KR100446030B1 - 혈액여과장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 혈액 여과 장치는, 유리 섬유 필터와 미공질 막을 포함하는 혈액 여과 물질; 및 혈액 유입구 및 여액 배출구를 가지며 미공질 막이 여액 배출구 쪽에 위치하도록 혈액 여과 물질을 수용하고 혈액 여과 물질과 여액 배출구 사이에 공간을 제공하고 여액 배출구 쪽에 혈액 여과 물질이 점착되는 것을 방지하기 위한 수단이 제공되는 홀더(holder)를 포함하는 것이다. 이러한 혈액 여과 장치를 사용함으로써, 분석용으로 필요한 용량의 혈장 및 혈청을 혈액의 헤마토크리트 값에 상관 없이 확실하게 분리시킬 수 있다.
Description
본 발명은 전혈로부터 혈장 또는 혈청 샘플을 분리하는 데 사용되는 혈액 여과장치에 관한 것이다.
혈액 성분, 예를 들면, 대사 산물, 단백질, 지질, 전해질, 효소, 항원 및 항체의 종류 또는 농도는 일반적으로 전혈을 원심분리하여 수득되는 혈장 또는 혈청 샘플을 사용하여 측정한다. 그러나, 원심분리하는 데는 노동과 시간이 소요된다.특히, 원심분리하는 것은 소수의 샘플을 신속하게 측정하는 긴급한 상황 및 영역 검사에는 부적합한데, 이는 원심분리기와 전기를 필요로 하기 때문이다. 따라서, 전혈로부터 여과에 의해 혈청을 분리하는 것이 연구되었다.
전혈이 칼럼의 한 면으로부터 칼럼 중의 유리 섬유에 충전되고, 가압되거나 흡인되어 다른 한 면으로부터 혈장 또는 혈청을 수득하는 유리 섬유 필터를 사용하는 몇가지 여과방법이 공지되어 있다(일본 특허공보 제(소)44-14673호, 제(평)5-52463호, 일본 공개특허공보 제(평)2-208565호, 제(평)4-208856호).
그러나, 자동 분석기에 의해 측정하는 데 필요한, 전혈로부터의 혈장 또는 혈청의 양의 수득할 수 있는 실용적인 여과방법은 혈당과 같은 일부 항목 외에는 개발되지 않았다.
또한, 헤마토크리트 값의 분산도가 크고, 혈액형에 따라서, 필요한 양의 혈장은 물질의 여과의 방해 또는 혈액 세포의 누출에 의해서 수득할 수 없다.
본 발명의 목적은 누출 및 용혈 현상 없이 심지어 극소량의 혈액으로부터도 효율적으로 혈장 또는 혈청을 분리할 수 있는 혈액 여과장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 헤마토크리트 값에 무관하게 혈액으로부터 안정하게 혈장 또는 혈청을 분리할 수 있는 혈액 여과장치를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기한 문제들을 해결하고자 열심히 연구했고, 혈액 여과 재료로서 유리 섬유 필터와 미공성 막의 조합물을 사용하고, 여액 배출구쪽에 혈액 여과 재료가 점착되는 것을 방지하는 수단을 제공하는 것이 효과적이라는 것을 밝혔다.
본 발명자들은 여액의 유출을 조절하는 유동 면적 조절 부재를 도입하는 것이 효과적이라는 것을 또한 밝혔다.
도 1은 본 발명에 따르는 혈액 여과장치의 종단면도이고, 도 2는 평면도이고 도 3은 이의 저부도이다.
도 4는 돌출부 형태를 나타내는 확대된 부분 단면도이다.
도 5는 혈장 통로 쪽으로 도 1에 대해 수직 방향으로 자른 홀더 몸체(holder body)의 상부의 종단면도이다.
도 6은 캡의 플랜지 부분을 나타내는 확대된 부분 단면도이다.
도 7은 본 발명에 따르는 또 다른 혈액 여과장치의 종단면도이고, 도 8은 평면도이고 도 9는 이의 저부도이다.
도 10은 본 발명에 따르는 또 다른 혈액 여과장치의 종단면도이다.
도 11은 혈장 수용기를 분리할 수 있는, 본 발명에 따르는 또 다른 혈액 여과장치의 종단면도이고, 도 12는 평면도이고 도 13은 이의 저부도이다.
도 14는 혈장 수용기를 분리할 수 있는, 본 발명에 따르는 또 다른 혈액 여과장치의 종단면도이고, 도 15는 평면도이고 도 16은 이의 저부도이다.
도 17은 혈액 유입구에 부착되는 흡인 팁의 측면도이고, 도 18은 이의 평면도이다.
도 19는 흡인 팁이 부착된 혈액 여과장치의 종단면도이다.
도 20은 응집 검사 부재가 부착된 흡인 팁 주변의 부분 종단면도이고, 도 21은 응집 검사 부재의 저부도이다.
도 22는 또 다른 응집 검사 부재의 측면도이고, 도 23은 또 다른 응집 검사 부재의 측면도이다.
10, 40, 60, 90, 120 ... 홀더 몸체
11, 41, 61, 91 ... 여과 챔버
12, 52, 110, 140 ... 혈장 수용기
13, 53, 93 ... 플랜지
14, 54, 104, 134 ... 혈장 통로
15, 55, 105 ... 돌출부(점착 방지 수단)
16, 56, 114 ... 차양
17... 측벽
18, 58, 78, 116 ... 흡인구
20, 50, 70, 100, 130 ... 캡
21, 42, 92 ... 원판부
22 ... 짧은 원통부
23, 43, 103, 133 ... 플랜지
24, 44, 64, 94 ... 혈액 유입구
25, 45, 95 ... 공간
26, 46, 96 ... 스페이서
27 ... 립
30 ... 혈액 여과 재료
31 ... 유리 섬유 필터
32 ... 셀룰로즈 필터
33 ... 양면 접착 테이프
34 ... 폴리설폰 미공성 막
35 ... 유동 면적 조절 부재
47, 97 ... 플랩
51, 101, 131 ... 계단
57, 115 ... 격벽
80 ... 주사기
102 ... 조립벽
111 ... 계단 부분
112 ... 저부
123 ... 덮개
132 ... 맞물린 돌출부
135 ... 혈장 배출구
136 ... 죠 부분(Jaw portion)
141 ... 종방향 채널
142 ... 맞물린 만곡부
150 ... 흡인 팁
151 ... 계단부
152 ... 직경이 큰 부분
153 ... 립
154 ... 흡인구
160 ... 응집 검사 부재
161 ... 격자
162 ... 고리판
163 ... 디스크
164 ... 네트
165 ... 원뿔대
166 ... 네트
따라서, 본 발명은 유리 섬유 필터와 미공성 막을 포함하는 혈액 여과 재료 및
혈액 유입구와 여액 배출구를 갖고, 미공성 막이 여액 배출구쪽에 위치하도록 혈액 여과 재료를 수용하고, 혈액 여과 재료와 여액 배출구 사이에 공간이 제공되고, 여액 배출구쪽에 혈액 여과 재료가 점착되는 것을 방지하기 위한 수단이 제공된 홀더를 포함하는 혈액 여과장치를 제공한다.
본 발명은 또한 점착을 방지하는 수단이 액체 통로를 유지하도록 배열된 고체 물질인, 상기한 혈액 여과장치를 제공한다.
표면이 친수성이 되도록 제조된 혈액 세포-분리능을 갖는 미공성 막은 특히 분석치에 실질적으로 영향을 줄 정도의 용혈 현상 없이 전혈을 혈액 세포 및 혈장으로 분리한다. 미공성 막의 적합한 공극 크기는 유리 섬유 필터의 보유 입자 크기보다 작고, 0.2㎛ 이상, 바람직하게는 약 0.3 내지 5㎛, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 4.5㎛, 특히 바람직하게는 약 1 내지 3㎛이다. 미공성 막의 공극율은 클수록 바람직한데, 적합한 공극율은 약 40 내지 95%, 바람직하게는 약 50 내지 95%, 보다 바람직하게는 약 70 내지 95%이다. 미공성 막의 예로서 폴리설폰 막, 불소 함유 중합체 막, 셀룰로즈 아세테이트 막, 니트로셀룰로즈 막 등을 들 수 있다. 막의 표면은 가수분해시키거나 친수성 중합체 또는 활성화제로 친수성을 부여할 수 있다.
