KR0128975B1 - 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체 및 그 유도체를 활성 성분으로 포함하는 기억력 촉진제 - Google Patents

9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체 및 그 유도체를 활성 성분으로 포함하는 기억력 촉진제

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KR0128975B1 KR1019880016146A KR880016146A KR0128975B1 KR 0128975 B1 KR0128975 B1 KR 0128975B1 KR 1019880016146 A KR1019880016146 A KR 1019880016146A KR 880016146 A KR880016146 A KR 880016146A KR 0128975 B1 KR0128975 B1 KR 0128975B1
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겐이찌 사이또
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아끼히로 도베
이세이 니따
마모루 스가노
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스즈끼 세이지
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Abstract

내용 없음

Description

9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체 및 그 유도체를 활성 성분으로 포함하는 기억력 촉진제.
본 발명은 신규하고도 쉽게 구입할 수 있는 콜린성 신경의 저하된 기능을 개선하는 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체 및 그것의 광학적 대장계 또는 약리적으로 허용되는 그의 산 부가염과 본 유도체 화합물을 활성 성분으로 포함하는 기억력 촉진제에 관한 것이다.
콜린성 신경 기능이 저하되는 특징을 나타내는 알쯔하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 여러가지 기억력 장애에 대한 치료법으로, 아세틸 콜린 에스테라제 저해제를 사용하여 노의 아세틸콜린 함량을 증가시키려는 시도가 이루어졌다. 그 예로, 피소스티그민을 사용하는 연구가 Neurology Vol. 8, P.377(1978)에 보고되었다.
더 나아가서 일본국 특개소 제 148154/1986호, 동제141980/1988호, 동제166881/1988호, 동제203664/1988호, 동제225358/1988 호, 동제238063/1988 호 및 동제239271/1988호 :EP-A-268,871: 및 국제 특허 공보 제 88/02256호에는, 특정 9-아미노-테트라히드로아크리딘 유도체가 아세틸 콜린 에스테라제 저해 작용을 가지며 알쯔하이머병 치료에 유효하다고 보고되어 있다. 또한, The New Bagland Journal of Medicine, Vol.315, p.1241(1986)에서 섬머는 9-아미노-1,2,3,4-테트라히드로아크리닌(타크린)이 레시틴과 함께 사용되어 인간의 알쯔하이머병에 효과적이라고 보고하였다. 그러나, 상기의 방법으로는 아직 충분한 치료가 이루어지지 못하며, 해로운 반응이 야기되는 경우도 있으므로, 새로운 치료법이 소망된다.
한편 공지된 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘의 예로서, 9-아세틸아미노-테트라히드로아크리딘이 Journal of Chemical Society.,p634(1947)에 기재되어 있고, 9-클로로아세틸아미노-테트라히드로아크리딘 및 9-디에틸아미노아세틸아미노-테트라히드로아크리딘은 Chem. listy, Vol. 51, p.1056(1957)에 기재되어 있으며, 후자는 또한 국부적인 마취 작용도 나타낸다고 기재되고 있다. 또한 Journal of Medicinal Chemistry, Vol.18, p.1056(1975)에는 9-아미노-테트라히드로아크리딘의 아세틸콜린 에스테라제 저해 작용에 대한 구조적 활성의 관계가 기재되어 있으며, 9-아세틸아미노-테트라히드로아크리딘 및 9-벤조일아미노-테트라히드로아크리딘의 활성이 9-아미노-테트라히드로아크리딘의 활성에 비해 1/1000이 된다는 것도 기재되어 있다. 또한, 앞에서 말한 특개소(일본국 특개소 제166881/1988호, 동제203664/1988호, 동제225358/1988호, 동제238063/1988호 및 동제239271/1988호)에는 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체는 청구되어 있으나, 그 특개소 각각에 있어서, 9-아실아미노기를 함유하는 화합물의 구체적인 합성 실시예나 약리학적 활성에 관해서는 기재되어 있지 않다.
