JPH0311067A - 興奮性アミノ酸拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新しい部類の励起的アミノ酸拮抗剤に間する
。本発明のもう一つの面は、てんかんの処置法やハンチ
ントン病のような神経変性病の処置法、及び中枢神経系
内に含まれる神経組織への虚血性／低酸素性損傷の予防
法に間する。

〔発明の態様〕

本発明に従って、ＮＭＤＡ受容体複合体に作用する新し
い部類の励起的アミノ酸拮抗剤が発見された。

これらの化合物類、及び製薬上受は入れられるその酸付
加塩類と製薬上受は入れられるその塩基付加塩類は、次
式によって表わされる。

式中Ｘは０、Ｓ又はＮＨからなる群から選ばれる置換基
て表わされ、ｎは０〜６の整数で表わされ、Ｒ１とＲ２
は各々独立に−ＮＲ３Ｒ４、−０Ｈ１−ＣＦ５、又は−
０ＣＨ２０ＣＯＲ６、及び−〇−（ＣＩＩ２）ｌｌＮＲ
７Ｒｅからなる群から選ばれる置換基で表わされ、ここ
でｐは１〜４の整数であり、Ｒ３とＲ４は各々独立に水
素又はＣ１−８アルキルで表わされ、Ｒ５とＲ６は各々
独立にＣ１−。アルキル、フェニル環、置換フェニル環
、又はアルキルフェニル置換基（ここでフェニル環は任
意付加的に置換できる）で表わされ、Ｒ７とＲ８は独立
にＣｔ−ａアルキルで表わされるか、又は隣接の窒素原
子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、又はピロリジノ基
で表わされ、Ｄは水素又は自−３アルキルで表わされ、
またＡは て表わされ、Ｒは水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、　Ｎｏ
２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、０ＣＦ３
、ＣＦ、、Ｃ００Ｒ３、及てノＣ０ＮＲ３Ｒ，（ここて
Ｒ３とＲ４は各々独立に上に定義されたとおり）からな
る群から選ばれる置換基で表わされる。

本出願で使用される用語は以下のように定義される。

ａ）用語「ハロゲン」とは、フッ業、塩素、又は臭素原
子のことである。

ｂ）用語「低級アルキル基及びＣ１−８アルキル」とは
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の
ような、１６個の炭素原子を含有する分枝鎖又は直鎖ア
ルキル基のことである。

Ｃ）用語「低級アルコキシ基及び自−８アルコキシ」と
は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｎ−ベントキシ、
ｎ・ヘキソキシ等のような、ｌ・６個の炭素原子を含有
する直鎖又は分枝鎖アルコキシ基のことである。

ｄ）用語「置換フェニル環」とは、３個までの置換基で
置換されたフェニル（Ｃ６Ｕ、）のことであり、各置換
基は挫立にハロゲン、Ｃ１−。アルキル、Ｃ１−４アル
コキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ、、ＯＨ％ＣＮ、　ＮＯ２、Ｃ
ＯＯＲ３、及びＣＯＮＲ３Ｒ４からなる群から選ばれ、
ここでＲ３とＲ４は水素又はＣ１−６アルキルによって
表わされる。

これらの置換基は同じでも、別のものでもよく、オルト
、メタ、又はパラの任意の位置に置くことができる。

ｅ）用語「アルキルフェニル置換基」とは、次の構造−
（ＣＨ２）Ｉｌｌ−Ｃ６Ｈ５＜式中−は１−３の整数）
のものである、このフェニル環はすぐ上に述べた方法で
置換できる。

ｆ）用語’Ｃｔ−ａアルキル」とは、メチル、エチル、
ロープロピル、又はイソプロピルのような、ｌ−３個の
炭素原子を含有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基のこ
とである。

