JP5021552B2 - 均一な形態を有するマイクロカプセルの製造方法、並びにこの方法により製造されたマイクロカプセル - Google Patents
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Description
− ペプチドとタンパク質が、急速な不活性化から保護される、
− より少ない用量でも薬理的に活性である、
− 何回にもわたる投与回数を減らすことができる、
− ペプチドとタンパク質の放出を調節することが、原理的に可能になる、
− カプセル化した活性物質を、目的指向に従って移送し、そして
− 望ましくない副作用を減少させることができる。
− コアセルベーション乃至はエマルション相分離
− 噴霧乾燥によるカプセル化
− 有機物相又は水相における溶媒蒸発
最後に、このエマルションの油相に含まれる有機溶媒を蒸発する。
第2の溶媒として、ジクロロメタン、又は、これに代わりクロロホルムが使用される。カプセルは、1〜 250μmの直径を有する。ここで 50 〜 60 μmを超える大きさのカプセルが優先される。
ポリグリコリド(PGA)及びコポリ(グリコリド/ラクチド)(PGA/PLLA)のようなグリコリドのコポリマー又はコポリ(グリコリド/炭酸トリメチレン)(PGA/TMC);L−ポリラクチド(PLA)及びポリ−L−ラクチド(PLLA)のようなポリラクチドの立体コポリマー、ポリ−DL−ラクチドのコポリマー及びコポリ(L−ラクチド/DL−ラクチド);コポリ(ラクチド/テトラメチルグリコリド)のようなPLAのコポリマー、コポリ(ラクチド/δ−バレロラクトン)及びコポリ(ラクチド/ε−カプロラクトン);ポリ−β−ヒドロキシブチラート(PHBA)、コポリ(PHBA/β−ヒドロキシバレラート)(PHBA/HVA)、ポリ−β−ヒドロキシプロピオナート(PHPA)、ポリ−p−ジオキサノン(PDS)、ポリ−δ−バレロラクトン、疎水性多糖類、ヒアルロン酸、デキストラン又は疎水性アミロペクチン及びポリ−ε−カプロラクトンである。
LAとPEGから構成されるAB型−ブロックコポリマー、PLA−PEG−PLAから構成されるABA型−トリブロックコポリマー、S(3)−PEG−PLA−ブロックコポリマー及びS(4)−PEG−PLA−ブロックコポリマーがある。
Resomer(商標)とは Bohringer Ingelheim社の商標マークである。ここで扱われるのは、ポリ(DL−ラクチド−co−グリコリド)である。
a)DesA(2)Nal-beta-Ala-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2、
b)DesA(2)Nal-Gly-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2、
c)Ac-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys (Mor)-Leu-Lys (Mor)Pro-DAla-NH2。
引き続いて、発明を、実施例によって詳しく説明するが,発明が、実施例に限定されるものではない。
ポリマー Resomer(商標)RG-756の 1.7gを、酢酸エチル 29 mlに溶かし、これを鋼容器(高さ 11.5 cm、内径8cm) に移す。引き続いて 200 mg のヒトアルブミンを含む5ミリモルのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン水溶液(pH 7.4) の 3 ml を、ポリマー溶液の中で、機械式攪拌機(分散機FT、VMA−Getzmann有限会社、5cmの溶解盤)を補助に用い、室温で 10000回/分の回転を与えて6分間分散させる。生成したW/O型エマルションに、2%ポリビニルアコール溶液(分子量9000〜10000 、Aldrich 製)からなる水溶液45 ml を攪拌(8000回転/分)しながら添加する。10秒の分散時間をおいてからW/O/W型エマルションを、500mlの三つ口フラスコに移してKPG攪拌機で攪拌する。次に溶媒の酢酸エチルを、20℃の真空下 (900 mbar) で窒素又は空気を通じて除去する。5時間後に懸濁物を、5 lの水又は水溶液で洗浄し、希望する容積の懸濁液になるまで濃縮する。 Sartocon Mini(商標)(Sartorius株式会社、ゲッチンゲン) のシステムによって“クロスフローろ過”の処理を行う。溶媒を含まず、そして近似的にみて乳化剤を含まない懸濁液に、凍結防止剤(例えば、糖、糖アルコール又はポリビニルピロリドン誘導体)を加えて、出来るだけ迅速に、例えば、液体窒素を使用して冷凍、そして凍結乾燥する。