본 발명자는 알쯔하이머 병을 포함하는 노망증(senile dimentia)에 대한 치료제를 제공할 목적으로 광범위한 연구를 수행한 결과, 특정 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체 및 그것의 광학적 대장체 또는 약리적으로 허용되는 그의 산 부가염이 아세틸콜린 에스테라제 저해 작용을 나타내는 통상의 화합물과는 다른 메카니즘으로 알쯔하이머 병과 같은 기억장해를 치료하는 치료제임을 발견함으로써, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)으로 표현되는 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘유도체, 그 유도체의 광학적 대장체 또는 약리학적으로 허용되는 그의 산 부가염 및 본 화합물을 활성 성분으로 함유하는 기억력 촉진제를 포함한다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
R은 알킬기, 아르알킬기 또는 하기 일반식(Ⅱ)로 표현되는 기를 나타내고:
Figure kpo00002
상기식(Ⅱ)에서, R1은 수소원자 또는 알킬기이며,
R2는 수소원자,
Figure kpo00003
(여기서, R3는 수소원자 또는 알킬기임)
또는
Figure kpo00004
이고;
Figure kpo00005
는 R1및 R2가 서로 결합되어
Figure kpo00006
을 형성하기도 하며;
n은 1 또는 2이고:
Figure kpo00007
(여기서, R4는 수소원자, 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기 또는 수산기임) 또는
Figure kpo00008
(여기서, R5는 수소원자 또는 알킬기임)이며:
Figure kpo00009
(여기서, R6은 수소원자, 알킬기또는 수산기임),
Figure kpo00010
(여기서, R7은 수소원자, 알킬기, 아르알킬기,
Figure kpo00011
또는
Figure kpo00012
(여기서, R8은 수소 또는 알킬기)임)
Figure kpo00013
(여기서, R9은 수소원자 또는 알킬기임),
Figure kpo00014
또는
Figure kpo00015
또는
Figure kpo00016
이다.
본 발명은 하기에 더욱 자세히 기술된다.
본 발명은 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체는 상기 일반식(Ⅰ)으로 나타낸다.
일반식(Ⅰ)에서, R은 2내지 8개의 탄소원자를 함유하는 알킬기, 바람직하게는 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 2급-부틸기 및 3급-부틸기와 같이 2내지 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기와 같은 알킬기; n'=1내지 3인 -(CH2)N'와 같은 아르알킬기; 또는 상기 일반식(Ⅱ)로 나타내지는 기이다 .
일반식(Ⅱ)에서, R1및 R3로 나타낸 알킬기는 1내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알킬기, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기 및 2급-부틸기와 같이 1내지 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기를 포함하기도 한다.
또한, 일반식(Ⅰ)에서, R4내지 R7으로 나타낸 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기 또는 아르알킬기는 다음과 같은 경우도 있다. 즉, 할로겐 원자는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드 원자를 포함하며; 알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 2급-부틸기 등과 같이 1내지 4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기를 포함하며: 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 2급-부톡시기 등과 같이 1내지 4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기를 포함하며: 아르알킬기는 벤질기, 펜에틸기 등을 포함한다.
일반식(Ⅰ)으로 나타낸 화합물중, 그 화합물의 바람직한 치환체의 예로는 하기의 것들이 포함된다.
(1) R로서는, n-프로필기, 이소프로필기 또는 일반식(Ⅱ)로 나타낸기.
특히 바람직한 것은 R이 일반식(Ⅱ)의 기이며,
Figure kpo00017
Figure kpo00018
이며; n이 1인 화합물
(2)
Figure kpo00019
로서는,
Figure kpo00020
또는
Figure kpo00021
인 화합물
(3)
Figure kpo00022
로서는,
Figure kpo00023
또는
Figure kpo00024
인 화합물
본 발명의 화합물중 특정한 예가 표 1 및 표 2에 기재된다.
[표 1]
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
본 발명중 특히 바람직한 화합물은 상기 표 1 및 표 2에서 화합물번호 2, 3, 11, 19, 20, 23, 26, 28, 30, 32, 34, 37, 39, 41, 44, 45, 54, 61, 63, 64, 66 내지 69, 72, 73, 77 내지 80, 83, 84, 88, 89 및 92 내지 94이다.
일반식(Ⅰ)에 의해 표현된 화합물의 염으로서는, 생리적으로 얻을 수 있는 염이 바람직하며, 이러한 염으로는 염화수소, 브롬화 수소, 요오드화 수소, 황산, 인산 등과 같은 무기산염: 및 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 유산염, 능금산염, 시트르산염, 타르타르산염, 벤조산염, 메탄 술폰산염 등과 같은 유기산염이 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 염이 수화물 또는 용매 화합물의 형태로 존재하기도 하므로, 그 수화물 및 용매 화합물 또한 본 발명의 화합물에 포함된다.
다음은, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 기재한다.
본 발명의 화합물은 하기의 방법중 어느 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
(1) 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물의 반응성유도체와 반응시켜, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다:
Figure kpo00034
상기 식에서,
Figure kpo00035
및
Figure kpo00036
는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고,
R10은 일반식(Ⅰ)에서 R로 나타낸 알킬기 또는 아르알킬기이다.
일반식(Ⅳ)의 화합물의 반응성 유도체로는 바람직하게는 대칭 산 무수물이나 산 할로겐화물(특히 산 염화물)을 들 수 있다. 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1,2-디클로로에탄,1,1,2,2,-테트라클로로에탄 등의 불활성 용매 존재하에, 또는 대칭 산 무수물이나 산 할로겐화물을 용매로 다량 사용함으로서 수행된다.
