-os poli(vinil-alkohol)-oldatból (molekulatömeg 9000-10 000, Aldrich) álló vizes oldat 45 ml-ét. Tíz másodperces diszpergálási idő után a v/o/v emulziót egy 500 ml-es háromnyakú lombikba töltjük és KPG-keverővel kevertetjük. Ezt követően vákuum (900 mbar), nitrogén- vagy levegőbevezetés alkalmazásával 20 °C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk az etil-acetát oldószert. Öt órával később a szuszpenziót 5 liter vízzel vagy egy vizes oldattal mossuk, majd bepáriással egy kívánt szuszpenzió-térfogatra töményítjük. Egy Sartocon Mini® (Sartorius AG, Göttingen) Systems alkalmazásával keresztáramú („crossflow”) szűrést végzünk. Az oldószermentes és csaknem emulziómentes szuszpenziót összekeverjük egy jégkristályképződést gátló anyaggal [krioprotektorral; például egy cukorral, cukoralkohollal vagy poli(vinil-pirrolidonj-származékkal], a lehető leggyorsabban, például cseppfolyós nitrogénnel lefagyasztjuk és liofilizáljuk.
HU 223 975 Β1
A vízzel vagy egy vizes oldattal szuszpendált liofilizátum 9%-os humánalbumin-tartalmú [(humán albumin tömege)-100/(humán albumin tömege+polimer tömege)=töltési fok] és 0,2-8 pm átmérőjű mikrokapszulákat tartalmaz. A kapszulázási hatásfok 86%.
2. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban 1,7 g Resomer® RG-756-ot nem 29 ml etilacetátban, hanem 40 ml metil-acetátban oldunk.
3. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban 1,7 g Resomer® RG-756 polimer helyett 1,1 g Resomer® RG-858 polimert alkalmazunk.
4. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban 1,7 g Resomer® RG-756 polimer helyett 3,0 g Resomer® RG-858 polimert alkalmazunk.
5. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban egy 2%-os PVA-oldat helyett egy 2%-os Brij® 35 oldatot alkalmazunk.
6. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban egy 2%-os PVA-oldat helyett egy 2%-os Brij® 96 oldatot alkalmazunk.
7. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban egy 2%-os PVA-oldat helyett egy 2%-os Tween® 20 oldatot alkalmazunk.
8. példa
A Resomer® RG-858 polimer 1,1 grammját feloldjuk 29 ml etil-acetátban, majd egy acéltartályba (magasság 11,5 cm, belső átmérő 8 cm) töltjük. Ezt követően a polimer oldatban egy mechanikus keverőnek (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 cm-es oldótárcsa) a segítségével 6 percen keresztül 10 000 fordulat/perc sebességgel, szobahőmérséklet alatt 7 ml olyan, 5 mM vizes [trisz(hidroxi-metil)-metil]-amin-oldatot (pH 7,4) diszpergálunk, amely 50 mg DesA(2)Nalbéta-Ala-DCpa-DPal-Ser-TyrDCit-Leu-Arg-Pro-DAIa-NH2 peptidet [a) peptidet] és 2 ml etanolt tartalmaz. Az így előállított v/o emulzióhoz keverés (8000 fordulat/perc) közben hozzáadjuk egy 2%-os poli(vinil-alkohol)-oldatból (molekulatömeg 9000-10 000, Aldrich) álló vizes oldat 45 ml-ét. Tíz másodperces diszpergálási idő után a v/o/v emulziót egy 500 ml-es háromnyakú lombikba töltjük és KPGkeverővel kevertetjük. Ezt követően vákuum (900 mbar), nitrogén- vagy levegőbevezetés alkalmazásával 20 °C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk az etilacetát oldószert. Öt órával később a szuszpenziót 5 liter vízzel vagy egy vizes oldattal mossuk, majd bepárlással egy kívánt szuszpenzió-térfogatra töményítjük.
Egy poliolefinmembránnal (cutoff 0,2 pm) rendelkező Sartocon Mini® (Sartorius AG, Göttingen) Systems alkalmazásával keresztáramú („cross-flow”) szűrést végzünk. Az oldószermentes és csaknem emulziómentes szuszpenziót összekeverjük egy jégkristályképződést gátló anyaggal [krioprotektorral; például egy cukorral, cukoralkohollal vagy poli(vinil-pirrolidon)-származékkal], a lehető leggyorsabban, például cseppfolyós nitrogénnel lefagyasztjuk és liofilizáljuk.
A vízzel vagy egy vizes oldattal szuszpendált liofilizátum 4%-os hatóanyag-tartalmú és 0,2-8 pm átmérőjű mikrokapszulákat tartalmaz. A kapszulázási hatásfok 93%.