実施例1のように処理するが、ここで Resomer(商標)RG-756の 1.7gを、酢酸エチル 29 mlではなく、酢酸メチル 40 mlに溶解する。
実施例1のように処理するが、ここでポリマー Resomer(商標)RG-756の 1.7gに代えて、ポリマー Resomer(商標)RG-858の 1.1gを使用する。
実施例1のように処理するが、ここでポリマー Resomer(商標)RG-756の 1.7gに代えて、ポリマー Resomer(商標)RG-858の 3.0gを使用する。
実施例1のように処理するが、ここで2%PVA溶液に代えて、2% Brij (商標)35の溶液を使用する。
実施例1のように処理するが、ここで2%PVA溶液に代えて、2% Brij (商標)96の溶液を使用する。
実施例1のように処理するが、ここで2%PVA溶液に代えて、2% Tween(商標)20の溶液を使用する。
ポリマー Resomer(商標)RG-858の 1.1gを、酢酸エチル 29 mlに溶かし、これを鋼容器(高さ 11.5 cm、内径8cm) に移す。
引き続いて 50 mgのペプチドDesA(2)Nal-beta-Ala-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2(ペプチドa)とエタノール 2 ml を含む5ミリモルのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン溶液(pH 7.4) の 7 ml を、ポリマー溶液の中で、機械式攪拌機(分散機FT、VMA−Getzmann有限会社、5cmの溶解盤)を補助に用い、室温で 10000回/分の回転を与えて6分間分散させる。生成したW/O型エマルションに、2%ポリビニルアコール溶液(分子量9000〜10000、Aldrich 製) からなる水溶液 45 mlを、攪拌(8000回転/分)しながら添加する。10秒の分散時間をおいてからW/O/W型エマルションを、500 mlの三つ口フラスコに移してKPG攪拌機で攪拌する。次に溶媒の酢酸エチルを、20℃の真空下 (900 mbar) で窒素又は空気を通じて除去する。5時間後に懸濁物を、5 lの水又は水溶液で洗浄して、希望する容積の懸濁液になるまで濃縮する。ポリオレフィン膜(カットオフ 0.2μm) をもつ Sartocon Mini(商標)(Sartorius株式会社、ゲッチンゲン) のシステムによって“クロスフローろ過”の処理を行う。溶媒を含まず、そして近似的にみて乳化剤を含まない懸濁液に、凍結防止剤(例えば、糖、糖アルコール又はポリビニルピロリドン誘導体)を加えて、出来るだけ迅速に、例えば、液体窒素を使用して冷凍、そして凍結乾燥する。
水又は水溶液で再懸濁した凍結乾燥体は、4%の活性物質を含むマイクロカプセルを含有する。このマイクロカプセルは、0.2〜8μmの直径を有する。そのカプセル化効率は93%である。
ポリマー Resomer(商標)RG-858の 1.1gを、酢酸エチル 29 mlに溶かし、これを鋼容器(高さ 11.5 cm、内径 8 cm)に移す。引き続いて48 mg のペプチド DesA(2)Nal-Gly-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2(ペプチドb)を含む5ミリモルのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン水溶液(pH 7.4) の 5 ml を、ポリマー溶液の中で、機械式攪拌機(分散機FT、VMA−Getzmann有限会社、5cmの溶解盤)を補助に用い、室温で 10000回/分の回転を与えて6分間分散させる。生成したW/O型エマルションに、2%ポリビニルアコール溶液(分子量9000〜10000、Aldrich製) からなる水溶液 45 mlを、攪拌(8000回転/分)しながら添加する。10秒の分散時間をおいてからW/O/W型エマルションを、500 mlの三つ口フラスコに移してKPG攪拌機で攪拌する。次に溶媒の酢酸エチルを、20℃の真空下 (900 mbar) で窒素又は空気を通じて除去する。5時間後に懸濁物を、5 lの水又は水溶液で洗浄して、希望する容積の懸濁液になるまで濃縮する。“クロスフローろ過”を使用すると有利であり、これには、例えば、ポリオレフィン膜(カットオフ 0.2μm) をもつSartocon Mini (商標)(Sartorius株式会社、ゲッチンゲン) のシステムがある。溶媒を含まず、そして近似的にみて乳化剤を含まない懸濁液に、凍結防止剤(例えば、糖、糖アルコール又はポリビニルピロリドン誘導体)を加えて、出来るだけ迅速に、例えば、液体窒素を使用して冷凍、そして凍結乾燥する。