대칭 산 무수물을 사용하는 경우에는, 피리딘과 같은 3급 아민을 사용한다. 반응은 30 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 120。에서 수행된다.
(2) 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 동몰량 또는 그 이상의 수소화 나트륨으로 처리하여 나트륨염을 제조한 후, 이 염을 하기 일반식(Ⅴ)의 에스테르 화합물과 반응시킴으로써, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다:
Figure kpo00037
상기 식에서, R11은
Figure kpo00038
또는
Figure kpo00039
이며, R12는 메틸기 또는 에틸기이다.
용매로서 바람직한 것은 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 등이다. 반응은 10 내지 30℃, 바람직하게는 30 내지 60℃로 수행된다.
(3)
Figure kpo00040
상기 식에서, X는 염소 원자 또는 브롬원자이며; m은 1 또는 2이며;
Figure kpo00041
및
Figure kpo00042
는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고; 일반식(Ⅷ)의 R13은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 측쇄형 알킬기: 또는
Figure kpo00043
는 1내지 4개의 탄소원자를 지닌 알킥리임)이며; 일반식(Ⅸ)중의 R14는
Figure kpo00044
이다.
상기 2단계의 반응식에 의해, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 합성될 수 있다.
즉, 일반식(Ⅵ)의 아실 할로겐화물 화합물이 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응하여 일반식(Ⅶ)의 화합물이 수득된다 [단계(a)].
그후, 일반식(Ⅶ)의 화합물에, 일반식(Ⅷ)의 화합물이나 이미다졸을 반응시키거나, 또는 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수소화나트륨으로 처리하여 얻은 나트륨염인 화합물을 반응시켜 [단계(b)], 상응하는 화합물(Ⅰ)을 수득할 수 있다.
단계(a)는 50 내지 150℃, 바람직하게는 70 내지 120℃에서, 다량의 아실 할로겐화물을 용매로 사용하거나, 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2,-테트라클로로에탄 등의 불활성 용매를 사용하여 수행된다.
단계(b)는 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃에서, 다량의 아민을 용매로 사용하거나, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로탄올, n-부탄올 등의 알코올 용매 또는 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매를 사용하여 수행된다. 일반식(Ⅸ)의 화합물의 나트륨염을 반응시키는 경우에는 0 내지 120℃, 바람직하게는 20 내지 80℃에서, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매를 사용하여 반응을 수행시킨다.
(4)
Figure kpo00045
상기 식에서, x,m
Figure kpo00046
및
Figure kpo00047
는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 사용하여, 상기 3단계 반응을 거쳐 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다.
즉, 아지드화 나트륨을 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 [단계(c)] 일반식(Ⅹ)의 아지드 화합물을 얻고, 그 화합물을 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 가수소분해법으로 환원시켜 [단계(d)] 일반식(XI)의 1급 아민 화합물을 얻은 후, 이를 아실화 [단계(e)] 또는 카르바모일화 [단계(f)]시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.
단계(c)는 0 내지 80℃, 바람직하게는 10 내지 50℃에서, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 용매 또는 상기 용매와 물의 혼합 용매내에서 수행된다.
단계(d)는 0 내지 80℃, 바람직하게는 10 내지 40℃에서, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴 등의 용매 내에서 수행된다. 단계(e)는 예를 들어, 3급 아민이 존재하는 것과 같은 통상의 아실화 반응 조건하에, 아실할로겐화물 화합물이나 대칭 산 무수물로 반응시킴으로써 수행된다.
단계(f)는 통상의 카르바모일화 반응 조건하에서 수행된다.
예를들어, 일반식(
Figure kpo00048
)의 화합물을 알킬 이소시안산과 반응시키는 경우에는, 알킬-치환된 우레아가 수득되고, 동 화합물을 아세트산 내에서 이소시안산 나트륨으로 반응시키는 경우에는, 우레아 유도체가 수득될 수 있다.
(5) 일반식(Ⅰ)의 화합물 중 하나를 일반식(Ⅰ)에 포함된 다른 화합물로 전환시키는 방법으로는, 하기의 방법이 있다.
Figure kpo00049
상기 식에서, 일반식(
Figure kpo00050
) 및 (XIII)의 R 및
Figure kpo00051
는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다.
즉, 일반식(XIII)의 N-벤질아민을 팔라듐을 촉매로 사용하는 가수소분해에 의해 탈벤질화시키고 [단계(g)], 그리하여 수득된 일반식(XIII)의 2급 아민을 아실화 [단계(h)] 또는 카르바모일화 [단계(i)]시킨다.
단계(g)는 통상의 방법, 예를들어 팔라듐-탄소를 촉매로 사용하며 염산을 첨가하는 가수소분해에 의해 수행될 수 있다.