9. példa
A Resomer® RG-858 polimer 1,1 grammját feloldjuk 29 ml etil-acetátban, majd egy acéltartályba (magasság 11,5 cm, belső átmérő 8 cm) töltjük. Ezt követően a polimer oldatban egy mechanikus keverőnek (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 cm-es oldótárcsa) a segítségével 6 percen keresztül 10 000 fordulat/perc sebességgel, szobahőmérséklet alatt 5 ml olyan, 5 mM vizes [trisz(hidroxi-metil)-metil]-amin-oldatot (pH 7,4) diszpergálunk, amely 48 mg DesA(2)NalGly-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAIa-NH2 peptidet [b) peptidet] tartalmaz. Az így előállított v/o emulzióhoz keverés (8000 fordulat/perc) közben hozzáadjuk egy 2%-os poli(vinil-alkohol)-oldatból (molekulatömeg 9000-10 000, Aldrich) álló vizes oldat 45 ml-ét. Tíz másodperces diszpergálási idő után a v/o/v emulziót egy 500 ml-es háromnyakú lombikba töltjük és KPG-keverővel kevertetjük. Ezt követően vákuum (900 mbar), nitrogén- vagy levegőbevezetés alkalmazásával 20 °C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk az etil-acetát oldószert. Öt órával később a szuszpenziót 5 liter vízzel vagy egy vizes oldattal mossuk, majd bepárlással egy kívánt szuszpenzió-térfogatra töményítjük. Például egy poliolefinmembránnal (cutoff 0,2 pm) rendelkező Sartocon Mini® (Sartorius AG, Göttingen) Systems felhasználásával végzett keresztáramú („cross-flow”) szűrés alkalmazása előnyös. Az oldószermentes és csaknem emulziómentes szuszpenziót összekeverjük egy jégkristályképződést gátló anyaggal [krioprotektorral; például egy cukorral, cukoralkohollal vagy poli(vinil-pirrolidon)-származékkal], a lehető leggyorsabban, például cseppfolyós nitrogénnel lefagyasztjuk és liofilizáljuk.
A vízzel vagy egy vizes oldattal szuszpendált liofilizátum 4%-os hatóanyag-tartalmú mikrokapszulákat tartalmaz. A mikrokapszulák 0,2-8 pm átmérővel rendelkeznek. A kapszulázási hatásfok 95,7%.
10. példa
A Resomer® RG-858 polimer 1,1 grammját feloldjuk 30 ml propil-formiátban, majd egy acéltartályba (magasság 11,5 cm, belső átmérő 8 cm) töltjük. Ezt követően a polimer oldatban egy mechanikus keverőnek (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 cm-es oldótárcsa) a segítségével 6 percen keresztül 10 000 fordulat/perc sebességgel, szobahőmérséklet
HU 223 975 Β1 alatt 5 ml olyan, 5 mM vizes [trísz(hídroxi-metil)metil]-amin-oldatot (pH 7,0) diszpergálunk, amely 50 mg Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys(Mor)-LeuLys(Mor)Pro-DAIa-NH2 LHRH-antagonistát [c) peptidet] tartalmaz. Az így előállított v/o emulzióhoz keverés (8000 fordulat/perc) közben hozzáadjuk egy 2%os poli(vinil-alkohol)-oldatból (molekulatömeg 9000-10 000, Aldrich) álló vizes oldat 45 ml-ét. Tíz másodperces diszpergálási idő után a v/o/v emulziót egy 500 ml-es háromnyakú lombikba töltjük és KPGkeverővel kevertetjük. Ezt követően vákuum (900 mbar), nitrogén- vagy levegőbevezetés alkalmazásával 20 °C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk a propil-formiát oldószert. Öt órával később a szuszpenziót 5 liter vízzel vagy egy vizes oldattal mossuk, majd bepárlással egy kívánt szuszpenzió-térfogatra töményítjük. Egy poliolefinmembránnal (cutoff 0,2 pm) rendelkező Sartocon Mini® (Sartorius AG, Göttingen) Systems alkalmazásával keresztáramú („cross-flow”) szűrést végzünk. Az oldószermentes és csaknem emulziómentes szuszpenziót a lehető leggyorsabban, például cseppfolyós nitrogénnel lefagyasztjuk és liofilizáljuk.
A vízzel vagy egy vizes oldattal szuszpendált liofilizátum 3,9%-os hatóanyag-tartalmú és 0,2-8 pm átmérőjű mikrokapszulákat tartalmaz. A kapszulázási hatásfok 90,7%.
11. példa
A Resomer® RG-858 polimer 1,1 grammját feloldjuk 30 ml izopropil-acetátban, majd egy acéltartályba (magasság 11,5 cm, belső átmérő 8 cm) töltjük. Ezt követően a polimer oldatban egy mechanikus keverőnek (Dispermat-FT, VMA-Getzmann GmbH, 5 cm-es oldótárcsa) a segítségével 6 percen keresztül 10 000 fordulat/perc sebességgel, szobahőmérséklet alatt 5 ml olyan, 5 mM vizes [trisz(hidroxi-metil)-metil]-amin-oldatot (pH 7,0) diszpergálunk, amely 50 mg, a 10. példában megadott LHRH-antagonistát tartalmaz.
Az így előállított v/o emulzióhoz keverés (8000 fordulat/perc) közben hozzáadjuk egy 2%-os poli(vinilalkohol)-oldatból (molekulatömeg 9000-10 000, Aldrich) álló vizes oldat 45 ml-ét. Tíz másodperces diszpergálási idő után a v/o/v emulziót egy 500 ml-es háromnyakú lombikba töltjük és KPG-keverővel kevertetjük. Ezt követően vákuum (900 mbar), nitrogén- vagy levegőbevezetés alkalmazásával 20 °C alatti hőmérsékleten eltávolítjuk az izopropil-acetát oldószert. Öt órával később a szuszpenziót 5 liter vízzel vagy egy vizes oldattal mossuk, majd bepárlással egy kívánt szuszpenzió-térfogatra töményítjük. Egy poliolefinmembránnal (cutoff 0,2 pm) rendelkező Sartocon Mini® (Sartorius AG, Göttingen) Systems alkalmazásával keresztáramú („cross-flow”) szűrést végzünk, és az oldószermentes és csaknem emulziómentes szuszpenziót liofílizáljuk.
