DE4330958A1 - Neue wirkstoffhaltige Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung zur ultraschallgesteuerten Freisetzung von Wirkstoffen sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Neue wirkstoffhaltige Mikropartikel, diese enthaltende Mittel, deren Verwendung zur ultraschallgesteuerten Freisetzung von Wirkstoffen sowie Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand, das
heißt neue wirkstoffhaltige Mikropartikel, die zusätzlich zum (zu den) Wirkstoff(en)
mindestens ein Gas bzw. eine gasförmige Phase enthalten, diese Partikel enthaltende
Mittel (mikropartikuläre Systeme), deren Verwendung zur ultraschallgesteuerten in
vivo Wirkstoff-Freisetzung, sowie Verfahren zur Herstellung der Partikel und Mittel.
Mikropartikuläre Systeme zur kontrollierten Wirkstofffreigabe gibt es schon seit vielen
Jahren. Eine Vielzahl an möglichen Hüllsubstanzen und Wirkstoffen läßt sich hierzu
verwenden. Ebenso gibt es eine ganze Reihe unterschiedlicher Herstellungsverfahren.
Zusammenstellungen über die verwendeten Hüllsubstanzen und Herstellungsverfahren
finden sich z. B. bei: M. Bornschein, P. Melegari, C. Bismarck, S. Keipert: Mikro-
und Nanopartikeln als Arzneistoffträgersysteme unter besonderer Berücksichtigung der
Herstellungsmethoden, Pharmazie 44 (1989) 585-593 und M. Chasin, R. Langer
(eds.): Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Marcel Dekker, New
York, 1990.
Die Freisetzung von Wirkstoffen aus mikropartikulären Systemen beruht überwiegend
auf Diffusions- oder Erosionsprozessen [vgl. C. Washington: Drug release from
microdisperse systems: A critical review, Int. J. Pharm. 58 (1990) 1-12 und J. Heller:
Bioerodible Systems, in: R.S. Langer, D.L. Wice (eds.): Medical applications of
controlled release Vol. 1, CRC Press, Florida, 1984, p. 69-101].
Diese Prinzipien sind jedoch mit dem Nachteil behaftet, daß die zeitliche Steuerbarkeit
der Wirkstofffreisetzung aus mikrodispersen Systemen in vivo auf die Geschwindigkeit
des Erosionsprozesses und/oder Diffusionsprozesses begrenzt ist und nach Applikation
nicht weiter beeinflußt werden kann.
Die bislang bekannten Konzepte zur örtlichen Steuerung der Wirkstofffreisetzung in
vivo aus mikropartikulären Systemen beruhen fast ausschließlich entweder auf
unspezifischen Anreicherungen der mikropartikulären Wirkstoffträger in bestimmten
Zielorganen wie Leber und Milz oder auf Maßnahmen zur gezielten Veränderung der
Organverteilung in vivo nach Applikation durch die Veränderung der
Oberflächeneigenschaften der mikropartikulären Systeme mit Hilfe von Tensiden oder
spezifitätsvermittelnden Stoffen wie z. B. Antikörpern [vgl.: R.H. Müller: Colloidal
carriers for controlled drug delivery - Modification, characterization and in vivo
distribution -, Kiel, 1989; S. D. Tröster, U. Müller, J. Kreuter: Modification of the
biodistribution of poly(methylmethacrylate) nanoparticles in rats by coating with
surfactants, Int. J. Pharm. 61 (1991), 85-100; S.S. Davis, L. Illum, J.G. Mcvie,
E. Tomlinson (eds.): Microspheres and drug therapy, Elsevier science publishers
B.V., 1984 und H. Tsuji, S. Osaka, H. Kiwada: Targeting of liposomes surface
modified with glycyrrhizin to the liver, Chem. Pharm. Bull. 39 (1991) 1004-1008].
Alle diese Verfahren bieten darüber hinaus jedoch keine weitere Möglichkeit den Ort
der Wirkstofffreisetzung nach Applikation aktiv zu beeinflussen. Des weiteren ist es
nicht möglich, das Ausmaß und die Geschwindigkeit der Wirkstofffreigabe nach
Applikation zu beeinflussen.
Erste Versuche, aktiv den Ort der Wirkstofffreisetzung zu beeinflussen, beruhen auf
der Möglichkeit, vorhandene, bzw. induzierte pH- oder Temperaturdifferenzen zur
Freisetzung zu benutzen [vgl.: H. Hazemoto, M. Harada, N. Kamatsubara, M. Haga,
Y. Kato: PH-sensitive liposomes composed of phosphatidyl-ethanolamine and fatty
acid, Chem. Pharm. Bull. 58 (1990) 748-751 und J.N. Weinstein, R.L. Magin,
M.B. Gatwin, D.S. Zaharko: Liposomes and local hyperthermia, Science 204 (1979)
188-191]. Diese Methoden sind jedoch mit dem Nachteil behaftet, daß sie entweder
begrenzt sind auf Fälle wo die erforderlichen Temperatur- bzw. pH-Differenzen
bereits vorliegen (z. B. im Tumorgewebe) oder die entsprechenden zur Freisetzung
erforderlichen Parameter nur durch aufwendige, z. T. invasive Maßnahmen
herbeigeführt werden müssen. Darüber hinaus ist im letzteren Fall die örtliche
Auflösung gering.