단계 (b) 및 단계 (i)는 상기 (4)항의 단계(e) 및 단계 (f)와 동일한 방법으로 각각 수행될 수 있다.
상기 (1) 내지 (3)항의 제조법의 출발물질인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 (a) Tetrahedron Letters, p. 1277(1963); (b)Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Vol.42, p.2802(1977); (c) Acta Chemica Scandinavica, B, Vol. 33, p.313(1970); 등에 기재된 방법이나 그에 상응하는 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
또한 일본국 특개소 제 148154/1986호, 동제 141980/1988호, 동제 166881/1988호, 동제 203664/1988호, 동제 225358/1988호, 동제 238063/1988호 및 동제 239271/1988호; 및 EP-A-268,871 호에 각각 공개된 방법으로 합성되기도 한다.
본 발명의 화합물이 치료제로 사용될 경우, 단독으로 또는 약리적으로 허용될 수 있는 담체로 조제된 복합물로서 투여될 수 있다. 조성은 그 화합물의 용해도, 화학적 성질, 투여경로, 투여계획 등에 의해 결정된다. 본 화합물로 된 치료제는 과립, 미립자, 분말, 정제, 단단한 캡슈울, 부드러운 캡슈울, 시럽, 유제, 현탁액 또는 액체 형태로서 구강 투여되거나, 정맥주사, 근육주사 또는 피하주사로 투여된다.
또한 주사용 분말은 사용직전에 주사제로 만들어서 사용하기도 한다. 구강, 직장, 비경구 또는 국부적 투여를 위해 약리적으로 허용될 수 있는 고형이나 액형 유기 또는 무기 담체, 또는 희석제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되기도 한다. 고형 제제의 조제에 사용되는 부형제로는 유당, 설탕, 전분, 탈크(taic), 셀룰로스, 덱스트린, 카올린, 탄산칼슘 등이 사용된다. 구강 투여용 액체 제제인 유제, 시럽, 현탁액, 액체 등은 물이나 식용유 등 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함한다. 이 제제에는 불활성 희석제외에 습윤제, 현탁 보조제, 감미료, 방향제, 착색제 또는 방부제 등의 보조제가 포함되기도 한다. 그 보조제는 액체 제제로 제조되어 젤라틴과 같이 흡수가 잘되는 물질로 된 캡슈율에 넣는다. 비 경구적 투여 제제 즉, 주입 제제용으로 사용되는 용매 또는 부유제 등으로서는 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 에틸 올레산, 레시틴 등이 있다. 제제의 제조방법은 통상의 방법에 준한다.
임상학적 복용량에 있어서, 구강 투여의 경우, 1일당 복용량은 일반적으로 성인 1인당 본 발명의 화합물 중 1내지 1000mg, 바람직하게는 1내지 100mg이지만, 나이, 병의 경중, 환자의 상태, 동시 투약의 존재 유무 등에 따라 변화되기도 한다. 상기에 제시된 본 발명의 화합물의 1일당 복용량은 1일당 한 번, 또는 적당히 나누어서 1일당 두 세 번으로, 또는 간헐적으로 투여된다.
또한, 주입식으로 사용되는 경우에는, 성인 1인당 본 발명의 화합물을 1일당 0.1 내지 100mg, 바람직하게는 0.1 내지 50mg으로 사용한다.
본 발명에 따라 제조된 일반식(1)의 화합물은 공지의 9-아미노-테트라히드로아크리딘과 비교하여 아세틸콜린 에스테라제 저해력이 1/100으로 약한 반면, 콜린성 뉴우튼의 시납스전 부위를 활성화 시킴으로서 신경 전달을 높일 수 있다. 더욱 특별하게는, 뇌실에 AF64A(에틸콜린 아지라딘움 이온) 〔Journal of Pharmacolgy and Experimental Therapeutics, Vol. 222, p.140(1982); Neuropharmacology, Vol. 26, p.361(1987)〕가 주입된 쥐의 헤마시냅토좀(Hippcampus synaptosome)내에서 고 친화도-콜린 흡수가 향상될 수 있다. (시험에 1 참조). 이 활성은 9-아미노-테트라히드로아크리딘에서는 발견될 수 없었다.
또한, 본 발명의 화합물은 9-아미노-테트라히드로아크리딘에 비하여 독성이 극히 약하며 부작용이 거의 없으므로, 알쯔하이머병등의 기억력 장해에 대한 치료제로 사용될 수 있다.
본 발명의 일반식(1)의 화합물은 생리적 활성이 있으며 가치있는 화합물이다. 특히, 본 화합물은 저하된 콜린성 신경계를 직접 활성화시키는 작용이 있으므로 알쯔하이머병과 같은 기억력 장해 치료에 사용되는 조제약으로 쓰일 수 있다.