「製薬上受は入れられる酸付加塩」という表現は、式Ｔ
−ＩＶて表わされる塩基化合物又はその中間体の任意の
ものの、任意の無毒性の有機又は無機酸付加塩に当ては
める意図がある。適当な塩類を形成する例示的な麺機酸
類は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、並びにオル
ト燐酸−水素ナトリウムと硫酸水素カリウムのような酸
金属塩類を包含する。適当な塩類を形成する例示的な有
機酸類は、モノ、ジ、及びトリカルボン酸類を包含する
。このような酸類の例は、酢酸、グリコール酸、乳酸、
ピルビン酸、マロン酸、・コハク酸、ゲルタール酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒ
ドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸
、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、
及びメタンスルホン酸と２−ヒドロキシェタンスルホン
酸のようなスルホン酸類である。このような塩類は水和
型又は実質的に無水型で存在しろる。概して、これらの
化合物類の酸付加塩類は水と種々の有機溶媒に可溶であ
り、その遊離塩基型に比べて、一般に高融点を示す。

「製薬上受は入れられる塩基付加塩」とは、式！・■で
表わされる化合物又はその中間体の任意のものの、任意
の舞毒性の有機又は無機塩基付加塩に当てはめる意図が
ある。適当な塩類を形成する例示的な塩基は、アルカリ
金属又はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、又はバ
リウム：アンモニア、及び脂肪族、脂環式、又は芳香族
有機アミン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、
トリメチルアミン、及びピコリンを包含する。モノ−又
はジー塩基性塩類をこれらの化合物と形成できる。

式１−ｒＶ化合物の幾つかは、光学異性体として存在す
る。本出願で、式■−■で表わされる化合物類の一つに
対する１モ意の参照は、特定的な光学異性体又は光学異
性体類混合物を包括する意図がある。特定的光学異性体
をキラル静止相でのクロマトグラフィや、キラル塩形成
を経由した分割とその後の選択的結晶化による分離のよ
うな、この技術で知られた手法によって回収できる。

式ｎ、■及び■の化合物類は、次の互変異性体型で存在
しうる。

式■ ０■ ＣＲ１ 式■、■又は■化合物類への任意の参照は、互変異性体
のいずれかを包含するものとして考慮すべきである。

式Ｉ化合物で、Ａは置換基Ｒを支えるフェニル環によっ
て表わされる。Ｒが水素原子以外の時には、指定のフェ
ニル環上に３１１ｉまでのこのような置換基が生じろる
。これらの置換基は、同じもの又は異なるものでありう
る。これらの置換基を、オルト、メタ、又はバラの任意
の位置に置くことができる。同様に、式Ｉ−■化合化合
石類５とＲ６は、置換フェニル環又は、フェニル環がｒ
Ｉｋ換されている場合のアルキルフェニル置換基で表わ
される。これらの置換フェニル環も、３個までの置換基
で置換できる。これらの置換基は、同じもの又は異なる
ものでよく、オルト、メタ、又はパラの任意の位置に置
くことができる。

式１−ＩＶのチオフェン誘導体は、Ｒで表わされている
ように、チオフェン環上に置換基を含有できる。チオフ
ェン環上に２個までの置換基を置くことができ、これら
のａ換基は同じもの又は異なるものでありうる。これら
の置換基を、Ｓ原子を支える位置以外のチオフェン環の
遊離位置の任意の位置に置くことができる０本出願で使
用される用語の「遊離位置」とは、水素原子のみで置換
されている環式構造中の炭素原子のことである。