본 발명에 사용되는 혈액 여과 재료는 유리 섬유 필터 및 미공성 막을 포함한다.
바람직한 유리 섬유 필터의 밀도는 약 0.02 내지 0.3g/cm3, 바람직하게는 약 0.05 내지 0.2g/cm3, 보다 바람직하게는 약 0.07 내지 0.15g/cm3이고, 보유되는 입자 크기는 약 0.8 내지 9㎛, 바람직하게는 1 내지 5㎛이다. 유리 섬유 표면을 일본 공개특허공보 제(평)2-208565호 및 제(평)4-208856호에 기재된 친수성 중합체로 처리하여, 여과를 보다 신속하고 원활하게 진행시킨다. 렉틴 또는 기타 반응제 또는 개질제를 유리 섬유 내로 혼입시키거나, 유리 섬유를 이들로 처리할 수 있다. 2가지 이상의 유리 섬유 필터를 적층시킬 수 있다.
불소 함유 중합체 막으로서, WO 제87/02267호에 기재된 폴리테트라플루오로 에틸렌 피브릴(미세), 고어-텍스(Gore-Tex)(W.L. Gore and Associates), 지텍스(Zitex)(Norton), 포어플론(Poreflon)(Sumitomo Denki) 등으로 구성된 미공성 매트릭스 막(미공성 층)이 있다. 미공성 층으로 유용한 기타 불소 함유 중합체 시트로는 미국 특허 제3,368,872호(실시예 3 및 4), 제3,260,413호(실시예 3 및 4), 제4,201,548호 등에 기재된 폴리테트라플루오로에틸렌 미공성 막, 미국 특허 제3,649,505호에 기재된 폴리비닐리덴플루오라이드 미공성 막 등을 포함한다. 불소 함유 중합체의 미공성 막은 한 가지 불소 함유 중합체를 사용하거나, 두 종류 이상의 불소 함유 중합체를 혼합하거나 불소 또는 섬유를 함유하지 않는 하나 이상의중합체를 추가로 혼합함으로써 제조할 수 있다. 구조로서는 연신되지 않은 것, 일축 연신된 것, 이축 연신된 것, 적층되지 않은 단일층 유형, 적층된 이중층 유형, 예를 들면, 섬유 막과 같은 다른 막 구조에 적층된 막이 있다. 섬유 구조를 갖거나 일축 또는 이축 연신된 적층되지 않는 유형의 경우, 공극율이 크고 여과 통로가 짧은 미공성 막을 연신시켜 제조할 수 있다. 여과 통로가 짧은 미공성 막에 있어서, 혈액중 고체 성분(주로 적혈구 세포)에 의해서 막힘은 거의 나타나지 않으며, 혈액 세포와 혈장의 분리 시간은 짧다. 그 결과, 정량적 분석의 정확도는 개선된다. 인접한 미공성 막에 부분 접착시키는데 사용된 접착제의 접착 강도는, 불소 함유 중합체의 미공성 막의 한 면 이상을 미국 특허 제4,783,315호에 기재된 바와 같이 물리적으로 활성화(바람직하게는 글로우 방전 또는 코로나 방전)시켜 친수성화시킴으로써 강화시킬 수 있다.
불소 함유 중합체 미공성 막 자체의 표면 장력이 낮다는 사실은 잘 공지되어 있다. 그 결과, 당해 막을 혈액 세포 여과 층으로 사용하는 경우, 수성 샘플액은 반발되어 표면 위로 또는 내부로 확산되지도 침투되지도 않는다. 본 발명에서는, 이러한 반발 문제가, 여기에 불소 함유 중합체 미공성 막의 내부 공간 표면과 외부면을 실질적으로 친수성화 시키기에 충분한 양의 계면활성제를 혼입시킴으로써 해결된다. 막에 대한 반발 없이 불소 함유 중합체 미공성 막의 표면 위로 또는 내부로 수성 샘플액이 확산되거나, 침투하거나 또는 이동하기에 충분한 친수성을 부여하기 위해서는, 일반적으로, 막의 공간 표면을, 막의 공극 용적의 약 0.01 내지 10%, 바람직하게는 약 0.1 내지 5%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 1%의 양의 계면활성제로 피복하는 것이 필요하다. 예를 들어, 두께가 50㎛인 불소 함유 중합체 미공성 막의 경우, 함침될 계면활성제의 바람직한 양은 일반적으로 0.05 내지 2.5g/m2의 범위이다. 계면활성제를 불소 함유 미공성 막내로 함침하는 방법에서, 일반적인 방법은 불소 함유 미공성 막을 저비점(바람직한 비점 범위는 약 50℃ 내지 약 120℃이다) 유기 용매(예: 알콜, 에스테르 및 케톤) 중에 용해된 계면활성제 용액 중에 침지시켜 막의 내부 공간내로 실질적으로 충분하게 침투하도록 하는 단계; 막을 용액으로부터 서서히 제거하는 단계 및 공기(바람직하게는 더운 공기)를 취입시켜 건조시키는 단계를 포함한다.
불소 함유 중합체 미공성 막이 친수성이 되도록 하는 계면활성제로서, 이러한 계면활성제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성일 수 있다. 그러나, 이러한 계면활성제 중에서 비이온성 계면활성제의 용혈 활성이 상대적으로 낮기 때문에, 전혈 샘플 분석용의 다층 분석부재에 있어서는 비이온성 계면활성제가 유리하다. 적합한 비이온성 계면활성제는 알킬페녹시폴리에톡시에탄올, 알킬폴리에테르 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르, 고급 알콜-에틸렌 옥사이드 부가물(축합물), 폴리올 에스테르-에틸렌 옥사이드 부가물(축합물) 및 고급 지방산 알칸올 아미드 등을 포함한다. 비이온성 계면활성제의 예는 다음과 같다: 알킬페녹시폴리에톡시에탄올로서 이소옥틸페녹시폴리에톡시에탄올(트리톤 X-100; 평균 9 내지 10개의 하이드록시에틸렌 단위 포함; 트리톤 X-45; 평균 5개의 하이드록시에틸렌 단위를 포함) 및 노닐페녹시폴리에톡시에탄올(IGEPAL CO-630; 평균 9개의 하이드록시에틸렌 단위 포함, IGEPAL CO-710; 평균 10 내지 11개의 하이드록시에틸렌 단위 포함, LENEX 698; 평균 9개의 하이드록시에틸렌 단위 포함)이 있다. 알킬폴리에테르 알콜로서 고급 알콜 폴리옥시에틸렌 에테르(트리톤 X-67, CA Registry No. 59030-15-8) 등이 있다.
불소 함유 중합체의 미공성 막은 이의 다공성 공간내에 하나 이상의 수불용성화된 수용성 중합체가 제공됨으로써 친수성을 나타낸다. 수용성 중합체는 산소 함유 탄화수소(예: 폴리아크릴아미드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아민 및 폴리메틸렌아민), 음전하를 함유하는 것들(예: 폴리비닐 알콜, 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 셀룰로즈) 및 질소를 함유하는 것들(예: 폴리아크릴산 폴리메타크릴산 및 폴리스티렌 설폰산)등을 포함한다. 수불용성화는 열처리, 아세탈-유도 처리, 에스테르화, 이크롬산칼륨에 의한 화학 반응, 이온화 방사선에 의한 가교결합에 의해 수행될 수 있다. 문헌[참조: 일본 특허공보 제(소)56-2094호 및 제(소)56-16187호]에 상세히 기재되어 있다.
폴리설폰 미공성 막은 폴리설폰을 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 이의 혼합된 용매에 용해시켜 필름 제조용 미가공 용액을 수득하고 직접 응고 용액속으로 유동시켜 필름을 주조하고 세척 및 건조시켜 제조된다. 문헌[참조: 일본 공개특허공보 제(소)62-27006호]에 상세하게 기재되어 있다. 추가로 폴리설폰 미공성 막은 또한 문헌[참조: 일본 공개특허공보 제(소)56-12640호, 제(소)56-86941호, 제(소)56-154051호] 등에상세히 기재되어 있으며 이것은 본 발명에 적용된다. 폴리설폰 미공성 막은 불소 함유 중합체와 유사하게 계면활성제를 도입하거나 수불용성화된 수용성 중합체를 제공함으로써 친수성이 부여된다.