노망증, 특히 알쯔하이머병에 있어서, 뇌의 콜린성 뉴우튼 기능이 저하되며, 이 병과 기억력 장해 정도간에는 좋은 상관관계가 있다.
반면, 핏셔〔Journal of Pharmacolgy and Experimental Therapeutics, Vol. 222, p.140(1982)〕와 레벤터〔 Neuropharmacology, Vol. 26, p.361(1987)에 의해 보고되었듯이, AF64A는 콜린성 뉴우론을 선택적으로 장기간 손상을 입힌다. AF64A가 주입된 쥐에서, 기억 및 학습의 결함이 감지될 수 있으며 〔Brain Research, Vol. 321, p.91(1984)〕, 따라서 이것은 알쯔하이머병의 좋은 보기가 된다.
따라서, AF64A를 주입시킴으로써 저하된 뇌의 콜린성 뉴유론 기능을 직접 활성화 시킬 수 있는 본 발명의 화합물은 알쯔하이머 병을 포함하는 노망증 치료제로 사용될 수 있다고 여겨진다.
[실시예]
하기에, 본 발명이 더욱 자세히 기재되어 있으나, 본 발명은 발명의 요약을 벗어나지 않는 한 하기 실시예에 의해 제한을 받지는 않는다.
[실시예 1]
N-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일) 부탄아미드. (표 1에서 화합물 번호2)의 합성.
피리딘 4ml에 9-아미노-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘 2g을 첨가시켰다. 그 혼합물에 n-부티르산 무수물 3.3ml을 부가하고 8시간 동안 환류시켰다. 그후, 감압하에 용매를 제거하고, 메탄올 10ml을 첨가하여 잔류물을 수득하였다. 혼합물에 진한 수용성 암모니아를 첨가하고 1시간 동안 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후, 물을 첨가하고, 그 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 수득된 잔류분을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 클로로포름/에테르로부터 재 결정화시켜, N-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일)부탄아미드 1.57g을 수득하였다. 융점: 202내지 204℃,
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 표3의 화합물을 합성하였다.
[참고예 1]
실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여, 참고예 1의 화합물이 표3에서 나타난 바와 같이 합성되었다.
[표 3 ]
Figure kpo00052
Figure kpo00053
[실시예 14]
2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (표 1에서 화합물 번호 26)의 합성.
N-메틸피롤리돈 50ml에 수소화 나트륨 4.4g (함량: 60%)을 현탁시키고, 그 현탁액에 9-아미노-1,2,3,4-테트라히드로아크리딘 10.4g을 첨가하여, 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 반응계의 온도를 50℃로 올리고, 혼합물에 메틸 2-옥소-1-피롤리딘 아세테이트 17.4g을 30분에 걸쳐 적가 하였다. 10℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 염화암모늄이 40g 함유된 수용액 300ml에 붓고, 클로로포름 300ml로 추출하였다. 클로로포름 용액을 건조증발시키고 이소프로판올로부터 재 결정화시켜, 14.9g의 결정을 수득하였다. 융점: 233내지 236℃.
이 결정을 이소프로판을 120ml에 현탁시키고, 여기에 26% 염화수소-이소프로판을 용액 10ml을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 여과하여 2-(2-옥소피롤리딘-1-일) 아세트아미드 히드로클로라이드 15.2g을 수득하였따. 융점 : 230 내지 235℃ (분해).
실시예 14에서와 동일한 방법으로 수행하여, 하기 표 4에 나타낸 화합물을 합성하였다.
[표 4]
Figure kpo00054
Figure kpo00055
[실시예 34]
2-(2,4-이미디졸리딘디온-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-일)아세트아미드(표 1의 화합물 번호 37)의 합성.
디메틸포름아미드 20㎖에 수소화나트륨 0.8g(함량 : 60%)을 현탁시키고 이 현탁액에 2, 4-이미다졸리딘디온 3g을 첨가한 후 혼합액을 상온에서 30분간 교반시켰다. 그 후 9-클로로아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히이드로아크리딘 (Chem. listy, Vol 51, p.1906(1957)에 기재) 2.75g을 혼합액에 첨가하고, 30분에 걸쳐 80℃까지 가열하면서 반응시켰다. 10℃로 냉각시킨 후, 혼합액을 염화암모늄 8g을 함유하는 수용액 100㎖에 부었다. 침전된 결정을 여과하여 회수하고, 물로 세척한 후 건조시켰다. 이 결정을 메탄올-클로로포름으로부터 재결정화시켜 2-(2ㅡ4-이미다졸리디온-3-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-9-일)아세트아미드 2.5g을 수득하였다. 융점: 302 내지 304℃(분해)
실시예 34에서와 동일한 방법으로 수행하여, 하기 표 5에 나타낸 화합물을 합성하였다.