A vízzel vagy egy vizes oldattal szuszpendált liofilizátum 2,9%-os hatóanyag-tartalmú és 0,2-8 pm átmérőjű mikrokapszulákat tartalmaz. A kapszulázási hatásfok 90,6%.
12. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban az 5 mM [trisz(hidroxi-metil)-metil]-amin-oldatot (pH 7,0) egy 5 mM foszfátpufferoldattal (PBS, pH 7,2) helyettesítjük.
13. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban a 3 ml trisz-pufferben (pH=7,4) oldott 200 mg HSA helyett 5 ml trisz-pufferben (pH=7,4) oldott 750 mg HSA-t alkalmazunk.
A vízben vagy vizes oldatban szuszpendált liofilizátum 30%-os HSA-tartalmú mikrokapszulákat tartalmaz. A kapszulázási hatásfok 90,9%.
14. példa
Az eljárás a 13. példa szerintivel azonos, ahol azonban 2%-os poli(vinil-alkohol)-oldat helyett egy 2%-os Ploxamer F127 oldatot alkalmazunk.
15. példa
Az eljárás a 13. példa szerintivel azonos, ahol azonban 2%-os poli(vinil-alkohol)-oldat helyett egy 2%-os Ploxamine T707 oldatot alkalmazunk.
16. példa
Az eljárás a 13. példa szerintivel azonos, ahol azonban 2%-os poli(vinil-alkohol)-oldat helyett egy 2%-os Ploxamine T908 oldatot alkalmazunk.
17. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban a 200 mg HSA-t 200 mg inzulinnal [humán, rekombináns (pfs), Sigma Chemie Nr. I 0259] helyettesítjük.
18. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban a 200 mg HSA-t 200 mg interferonnal [humán leukocita (pfs) (γ-IFH, Le), Sigma Chemie Nr. I 1008] helyettesítjük.
19. példa
Az eljárás az 1. példa szerintivel azonos, ahol azonban a 200 mg HSA-t 200 mg inzulinnal [humán, gamma (pfs) (γ-IFN), Sigma Chemie Nr. I 6507] helyettesítjük.
20. példa
120 mg inzulint feloldunk 0,8 ml 0,1 M sósavoldatban, majd összekeverjük 2 ml 0,9%-os vizes nátriumklorid-oldattal. Ezt az oldatot hozzáadjuk 500 mg RG-858 polimer 10 ml etil-acetáttal készített oldatához, majd Ultramaxszal (10 000-15 000 fordulat/perc sebességgel) 3-4 percen keresztül kevertetjük. Ezt követően keverés közben hozzáadunk 50 ml 2%-os vizes Polaxamin T707 oldatot. A hozzáadás befejezése után a szuszpenziót egy keverővei felszerelt háromnyakú lombikba töltjük. Az oldószert (etil-acetátot) vákuum alkalmazásával keverés közben eltávolítjuk. A maradé6
HU 223 975 Β1 kot keresztáramú („cross-flow”) szűrés (Sartocon Mini®, Sartorius AG, Göttingen) során 5 liter vízzel mossuk. Az oldószertől és felületaktív anyagtól csaknem mentes mikrokapszulákat tartalmazó maradékot adott esetben egy krioprotektor hozzáadásával gyorsan lefagyasztjuk és liofilizáljuk.
A vízzel vagy egy vizes oldattal szuszpendált liofilizátum 15 tömeg%-os töltési fokú mikrokapszulákat tartalmaz.
21. példa
Az eljárás a 20. példa szerintivel azonos, ahol azonban a 2%-os Polaxamin T707 oldat helyett egy 2%-os Polaxamer-407 (F127) oldatot alkalmazunk.
Az így nyert mikrokapszulák töltési foka 17%.
22. példa
Az eljárás a 20. példa szerintivel azonos, ahol azonban a 2%-os Polaxamin T707 oldat helyett egy 2%-os Polaxamer-188 (F68) oldatot alkalmazunk.
Az így nyert mikrokapszulák töltési foka 16%.
23. példa
Az eljárást a 20. példával analóg módon hajtjuk végre. Itt azonban 700 mg polimert és 223 mg inzulint alkalmazunk. A vízben vagy egy vizes oldatban szuszpendált liofilizátum 20%-os inzulintartalmú mikrokapszulákat tartalmaz.