Ein weiteres bekanntes Verfahren besteht in der Verwendung von Mikropartikeln, die
durch in den Partikeln verkapselte Ferrofluide über äußerlich angelegte Magnetfelder
innerhalb bestimmter Körpersegmente anreicherbar sind [K.J. Widder, A.E. Senyei:
Magnetic microspheres: A vehicle for selective targeting of drugs, Pharmac. Ther. 20
(1983) 377-395]. Die Verwendung derartiger Mikropartikel erfordert allerdings die
gleichzeitige gezielte Anwendung starker, fokussierbarer Magnetfelder. Magnete, die
derartige Felder erzeugen, sind jedoch in der Medizin wenig verbreitet. Desweiteren
läßt sich die Geschwindigkeit der Wirkstofffreigabe auf diese Weise nicht
beeinflussen.
In der U.S. Patentschrift 4,657,543 wird ein Verfahren beschrieben, bei dem die
Freisetzung durch Ultraschalleinwirkung auf wirkstoffhaltige Polymerblöcke
hervorgerufen wird. Dieser Effekt beruht im wesentlichen auf einer verstärkten
Erosion des Polymers unter Schalleinwirkung. Der Nachteil dieses Verfahrens ist, daß
es nur für ortsfeste Implantate geeignet ist. Für deutliche Effekte ist zudem die
Verwendung sehr hoher Schalldrücke oder von Dauerschallsignalen notwendig, die zur
Gewebeschädigung führen können.
In der WO 92/22298 werden Liposomen beschrieben, die sich durch Einstrahlung von
Ultraschall, der im Bereich der Resonanzfrequenz der Mikrobläschen liegt, zerstören
lassen. Dabei tritt der verkapselte Wirkstoff aus. Die Resonanzfrequenz wird mit ca.
7,5 MHz angegeben. Diagnostischer Ultraschall derart hoher Frequenz weist jedoch
aufgrund der hohen Absorption durch Körpergewebe nur eine geringe Eindringtiefe
(wenige Zentimeter) auf. Die beschriebenen Liposomen sind deshalb nur für die
Freisetzung von Wirkstoffen in oberflächennahen Gebieten des Körpers geeignet.
Es besteht daher für vielfältige Zwecke weiterhin ein Bedarf gezielt applizierbaren
Formulierungen, die die genannten Nachteile des Standes der Technik überwinden,
d. h. bei denen sowohl der Ort und Zeitpunkt der Wirkstofffreisetzung als auch die
Menge der abgegebenen Substanz, gezielt durch einfache, nicht invasive Maßnahmen
gesteuert werden kann. Die Formulierungen sollten darüber hinaus eine hohe
Stabilität, insbesondere in Hinblick auf mechanische Einflüsse, aufweisen.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde derartige Formulierungen zur
Verfügung zu stellen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Es wurde gefunden, daß bei mikropartikulären Systemen, die zusammengesetzt sind
aus einem pharmazeutisch verträglichen Suspensionsmedium und Mikropartikeln, die
aus einer bioabbaubaren Hülle und einem gas- und wirkstoffhaltigen Kern bestehen,
überraschenderweise bei der Bestrahlung mit diagnostischen Ultraschallwellen in
einem Frequenzbereich der unterhalb der Resonanzfrequenz der Partikel liegt, die
Hülle dieser Partikel zerstört wird und so der (die) verkapselte(n) Wirkstoff(e) gezielt
freigesetzt wird (werden).
Die Erfindung betrifft somit neue wirkstoffhaltige Mikropartikel, die neben dem
Wirkstoff ein Gas, eine gasförmige Phase oder Gasgemische enthalten, sowie
mikropartikuläre Systeme bestehend aus den erfindungsgemäßen Mikropartikeln sowie
einem pharmazeutisch verträglichen Suspensionsmedium.
Die erfindungsgemäßen mikropartikulären Systeme sind aufgrund ihrer Eigenschaften
für eine gezielte Freisetzung von Wirkstoffen unter Einwirkung von diagnostischen
Ultraschall geeignet.
Die Partikel weisen eine Dichte kleiner als 0,8 g/cm³, bevorzugt kleiner als 0,6 g/cm³
auf und haben eine Größe im Bereich von 0,1-8 µm, vorzugsweise 0,3-7 µm.