또 다른 비섬유성 미공성 막으로서, 문헌(참조: 미국 특허 제3,992,158호 또는 제1,421,341호)에 기재된 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트/부티레이트 또는 셀룰로즈 니트레이트와 같은 셀룰로즈 에스테르로 구성된 블러싱된 중합체 막이 바람직하다. 폴리아미드, 예를 들면, 6-나일론 또는 6,6-나일론, 또는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 미공성 막이 또한 사용된다. 사용되는 또 다른 비섬유성 미공성 막은 미국 특허 제3,992,158호 및 미국 특허 제4,258,001호에 기재된 바와 같이 중합체 입자, 유리 입자, 규조토 등이 친수성 또는 비-수흡착성 중합체에 의해 결합된 연속 미공 함유 다공성 막을 포함한다.
비섬유성 미공성 막의 유효 공극 크기는 0.2 내지 10㎛, 바람직하게는 0.3 내지 5㎛, 특히 바람직하게는 0.5 내지 5㎛이다. 본 발명에서 비섬유성 다공성 막의 유효 공극 크기는 ASTM F316-70에 따른 버블 포인트(bubble point) 방법에 의해 측정된 공극 크기이다. 블러싱된 중합체로 구성된 막 필터 중의 비섬유성 다공성 막이 상 분리 방법에 의해 제조된 경우에, 두께 방향으로의 액체 통로는 일반적으로, 막의 제조 공정 중의 유리된(free) 표면(광택면)에서 가장 좁고, 원으로 규정된 각 액체 통로 영역에서의 공극 크기는 유리된 표면 부근에서 가장 작다. 단위 면적당 두께 방향으로의 통로의 최소 공극 크기는 막 필터의 접면 방향으로의 분포를 가지며, 최대 값이 여과 성능을 결정한다. 일반적으로, 이는 한계 버블 포인트방법에 의해 측정된다.
전술한 바와 같이, 상 분리 방법에 의해 제조된 블러싱된 중합체로 구성된 막 필터에서, 두께 방향으로의 액체 통로가 막 제조 공정에서 유리된 표면(광택면)에서 가장 좁게 된다. 본 발명의 여과 재료의 비섬유성 다공성 막을 막으로서 사용하는 경우에, 막 필터의 광택면을 측면쪽으로 향하게 하여 혈장 부분이 방출되도록 하는 것이 바람직하다.
제3 여과 재료가 혈액 여과 재료에 포함되도록 할 수 있다. 제3 여과 재료는 여과지, 부직포, 평직물과 같은 직물, 트리코트 편물과 같은 편물 등일 수 있다. 이들 중에서, 직물 및 편물이 바람직하다. 직물 등을 일본 공개특허공보 제(소)57-66359호에 기재된 바와 같이 글로우 방전 처리할 수 있다. 제3 여과 재료를 유리 섬유 필터와 미공성 막 사이에 삽입하는 것이 바람직하다.
바람직한 미공성 막은 폴리설폰 막, 셀룰로즈 아세테이트 막 등이고, 특히 바람직한 것은 폴리설폰막이다. 본 발명의 혈액 여과 재료에서, 유리 섬유 필터는 혈액의 유입면에 위치하고 미공성 막은 여액의 배출면에 위치한다. 가장 바람직한 혈액 여과 재료는 혈액 유입면으로부터 유리 섬유 필터, 셀룰로즈 필터 및 폴리설폰 막이 순서대로 적층된 적층물이다.
본 발명에 사용된 여과 재료가 적층물인 경우에, 각각의 층은, 일본 공개특허공보 제(소)62-138756-8호, 제(평)2-105043호, 제(평)3-16651호 등에 기재된 것에 따라 부분적으로 배치된(예: 반점) 접착제를 사용하여 서로를 결합시켜 일체화할 수 있다.
본 발명의 여과 재료에서, 여과 재료를 표면에 의해서만 혈액 세포를 포획하는 것이 아니라, 전체 여과 재료를 두께 방향으로 통과시키면서 공간 구조 내에서 먼저 큰 혈액 세포 성분, 이어서 작은 세포 성분을 포획하여 점차적으로 혈액 세포를 포획하여 제거하는, 소위 용적 여과법(volumetric filtration)이 교시되어 있다.
본 시스템에 의한 여과 가능한 전혈의 양은 유리 섬유 필터에 존재하는 공극 용적 및 전혈 중의 혈액 세포의 용적에 크게 좌우된다. 유리 섬유 필터의 밀도가 높은 경우(입자를 보유하는 공극 크기가 작다) 적혈구는 유리 섬유 필터 표면 부근에 포획되고, 유리 섬유 필터의 공극이 표면으로부터 매우 얇은 영역에서 막혀서 이후 여과되지 않는다. 그 결과, 여과에 의해 회수된 혈장 용적은 작다. 이 경우, 여과 재료가 회수된 혈장 용적을 증가시키기 위해 더 강한 흡인에 의해 흡인되는 경우, 혈구는 파괴된다. 즉, 용혈된다. 즉, 여과가 표면 여과와 유사해지고 필터의 공극 용적의 이용율은 낮다.
혈장의 공극 용적 또는 여액 용적에 상응하는 지표로서, 물의 침투 속도가 적합하다. 물의 침투 속도는 입출구가 튜브에 연결되어 있는 패쇄된 여과장치에 한정된 영역을 갖는 유리 섬유 필터를 넣고 일정 용적의 물을 가한 다음 일정 압력에서 가압 또는 흡인시켜 측정한다. 물의 침투 속도는 단위면적당 및 단위시간당 여액 용적(ml/초)으로 나타낸다.
예를 들면, 직경이 20mm인 유리 섬유 필터를 여과장치에 놓고 물 60ml를 함유하는 100ml 들이 시린지를 여과장치의 상부에 연결시킨다. 물은 자연히 아래로흐르고 개시 10 내지 40초 후 유리 필터를 통과하는 물의 용적을 물의 침투 용적으로서 측정하고 이로부터 단위 면적당 물의 침투 속도를 계산한다.
혈장 분리용으로 특히 적합한 유리 섬유 필터는 물의 침투 속도가 약 1.0 내지 1.3ml/초이고, 유리 섬유 필터의 예는 Whatman GF/D, Toyo Roshi GA-100, GA-200 등이다. 또한, 유리 섬유 필터는 온수에 시판되는 유리 섬유 필터의 유리 섬유를 현탁시키고 유리 섬유를 나일론 네트 위에 저밀도 시트(밀도: 약 0.03g/cm2)로 형성시켜 제조한다. 제조된 유리 섬유 필터는 혈장 분리능이 우수하다.
유리 섬유 필터의 적합한 두께는 회수되는 혈장 용적 및 유리 섬유 필터의 밀도(공극율) 및 면적에 따라 다르다. 무수 분석용 부재를 사용하여 다수의 항목을 분석하는 데 필요한 혈장의 양은 100 내지 500μl이다. 실질적으로, 유리 섬유 필터는 밀도가 약 0.05 내지 0.2g/cm3이고 면적이 1 내지 5cm2인 것이 적합하다. 이러한 경우에, 유리 섬유 필터의 적합한 두께는 약 1 내지 10mm이고, 바람직하게는 약 2 내지 8mm이고, 보다 바람직하게는 약 2 내지 6mm이다. 상기 두께는 유리 섬유 필터 1 내지 10개의 시트, 바람직하게는 2 내지 6개의 시트를 적층시켜 만들 수 있다.
미공성 막의 적합한 두께는 약 0.05 내지 0.3mm, 바람직하게는 약 0.1 내지 0.2mm이고 다공성 막의 수는 통상 1개이다. 그러나, 경우에 따라 미공성 막의 2개 이상의 시트를 사용할 수 있다.