Claims (11)

1. Eljárás morfológiailag egységes mikrokapszuláknak biodegradálható polimerekből vagy kopolimerekből az „indukált fázisátmenet („Induced Phase Transition”) eljárással történő előállítására, amely mikrokapszulák hatóanyagként peptideket, proteineket vagy más vízoldható, biológiailag aktív anyagokat tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy
- hidroxikarbonsavak poliésztereit vagy hidroxikarbonsavak és polietilénglikol poliésztereinek blokkkopolimereit feloldjuk egy vízzel nem elegyedő vagy vízzel részlegesen elegyedő, halogénmentes oldószerben vagy oldószerkeverékben,
- ebben az oldatban diszpergáljuk a puffereit, 6,0-8,0 közötti pH-értékkel rendelkező hatóanyagoldatot,
- ezt követően ehhez a v/o emulzióhoz hozzáadunk egy felületaktív anyagot vagy felületaktívanyag-keveréket tartalmazó vizes oldatot,
- majd szokásos módokon és eszközökkel eltávolítjuk az oldószert vagy az oldószerkeveréket, és
- adott esetben eltávolítjuk a visszamaradt oldószert, be nem kapszulázott hatóanyagot és/vagy felületaktív anyagot.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénmentes oldószerekként acetont, etanolt, (1-4 szénatomos alkil)-acetátokat, triacetint, trietilcitrátot, (1-4 szénatomos alkil)-formiátokat és (1-4 szénatomos alkilj-laktátokat vagy ezekből álló keverékeket alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy halogénmentes oldószerekként metilacetátot, etil-acetátot, izopropil-acetátot és propilformiátot alkalmazunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy pufferoldatként egy foszfátpufferoldatot, egy citrátpufferoldatot vagy egy [trisz(hidroxi-metil)-metil]-amin-oldatot alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a puffereit hatóanyagoldat 6,0 és 8,0 közötti pH-értékkel rendelkezik.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polimerként Resomer®-t, előnyösen Resomer RG-756-ot vagy Resomer® RG-858-at alkalmazunk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként humán szérumalbumint, peptideket, proteineket, interferonokat, Betaseron®-t, inzulint, LHRH-antagonistákat vagy ilyen analógokat alkalmazunk.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként
a) DesA(2)Nal-béta-Ala-DCpa-DPal-Ser-TyrDCit-Leu-Arg-Pro-DAIa-NH2,
b) DesA(2)Nal-Gly-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCitLeu-Arg-Pro-DAIa-NH2 vagy
c) Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys(Mor)-LeuLys(Mor)Pro-DAIa-NH2 képletű peptidet alkalmazunk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy keresztáramú („cross-flow”) szűréssel eltávolítjuk azt az oldószert vagy oldószerkeveréket, és hatóanyagot és/vagy felületaktív anyagot, ami hozzátapadhatott a részecskefelülethez.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított, 3-30 tömeg% közötti töltési fokú és 200 nm és 500 μίτι közötti átmérőjű, morfológiailag egységes mikrokapszulák.
11. A 10. igénypont szerinti, 0,2-8 μιη átmérőjű mikrokapszulák.
HU9903334A 1995-11-24 1996-10-30 Eljárás morfológiailag egységes mikrokapszulák előállítására, valamint az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák HU223975B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19545257A DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1995-11-24 Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
PCT/EP1996/004701 WO1997019676A1 (de) 1995-11-24 1996-10-30 Verfahren zur herstellung von morphologisch einheitlichen mikrokapseln sowie nach diesem verfahren hergestellte mikrokapseln

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9903334A2 HUP9903334A2 (hu) 2000-03-28
HUP9903334A3 HUP9903334A3 (en) 2000-04-28
HU223975B1 true HU223975B1 (hu) 2005-03-29

Family

ID=7779181

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903334A HU223975B1 (hu) 1995-11-24 1996-10-30 Eljárás morfológiailag egységes mikrokapszulák előállítására, valamint az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák

Country Status (17)

Country Link
US (2) US6294204B1 (hu)
EP (1) EP0862418B1 (hu)
JP (2) JP2000501084A (hu)
KR (1) KR100479895B1 (hu)
CN (1) CN1193742C (hu)
AT (1) ATE204469T1 (hu)
AU (1) AU712351B2 (hu)
DE (2) DE19545257A1 (hu)
DK (1) DK0862418T3 (hu)
ES (1) ES2161379T3 (hu)
HK (1) HK1018689A1 (hu)
HU (1) HU223975B1 (hu)
IL (1) IL124373A (hu)
NO (1) NO320493B1 (hu)
NZ (1) NZ321592A (hu)
PT (1) PT862418E (hu)
WO (1) WO1997019676A1 (hu)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
US6143211A (en) * 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
FR2766368B1 (fr) * 1997-07-24 2000-03-31 Univ Claude Bernard Lyon Procede de preparation de nanocapsules de type vesiculaire, utilisables notamment comme vecteurs colloidaux de principes actifs pharmaceutiques ou autres
US7128927B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
US6234167B1 (en) 1998-10-14 2001-05-22 Chrysalis Technologies, Incorporated Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator
DE19925184A1 (de) * 1999-05-26 2000-11-30 Schering Ag Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikro- und Nanopartikeln mittels Mikromischer sowie nach diesem Verfahren hergestellte Partikel
ES2526707T3 (es) * 1999-06-29 2015-01-14 Mannkind Corporation Purificación y estabilización de péptidos y proteínas en agentes farmacéuticos
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
ES2169980B1 (es) 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
KR100392501B1 (ko) * 2000-06-28 2003-07-22 동국제약 주식회사 다중 에멀젼법에 의한 서방출성 미립구의 제조방법
KR100381382B1 (ko) * 2000-06-28 2003-04-23 한국과학기술원 지속적 약물조절방출이 가능한 생분해성 미립담체 및 그의제조방법