Aufgrund der geringen Größe verteilen sie sich nach i.v. Injektion innerhalb des
gesamten Gefäßsystems. Unter Sichtkontrolle auf dem Monitor eines diagnostischen
Ultraschallgerätes kann dann durch Intensivierung des Schallsignals eine vom
Anwender gesteuerte Freisetzung der enthaltenen Stoffe herbeigeführt werden, wobei
die zur Freisetzung erforderliche Frequenz unterhalb der Resonanzfrequenz der
Mikropartikel liegt. Geeignete Frequenzen liegen im Bereich von 1-6 MHz,
bevorzugt zwischen 1,5-5 MHz.
Dadurch ist erstmalig innerhalb des gesamten Körpers eine kombinierte Steuerung der
Wirkstofffreigaberate und des Wirkstofffreigabeortes durch den Anwender möglich.
Diese Freisetzung, durch Zerstörung der Partikelhülle, ist überraschenderweise auch
mit Ultraschallfrequenzen weit unterhalb der Resonanzfrequenz der Mikrobläschen mit
in der medizinischen Diagnostik üblichen Schalldrücken möglich, ohne daß es zu einer
Erwärmung des Gewebes kommt. Dieses ist besonderes deswegen bemerkenswert,
weil auf Grund der großen mechanischen Stabilität der Partikelhülle - wie sie z. B. in
Hinblick auf Lagerstabilität von Vorteil ist - eine Zerstörung der Hülle mit relativ
energiearmer Strahlung nicht zu erwarten war.
Die Wirkstofffreigabe kann aufgrund des hohen Gasanteils der Partikel und der damit
verbundenen Echogenität, in vivo über die Abnahme des empfangenen
Ultraschallsignals kontrolliert werden.
Es wurde weiterhin gefunden, daß die aus den erfindungsgemäßen mikropartikulären
Systemen freigesetzten Wirkstoffe im Vergleich zu dem reinen Wirkstoff
überraschenderweise eine erhöhte pharmakologische Wirksamkeit zeigen.
Als Hüllmaterialien für die Gas/Wirkstoff enthaltenden Mikropartikel eignen sich
prinzipiell alle biologisch abbaubaren und physiologisch verträglichen Materialien, wie
z. B. Proteine wie Albumin, Gelatine, Fibrinogen, Collagen sowie deren Derivate wie
z. B. succinylierte Gelatine, quervernetzte Polypeptide, Umsetzungsprodukte von
Proteinen mit Polyethylenglykol (z. B. mit Polyethylenglykol konjugiertes Albumin),
Stärke oder Stärkederivate, Chitin, Chitosan, Pektin, biologisch abbaubare
synthetische Polymere wie Polymilchsäure, Copolymere aus Milchsäure und
Glykolsäure, Polycyanoacrylate, Polyester, Polyamide, Polycarbonate,
Polyphosphazene, Polyaminosäuren, Poly-ε-caprolacton sowie Copolymere aus
Milchsäure und ε-Caprolacton und deren Gemische. Besonders geeignet sind Albumin,
Polymilchsäure, Copolymere aus Milchsäure und Glykolsäure, Polycyanoacrylate,
Polyester, Polycarbonate, Polyaminosäuren, Poly-ε-caprolacton sowie Copolymere aus
Milchsäure und ε-Caprolacton.
Das (die) eingeschlossene(n) Gas(e) können beliebig gewählt werden, wobei jedoch
physiologisch unbedenkliche Gase wie Luft, Stickstoff, Sauerstoff, Edelgase oder
deren Gemische bevorzugt sind. Ebenfalls geeignet sind Ammoniak, Kohlendioxid
sowie dampfförmige Flüssigkeiten, wie z. B. Wasserdampf.
Der pharmazeutische Wirkstoff kann ebenfalls beliebig gewählt werden. Als Beispiele
seien genannt Arzneistoffe, Toxine, Viren, Virusbestandteile, Bestandteile
bakteriologischer Zellwände, Nukleinsäuren (DNA, RNA), Peptide wie
z. B. Endothelin, Proteine, Glycoproteine, Hormone, lösliche Botenstoffe, Farbstoffe,
Komplement Komponenten, Adjuvantien, trombolytische Agentien, tumornekrose
Faktoren, Zytokine (wie z. B. Interleukine, koloniestimulierende Faktoren wie GM-
CSF, M-CSF, G-CSF) und/oder Prostaglandine. Bevorzugt werden jedoch Wirkstoffe
verwendet, deren applizierte Dosis (bei bolusförmiger Injektion) 100 mg pro
Anwendung nicht übersteigt. Dabei ist zu berücksichtigen, daß bei den
erfindungsgemäßen mikropartikulären Systemen, wie zuvor beschrieben, eine
Erhöhung der pharmakologischen Wirksamkeit erreicht wird, wobei in verschiedenen
Fällen eine Wirkungsverstärkung beobachtet werden kann, wodurch die
erfindungsgemäßen mikropartikulären Systeme auch für Wirkstoffe einsetzbar sind,
die auf konventionellem Wege im Bolus höher als 100 mg pro Anwendung dosiert
werden müssen.