本発明に包括される化合物類の例示的な例は以下のもの
を包含する。

ａ）　４−カルボキシメチロキシ−２−キノリンカルボ
ン酸 ｂ）　４・カルボキシメチロキシ−６−メトキシ−２−
キノリンカルボン酸 ｃ）　４−カルボキシメチロキシ−６−クロロ−２−キ
ノリンカルボン酸 ｄ）　４−カルボキシメチロキシ−７−クロロ−２−キ
ノリンカルボン酸 ｅ）　ｎ−プロピル４−（ｎ−プロビロキシカルボニル
）メチロキシ−２−キノリンカルボキシレートｆ）　４
・（３−カルボキシプロビロキシ）−２・キノリンカル
ボン酸 ｇ）　４−（２−カルボキシエチルチオ）−２・キノリ
ンカルボン酸 ｈ）　４−カルボキシメチルアミノ−２−キノリンカル
ボン酸 ■）４−カルボキシメチルチオ−２−キノリンカルボン
酸 ｊ）　４−（２−カルボキシエチルチオ）キノリン−２
・カルボン酸 ｋ）　４−カルボキシメチａキシ−５，７−ジクロロ−
２−キノリンカルボン酸 １）メチル４−メトキシカルボニルメチロキシ−７・シ
アノ−２−キノリンカルボキシレートｍ）　４−カルボ
キシメチロキシ−５−シアノ・２−キノリンカルボン酸 ｎ）　？−ヒドロキシチェノ［３，２−ｂ］ピリジン−
５−カルボン酸 ０）４−ヒドロキシチェノ［２，３−ｂ］ピリジン−６
−カルボン酸 ｐ）ジメチル７−ヒドロキシチェノ［３，４−ｂｌピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート ｑ）７−ヒドロキシチェノ［３，４−ｂｌピリジン−５
−カルボン酸 ｒ）　？−カルボキシメチロキシチェノ［３，２−ｂｌ
ピリジン−５−カルボン酸 ｓ）　４−カルボキシメチロキシチェノ［２，３−ｂｌ
ピリジン−６−カルボン酸 ｔ）　４−カルボキシメチロキシ−５−クロロ−２−キ
ノリンカルボン酸 ＋１）４−カルボキシメチロキシづ−メトキシー２−キ
ノリンカルボン酸 ｖ）　４−カルボキシメチロキシ−８−フルオロ−２−
キノリンカルボン酸 ｗ）　４−カルボキシメチロキシ−８−クロロ−２−キ
ノリンカルボン酸 ｘ）　４−カルボキシメチロキシ−５，７−ジフルオロ
−２−キノリンカルボン酸 ｙ）７−カルボキシメチロキシチェノ［３，４−ｂｌピ
リジン−３，５−ジカルボン酸 ｚ）　４−カルボキサミトメチロキシ−２−キノリンカ
ルボキサミド ａａ）ビバロイ口キシメチルトカルボキシメチロキシ−
５，６−ジクロロ−２−キノリンカルボキシレートｂｂ
）　４−カルボキシメチロキシ−７−フルオロ−２−キ
ノリンカルボン酸 ｃｃ）　４−カルボキシメチルアミン−５，７−ジクロ
ロ−２−キノリンカルボン酸 ｄｄ）　２−（ジエチルアミノ）エチル５，７−ジクロ
ロ−４−［２−（ジエチルアミノ）エチロキシ力ルポニ
ルコメチルアミノ・２−キノリンカルボキシレートｅｅ
）　２−（ジメチルアミノ）エチル５，７−ジクロロ−
４−［２−（ジメチルアミノ）エチロキシ力ルポニルコ
メチロキシ−２−キノリンカルボキシレートｆｆ）　４
−カルボキシメチロキシ−６，７−）リフルオロメチル
−２−キノリンカルボン酸 ｇｇ’）　４−カルボキシメチロキシ−６，７−ジクロ
ロ−２−キノリンカルボン酸 本発明の好ましい化合物類は、Ｘが０又はＮＨで表わさ
れ、Ａがフェニル環を形成し、このフェニル環が未置換
か、７−位置が塩素原子でモノ置換されているか、又は
５と７の位置が塩素原子でジ置換されている場合の式Ｉ
化合物類である。Ｒ１とＲ２がヒドロキシル又はエステ
ル官能基で表わされるのが好ましい。

式！化合物類は、この技術で類似的に知られた方法によ
って調製できる。例えば、ＸがＯ又はＳで表わされ、口
がｙ１！数Ｏ又は２−６で表わされる場合の式■化合物
類は、式■で記述される縮合炭素環又は複素環式４−置
換ピリジン２−カルボキシレート誘導体く以下「アニュ
レート化ピリジン」）と、下の式■で記述されるω−置
換アルカン酸（以下「ω−アルカン酸」）誘導体との間
のアルキル化反応を行なうとつくることができる。