水又は水溶液で再懸濁した凍結乾燥体は、4%の活性物質を含むマイクロカプセルを含有する。このマイクロカプセルは、0.2〜8μmの直径を有する。そのカプセル化効率は 95.7 %である。
ポリマー Resomer(商標)RG-858の 1.1gを、ギ酸プロピル 30 mlに溶かし、これを鋼容器(高さ 11.5 cm、内径 8 cm) に移す。引き続いて50 mg のLHRHアンタゴニストAc-DNal-DCpa-DPal-Ser-Tyr-DLys (Mor)-Leu-Lys (Mor)Pro-DAla-NH2(ペプチドc)を含む5ミリモルのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン水溶液(pH 7.0) の 5 ml を、ポリマー溶液の中で、機械式攪拌機(分散機FT、VMA−Getzmann有限会社、5cmの溶解盤)を補助に用い、室温で 10000回/分の回転を与えて6分間分散させる。生成したW/O型エマルションに、2%ポリビニルアコール溶液(分子量9000〜10000、Aldrich製) からなる水溶液 45 mlを、攪拌(8000回転/分)しながら添加する。10秒の分散時間をおいてからW/O/W型エマルションを、500 mlの三つ口フラスコに移してKPG攪拌機で攪拌する。次に溶媒のギ酸プロピルを、20℃の真空下(900 mbar)で窒素又は空気を通じて除去する。5時間後に懸濁物を、5 lの水又は水溶液で洗浄し、希望する容積の懸濁液になるまで濃縮する。これに続いて“クロスフローろ過”を、ポリオレフィン膜(カットオフ 0.2μm) をもつ Sartocon Mini(商標)(Sartorius株式会社、ゲッチンゲン) のシステムによって行う。溶媒を含まず、そして近似的にみて乳化剤を含まない懸濁液を、出来るだけ迅速に、例えば、液体窒素を使用して冷凍、そして凍結乾燥する。
水又は水溶液で再懸濁した凍結乾燥体は、3.9 %の活性物質を含むマイクロカプセルを含有し、そしてマイクロカプセルは、 0.2〜8μmの直径を有する。そのカプセル化効率は 90.7 %である。
ポリマー Resomer(商標)RG-858の 1.5gを、酢酸イソプロピル30 ml に溶かし、これを鋼容器(高さ 11.5 cm、内径 8 cm)に移す。引き続いて実施例10のようなLHRHアンタゴニスト 50 mgを含む、5ミリモルのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン水溶液(pH 7.0) の 5 ml を、ポリマー溶液の中で、機械式攪拌機(分散機FT、VMA−Getzmann有限会社、5cmの溶解盤)を補助に用い、室温で 10000回/分の回転を与えて6分間分散させる。
生成したW/O型エマルションに、2%ポリビニルアコール溶液(分子量9000〜10000 、Aldrich 製) からなる水溶液 45 mlを、攪拌(8000回転/分)しながら添加する。10秒の分散時間をおいてからW/O/W型エマルションを、500 mlの三つ口フラスコに移してKPG攪拌機で攪拌する。次に溶媒の酢酸イソプロピルを、20℃の真空下 (900 mbar) において窒素又は空気を通じて除去する。5時間後に懸濁物を、5 lの水又は水溶液で洗浄し、希望する容積の懸濁液になるまで濃縮する。ポリオレフィン膜(カットオフ 0.2μm) をもつ SartoconMini(商標)(Sartorius株式会社、ゲッチンゲン) のシステムを用いて“クロスフローろ過”の処理を行い、そして溶媒を含まず、そして近似的にみて乳化剤を含まない懸濁液を、凍結乾燥する。
水又は水溶液で再懸濁した凍結乾燥体は、2.9 %の活性物質を含むマイクロカプセルを含有し、そしてマイクロカプセルは、0.2〜8μmの直径を有する。そのカプセル化効率は 90.6 %である。
実施例1のように処理するが、ここで5ミリモルのトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン溶液(pH 7.0 )を、5ミリモルのリン酸塩緩衝液(PBS,pH 7.2)に置き換える。
実施例1のように処理するが、ここでトリス緩衝液(pH 7.4)の 3 ml に溶かしたHSA 200 mg に代えて、トリス緩衝液(pH 7.4)の 5 ml に溶かしたHSA 750 mg を使用する。
水又は水溶液で再懸濁した凍結乾燥体は、30%のHSAを含むマイクロカプセルを含有する。そのカプセル化効率は 90.9 %である。
実施例13のように処理するが、ここで2%ポリビニルアルコール溶液の代わりに、2% Poloxamer F 127の溶液を使用する。
実施例13のように処理するが、ここで2%ポリビニルアルコール溶液の代わりに、2% Poloxamin T 707の溶液を使用する。