Sind noch höhere Dosierungen erforderlich, so empfiehlt es sich die Mittel über einen
längeren Zeitraum als Infusionslösung zu verabreichen.
Obgleich es über die genannten Limitierungen hinaus keine weiteren Einschränkungen
gibt, können die erfindungsgemäßen mikropartikulären Systeme besonders dort mit
Vorteil eingesetzt werden, wo es auf Grund einer geringen in vivo Lebensdauer des
Wirkstoffs in freier Form nicht möglich ist, das Zielorgan zu erreichen, ohne daß
zuvor Zersetzung des Wirkstoffs eingetreten ist. Zu derartigen Wirkstoffen zählen
verschiedene Hormone, Peptide und Proteine.
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mikropartikel besteht darin,
daß zunächst in an sich bekannter Weise (DE 38 03 972, WO 93/00933,
EP 0 514 790, WO 92/17213, US 5,147,631, WO 91/12823, EP 0 048 745)
gasgefüllte Mikropartikel hergestellt werden. Erfindungsgemäß werden diese dann mit
in überkritischen Gasen gelösten Wirkstoffen befüllt. Dazu werden die mit geeigneten
Verfahren getrockneten (z. B. Gefriertrocknung) gashaltigen Mikropartikel mit einer
Lösung des Wirkstoffs in einem überkritischen Gas in einem Autoklaven behandelt.
Zweckmäßigerweise verfährt man, indem Wirkstoff und gasgefüllter Mikropartikel
gemeinsam in einem Autoklaven vorgelegt werden und dieser anschließend mit dem
überkritischen Gas oder Gasgemisch befüllt wird. Als überkritische Gase eignen sich
je nach Wirkstoff alle Gase, die in einen überkritischen Zustand überführt werden
können, insbesondere jedoch überkritisches Kohlendioxid, überkritischer Stickstoff,
überkritischer Ammoniak sowie überkritische Edelgase. Nach der Behandlung der
Mikropartikel mit der Lösung des Wirkstoffs im überkritischen Gas oder Gasgemisch
wird der überschüssige Wirkstoff an der äußeren Oberfläche der Mikropartikel falls
erforderlich durch Waschen der Mikropartikel in einem geeigneten Medium entfernt
und die so gereinigten Partikel gewünschtenfalls gefriergetrocknet. Dieses Verfahren
ist für alle Wirkstoffe geeignet, die sich in überkritischen Gasen oder Gasgemischen
lösen, wie z. B. Peptide oder lipophile Arzneistoffe.
Ein alternatives Verfahren, das sich insbesondere zur Verkapselung von Wirkstoffen
die in überkritischen Gasen oder Gasgemischen unlöslich sind (wie z. B. Proteine,
zuckerhaltige Verbindungen), eignet, beruht auf der Verkapselung einer
wirkstoffhaltigen wäßrigen Phase mittels einer Mehrfachemulsion. Als besonders
geeignet haben sich Wasser/Öl/Wasser (W/O/W)-Emulsionen erwiesen. Dazu wird das
Hüllmaterial in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, das nicht in Wasser
löslich ist, in einer Konzentration von 0,01-20% (m/V) gelöst. In diese Lösung wird
eine wäßrige Lösung des zu verkapselnden Wirkstoffs so emulgiert, daß eine Emulsion
vom Typ W/O entsteht. Beide Lösungen können zusätzlich Hilfsstoffe wie
Emulgatoren enthalten. Bevorzugt ist es jedoch, aus Gründen der im allgemeinen
begrenzten biologischen Verträglichkeit von Emulgatoren, auf diese weitgehend zu
verzichten. Als vorteilhaft hat es sich erwiesen, der inneren wäßrigen Phase
pharmazeutisch akzeptable Quasiemulgatoren wie z. B. Polyvinylalkohol,
Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Albumin oder Dextrane im Konzentrationsbereich von
0,1 bis 25% zuzusetzen. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, in der inneren
wäßrigen Phase, gegebenenfalls zusätzlich zu den anderen verwendeten Hilfsstoffen,
0,1-20% (m/V) eines gut wasserlöslichen pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder
Zuckers oder Zuckeralkohols, wie z. B. Natriumchlorid, Galaktose, Mannitol,
Laktose, Saccharose, Glukose, Natriumhydrogenphosphat zu lösen. Es kann außerdem
vorteilhaft sein, die innere wäßrige Phase vor der Emulgierung mit der verwendeten
organischen Phase zu sättigen. Die hergestellte Emulsion vom Typ W/O sollte eine
mittlere Tröpfchengröße der inneren Phase von ca. 0,1 bis 10 µm aufweisen. Diese
Emulsion wird unter Rühren in das mindestens gleiche Volumen einer wäßrigen
Lösung eines Emulgators oder Quasiemulgators gegeben. Das organische