홀더는 혈액 여과 재료를 수용하고, 혈액 유입구 및 여액 배출구가 제공된다. 일반적으로, 홀더는 혈액 여과 재료를 수용하는 몸체 및 캡으로 형성되며, 이들 모두는 하나 이상의 개구부가 제공되어 있다. 하나는, 혈액 유입구, 임의로 추가의 가압구로서 사용되고, 다른 하나는 여액 배출구, 임의로 추가의 흡인구로서 사용된다. 흡인구 또는 가압구는 별도로 제공될 수 있다. 홀더가 직각이고 홀더의 한면 위에 캡이 제공되는 경우, 혈액 유입구 및 여액 배출구 모두 홀더 몸체에 제공될 수 있다.
혈액 여과 재료를 수용하는 여과 챔버의 용적은 샘플(전혈)을 흡수시킬 경우 건조 상태 및 팽창된 상태 둘 다의 혈액 여과 재료의 총 용적보다 커야 한다. 여과 챔버의 용적이 혈액 여과 재료의 총 용적보다 작을 경우, 여과가 효과적으로 진행되지 않으며 용혈 현상이 발생한다. 여과 챔버의 용적 대 건조 상태의 혈액 여과 재료의 총 용적의 적합한 비율은 일반적으로 101 내지 300%, 바람직하게는 110 내지 200%, 더욱 바람직하게는 120 내지 150%이며, 이러한 비율은 여과 재료의 팽창도에 따라 달라질 수 있다.
또한, 혈액 여과 재료의 둘레는 여과 재료를 통과시키지 않고 전혈의 우회로가 형성되지 않도록 여과지 챔버 벽에 밀폐시켜 장착시켜야 한다.
본 발명의 혈액 여과장치의 한 양태에서, 여액 배출구쪽에 혈액 여과 재료가 점착되는 것을 방지하는 수단이 제공된다. 이 수단은 광범위한 영역, 바람직하게는 혈액 여과 재료의 전체 표면에서 여과가 진행되도록 홀더의 여액 배출구쪽으로 부터 혈액 여과 재료를 분리하는 것이다. 이러한 수단에는 배열된 고체 물질을 제공하도록 홀더의 여액 배출구 면을 원추형 또는 부분 구형과 같은 요면으로 하여 홀더의 여액 배출구 면 위에 1cm3당 다수의 돌출부, 약 1 내지 20개의 돌출부, 바람직하게는 3 내지 10개의 돌출부, 스페이서, 예를 들면, 네트, 입자 또는 고리(들)등과 같은 액체 통로를 남기는 것이 포함된다. 요면을 형성하는 경우, 여액 배출구는 바람직하게는 가장 깊은 위치에 제공된다.
다음과 같은 4개의 홀더가 제조된다: ① 혈액 여과 재료가 여액 배출구 면과 접촉되어 있고 여액 배출구가 여액 배출구 면의 중심에 제공되어 있는 홀더, 또는 ② 여액 배출구가 여액 배출구 면의 둘레 부근에 제공된 홀더, ③ 1단계 형성된 요면(깊이 1mm)이 도 7에 도시된 바와 같이 형성되고 여액 배출구가 중심에 제공된 홀더 또는 ④ 여액 배출구가 둘레 주위에 제공된 홀더. 상기 홀더를 사용하여 회수된 혈장의 용적을 측면하면 ① 50μl, ② 40μl, ③ 243μl 및 ④ 330μl인 것으로 밝혀졌다.
돌출부의 형태는 원통형, 정사각형 기둥, 원뿔체 및 이의 절단된 원뿔체, 피라미드 및 이의 절단된 피라미드, 버섯 모양, 불규칙 형태 또는 임의의 다른 형태일 수 있지만, 돌출부의 상부는 바람직하게는 평평하거나 원형이다.
여과할 경우 혈액 여과 재료와 돌출부의 상부와 같은 액체 통로를 유지시키도록 배열된 고체 물질의 적합한 전체 접촉 면적은 유효 여과 면적(즉, 혈액 여과 재료를 수용하는 둘레를 제외)의 혈액 여과 재료 표면적의 약 1 내지 50%, 바람직하게는 약 1 내지 10%이다. 본 발명의 혈액 여과장치에 의해 여과된 혈액의 양은 작기 때문에, 혈액 여과시 점착을 억제하는 수단에 의해 형성된 적합한 공간은 약1 내지 500μl, 바람직하게는 약 1 내지 100μl이다. 홀더의 여액 배출구 면은 바람직하게는 깔때기 형태로 형성되어 여액인 혈장의 제거를 용이하게 한다.
혈장을 수용하는 혈장 수용기는 홀더의 여액 배출구쪽에 제공될 수 있다. 본 발명의 혈액 여과장치로 수득되는 혈장을 분석하는 분석기를 고안하는 측면에서, 홀더의 중앙에서 분석기로 혈장을 흡인하여, 그 결과 중앙을 제외하고 혈장의 혈장 수용기로의 통로가 형성되는 것이 바람직하다. 혈장 수용기의 둘레 부근에 통로가 형성되는 경우, 성형이 용이하다. 더욱이, 점성이 낮은 혈장의 경우에 발생하는 경향이 있는, 흡인관내로 혈장이 들어가는 문제를 방지할 수 있다. 헤마토크리트 값이 작은 혈액의 경우, 흡인에 의해 혈장 통로로부터 혈장을 분출시키는 것이 가능하기 때문에 차양과 같은 배플이 통로 출구에 제공되는 것이 바람직하다. 분석기의 흡인 노즐로 흡인을 용이하게 하기 위해 바람직하게는 혈장 수용기 저부를 예를 들면 뒤집은 원추형태로 기울인다. 더욱이 회수된 혈장의 용적은 헤마토크리트 값에 따라 상당히 변하기 때문에, 오버 플로우 구조를 제공하는 것이 바람직하다.
혈장 수용기의 용량은 약 10㎛ 내지 약 1ml일 수 있다.
홀더의 혈액 유입구 면에 형성된 공간의 효과를 검사하기 위해, 하기 실험을 수행한다.
홀더의 유입구 면의 형상 및 혈장의 회수
(1) 혈액이 하부면으로부터 공급되는 ① 바닥이 편평하고 흡인된 혈액이 즉시 유리 섬유 필터에 접촉하는 구조, ② 바닥이 깔대기 형태이고 흡인된 혈액이 어느 정도 영역에 퍼진 후 유리 섬유 필터와 접촉하는 구조, 및 ③ 스페이서(1mm 두께)가 바닥과 유리 섬유 필터 사이에 위치하고 흡인된 혈액이 일단, 바닥아래에 축적되며, 추가로 흡인함으로써 혈액의 수준이 상승하고 혈액이 거의 동시에 유리 섬유 필터 전체 영역에 걸쳐 접촉하는 구조의 3가지 구조에 대해 조사한다.
(2) 채혈
정맥혈을 헤파린(Terumo)을 함유하는 10ml 진공 채혈 튜브를 사용하여 건강한 여성으로부터 채혈하고 2ml를 각각의 플라스틱 샘플 튜브내로 피펫팅한다. Hct 값은 41%이다.
(3) 여과장치의 조립
원형의 직경 19.7mm로 펀칭된 6장의 유리 섬유 필터(GF/D, Whatman)을 도 1에서 나타낸 바와 같이 필터 홀더에 두고(몸체의 상부 구조 제외) 폴리설폰 막(Fuji Photo Film Co., Ltd)를 그 위에 겹친다. 공기 흡인용 연결부를 추가로 그 위에 부착시키고 소형 연동 펌프와 연결시킨다.
(4) 혈액의 여과
길이 4cm의 실리콘 튜브를 상기(3)에서 조립된 여과장치의 혈액 유입구와 연결시키고, 튜브 말단을 상기(2)에서 제조된 혈액 샘플을 함유하는 샘플 튜브내로 삽입하고 거의 수직 방향으로 고정시킨다.
연동 펌프의 흡인 속도는 2.8ml/sec로 설정하고, 매 10초 동안 2회 흡인시킨다. 제1 흡인과 제2 흡인 사이의 간격은 1초이다. 혈장을 분리하고 혈장 수용기에 모은다.
(5) 결과
그 결과, ①에서, 수득한 혈장 용적은 매우 적고 용혈도가 높으며, 한편, ③에서, 질 좋은 다량의 혈장을 회수한다. ②에서, 수득한 혈장은 ①과 ③의 중간이며 회수된 혈장의 용적이 불충분하다.