実施例13のように処理するが、ここで2%のポリビニルアルコール溶液の代りに、2% Poloxamin T 908の溶液を使用する。
実施例1のように処理するが、ここでHSA 200 mg を、インスリン 200 mg (ヒトインスリン、組換え型 (pfs)、Sigma Chemie Nr. I 0259 )に置き換える。
実施例1のように処理するが、ここでHSA 200 mg を、インターフェロン 200 mg (ヒト白血球(pfs)(α−IFH,Le),Sigma Chemie Nr. I 1008 )に置き換える。
実施例1のように処理するが、ここでHSA 200 mg を、インスリン 200 mg (ヒトインスリン、ガンマ型(pfs)(γ−IFN),Sigma Chemie Nr. I 6507 )に置き換える。
インスリンの 120 mg を、HCl(0.1 N) 0.8 ml に溶かし、NaCl溶液(0.9%) の 2 ml と混合する。引き続いて溶液のpHを、NaOH(0.1 N)を用いて6〜7に調節する。この溶液を、ポリマー RG-858 の 500 mg と酢酸エチル10 ml からなる溶液に加え、引き続いて Ultraturax (10.000 〜 15.000 回転/分) を用いて3〜4分攪拌する。次に攪拌しながら2% Palaxamin T707 の水溶液 50 mlを加える。添加終了後に、懸濁液を、攪拌装置つきの三つ口フラスコに移す。真空中に置いて攪拌すると、溶媒(酢酸エチル)が除去される。残留する残分を、クロスフローろ過 (Sartocon Mini (商標) Sartorius株式会社、ゲッチンゲン) により5リットルの水で洗浄する。溶媒と界面活性剤を殆ど含まないマイクロカプセルを含有する残分を、必要な場合には、凍結防止剤を加えて、迅速に冷凍、そして凍結乾燥する。
水又は水溶液で再懸濁した凍結乾燥体は、填薬度が、15重量%のマイクロカプセルを含有する。
実施例20のように処理するが、ここで2% Polaxamin T707 の代りに、2%Polaxamer-407 (F127)の溶液を使用する。
得られたマイクロカプセルの填薬度は17%である。
実施例20のように処理するが、ここで2% Polaxamin T707 の代りに、2%Polaxamer-188 (F68) の溶液を使用する。
得られたマイクロカプセルの填薬度は、16%である。
実施例20に類似した処理を行う。しかし、ここでは、ポリマー 700 mg とインスリン 223 mg を使用する。水又は水溶液に再懸濁した凍結乾燥体は、20%のインスリンを含むマイクロカプセルを含有する。
Claims (4)
- ペプチド、タンパク質、又は他の水溶性の生物的活性な物質を、活性物質として含有し、生分解性のポリマー又はコポリマーから構成され、均一な形態を有するマイクロカプセルを製造するために、
−ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、又はヒドロキシカルボン酸のポリエステルとポリエチレングリコールから構成されるブロックコポリマーを、ハロゲンを含まない溶媒又は溶媒混合液であってその1部が水と混和する性質を有する溶媒又は溶媒混合液に溶解し、
−この溶液に、pH値 6.0〜8.0 を有する、活性物質の緩衝液を分散し、
−引き続いて、このW/O型エマルションに、界面活性物質又は界面活性物質の混合物を含む水溶液を添加し、そして
−最後に、前記溶媒又は溶媒混合液を、通常の方式及び方法を用いて除去することを特徴とする方法。 - 前記溶媒又は溶媒混合液として、アセトン、エタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルもしくは酢酸ブチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸イソプロピルもしくはギ酸ブチル、乳酸メチルもしくは乳酸エチル、又はこれらの混合物が使用されることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 活性物質として、ヒト血清アルブミン、ペプチド、タンパク質、インターフェロン、インスリン、LHRH−アンタゴニスト、又はその類似体が使用されることを特徴とする、請求項1又は2記載の方法。
- 前記溶媒又は溶媒混合液の除去、並びに、場合によっては、粒子表面に付着する活性物質及び/又は界面活性剤の除去を、“クロスフローろ過”によって行うことを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
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