Lösungsmittel wird unter Rühren durch geeignete Verfahren (solvent evaporation)
wieder entfernt. Die erhaltenen wassergefüllten Mikropartikel werden
erforderlichenfalls gewaschen und anschließend so getrocknet, daß die innere
Wasserphase ohne Zerstörung der Mikropartikel entfernt wird. Grundsätzlich geeignete
Trocknungsverfahren sind die Gefriertrocknung und die Sprühtrocknung. Bevorzugt
ist die Gefriertrocknung. Dazu wird in der Suspension der Mikropartikel ein
gerüstbildender Hilfsstoff wie z. B. Zucker, Zuckeralkohole, Gelatine, Gelatine-
Derivate, Albumin, Aminosäuren, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol in einer
Konzentration von ca. 0,5-20% (m/V) gelöst. Die Suspension wird anschließend bei
möglichst tiefen Temperaturen, bevorzugt unterhalb ca. -30°C eingefroren und dann
gefriergetrocknet. Nach der Gefriertrocknung und Redispergierung in einem geeigneten
Suspensionsmedium, lassen sich die entstandenen gashaltigen Mikropartikel der
erforderlichen Dichte durch Flotation oder Zentrifugation, von eventuell ebenfalls
vorhandenen soliden oder immer noch wassergefüllten Mikropartikeln abtrennen und
falls erforderlich, möglichst unter Zusatz von Gerüstbildnern, erneut gefriertrocknen.
Die Mikropartikel enthalten dann den verkapselten Wirkstoff und Gas bzw.
gasförmige Phase nebeneinander.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen mikropartikulären Systeme aus den nach den
vorbeschriebenen Verfahren hergestellten Partikel erfolgt durch Resuspendieren der
Partikel in einem pharmazeutisch verträglichen Suspensionsmedium. Das
Resuspendieren in einem geeigneten Medium kann sich unmittelbar an den letzten
Verfahrensschritt (die Gefriertrocknung) anschließen, kann aber gewünschtenfalls auch
erst durch den behandelnden Arzt vor der Anwendung erfolgen.
In letzterem Fall liegen die erfindungsgemäßen mikropartikulären Systeme als ein Kit,
bestehend aus einem ersten die Partikel enthaltenden Behälter und einem zweiten das
Suspensionsmedium enthaltenden Behälter, vor. Die Größe des ersten Behälters ist so
zu wählen, daß auch das Suspensionsmedium in diesem vollständig Platz findet. So
kann z. B. mittels einer Spritze über eine im Verschluß des ersten Behälters befindliche
Membran, das Suspensionsmedium vollständig zu den Partikeln gegeben werden und
durch anschließendes Schütteln die injektionsfertige Suspension hergestellt werden.
Als Suspensionsmedien kommen alle dem Fachmann bekannten injizierbaren Medien
in Frage, wie z. B. physiologische Kochsalzlösung, Wasser p.i. oder 5%ige
Glukoselösung.
Die applizierte Menge richtet sich nach dem jeweilig eingeschlossenen Wirkstoff. Als
orientierender oberer Grenzwert kann ein Wert angenommen werden, wie er auch bei
konventioneller Verabreichung des jeweiligen Wirkstoffs verwendet werden würde.
Auf Grund des wirkungsverstärkenden Effekts sowie der Möglichkeit den Wirkstoff
spezifisch aus den erfindungsgemäßen mikropartikulären System freizusetzen, liegt die
erforderliche Dosis im allgemeinen jedoch unter diesem oberen Grenzwert.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung des Erfindungsgegenstandes, ohne
ihn auf diese beschränken zu wollen.
Gasgefüllte Mikropartikel, die aus Butylcyanacrylsäure gemäß DE 38 03 972
hergestellt wurden, werden unter Zusatz von 2% (m/V) Polyvinylalkohol
gefriergetrocknet. Es werden ca. 3·10⁹ Partikel in Form des Lyophilisats zusammen
mit 50 mg Coffein in einen Autoklaven gefüllt. Das Gemisch wird bei ca. 45°C und
100-120 bar mit Kohlendioxid behandelt. Die Entfernung des überschüssigen Coffeins
wird folgendermaßen durchgeführt: Die dem Autoklaven entnommenen Mikropartikel
werden in 3 ml Wasser, das 1% Lutrol F 127 gelöst enthält, resuspendiert. Die
Partikel werden durch Zentrifugation abgetrennt und in 3 ml Wasser, das
1% Lutrol F 127 gelöst enthält, resuspendiert. Die Zentrifugation mit anschließender
Redispergierung in 3 ml Wasser, das 1% Lutrol F 127 gelöst enthält, wird solange
wiederholt, bis im Wasser kein Coffein mehr photometrisch bei 273 nm nachgewiesen
werden kann.