CA2432900C (en) 2000-12-21 2007-09-11 Nektar Therapeutics Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents
US6501052B2 (en) 2000-12-22 2002-12-31 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having multiple heating zones and methods of use thereof
US6681998B2 (en) 2000-12-22 2004-01-27 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having inductive heater and method of use thereof
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6491233B2 (en) 2000-12-22 2002-12-10 Chrysalis Technologies Incorporated Vapor driven aerosol generator and method of use thereof
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6799572B2 (en) 2000-12-22 2004-10-05 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol
US6869617B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6701921B2 (en) 2000-12-22 2004-03-09 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having heater in multilayered composite and method of use thereof
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
DE10114178A1 (de) * 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
JP2004537401A (ja) * 2001-08-08 2004-12-16 ブラウン ユニバーシティ リサーチ ファウンデーション 疎水性薬物の微粉砕方法
CN1325046C (zh) * 2001-08-31 2007-07-11 麦吉尔大学 可生物降解的多聚纳米微囊及其应用
US6568390B2 (en) 2001-09-21 2003-05-27 Chrysalis Technologies Incorporated Dual capillary fluid vaporizing device
US6640050B2 (en) 2001-09-21 2003-10-28 Chrysalis Technologies Incorporated Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube
JP2005504090A (ja) 2001-09-26 2005-02-10 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
DE60132094T3 (de) * 2001-10-26 2012-02-02 Octoplus Polyactive Sciences B.V. Verfahren zur Herstellung von gereinigten Partikeln
US6804458B2 (en) 2001-12-06 2004-10-12 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having heater arranged to vaporize fluid in fluid passage between bonded layers of laminate
US6681769B2 (en) 2001-12-06 2004-01-27 Crysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having a multiple path heater arrangement and method of use thereof
EP1460897A4 (en) * 2001-12-10 2006-09-13 Spherics Inc PROCESSES AND PRODUCTS SUITED TO THE FORMATION AND ISOLATION OF MICROPARTICLES
US6701922B2 (en) 2001-12-20 2004-03-09 Chrysalis Technologies Incorporated Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators
DE10205362A1 (de) * 2002-02-08 2003-08-21 Abbott Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung wasserdispergierbarer Trockenpulver von in Wasser schwer löslichen Verbindungen
US20050152980A1 (en) * 2002-03-13 2005-07-14 Michael Ausborn Pharmeutical microparticles
ATE374598T1 (de) * 2002-03-15 2007-10-15 Alrise Biosystems Gmbh Mikropartikel und verfahren zur deren herstellung
PT1494732E (pt) 2002-03-20 2008-03-20 Mannkind Corp Aparelho de inalação
US20040042972A1 (en) * 2002-04-11 2004-03-04 Medimmune Vaccines, Inc. Spray freeze dry of compositions for intranasal administration
US20030228365A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Fortuna Haviv Pharmaceutical formulation
DE10227232A1 (de) * 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
US8506617B1 (en) * 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
AU2003272284B2 (en) * 2002-09-05 2009-03-05 Catherine G. Ambrose Antibiotic microspheres for treatment of infections and osteomyelitis
JP4690040B2 (ja) * 2002-09-11 2011-06-01 田辺三菱製薬株式会社 マイクロスフェアの製法及び製造装置
US20040191215A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 Michael Froix Compositions for induction of a therapeutic response
US7338171B2 (en) * 2003-10-27 2008-03-04 Jen-Chuen Hsieh Method and apparatus for visual drive control
ES2584867T3 (es) * 2004-01-12 2016-09-29 Mannkind Corporation Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
US7592431B2 (en) * 2004-02-26 2009-09-22 Immunovative Therapies, Ltd. Biodegradable T-cell Activation device
EP1776583A4 (en) 2004-02-26 2009-04-29 Immunovative Therapies Ltd PROCESSES FOR THE PREPARATION OF T CELLS FOR CELL THERAPY
US20080090753A1 (en) * 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US20080248999A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
EP1773878B1 (en) 2004-07-19 2015-03-04 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
CN101010305B (zh) 2004-08-20 2010-08-11 曼金德公司 二酮哌嗪合成的催化反应
MX2007002189A (es) 2004-08-23 2008-01-11 Mannkind Corp Sales de dicetopiperazina, sales de dicetomorfolina o sales de dicetodioxano para suministro de farmacos.
WO2006066595A2 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Novozymes A/S Recombinant production of serum albumin
EP1679065A1 (en) * 2005-01-07 2006-07-12 OctoPlus Sciences B.V. Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers
US20080213593A1 (en) * 2005-01-21 2008-09-04 President And Fellows Of Harvard College Systems And Methods For Forming Fluidic Droplets Encapsulated In Particles Such As Colloidal Particles
CN100362075C (zh) * 2005-05-18 2008-01-16 东华大学 动物蛋白外包覆的相变储能微胶囊、制备方法及其用途
CN100382792C (zh) * 2005-09-12 2008-04-23 大连三仪动物药品有限公司 药用水溶性微胶囊及生产方法
RU2394550C2 (ru) 2005-09-14 2010-07-20 Маннкайнд Корпорейшн Способ получения лекарственной композиции, основанный на увеличении сродства поверхностей кристаллических микрочастиц к активным агентам
US7713929B2 (en) 2006-04-12 2010-05-11 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20070086952A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-19 Biodel, Inc. Rapid Acting and Prolonged Acting Inhalable Insulin Preparations
US8084420B2 (en) * 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