[표 5]
Figure kpo00056
[실시예 39]
9-[(2-메틸아미노)아세틸-아미노]-1,2,3,4-테트라히이드로아크리딘(표 1의 화합물 번호 11)의 합성.
40%메틸 아민-메탄올 용액 30㎖에 9-클로로아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히이드로아크리딘 1.4g을 첨가하고, 혼합액을 상온에서 2시간 및 50℃에서 30분간 반응시켰다. 그 후, 물 60㎖ 및 클로로포름 80㎖을 첨가하여 혼합액을 추출하였다. 클로로포름용액을 응축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)를 통해 정제시킨 후, 이소프로판올-디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 9-[(2-메틸아미노)아세틸-아미노]-1,2,3,4-테트라히이드로아크리딘 0.89g을 수득하였다. 융점 : 152 내지 155℃
실시예 39에서와 동일한 방법으로 수행하여, 실시예 40 및 41의 화합물을 합성하였다. 또한, 실시예 39의 화합물을 아세트산 무수물-피리딘을 사용하는 통상의 방법으로 아세틸화시켜 하기 실시예 42의 화합물을 합성하였다. 이 화합물의 융점은 표 6에 나타나 있다.
[표 6]
Figure kpo00057
[실시예 43]
9-[(2-아미노)아세틸-아미노]-1,2,3,4-테트라히이드로아크리딘 (표 1의 화하물 번호 10)의 합성.
디메틸포름아미드 40㎖에 아지드화 나트륨 2.84g을 현탁시키고, 여기에 9-클로로아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히이드로아크리딘 10g을 첨가하여 이 혼합액을 상온에서 2시간 반응시켰다. 이 혼합액에 물 32㎖을 첨가하여 침전된 결정을 여과함으로써, 9-아지도아세틸아미노-1,2,3,4-테트라히이드로아크리딘 9.7g을 수득하였다. 융점 : 190℃ (분해).
이 결정을 메탄올 500㎖에 현탁시키고, 팔라듐 블랙 0.5g을 첨가함으로써 상온에서 1시간동안 가수소 분해 반응을 수행하였다. 촉매를 여과 제거시킨 후, 여과액을 응축시키고 메탄올-이소프로판올로부터 재결정화 및 여과하여, 9-[(2-아미노)아세틸-아미노]-1,2,3,4-테트라히이드로아크리딘 7.4g을 수득하였다. 융점 : 225 내지 230℃.
실시예 43의 화합물을 통상의 방법으로 아실화 또는 카르바모일화시켜 하기 표 7에 나타낸 화합물이 합성되었다.
[표 7]
Figure kpo00058
[실시예 48]
2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로벤조[b][1,6]나프틸리딘-10-일)아세트아미드 말레산 (1:1) (표 2의 화합물 번호 67)의 합성.
에탄올 200㎖ 및 아세트산 100㎖의 혼합 용매에 실시예 21의 화합물의 자유 염기 10.2g을 용해시키고, 30% 염화수소-에탄올 용액 6㎖ 및 5% 팔라듐-탄소 1.5g을 첨가함으로써 대기압 및 50℃에서 6시간 동안 가수소분해 반응을 수행하였다. 촉매를 여과 제거하고 용매는 증발 건조 시킨 후 남은 고체를 에탄올로 재결정화시켜 조 결정체 8.7g을 수득하였다. 이 결정체를 포화 탄산수소나트륨 수용액 100㎖ 및 클로로포름 150㎖에 첨가하고 교반시켰다. 황산 나트륨상에서 클로로포름 용액을 건조시킨 후, 클로로포름을 제거하고 잔류물을 메탄올 60㎖에 용해시켰다. 그 후, 말레산 2.6g을 함유하는 메탄올 용액 60㎖을 상기 용액에 첨가시키고, 침전된 결정을 여과하여 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)-N-(1,2,3,4-테트라히드로벤조[b],[1,6]나프틸리딘-10-일) 아세트아미드 말레산(1:1) 7.5g을 회수하였다. 융점 : 192 내지 198℃ (분해).
실시예 48의 화합물의 자유염기는 통상의 방법으로 아실화 또는 카르바모일화시켜 하기 표 8에 나타낸 화합물이 합성되었다.
[표 8]
Figure kpo00059
[실시예 52]
N-(3,4-디히드로아크리딘-2(1H)은-9-일)부탄아미드 (표 2의 화합물 번호 76)의 합성.
아세톤 30㎖에 참고예 1의 화합물 3.6g을 용해시키고, 2N-염산 7㎖을 첨가하여 50℃로 3시간 반응시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물에 클로로포름 100㎖ 및 10% 탄산칼륨 수용액 30㎖을 첨가한 후, 이 혼합액을 교반하였다. 클로로포름층을 분리하고 황산타트륨상에서 건조시킨 후 응축시키고 클로로포름-디에틸에테르로부터 결정화시켜, N-(3,4-디히드로아크리딘-2(1H)은-9-일)부탄아미드 2.4g을 수득하였다. 융점 : 213 내지 217℃ (분해).