2 g Poly (D,L-Milchsäure-Glykolsäure) (50 : 50) (Resomer RG 503, Boehringer
Ingelheim) werden in 20 ml CH₂Cl₂ gelöst. 10 mg r t-PA
(Gewebsplasminogenaktivator) werden in 4 ml einer 4%igen wäßrigen
Gelatinelösung, die zuvor autoklaviert wurde, gelöst und unter Rühren mit einem
schnellaufenden Rührwerk zu der organischen Phase gegeben. Nach vollständiger
Emulgierung werden 200 ml einer 4%igen autoklavierten Gelatinelösung unter
weiterem Rühren zugegeben. Die Emulsion wird 8 h bei Raumtemperatur gerührt. Die
entstandenen Partikel werden durch einen 5 µm-Filter filtriert, durch Zentrifugation
separiert, in 50 ml 4%iger autoklavierter Gelatinelösung resuspendiert, bei -78°C
eingefroren und gefriergetrocknet. Nach Resuspendierung werden die gashaltigen
Mikropartikel durch Zentrifugation (bei 1000 Upm, 30 min) abgetrennt. Die
gashaltigen Mikropartikel werden in 20 ml Wasser für Injektionszwecke
aufgenommen. Sie weisen eine Dichte kleiner als 0,7 g/cm³ auf.
1 ml einer nach Beispiel 1 zubereiteten Partikelsuspension, mit Wasser verdünnt auf
eine Konzentration von 108 Partikel/ml wird in ein mit 100 ml entgastem Wasser
gefülltes Becherglas gegeben. In das Wasser wird ein 3,5 MHz Schallkopf eines
diagnostischen Ultraschallgerätes (HP Sonos 1000) getaucht und die Veränderung des
B-Bildes beobachtet. Zunächst wird das Gerät mit einer mittleren Schalleistung
(Transmit 20 dB) betrieben, wobei deutliche Echos zu erkennen sind. Eine Prüfung
des partikelfreien Wassers auf Coffein bleibt negativ. Wird der Schalldruck erhöht
(Transmit < 30 dB), verschwinden die Echos. Die Flüssigkeit enthält nun
nachweisbares freies Coffein, mikroskopisch sind überwiegend Bruchstücke der
Mikropartikel zu erkennen und nur noch sehr wenige intakte.
1 ml einer nach Beispiel 2 zubereiteten Partikelsuspension, mit Wasser verdünnt auf
eine Konzentration von 10⁸ Partikel/ml wird in ein mit 100 ml entgastem Wasser
gefülltes Becherglas gegeben. In das Wasser wird ein 3,5 MHz Schallkopf eines
diagnostischen Ultraschallgerätes (HP Sonos 1000) getaucht und die Veränderung des
B-Bildes beobachtet. Zunächst wird das Gerät mit einer geringen Schalleistung
(Transmit ∼10 dB) betrieben, wobei deutliche Echos zu erkennen sind. Eine Prüfung
des partikelfreien Wassers auf r t-PA bleibt negativ. Wird der Schalldruck erhöht
(Transmit < 30 dB), verschwinden die Echos. Die Flüssigkeit enthält nun
nachweisbares freies r t-PA, mikroskopisch sind überwiegend Bruchstücke der
Mikropartikel zu erkennen und nur noch sehr wenige intakte. Die mit dem erhöhten
Schalldruck behandelte Partikelsuspension weist fibrinolytische Eigenschaften auf.
2 g Polymilchsäure (MG ca. 20 000) werden in 100 ml CH₂Cl₂ gelöst. 20 mg
Mitomycin werden in 15 ml 0,9%iger wäßriger Kochsalzlösung gelöst und unter
Rühren mit einem schnellaufenden Rührwerk zu der organischen Phase gegeben. Nach
vollständiger Emulgierung werden 200 ml einer 1%igen Lösung von Polyvinylalkohol
(MG ca. 15 000) in Wasser unter weiterem Rühren zugegeben. Die Emulsion wird 4 h
bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandenen Partikel werden durch einen 5 µm-
Filter filtriert, durch Zentrifugation separiert, in 50 ml einer 5%igen Lösung von
Polyvinylpyrrolidon (MG ca. 10 000) in Wasser resuspendiert, bei -50°C eingefroren
und anschließend gefriergetrocknet. Nach Resuspendierung werden die gashaltigen
Mikropartikel durch Zentrifugation (bei 1000 Upm, 30 min) abgetrennt. Die
gashaltigen Mikropartikel werden in 20 ml Wasser für Injektionszwecke
aufgenommen. Sie weisen eine Dichte kleiner als 0,7 g/cm³ auf. Sie eignen sich auch
als Kontrastmittel für Ultraschall und setzen bei Beschallung mit diagnostischem
Ultraschall Mitomycin frei.