ES2647080T3 (es) 2006-02-22 2017-12-19 Mannkind Corporation Un método para mejorar las propiedades farmacéuticas de micropartículas que comprenden dicetopiperazina y un agente activo
JP2009533471A (ja) * 2006-04-12 2009-09-17 バイオデル， インコーポレイテッド 即効型および長時間作用型組合せインスリン製剤
EP2044140B1 (en) 2006-07-20 2017-05-17 OrbusNeich Medical, Inc. Bioabsorbable polymeric composition for a medical device
KR100918092B1 (ko) * 2006-08-31 2009-09-22 이화여자대학교 산학협력단 약물 함유 고분자 미립구의 제조방법 및 그 방법에 의해제조된 약물 함유 고분자 미립구
US8691321B2 (en) 2006-10-20 2014-04-08 Orbusneich Medical, Inc. Bioabsorbable polymeric composition and medical device background
US7959942B2 (en) 2006-10-20 2011-06-14 Orbusneich Medical, Inc. Bioabsorbable medical device with coating
US8628701B2 (en) * 2006-10-31 2014-01-14 Xavier University Of Louisiana Method of micro-encapsulation
US7887984B2 (en) * 2007-01-18 2011-02-15 Eastman Kodak Company Toner porous particles containing hydrocolloids
EP2152304B1 (en) * 2007-05-02 2018-08-22 The Regents of the University of Michigan Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8728528B2 (en) * 2007-12-20 2014-05-20 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
CN101951957A (zh) * 2008-01-04 2011-01-19 百达尔公司 胰岛素释放作为组织的葡萄糖水平的函数的胰岛素制剂
BRPI0906484A2 (pt) 2008-01-11 2017-06-13 United Paragon Ass Inc isolado de ovo fertilizado e seus usos
CN101932311B (zh) 2008-02-22 2014-07-16 东丽株式会社 微粒及其药物组合物
RU2608439C2 (ru) 2008-06-13 2017-01-18 Маннкайнд Корпорейшн Ингалятор для сухого порошка и система для доставки лекарственных средств
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
JP5479465B2 (ja) 2008-06-20 2014-04-23 マンカインド コーポレイション 吸入努力をリアルタイムにプロファイルする対話式機器および方法
TWI494123B (zh) 2008-08-11 2015-08-01 Mannkind Corp 超快起作用胰島素之用途
JP2010064956A (ja) * 2008-09-08 2010-03-25 Tokyo Univ Of Agriculture & Technology 粒子およびその製造方法、ならびにゲル
WO2010036938A2 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Nanobio Corporation Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
PT3228320T (pt) 2008-10-17 2020-03-26 Sanofi Aventis Deutschland Combinação de uma insulina e de um agonista do glp-1
CN102209531B (zh) 2008-11-14 2014-08-27 梨花女子大学校产学协力团 高分子微球的制造方法和通过该方法制造的高分子微球
WO2010057197A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 The Regents Of The University Of Michigan Cancer vaccine compositions and methods of using the same
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US9060927B2 (en) * 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake
WO2010105094A1 (en) 2009-03-11 2010-09-16 Mannkind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
KR20180036807A (ko) 2009-06-12 2018-04-09 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
US9016147B2 (en) 2009-11-03 2015-04-28 Mannkind Corporation Apparatus and method for simulating inhalation efforts
MY180661A (en) 2009-11-13 2020-12-04 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine
AU2010317994B2 (en) 2009-11-13 2014-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist and methionine
RU2531455C2 (ru) 2010-06-21 2014-10-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
US20140148384A1 (en) 2010-08-30 2014-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Use of ave0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2
US9125835B2 (en) * 2010-11-12 2015-09-08 Rutgers, The State University Of New Jersey Synergistic combinations to reduce particle dose for targeted treatment of cancer and its metastases
JP6013191B2 (ja) 2010-12-16 2016-10-25 住友精化株式会社 擬ポリロタキサン水性分散体の製造方法
ES2552210T3 (es) 2010-12-16 2015-11-26 Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. Método para la producción de un pseudopolirrotaxano
EP2653482B1 (en) 2010-12-16 2015-09-30 Sumitomo Seika Chemicals Co. Ltd. Method for producing pseudopolyrotaxane
WO2012081432A1 (ja) * 2010-12-16 2012-06-21 住友精化株式会社 精製ポリロタキサンの製造方法
MA34832B1 (fr) 2010-12-29 2014-01-02 Medincell Compositions biodegradables d'administration de medicaments
KR101817381B1 (ko) * 2011-03-14 2018-01-11 스미또모 세이까 가부시키가이샤 친수성 수식 폴리로탁산의 제조 방법
WO2012124219A1 (ja) * 2011-03-14 2012-09-20 住友精化株式会社 ポリロタキサン組成物
EP2687546B1 (en) * 2011-03-14 2015-09-23 Sumitomo Seika Chemicals CO. LTD. Production method for powdered hydrophilic modified polyrotaxane
AU2012236150B2 (en) 2011-04-01 2016-03-31 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
JP6393186B2 (ja) 2011-05-03 2018-09-19 イミュノバティブ セラピーズ，リミテッド 免疫療法を用いたｉｌ−１２の誘導
JP5934783B2 (ja) 2011-05-03 2016-06-15 イミュノバティブ セラピーズ，リミテッド 生細胞を含む生物学的薬剤の取り扱い方法
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
BR112014004726A2 (pt) 2011-08-29 2017-04-04 Sanofi Aventis Deutschland combinação farmacêutica para uso no controle glicêmico em pacientes de diabetes tipo 2
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
JP6018640B2 (ja) 2011-10-24 2016-11-02 マンカインド コーポレイション 疼痛を緩和するのに有効な鎮痛組成物並びに当該組成物を含む乾燥粉末及び乾燥粉末薬剤輸送システム
WO2013147300A1 (ja) * 2012-03-30 2013-10-03 宇部興産株式会社 ヒドロキシアルキル化ポリロタキサンの製造方法
WO2013166487A1 (en) * 2012-05-04 2013-11-07 Yale University Highly penetrative nanocarriers for treatment of cns disease
EP2872205B1 (en) 2012-07-12 2017-02-08 MannKind Corporation Dry powder drug delivery systems
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
DE102012221460A1 (de) * 2012-11-23 2014-06-12 Beiersdorf Ag Verwendung von Triethylcitrat als Vergällungsmittel für Ethanol
ES2754388T3 (es) 2013-03-15 2020-04-17 Mannkind Corp Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina
CN103211281B (zh) * 2013-04-10 2015-01-28 陕西科技大学 一种抗氧化油包水微乳液的制备方法
MX2016000739A (es) 2013-07-18 2017-04-06 Mannkind Corp Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos.