위에서 언급한 바와 같이, 또한 혈액 유입구쪽에 공간을 제공하여 혈액 여과 재료의 모든 면에서 여과가 이루어지도록 하는 것이 바람직하다. 이에 의해, 먼저, 공기를 혈액 여과 재료의 모든 면에 흡인시키고, 그 결과, 혈액을 전면에 전개시켜 흡인 및 여과한다. 혈액 유입구 면 위의 혈액 여과 부재는 여과시 홀더의 혈액 유입구 면으로부터 분리되어 이동하는 방향으로 작동하기 때문에, 홀더 내벽 위 둘레에서 혈액 여과 재료를 지지하기 위해서 고리 립(ring rib) 또는 수개의 돌출부와 같은 스페이서로 공간을 형성시킬 수 있다. 또한 캡의 둘레를 혈액 여과 재료 쪽으로 돌출시킬 수 있고, 돌출부가 스페이서 역할을 한다. 여과시 혈액 여과 재료와 홀더의 혈액 유입구 표면 사이의 공간의 적합한 용적은 약 100 내지 500μl, 바람직하게는 약 100 내지 200μl이다.
본 발명의 여과장치는 혈액 유입구와 여액 배출구를 제외하고는 캡을 홀더 몸체에 부착시켜 밀폐 구조로 만든다.
홀더의 재료로서는 열가소성 또는 열경화성 플라스틱이 바람직하다. 플라스틱의 예는 내충격성 폴리스티렌, 메타크릴레이트 수지, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 나일론, 폴리카보네이트, 각종 공중합체 등이다. 재료는 투명하거나 불투명할 수 있다.
캡을 홀더 몸체에 고정시키는 것은 접착제를 이용하는 접착 또는 융접과 같은 수단으로 수행할 수 있다. 이 경우, 홀더 몸체의 둘레 또는 캡의 둘레는 내부에 위치하거나 둘다 인접한다. 고정은 나사 등을 사용하는 탈착가능한 상태일 수 있다.
혈액 여과 재료의 형태는 한정되지 않지만 생산 면에서 원형 또는 다변형이 바람직하다. 혈액 여과 재료의 크기를 홀더 몸체의 내부 영역(즉, 여과 챔버)보다 약간 크게 함으로써 여과 재료의 둘레에서 혈액의 누출을 방지할 수 있다. 형태를 정사각형으로 하는 것이 절단 손실이 생기지 않기 때문에 바람직하다.
본 발명의 혈액 여과장치의 또 다른 양태에서, 통상 미공성 막인 여액 배출구쪽의 혈액 여과 재료에 유동 면적 조절 부재를 제공한다. 유동 면적 조절 부재는 액체 불투과성 재료로 만들며 혈액 여과 재료보다 면적이 작은 개구부가 있어서 개구부를 통해 여액이 흘러나가도록 조절한다. 개구부의 적당한 면적은 여액 배출구면에서 혈액 여과 재료의 약 20 내지 90%, 바람직하게는 약 50 내지 90%이다. 유동 면적 조절 부재는 각종 시판 접착 테이프, 플라스틱 필름, 얇은 플라스틱 시이트 등으로 제조하고 접착제는 혈액 여과 재료의 접착면에 도포할 수 있다.
본 발명의 혈액 여과장치의 또 다른 양태에 있어서, 항응고제를 혈액 통로에 제공할 수 있다.
항응고제는 혈액으로부터 피브린이 침착하여 발생하는 혈액 응고를 방지하며, 헤파린, 암모늄, 나트륨, 리튬, 칼륨, 플라스민, EDTA, 옥살산 나트륨 등이 그 예이다. 헤파린은 피브린 침착 억제 능력이 높기 때문에 특히 바람직하다. 항응고제의 사용량은 회수된 혈장의 응고를 방지하는데 필요하며, 따라서, 회수 혈장의용적에 따라 달라진다. 통상, 적합한 항응고제의 양은 약 0.01 내지 1 unit, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 unit이다.
혈액 통로는 혈액 유입구로부터 혈액 여과장치의 여액 배출구까지이며, 혈장 수용기가 제공되는 경우, 혈장 수용기도 포함한다. 항응고제는 임의의 혈액 통로 부분에 위치시킬 수 있다. 그러나, 액체 유동에 대한 영향을 감소시키기 위해, 항응고제를 혈액 여과 재료 또는 혈장 수용기에 혼입시키는 것이 바람직하다. 항응고제는 저장하는 동안 변질되지 않도록 건조 상태로 존재하는 것이 바람직하다. 항응고제는 여과시 혈액 또는 혈장과 접촉하여 여기에 용해될 수 있는 상태로 존재한다. 예를 들면, 혈액 여과 재료의 경우에, 항응고제는 하나 이상의 층에 함침시킨 다음 건조시킨다. 혈장 수용기에 도입하는 경우, 항응고제(예: 헤파린) 수용액의 1적을 혈장 수용기에 적가하고 건조시킨다. 건조된 항응고제가 날아가는 것을 방지하기 위해, 항응고제를 수용성 중합체(예: PVA 또는 PVP)의 필름으로 에워싸거나 섬유 등에 함침시킨 다음 건조시킨다. 에워싸인 물질 또는 함침된 물질을 혈장 수용기에 가하거나 고착시킨다.
응집 검사 부재는 혈액 여과장치의 혈액 유입구에 부착시킬 수 있다. 응집 검사 부재는 액체를 통과시킬 수 있는 다수의 구멍을 갖는 부재(예: 네트 또는 격자)로 형성된 샘플링 포트(sampling port)를 갖는다. 구멍의 직경은 약 100㎛ 내지 5mm가 적합하다. 응집 검사 부재의 바닥 이외에 저부 측면에 걸쳐서 연장된 샘플링 포트를 제공하는 것이 효과적이다. 응집 검사 부재의 예는 도 20 내지 도 23에 도시하였다.
도 20에 도시된 응집 검사 부재(160)는 원통형이고 도 21에 도시한 바와 같이, 십자형 격자(161)를 흡인구인 말단 개구부에 장착시킨다.
도 22에 도시된 응집 검사 부재(160)는 상부 고리판(162), 저부 디스크(163) 및 둘레의 네트(164)로 이루어진다. 흡인 팁(150)은 고리판(162)의 개구부에 삽입되고 용융에 의해 결합된다.
도 23에 도시된 응집 검사 부재(160)는 끝이 절단된 원뿔대(165) 및 바닥에 부착된 네트(166)으로 구성된다. 흡인 팁(150)은 끝이 절단된 원뿔대(165)의 상부 개방구에 삽입되고 용융에 의해 결합된다.
응집 검사 부재의 물질은 홀더 물질로서 기재된 물질로부터 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 혈액 여과장치의 또 다른 양태에 있어서, 혈장 수용기는 홀더 몸체 및 캡으로부터 분리되고 이들로부터 탈착할 수 있도록 배치한다. 혈장 수용기와 홀더 사이의 연결 구조는 단일 작동에 의해 분리할 수 있는 것이 바람직하기 때문에 맞물리거나 부속 기구를 이용하여 연결시키는 것이 바람직하다. 탈착 방향은 수직, 수평 또는 약간 위쪽으로 회전한 방향이다. 혈장 수용기는 분석기용 샘플 용기로 사용될 수 있다. 수분 증발을 방지하기 위해서 덮개를 수용기에 부착할 수 있다.
본 발명의 혈액 여과장치를 사용하는 경우, 혈액을 혈액 유입구에 공급하고, 여액 배출구로부터 배출된 혈장 또는 혈청인 여액을 회수한다. 혈액의 적합한 공급 용적은 혈액 여과 재료 용적의 약 1.2 내지 5배, 바람직하게는 약 2 내지 4배이다. 혈액 유입구 면으로부터 가압하거나 여액 배출구 면으로부터 흡인하여 여과를 가속화시키는 것이 바람직하다. 흡인 수단으로는 연동 펌프 또는 주사기를 사용한다. 주사기 피스톤의 적합한 이동 거리는 피스톤의 이동 용적이 여과 재료의 약 2 내지 5배 정도인 경우이다. 적합한 이동 속도는 1cm2당 약 1 내지 500ml/min, 바람직하게는 20 내지 100ml/min이다. 사용후 혈액 여과장치는 항상 폐기해야 한다.