[실시예 53]
N-(1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-2-올-9-일)부탄아미드의 합성.
(표 1의 화합물 번호 8)
메탄올 20㎖에 실시예 52의 화합물 1g을 용해시키고, 이 용액에 수소화 붕소 나트륨 0.14g을 첨가시켜 상온에서 12시간 동안 반응시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물에 클로로포름 30㎖ 및 물 30㎖을 첨가하여 교반시켰다. 클로로포층을 분리하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후, 응축시키고 클로로포름-에틸 아세테이트로부터 결정화시켜 N-(1,2,3,4-테트라히드로아크리딘-2-올-9-일)부탄아미드 0.77g을 수득하였다. 융점 : 260 내지 265℃ (분해).
[참고예 2]
4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-티에노-[2,3,-b]-퀴놀린의 합성.
시클로헥사는 45㎖에 염화아연 7.54g 및 2-아미노-3-시아노티오펜 5.56g을 첨가하여 100 내지 110℃로 2시간 동안 반응시켰다. 반응계를 20℃로 냉각시킨 후, 에틸아세테이트 20㎖을 첨가시키고 결정체를 여과하였다. 이 결정체를 클로로포름 100㎖에 현탁시키고 진한 수용성 암모니아 17㎖을 첨가하여 교반하였다. 클로로포름 용액을 황산나트륨상에서 건조시키고, 응축시킨 후 클로로포름-n-헵탄으로부터 결정화시켜 4-아미노-5,6,7,8-테트라히드로[2,3,-b] 티에노퀴놀린 6.11g을 수득하였다. 융점 : 159 내지 161℃.
[참고예 3]
10-아미노-1H-3,4-디히드로-피라노[4,3,-b]-퀴놀린의 합성.
테트라히드로-4H-피란-4-은 5.04g 및 염화아연 8.92g을 2-아미노 벤조니트릴 5.95g과 혼합시킨 혼합물을 90℃로 1시간 반응시켰다.
이를 상온으로 냉각시킨 후, 생성된 고체에 톨루엔을 20㎖ 첨가시켜 고체를 분쇄하고 여과하였다. 이 고체를 클로로포름 180㎖에 현탁시키고, 진한 수용성 암모니아 22㎖을 첨가하여 교반하였다. 이로부터 클로로포름 용액을 분리하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 응축시키고 클로로포름-n-헵탄으로부터 결정화시켜 10-아미노-1H-3,4-디히드로-피라노[4,3-b]-퀴놀린 5.84g을 수득하였다. 융점 : 199 내지 202℃
[참고예 4]
4-아미노-5H-7,8-디히드로-피라노[4,3-b]티에노[3,2-e]피리딘의 합성.
참고예 3에서와 동일한 방법으로 실시하여, 상기 화합물을 합성하였다. 융점 : 199 내지 202℃
[참고예 5]
10-아미노-2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-벤조(b)(1,6)나프틸리딘의 합성.
디메틸포름아미드 400㎖에 이사틴 55g, N-벤질-4-피페리돈 76.2g 및 암모늄 아세테이트 86.5g을 첨가하여 120℃로 3시간 동안 반응시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물에 아세톤 200㎖ 및 물 200㎖을 첨가하고, 불용물질을 여과하여 회수하였다. 이 불용물질을 에탄올 400㎖로 현탁시키고 세척시킨 후 여과하여 20벤질-10-카르바모일-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b],[1,6]나프틸리딘 67.8g을 수득하였다. 융점 : 234 내지 237℃.
물 250㎖에 수산화 나트륨 20.2g을 용해시키고 -5℃에서 브롬 22.2g을 적가한 후, 여기에 상기 화합물의 카르복사미드 40g을 첨가시킨 혼합물을 80℃까지 온도를 상승시키면서 4시간 동안 충분히 교반시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과 회수하고 세척하며 메탄올로부터 재결정화시켜 10-아미노-2-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b],[1,6]나프틸리딘 13g을 수득하였다. 융점 : 193 내지 196℃.
[참고예 6]
10-아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b],[1,6]나프틸리딘의 합성.
참고예 5에서와 동일한 방법으로 실시하여, 상기 화합물을 합성하였다. 융점 : 169 내지 171℃
[참고예 7]
10-아미노-2-메틸-1,3-프로파노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b],[1,6]나프틸리딘의 합성.