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10329386B2 (en) * 2014-07-08 2019-06-25 Osaka University Self-restoring macromolecular material and production method for same
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
EP3204039B1 (en) 2014-10-10 2022-06-08 The Regents Of The University Of Michigan Nanoemulsion compositions for preventing, suppressing or eliminating allergic and inflammatory disease
EP3229828B1 (en) 2014-12-12 2023-04-05 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
US11154510B2 (en) * 2015-06-11 2021-10-26 Alrise Biosystems Gmbh Process for the preparation of drug loaded microparticles
AU2016355236C1 (en) 2015-11-16 2022-09-22 Medincell A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue
CA3059220A1 (en) * 2017-04-05 2018-10-11 Andrew Hudson Additive manufacturing support material

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL280825A (hu) 1962-07-11
BE744162A (fr) 1969-01-16 1970-06-15 Fuji Photo Film Co Ltd Procede d'encapsulage
DE2010115A1 (de) 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
BE792550A (nl) 1971-12-23 1973-06-12 Agfa Gevaert Nv Procede voor het vervaardigen van microcapsules
JPS528795B2 (hu) 1971-12-30 1977-03-11
JPS523342B2 (hu) 1972-01-26 1977-01-27
GB1413186A (en) 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
US4166800A (en) 1977-08-25 1979-09-04 Sandoz, Inc. Processes for preparation of microspheres
US4732763A (en) 1978-10-17 1988-03-22 Stolle Research And Development Corporation Active/passive immunization of the internal female reproductive organs
US4384975A (en) 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4675189A (en) 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US5366734A (en) 1981-02-16 1994-11-22 Zeneca Limited Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
US4568559A (en) 1984-02-06 1986-02-04 Biotek, Inc. Composite core coated microparticles and process of preparing same
EP0190833B1 (en) * 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4962091A (en) 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
JP2765700B2 (ja) 1986-08-11 1998-06-18 イノベータ・バイオメド・リミテツド マイクロカプセルを含有する医薬調合物
IL84167A (en) * 1986-10-24 1991-04-15 Southern Res Inst Oral delivery of bioactive agents to and through the peyer's patch by use of microencapsulation
JPS63122620A (ja) 1986-11-12 1988-05-26 Sanraku Inc ポリ乳酸マイクロスフエア及びその製造方法
US5690954A (en) 1987-05-22 1997-11-25 Danbiosyst Uk Limited Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material
US4897268A (en) 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
DE3738228A1 (de) 1987-11-11 1989-05-24 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von bioabbaubaren mikrokapseln wasserloeslicher peptide und proteine sowie nach diesem verfahren erhaltene mikrokapseln
JP2670680B2 (ja) 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
US4902515A (en) 1988-04-28 1990-02-20 E. I. Dupont De Nemours And Company Polylactide compositions
ATE102134T1 (de) 1989-02-16 1994-03-15 Sig Schweiz Industrieges Vorrichtung fuer reisezugwagen mit uic-zug- und stossvorrichtungen und reisezugwagen.
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
HU221294B1 (en) 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
US5271961A (en) 1989-11-06 1993-12-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
JP2653255B2 (ja) * 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
MY107937A (en) 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
US5478564A (en) 1990-02-22 1995-12-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances
US6120805A (en) 1990-04-06 2000-09-19 Rhone-Poulenc Rorer Sa Microspheres, process for their preparation and their use
JP3116311B2 (ja) 1990-06-13 2000-12-11 エーザイ株式会社 マイクロスフィアの製法
ZA918168B (en) 1990-10-16 1993-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release preparation and polymers thereof.
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
EP0535937B2 (en) 1991-10-01 2008-05-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolonged release microparticle preparation and production of the same
US5676968A (en) 1991-10-31 1997-10-14 Schering Aktiengesellschaft Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors
DE4223169C1 (de) 1992-07-10 1993-11-25 Ferring Arzneimittel Gmbh Verfahren zur Mikroverkapselung wasserlöslicher Wirkstoffe
JP2651320B2 (ja) 1992-07-16 1997-09-10 田辺製薬株式会社 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
AU4198793A (en) 1992-07-24 1994-01-27 Takeda Chemical Industries Ltd. Microparticle preparation and production thereof
FR2693905B1 (fr) 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
US5661125A (en) 1992-08-06 1997-08-26 Amgen, Inc. Stable and preserved erythropoietin compositions
DK0582459T3 (da) 1992-08-07 1998-04-27 Takeda Chemical Industries Ltd Fremstilling af mikrokapsler af vandopløselige lægemidler
WO1994008599A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 The Regents Of The University Of Colorado Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
ATE175132T1 (de) 1992-10-26 1999-01-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur herstellung von mikrokapseln
US5603960A (en) 1993-05-25 1997-02-18 O'hagan; Derek T. Preparation of microparticles and method of immunization
US5635216A (en) 1993-12-16 1997-06-03 Eli Lilly And Company Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof
DE4330958A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue wirkstoffhaltige Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung zur ultraschallgesteuerten Freisetzung von Wirkstoffen sowie Verfahren zu deren Herstellung
US5500161A (en) 1993-09-21 1996-03-19 Massachusetts Institute Of Technology And Virus Research Institute Method for making hydrophobic polymeric microparticles
DK0724433T3 (da) * 1993-10-22 1999-08-30 Genentech Inc Fremgangsmåde til fremstilling af mikrosfærer med et tørringstrin i fluidiseret leje
US5643605A (en) 1993-10-25 1997-07-01 Genentech, Inc. Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants
US6080429A (en) 1993-10-25 2000-06-27 Genentech, Inc. Method for drying microspheres
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
CA2474701C (en) * 1993-11-19 2009-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradeable microparticles containing a biologically active agent
US5902565A (en) 1993-12-24 1999-05-11 Csl Limited Spray dried vaccine preparation comprising aluminium adsorbed immunogens
US5594091A (en) 1994-02-21 1997-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Matrix for sustained-release preparation
DE4406172C2 (de) 1994-02-25 2003-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Polyester
GB9406094D0 (en) 1994-03-28 1994-05-18 Univ Nottingham And University Polymer microspheres and a method of production thereof
FR2718642B1 (fr) 1994-04-15 1996-07-12 Pf Medicament Microsphères biodégradables à libération contrôlée et leur procédé de préparation.