혈액 여과장치에 의해 수득한 혈장 또는 혈청은 통상적인 분석을 거친다.
본 발명의 혈액 여과장치를 사용하여, 분석에 필요한 혈장 또는 혈청 용적을 헤마토크리트 값에 무관하게 수득할 수 있다. 혈액 여과장치는 헤마토크리트 값이 50 이상인 경우와 같이 헤마토크리트 값이 높은 혈액으로부터의 혈장 또는 혈청 분리에 특히 효과적이며, 건조 분석 부재를 사용하는 다수 항목 분석에 효과적이다.
실시예
실시예 1
도 1 내지 도 6에 예시한 혈액 여과장치를 제작한다. 여과장치는 여과장치의 조립 상태를 예시한 도 1에 도시한 바와 같이, 홀더 몸체(10)과 캡(20)으로 구성된다.
홀더 몸체(10)는 홀더 몸체에 연결된 직경이 작은 부분과 직경이 큰 부분으로 이루어질 원통형이다. 상부는 혈장 수용기(12)와 흡인 면에 대한 연결 부분으로 구성되고, 저부는 혈액 여과 재료(들)(30)를 수용하기 위한 여과 챔버(11)가 된다. 여과 챔버(11)의 크기는 내경이 19.5mm이고 깊이가 10mm이다. 캡(20)의 상부가 높이 3mm까지 여과 챔버 속으로 들어가기 때문에, 여과 챔버의 높이는 7mm이다.캡(20)에 연결되는 플랜지(13)는 홀더 몸체(10)의 저부 말단의 외부면 상에서 바깥쪽으로 형성된다. 혈장 통로(14) 입구는 도 1에 좌측 말단에 가까운 여과 챔버(11)의 천장에 제공되며, 천장은 입구가 최상부 위치에 제공된 얇은 깔때기 형태로 형성된다. 둘레와 입구 사이의 높이는 1mm이다. 도3에 도시되어 있는 바와 같이 12개의 돌출부(15)를 거의 동일한 간격으로 천장 위에 형성시킨다. 돌출부(15) 각각은 짧은 봉이고 하부 말단은 동일 평면에 위치하도록 절단한다. 돌출부(15) 각각의 말단 둘레를 절단한다.
혈장 통로(14)의 출구에 차양(16)을 제공하고 방출된 혈장이 위쪽으로 분출되는 것을 방지하도록 차양(16) 하부면을 아크 형태로 형성시킨다. 소 용적의 혈장으로도 충분한 깊이를 수득할 수 있도록, 혈장 통로의 출구 사이의 평행한 두 면(17)에 의해 원통형 홀더 몸체(1)를 분배함으로써 혈장 수용기(12)를 형성시킨다. 홀더 몸체의 상부 말단은 개방되며, 이를 분석기(도시되지 않음)에 연결하는 경우 흡인구가 된다. 홀더 몸체의 상부 말단[흡인구 (18)]은 연결후에 액체 차단능을 확실하게 하기 위하여 둥글게 만든다.
캡(20)은 중심부에 위치한 얇은 깔때기 형태의 원판부(21), 원판부(21)의 주위를 둘러싸서 형성된 짧은 원통부(22), 짧은 원통부(22)의 하부 말단의 외부면에서 바깥 쪽으로 형성된 플랜지(23) 및 원판부(21)의 중심으로부터 하부로 뻗은 노즐 형태의 혈액 유입구(24)로 구성되어 있다. 원판부(21)의 직경은 17mm이고, 깔때기 부분에서의 깊이는 1mm이며, 짧은 원통부(22)의 높이는 4.5mm이며, 플랜지(23)의 외경은 28mm이다. 짧은 원통부(22)에 대한 원판부(21)의 연결 위치를 짧은 원통부(22)의 상부 말단보다 1mm 낮게 제조함으로써 상부 말단은 깔때기 형태의 원판부(21)의 상부면으로부터 혈액 여과 재료(30)의 하부면을 분리하기 위한 스페이서(26)로서 기능하여 공간(25)을 형성한다. 홀더 몸체(10)의 플랜지(13)과 접하는 플랜지(23)의 상부면에는 립(27)이 고리 형태로 형성된다.
립(27)은, 플랜지(13, 23)와 용융결합되는 경우, 초음파에 의해 초음파 에너지를 수집하여 결합부에서의 액체 차단능을 보장한다.
직경이 19.7mm인 디스크로 천공한 6장의 유리 섬유 필터(Whatman GF/D)를 약 80g의 힘으로 가압하면서 여과 챔버(11) 안에 위치시키고 그 위에 폴리설폰 미공성 막[제조원: 후지 포토 필름 캄파니, 리미티드(Fuji Photo Film Co., Ltd.)]을 적층 시킨다. 각각의 여과 층을 서로 가볍게 접촉시킨다. 이어서, 캡(20)을 고정시키고 초음파 용접으로 결합시킨다.
따라서, 혈액 여과장치가 완성된다.
실시예 2
도 7 내지 9에 도시된 혈액 여과장치를 제조한다. 당해 여과장치는 이의 조?된 상태를 기재되어 있는 도 7에 도시되어 있는 바와 같이 홀더 몸체(40) 및 캡(20)으로 구성된다.
홀더 몸체(40)은 혈액 여과 재료(들)(30)을 수용하기 위한 여과 챔버(41) 및 여과 챔버(41)의 상부 말단에서 바깥쪽으로 형성된 플랜지(43)으로 형성된다. 여과 챔버(41)의 바닥은 둘레 부근에 계단부가 있는 얇은 깔때기 형태의 원판부(42)로 제조되고 노즐 형태의 혈액 유입구(44)는 원판부(42)의 중심으로부터 하부로 연장된다. 상기의 계단부는 깔때기 형태의 원판부(42)로부터 혈액 여과 재료(30)의 하부 면을 분리하기 위한 스페이서(46)로 기능하여 공간(45)를 형성한다. 도 7 및 도 9에 도시되어 있는 바와 같이 4개의 플랩(flab)(47)을 혈액 유입구(44)의 기재부에 거의 동일한 간격으로 형성시킨다. 플랩(47)은 여기에 고정시킴으로써 샘플 튜브(도시되지 않음)를 유지시키기 위한 것이다.
캡(50)의 바닥의 하부면은 오목하여 4개의 계단(51)이 동심원 형태를 취하는 상부 공간을 형성한다. 5개의 돌출부(55)를, 다이 내에서 5개의 반점 형태로 중심부에서의 점착을 방지할 수단으로서 아래 쪽으로 돌출시킨다. 평행하게 깍인 굴뚝 형태의 혈장 통로(54)가 중심과 둘레 사이의 중간 지점 근처로부터 윗쪽으로 위치하고 방출된 혈장의 윗쪽으로의 분출을 방지하는 차양(56)이 혈장 통로(54)의 상부에서 수평 방향으로 제공된다. 도 8에 도시되어 있는 바와 같이 차양(56)은 반원 두 개를 조합한 형태를 취한다. 둘레쪽 반원은 혈장 통로(54)의 외벽과 일치하며 중심쪽 반원은 혈장 통로(54)의 내벽의 확장부와 일치한다. 격벽(57)은 혈장 통로 사이에 곧게 형성되어 소용적의 혈장인 경우에도 충분한 깊이를 보장한다. 혈장 수용기(52)의 상부 말단은 개방되어 흡인부(58)가 된다. 플랜지(53)은 캡(50)의 하부 말단 근처에서 윗쪽으로 형성되며 플랜지(53)은 초음파 용접에 의해 홀더 몸체의 플랜지(43)과 결합된다. 립(도시되지 않음)은 홀더 몸체의 플랜지(43)과 접하는 플랜지(53) 표면 위에 형성되어 결합부의 액체 차단능을 보장한다.
실시예 3
도 10에 도시한 혈액 여과장치를 제조한다. 여과장치는 외부 직경이 25mm이고 내부 직경이 20mm인 짧은 원통형이고 홀더 몸체(60)와 캡(70)으로 이루어진다.