2-아미노벤조니트릴 4.36g 및 염화수소 슈도펠레티에린 7g을 염화아연 5.53g과 혼합시킨 혼합물을 150℃로 2.5시간 반응시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 생성된 고체를 이소프로판올 10㎖을 첨가하여 분쇄하고 여과하였다. 이 고체를 클로로포름 100㎖에 현탁시키고, 진한 수용성 암모니아를 22㎖첨가하면서 교반하였다. 이로부터 클로로포름 용액을 분리, 응축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)를 통해 정제하고 에틸아세테이트로부터 재 결정화시켜 10-아미노-2-메틸-1,3-프로파노-1,2,3,4-테트라히드로-벤조[b],[1,6]나프틸리딘 1.2g을 수득하였다. 융점 : 220 내지 240℃(분해).
[참고예 8]
4-아미노-5,8-에타노-5,6,7,8-테트라히드로-티에노[2,3-b][1,5]나프틸리딘의 합성.
2-아미노-3-시아노티오렌 5g 및 염화수소 30퀴누크리디논을 염화아연 6.04g과 혼합시킨 혼합물을 110℃로 1시간동안 반응시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 생성된 고체를 클로로포름100㎖을 첨가하여 분쇄하고, 여기에 진한 수용성 암모니아 30㎖ 및 메탄올 10㎖을 첨가하고 교반하였다. 불용물질을 여과 제거시키고, 이로부터 클로로포름 층을 분리, 응축시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제시키며 에틸 아세테이트로부터 재 결정화시켜 4-아미노-5,8-에타노-5,6,7,8-테트라히드로-티에노[2,3-b][1,5]나프틸리딘 0.59g을 수득하였다. 융점 : 265 내지 268℃ (분해).
[시험예 1]
AF64A-처리된 쥐(rat)의 해마(hippocampus)의 Na+ 의존성 고친화도 콜린 흡수(HACU)에대한 효과.
(방법)
핏셔 일행의 방법〔J. Pharm. Exper. Ther., Vol. 222, p. 140(1982)〕에 따라, AF64로부터 AF64A를 제조하였다. AF64A(1.5nmole/1.5㎕/측)를 쥐의 양쪽 뇌실에 주사하였다. 1주일 후, 쥐의 목을 자르고 해마 만을 추출하였다. 이것을 0.3M 설탕용액으로 균질화시키고 1000g로 10분간 원심분리 한 후, 상등액을 20,000g로 20분간 더 원심분리하여 조 시냅토좀 분획을 얻었다. 조 시냅토좀 분획 및 약물을 37℃로 30분간 배양시키고 (3H) 콜린(1㎛)을 첨가시킨 후, 이를 37℃로 10분간 더 배양시켰다.
대조로서, 조 시냅토좀 분획을 37℃로 30분간 배양시키고 [3H]콜린(1㎛)을 첨가시킨 후, 37℃로 10분간 더 배양시켜 사용하였다.
왓트만 GF/B 여과기 상에서 여과 시킴으로써 반응을 중지시켰다.
여과기상의 방사능은 액체 섬광 계수기로 측정되며, 이 측정치를 HACU양으로 하였다. 단백질양은 브래드포드 방법〔Analytical Biochemistry, Vol. 72, p. 248(1976) 〕에 따라 결정되었다. 시험 결과는 표 9에 나타낸다.
[표 9]
향상된 비 (대조에 준한 %)
(* P〈0.05, **P〈0.01)
Figure kpo00060
비교예+: 9-아미노 -1,2,3,4- 레트라히드로아크리딘
[시험예 2]
급성 독성 시험.
본 발명의 화합물을 생쥐(mouse)에 구강 주입 시켜 급성 독성치를 측정하였다.
그 결과는 표 10에 나타낸다.
[표 10]
Figure kpo00061

Claims (3)

  1. 하기 일반식(I)으로 표현되는 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체, 유도체의 광학적 대장체 또는 약리적으로 허용되는 그의 산 부가염 :
    Figure kpo00062
    상기 식에서, R은 2내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬기, 아르알킬기 또는 하기 일반식(II)로 표현되는 기임 :
    Figure kpo00063
    상기식(II)에서,R1은 수소원자 또는 알킬기이며, R2는 수소원자,
    Figure kpo00064
    (여기서, R3는 수소원자 또는 알킬기임) 또는
    Figure kpo00065
    는 R1및 R2가 서로 결합되어
    Figure kpo00066
    또는
    Figure kpo00067
    을 형성하며; n은 1 또는 2임.
  2. 제1항에 있어서, R이 일반식(Ⅱ)로 표현되는 화합물.
  3. 제1항에서 정의된 일반식(I)의 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체, 그 유도체의 광학적 대장체 또는 약리적으로 허용되는 그의 산 부가염을 활성성분으로 포함하는 기억력 촉진제.
KR1019880016146A 1987-12-03 1988-12-03 9-아실아미노-테트라히드로아크리딘 유도체 및 그 유도체를 활성 성분으로 포함하는 기억력 촉진제 KR0128975B1 (ko)

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