EP0763064B1 (en) 1994-05-15 2001-08-01 APBiotech Aktiebolag A method of manufacturing particles, and particles that can be produced in accordance with the method
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
US6143211A (en) 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
WO1997022409A1 (en) 1995-12-21 1997-06-26 Drexel University Hollow polymer microcapsules and method of producing
US5985312A (en) 1996-01-26 1999-11-16 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers
US5611344A (en) 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
GB2316316A (en) 1996-08-23 1998-02-25 Int Centre Genetic Eng & Bio Sustained release of erythropoietin from microspheres
US5766637A (en) 1996-10-08 1998-06-16 University Of Delaware Microencapsulation process using supercritical fluids
DK0839525T3 (da) 1996-10-31 2004-11-29 Takeda Pharmaceutical Præparat med forlænget frigivelse
WO1998027962A2 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Alza Corporation Injectable depot gel composition and method of preparing the composition
US5783567A (en) 1997-01-22 1998-07-21 Pangaea Pharmaceuticals, Inc. Microparticles for delivery of nucleic acid
US6048551A (en) 1997-03-27 2000-04-11 Hilfinger; John M. Microsphere encapsulation of gene transfer vectors
US6020004A (en) 1997-04-17 2000-02-01 Amgen Inc. Biodegradable microparticles for the sustained delivery of therapeutic drugs
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
US6197229B1 (en) 1997-12-12 2001-03-06 Massachusetts Institute Of Technology Method for high supercoiled DNA content microspheres
GB9810236D0 (en) 1998-05-13 1998-07-08 Microbiological Res Authority Improvements relating to encapsulation of bioactive agents
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
WO2000004916A1 (en) 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
US6291013B1 (en) 1999-05-03 2001-09-18 Southern Biosystems, Inc. Emulsion-based processes for making microparticles
US7582311B1 (en) 1999-10-15 2009-09-01 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations

Also Published As

Publication number Publication date
NO982364D0 (no) 1998-05-25
IL124373A0 (en) 1998-12-06
KR100479895B1 (ko) 2005-08-04
NO982364L (no) 1998-05-25
AU712351B2 (en) 1999-11-04
PT862418E (pt) 2001-12-28
ES2161379T3 (es) 2001-12-01
HK1018689A1 (en) 1999-12-30
HUP9903334A2 (hu) 2000-03-28
CN1193742C (zh) 2005-03-23
EP0862418B1 (de) 2001-08-22
NZ321592A (en) 1999-10-28
EP0862418A1 (de) 1998-09-09
JP2008273964A (ja) 2008-11-13
ATE204469T1 (de) 2001-09-15
AU7495596A (en) 1997-06-19
CN1213963A (zh) 1999-04-14
KR19990071595A (ko) 1999-09-27
US6294204B1 (en) 2001-09-25
IL124373A (en) 2003-01-12
NO320493B1 (no) 2005-12-12
WO1997019676A1 (de) 1997-06-05
DE59607548D1 (de) 2001-09-27
US6572894B2 (en) 2003-06-03
DK0862418T3 (da) 2001-11-05
JP5021552B2 (ja) 2012-09-12
JP2000501084A (ja) 2000-02-02
DE19545257A1 (de) 1997-06-19
HUP9903334A3 (en) 2000-04-28
US20010033868A1 (en) 2001-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223975B1 (hu) Eljárás morfológiailag egységes mikrokapszulák előállítására, valamint az ezzel az eljárással előállított mikrokapszulák
ES2292634T3 (es) Procedimiento de transicion de fase inducida para la produccion de microparticulas que contienen agentes hidrofilos activos.
US8802148B2 (en) Microparticles and method for their production
US6861064B1 (en) Encapsulation method
HU221308B1 (en) Process for producing microcapsules
CA2435415A1 (en) Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance
US20040052855A1 (en) Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance and sustained release pharmaceutical formulations containing same
CA2238352C (en) Process for the production of morphologically uniform microcapsules and microcapsules that are produced according to this process
AU2002224721A1 (en) Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050217

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NEKTAR THERAPEUTICS, US

GB9A Succession in title

Owner name: ALRISE BIOSYSTEMS GMBH, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): ACTIPAC BIOSYSTEMS GMBH, DE; NEKTAR THERAPEUTICS, US; SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, DE