2 g Poly-ε-caprolacton (MG ca. 40 000) werden in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst. 10 mg
Vincristinsulfat werden in 15 ml einer 5%igen wäßrigen Lösung von Galactose gelöst
und unter Rühren mit einem schnellaufenden Rührwerk zu der organischen Phase
gegeben. Nach vollständiger Emulgierung werden 200 ml einer 5%igen Lösung von
Humanalbumin in Wasser unter weiterem Rühren zugegeben. Die Emulsion wird 4 h
bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandenen Partikel werden durch einen 5 µm-
Filter filtriert, durch Zentrifugation separiert, in 50 ml einer 5%igen Lösung von
Humanalbumin in Wasser resuspendiert, bei -50°C eingefroren und anschließend
gefriergetrocknet. Nach Resuspendierung werden die gashaltigen Mikropartikel durch
Zentrifugation (bei 1000 Upm, 30 min) abgetrennt. Die gashaltigen Mikropartikel
weisen eine Dichte kleiner als 0,7 g/cm³ auf. Sie eignen sich als Kontrastmittel für
Ultraschall und setzen bei Beschallung mit diagnostischem Ultraschall Vincristinsulfat
frei.
3 g Polycyanacrylsäurebutylester werden in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst. 1 mg Ilomedin wird
in 15 ml einer 5%igen wäßrigen Lösung von Galactose gelöst und unter Rühren mit
einem schnellaufenden Rührwerk zu der organischen Phase gegeben. Nach
vollständiger Emulgierung werden 200 ml einer 2,5%igen Lösung von
Polyvinylalkohol (MG 15 000) in Wasser unter weiterem Rühren zugegeben. Die
Emulsion wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandenen Partikel werden
durch einen 5 µm-Filter filtriert, durch Zentrifugation separiert, in 50 ml einer
10%igen Lösung von Lactose in Wasser resuspendiert, bei -50°C eingefroren und
anschließend gefriergetrocknet. Nach Resuspendierung werden die gashaltigen
Mikropartikel durch Zentrifugation (bei 1000 Upm, 30 min) abgetrennt. Die
gashaltigen Mikropartikel weisen eine Dichte kleiner als 0,7 g/cm³ auf. Sie eignen sich
als Kontrastmittel für Ultraschall und setzen bei Beschallung mit diagnostischem
Ultraschall Ilomedin frei.
4 g Poly (D,L-Milchsäure-Glykolsäure) (50 : 50) (Resomer RG 503, Boehringer
Ingelheim) werden in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst. 20 mg Methylenblau werden in 4 ml einer
4%igen wäßrigen Gelatinelösung, die zuvor autoklaviert wurde, gelöst und unter
Rühren mit einem schnellaufenden Rührwerk zu der organischen Phase gegeben. Nach
vollständiger Emulgierung werden 200 ml einer 4%igen autoklavierten
Gelatinelösung unter weiterem Rühren zugegeben. Die Emulsion wird 8 h bei
Raumtemperatur gerührt. Die entstandenen Partikel werden durch einen 5 µm-Filter
filtriert, durch Zentrifugation separiert, in 50 ml 4%iger autoklavierter
Gelatinelösung resuspendiert, bei -78°C eingefroren und gefriergetrocknet. Nach
Resuspendierung werden die gashaltigen Mikropartikel durch Zentrifugation (bei 1000
Upm, 30 min) abgetrennt. Die gashaltigen Mikropartikel werden in 20 ml Wasser für
Injektionszwecke aufgenommen. Sie weisen eine Dichte kleiner als 0,7 g/cm³ auf und
setzen bei Beschallung mit Ultraschall (Schalldruck <50 dB, Frequenz 2,5 MHz)
Methylenblau frei.
Claims (15)
1. Wirkstoffhaltige Mikropartikel, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel neben
dem Wirkstoff auch eine gasförmige Phase enthalten.
2. Wirkstoffhaltige Mikropartikel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Dichte der Partikel kleiner als 0,8 g/cm³ ist.
3. Wirkstoffhaltige Mikropartikel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß die Partikelgröße 0,1-8 µm ist.
4. Wirkstoffhaltige Mikropartikel nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß
die Partikelhülle aus mindestens einem biologisch abbaubaren Polymeren
aufgebaut ist.