홀더 몸체(60)의 하부면은 개방되어 있고 그 안에 여과 챔버(61)가 형성되어 있다. 그 위의 캡(70)을 죄는 나사 홈은 외부 둘레 벽의 하부에서 파여져 있다. 상부면은 밀폐되고 혈액 유입구(64)는 중심으로부터 돌출된다. 나사 홈은 또한 캡(70)의 내부 벽 상부에서도 파여져 있다.
캡(70)의 중심부는 깔대기 모양으로 팽창되어 있고 흡인구(78)는 캡(70)의 중심으로부터 아래로 돌출되어 있다. 혈액 흡인용 주사기(80)는 흡인구(78)에 끼워 넣는다.
위의 여과 홀더(60)를 돌리고 직경이 20.1mm인 디스크로 천공된 2장의 유리 섬유 필터(와트만 GF/D)(31)를 여과 챔버(61)에 넣는다. 유리 섬유 필터(10)의 면적 중량은 122.4g/m2이고 두께는 1.3mm이며 밀도는 0.094g/cm3이다. 그 위에 두께가 1mm이고 직경이 20.1mm인 셀룰로즈 필터[시토셉(Cytosep)이 시판중인 "시토셉"](32)를 직경이 13mm인 개구부가 있는 직경이 20.1mm인 양면 접착 테이프(33)을 사용하여 고정시킨다. 그 위에 공극 크기가 2㎛이고 두께가 0.15mm이며 직경이 20.1mm인 폴리설폰 미공성 막[후지 포토 필름 캄파니, 리미티드의 "PS"](34)을 겹쳐 놓고 중심에서 직경이 8mm인 개구부가 있는, 직경이 20.1mm인 접착 비닐 테이프(35)을 그 위에 추가로 겹쳐 놓고 압착시켜 결합시킨다.
② 채혈
헤파린과 함께 전혈 5ml를 건강한 남성으로부터 채혈한다. 혈액의 헤마토크리트 값을 측정하면 44%이다.
③ HL 시약의 제조
황산리튬 1수화물(Li2SO4·H2O)을 칭량하고 증류수에 용해시켜 황산리튬 수용액 2mol/ℓ를 수득한다.
④ HL 시약이 가해진 전혈의 제조
③에서 제조한 HL 시약 용액 30μl를 2ml들이 샘플 튜브에 피펫팅하고 여기에 헤파린과 함께 전혈 1.5ml를 가한다. 헤마토크리트 값을 측정하면 30%이다.
⑤ 혈액의 여과
④에서 제조한 전혈을 ①에서 조립한 여과장치에 넣고 20초 동안 600μl/min의 흡인 속도로 흡인시킨다. 그 결과, 혈장이 분리되어 캡의 팽창부의 폴리설폰막위에 수용된다.
⑥ 분리된 혈장의 회수
마이크로피펫을 사용하여, 분리된 혈장을 취하고 혈장의 용적을 측정한다. 용적은 약 395μl이다. 용혈은 일어나지 않는다.
유리 섬유 필터의 용적이 628mm3이므로 그 반은 314mm3(즉, 314μl)이다. 본 실시예로 유리 섬유 필터(들) 용적의 1/2 이상의 혈장이 쉽고 확실하게 회수될 수 있음이 확인된다.
실시예 4
건강한 여성으로부터 채혈하여 헤파린을 포함하는 전혈 20ml를 수득한다. 혈액의 헤마토크리트 값을 측정하면 41%이다. 혈액의 일부를 원심분리하여 혈장을 분리함으로써 헤마토크리트 값이 큰 전혈 샘플을 수득한다. 혈장을 원래의 전혈에 가하고 헤마토크리트 값이 작은 전혈을 제조한다. 이렇게 하여, 헤마토크리트 값이 상이한 5가지 유형(No. 1 내지 No. 5)의 전혈 샘플을 제조한다.
No. 1 내지 No. 5의 각각의 샘플에 2mol/ℓ Li2SO4를 전혈 1ml당 50μl의 양으로 가한다. 전혈 샘플을 상부면으로부터 도입시키고 5ml들이 주사기가 하부면에 위치한 흡인구에 끼워 넣어져 있는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 여과장치를 사용하여 샘플을 여과 및 흡인시킨다. 30초 동안 800μl의 배출량으로 흡인시킨다. 유리 섬유 필터의 용적은 185mm3(즉, 185μl)이다. 각 샘플의 회수 용적을 표 1에 요약한다.
[표 1]
실시예 5
도 11 내지 도 13에 도시한 혈액 여과장치를 제조한다. 여과장치는 여과장치의 조립 상태를 도시한 도 11에 나타나 있는 바와 같이 혈장 수용기 분리형이고 홀더 몸체(90), 캡(100) 및 혈장 수용기(110)로 이루어진다.
홀더 몸체(90)은 실시예 2의 혈액 여과장치와 동일하다.
혈장 수용기가 분리되는 것을 제외하고는, 캡(100)과 혈장 수용기(110)는 실시예 2의 캡(50)과 유사하다. 즉, 캡(100)의 상부에서, 혈장 통로(104)는 절단하지 않은 굴뚝 형태이며, 조립 벽(102)은 캡(100)과 동축인 짧은 원통형이다.
혈장 수용기(110)는 외부 직경이 조립 벽(102)과 거의 동일하다. 계단부(111)은 하부에 제공되며 조립 벽(102)에 장착된 저부 부분(112)이 그 밑에 형성된다. 저부 부분(112)의 외부 직경은 조립 벽(102)의 내부 직경보다 약간 더 작아서 이 속에 조립되도록 한다. 혈장 통로(104)에 조립된 덮개(123)는 혈장 통로(104)에 상응하는 저부 부분(112)의 위치에 형성된다. 덮개(123)는 평행하게 절단된 굴뚝 형태이며, 차양(114)는 실시예 2와 유사하게 제공된다.
실시예 6
도 14 내지 도 16에 기재된 혈액 여과장치를 제조한다. 여과장치는 혈장 수용기 분리가능한 형태이며, 여과장치의 조립된 상태를 나타내는 도 14에 나타낸 바와 같이, 홀더 몸체(120), 캡(130) 및 혈장 수용기(140)로 이루어진다.
홀더 몸체(120)는 실시예 2의 혈액 여과장치와 동일하다. 혈장 수용기가 분리되는 것을 제외하고는, 캡(130)과 혈장 수용기(140)는 실시예 2의 캡(50)과 유사하다. 즉, 캡(130)의 상부에서, 혈장 통로(134)는 계단(131)에 의해 형성된 공간의 주변부로부터 서있고, 단면의 외부 형태는, 도 15에 나타낸 바와 같이 캡(130)의 중심에 접한 면위의 작은 반원과 원통형 혈장 수용기(140)의 결핍 부분을 보충하는 아크의 조합물이다. 혈장 통로(134)의 상부 말단은 내부를 향해 굽혀져 있으며, 혈장 배출구(135)는 상부 말단의 하부면에 형성된다. 캡(130)의 상부 면은 편평하며,혈장 수용기(140)를 맞물리게 하기 위한 맞물린 돌출부(132)는 혈장 통로(134)의 대향 면에 형성된다.
혈장 수용기(140)는 원통형이며, 혈장 통로(134)를 수용하기 위해 반원 단면을 갖는 종방향 채널(141)이 형성된다. 혈장 수용기(140)의 높이는 혈장 통로(134)의 입구 부분(136)과 거의 동일하다. 맞물린 오목부(142)는 맞물린 돌출부(132)에 상응하는 위치에서 혈장 수용기(140)의 외부 둘레의 하부 말단에 형성된다.
혈장 수용기(140)가 캡(130)에 부착되는 경우, 혈장 수용기(140)는 맞물린 돌출부(132)에 의해 혈장 통로(134)상에서 강화되며, 상방으로의 이동은 혈장 통로(134)의 죠 부분(136)에 의해 제한된다. 이와 같이, 혈장 수용기(140)를 캡(130)에 고정시킨다. 혈장 수용기(140)가 탈착될 경우, 수용기(140)를 축으로서 죠 부분(136)을 갖는 맞물린 부분 위에서 약간 위로 향하도록 한다.
실시예 7
도 1 내지 6에 나타낸 혈액 여과장치를 사용하고 흡인 팁(150)을 혈액 유입구(24)에 부착시킨다.
흡인 팁(150)은 도 17 및 18에 나타낸 바와 같이, 직경이 좁아지는 계단부(151)가 제공된 긴 원뿔대 형태이다. 6개의 긴 립(153)을 직경이 큰 부분(152)에 형성시킨다. 흡인 팁(150)의 좁은 말단의 개구부는 흡인부(154)이다. 흡인 팁이 부착되어 있는 혈액 여과장치를 도 19에 나타낸다.
헤파린 5μl(0.1 unit)를 혈장 수용기(12)에 넣는다.
정맥혈을 건강한 사람으로부터 취하고 혈액 약 3ml를 항응고제를 함유하지않는 샘플 튜브에 피펫으로 넣는다. 혈액을 취한지 15분 후, 혈액을 흡인 팁이 부착되어 있는 상기 여과 장치를 사용하여 여과한다.
그 결과, 혈청 약 320μl를 헤마로크리트 값이 42%인 혈액 2ml로부터 분리한다. 혈청을 실온에서 밤새 방치한다. 혈청은 유동성을 여전히 유지하며 섬유소의 침착이 관찰되지 않았다.
실시예 8
실시예 7에서, 헤파린을 플라스민 0.1 unit로 대체하여 유사한 실험을 수행한다. 수득한 혈청을 하루 방치한다. 응집과 섬유소의 침착이 관찰되지 않았다.
비교예 1
헤파린을 가하지 않는 것을 제외하고는 실시예 7에서와 동일한 혈액 여과장치를 사용하여 혈액을 실시예 7과 동일한 조건하에 흡인 여과한다. 그 결과, 혈장 약 310μl가 분리되어 하고 혈장 수용기에 수용된다. 혈장을 30분 동안 실온 방치한 후, 혈장을 관찰한다. 그 결과, 혈장에서 응집이 진행되고 유동성이 상실된다. 혈장을 1시간 동안 추가로 방치한다. 그 다음, 섬유소의 침착이 관찰되고 응집이 또한 진행되었다.
실시예 9
실시예 7과 동일한 혈액 여과장치를 사용한다. 헤파린을 혈장 수용기에 넣는 대신, 헤파린 5μl(0.1 unit)를 혈액 유입구로부터 가장 먼 위치에 위치하고 있는 유리 섬유 필터에 함침시킨 후, 건조시킨다.
혈액 여과장치를 사용하여, 혈액을 실시예 7과 동일한 조건하에 여과하고 질이 우수한 혈장 약 350μl를 수득한다. 혈장을 하루 동안 방치하여도, 섬유소는 침착되지 않는다.
실시예 10
실시예 7에서와 같은 혈액 여과장치를 사용해서, 헤파린 5μl를 혈장 수용기에 넣고 건조시킨다. 실험은 실시예 7과 동일한 방법으로 실시하고, 동일한 결과를 얻는다.
실시예 11
실시예 7에서와 같은 혈액 여과장치를 사용한다. 헤파린을 혈장 수용기에 넣는 대신, 10μl/cm2의 헤파린을 폴리설폰 막에 함침시킨 다음 건조시킨다.
혈액 여과장치를 사용해서 실시예 7에서와 같은 조건으로 여과하고, 실시예 7에서와 같이 응집 현상과 피브린 침착이 생기지 않는 혈장을 얻는다.
실시예 12
항응고제, 응고 촉진제 및 분리 촉진제가 전혀 들어있지 않은 내경 10mm의 진공 혈액 채혈관을 사용하여 정맥혈 10ml를 건강한 남성으로부터 채혈하고 각각 2.5ml씩 취하여 내경 7mm의 평평한 샘플 튜브에 피페팅한다. 5시간 동안 방치한 후, 실시예 9에서와 같은 혈액 여과장치를 사용해서 혈액을 여과하는데, 이 여과장치는 도 20과 도 21에 나타나 있듯이 응집 검사 부재인 흡인 팁이 부착되어 있다. 응집 검사 부재는 플라스틱으로 되어 있으며, 외경이 8mm이고 내경이 6mm이다. 격자는 십자형이고 두께는 1mm이다. 결과로써, 혈액 응집물이 응집 검사 부재에 의해체류되고 여과는 순조롭게 진행된다.
비교예 2
응집 검사 부재가 부착된 것을 제외하고 실시예 12에서와 같은 방법으로 혈액을 흡인여과한다. 그 결과 여과를 시작해서 1 내지 2초 후, 혈액 응괴로 흡인 팁이 막히게 되고, 더 이상 여과를 할 수 없다.
실시예 13
도 23에 나타난 응집 검사 부재를 사용한다. 0.5mm × 0.5mm 메쉬 크기의 폴리에틸렌 네트를 직경 9.5mm의 디스크로 펀칭하고 원뿔대의 바닥에 부착한다. 실시예 12와 유사하게 여과가 잘 수행된다.
실시예 14
도 22에 나타난 응집 검사 부재를 사용한다. 1mm × 1mm 메쉬 크기의 네트를 고리 판과 디스크 사이에 부착한다. 실시예 13과 유사하게 여과가 잘 수행된다.
Claims (10)
- (i) 유리 섬유 필터와 미공성 막을 포함하는 혈액 여과 재료 및(ii) 필터 챔버, 여액 수용기, 필터 챔버의 유입구쪽에 위치한 혈액 유입구 및 필터 챔버의 반대편 여액 배출구쪽에 위치한 여액 배출구를 구비하고, 필터 챔버는 미공성 막이 여액 배출구쪽에 위치하도록 혈액 여과 재료를 수용하며, 혈액 여과 재료와 여액 배출구 사이에 공간이 제공되고, 혈액 여과 재료가 여액 배출구 쪽에 점착되는 것을 방지하는 수단으로서 이 수단에 의해 혈액 여과 재료가 필터 챔버의 여액 배출구쪽으로부터 분리되는 수단이 제공된 홀더를 포함하되,상기 여액 수용기는 컵모양으로 필터 챔버의 여액 배출구쪽에 위치한 바닥을 포함하고, 상기 혈액 여과 장치는 여액 수용기내 여액에 들어가기 위한 여액 통로를 포함하며, 상기 여액 통로는 여액 배출구로 연결된 입구 및 여액 수용기로 연결된 출구를 구비하고 여액 수용기의 바닥으로부터 원거리에 위치하는 것을 특징으로 하는, 혈액 여과장치.
- 제1항에 있어서, 점착을 방지하기 위한 수단이 액체 통로를 유지하도록 배열된 고체 물질인 혈액 여과장치.
- 제2항에 있어서, 고체 물질과 혈액 여과 재료와의 접촉 면적이 여과시 유효 여과 면적의 1 내지 10%인 혈액 여과장치.
- 제2항에 있어서, 고체 물질이 돌출부 또는 스페이서로 구성되는 혈액 여과장치.
- 제1항에 있어서, 혈액 여과 재료와 혈액 유입구 사이에 제공된, 혈액 여과 재료의 전체 표면에 걸쳐서 혈액을 접촉시킬 수 있는 공간을 추가로 포함하는 혈액 여과장치.
- 제1항에 있어서, 분리될 수 있는 혈장 수용기를 추가로 포함하는 혈액 여과장치.
- (i) 유리 섬유와 미공성 막을 포함하는 혈액 여과 재료,(ii) 혈액 유입구와 여액 배출구를 갖고, 미공성 막이 여액 배출구쪽에 위치하도록 혈액 여과 재료를 수용하고, 혈액 여과 재료와 여액 배출구 사이에 공간이 제공된 홀더, 및(iii) 여액 배출구쪽의 혈액 여과 재료 위에 제공되고, 혈액 여과 재료 바닥 면적의 20% 내지 90%인 개구부를 가짐으로써 여액의 배출량을 조절하는, 액체 불투과성 물질로 제조된 유동 면적 조절 부재를 포함하는 혈액 여과장치.
- 제7항에 있어서, 개구부의 면적이 혈액 여과 재료의 저부 면적의 50 내지90%인 혈액 여과장치.
- 제1항 또는 제7항에 있어서, 항응고제를 함유하는 혈액 여과장치.
- 제9항에 있어서, 혈액 유입구로부터 혈액 응집물을 격리시키는 응집 검사 부재가 제공되어 있는 혈액 여과장치.
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