5. Wirkstoffhaltige Mikropartikel nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß
als biologisch abbaubares Polymer Proteine, Gelatine, Fibrinogen, Collagen sowie
deren Derivate, quervernetzte Polypeptide, Umsetzungsprodukte von Proteinen mit
Polyethylenglykol, Stärke oder Stärkederivate, Chitin, Chitosan, Pektin,
Polymilchsäure, Copolymere aus Milchsäure und Glykolsäure, Polycyanoacrylate,
Polyester, Polyamide, Polycarbonate, Polyphosphazene, Polyaminosäuren, Poly-ε-
caprolacton sowie Copolymere aus Milchsäure und ε-Caprolacton oder deren
Gemische verwendet wird.
6. Wirkstoffhaltige Mikropartikel nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß
als Wirkstoff Arzneistoffe, Toxine, Viren, Virusbestandteile, Bestandteile
bakteriologischer Zellwände, lösliche Botenstoffe, Farbstoffe, Komplement
Komponenten, Adjuvantien, trombolytische Agentien, Tumornekrose Faktoren,
Nukleinsäuren, Peptide, Proteine, Glykoproteine, Hormone, Zytokine und/oder
Prostaglandine enthalten ist.
7. Wirkstoffhaltige Mikropartikel nach Anspruch 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß
als gasförmige Phase Luft, Stickstoff, Sauerstoff, Kohlendioxid, Edelgase,
Ammoniak und/oder Wasserdampf enthalten ist.
8. Mikropartikuläre Systeme bestehend aus einem pharmazeutisch verträglichen
Suspensionsmedium und Mikropartikeln nach Anspruch 1-7.
9. Mikropartikuläre Systeme nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die
darin enthaltenden Partikel durch Einstrahlung von diagnostischem Ultraschall
unter Freisetzung des eingeschlossenen Wirkstoffs zerstört werden können.
10. Verfahren zur gezielten in vivo Wirkstofffreisetzung aus mikropartikulären
Systemen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die darin enthaltenden
Partikel nach der Applikation mit diagnostischem Ultraschall bestrahlt werden.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Frequenz des
diagnostischen Ultraschalls 1-6 bevorzugt 1,5-5 MHz beträgt.
12. Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Mikropartikeln nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß gashaltige Mikropartikel mit einer Lösung des
Wirkstoffs in einem überkritischen Gas, bevorzugt in überkritischem
Kohlendioxid, überkritischem Stickstoff, überkritischem Ammoniak sowie
überkritischen Edelgasen, in einem Autoklaven behandelt, anschließend
gewünschtenfalls gewaschen und gefriergetrocknet werden.
13. Verfahren zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Mikropartikeln nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das Hüllmaterial in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel, das nicht in Wasser löslich ist, in einer Konzentration von
0,01-20% (m/V) gelöst wird und in diese Lösung eine wäßrige Lösung des zu
verkapselnden Wirkstoffs so emulgiert wird, daß eine Wasser in Öl Emulsion mit
einer mittleren Teilchengröße der inneren Phase von ca. 0,1 bis 10 µm entsteht,
wobei beide Lösungen gegebenenfalls zusätzlich Hilfsstoffe wie Emulgatoren
enthalten können und man anschließend diese Emulsion unter Rühren in das
mindestens gleiche Volumen einer wäßrigen Lösung eines Emulgators oder
Quasiemulgators gibt, das organische Lösungsmittel unter Rühren durch geeignete
Verfahren (solvent evaporation) wieder entfernt, die so erhaltenen wassergefüllten
Mikropartikel falls gewünscht zunächst wäscht und anschließend, falls gewünscht
unter Zugabe von gerüstbildenden Hilfsstoffen gefrier- bzw. sprühtrocknet und
falls gewünscht in einem geeigneten Suspensionsmedium redispergiert und die
Mikropartikel mit einer Dichte kleiner als 0,8 g/cm³ durch Flotation oder
Zentrifugation abtrennt und falls erforderlich gewünschtenfalls unter erneutem
Zusatz von Gerüstbildnern, erneut gefriertrocknet.
14. Verfahren zur Herstellung von mikrodispersen Systemen, dadurch
gekennzeichnet, daß Mikropartikel nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch
verträglichen Suspensionsmedium suspendiert werden.
15. Ein Kit bestehend aus einem ersten Behälter enthaltend die wirkstoff- und
gashaltigen Mikropartikel nach Anspruch 1 und einem zweiten Behälter enthaltend
eine pharmazeutisch verträgliche Trägerflüssigkeit, die nach Mischen mit dem
Inhalt des ersten Behälters eine fließfähige injizierbare Suspension ergibt, wobei
a) das Volumen des ersten Behälters so gewählt ist, daß zusätzlich zu den
Partikeln auch die Trägerflüssigkeit vollständig Platz darin findet und b) beide
Behälter jeweils eine Dosiseinheitsmenge an wirkstoffhaltigen Mikropartikeln
bzw. Trägerflüssigkeit enthalten.
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