式Ｖ 式Ｖで、ＸはＯ又はＳで表わされ、ＡとＲ１は式！で定
義されたとおりである。式■のアニュレート化ピリジン
の非反応性置換基が、Ｒ１を除いて最終生成物中に現わ
れるものに対応しているのが好ましい。最終生成物中で
Ｒ５を−ＯＨで表わす場合は、アルキル化の間、これを
Ｃ１−６アルキルのような適当な保護基で保護すべきで
あるａＲｌをエステル誘導体又はアミド誘導体で表わす
場合の化合物類では、アルキル化反応に先立って所望の
アミド又はエステルを式Ｖのコア構造に付加するか、又
はア・ルキル化反応が終了した後、この技術で周知の手
法を利用して、これを式■のコア構造に付加できる。

式■で、Ｚはハロゲン、−０Ｓ０２ＣＨ３、又は−〇−
５Ｏ２−ＣＩ、ｌ’１ｓ−ＣＨ３のような離脱基であり
、またＲ２、Ｄ及びｎは式■で定義されたとおりである
。ω−アルカン酸誘導体の、Ｒ２以外の非反応性置換基
が最終生成物中に現われるものに対応することも好まし
い、最終生成物中でＲ２を一〇Ｈで表わす場合は、アル
キル化の間、これをＣ１−６アルキルのような適当な保
護基て保護すべきであるａＲ２をエステル誘導体又はア
ミド誘導体で表わす場合の化合物類では、Ｒ２が所望の
エステル又はアミド誘導体で表わされる場合のω・アル
カン酸誘導体を利用するか、又はアルキル化反応の終了
後、この技術で周知の手法によって弐■のコアＩＩ造に
所望のエステル又はアミド誘導体を付加できる。

上述のように、エステル及びアミド誘導体類は、この技
術で周知の方法によって、式Ｉのコア構造のＲ１及びＲ
２位置に付加できる。式■化合物類に適した一つのエス
テル化方法は、Ｒ１とＲ２が０■で表わされる場合の式
■化合物を、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリル、アセトン、又はテトラヒドコフ
ランのような極性の不活性溶媒中で、ジメチルイソプロ
ピルアミンのような塩基と接触させて、ビスカルボキシ
レート塩を形成させることである。次にビスカルボキシ
レート塩を所望のエステルに対応するアルキルハライド
の２〜５当量、好ましくは約２．５当量と接触させ、約
２５℃の温度で１６−２４時間にわたって反応させる。

次に反応混合物を希酸水溶液で停止させ、この技術で知
られたとおりに抽出して仕上げると、式■のジエステル
化合物を生じ、これをクロマトグラフィ、再結晶、又は
蒸留のような標準方法で精製できる。

アミドは、Ｒ１とＲ２が各々エステル官能基によって表
わされる場合の式■化合物を取り、これを過剰量のアン
モニア又はモノ−ないしジアルキルアミンと、０−１０
０℃の温度で１−４８時間、メタノールやエタノールの
ようなアルコール溶媒中で接触させても、式Ｉ化合物類
に容易に付加できる。この技術で知られた手法によフて
、生ずる式■アミド誘導体を単離、精製できる。

アミ］・又はエステルをつくるもう一つの方法は、Ｒ１
とＲ２が−０１１で表わされる場合の式Ｉ化合物を、塩
化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化燐、五塩化燐
等のようなハロゲン化剤と接触させることを含めてなる
。次に、生ずるジ酸ハライドを過剰量のアンモニア、モ
ノアルキルアミン、ジアルキルアミン、脂肪族アルコー
ル、芳香族アルコール又はジアルキルアミノアルキルア
ルコール、例えばジメチルアミノエタノール、ジエチル
アミノエタノールと、任意付加的に第三級アルキルアミ
ンのような塩基の存在下に、エーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のような溶媒中、０−２５℃の温度
で５−１６時間にわたって接触させる。生ずるアミド又
はエステルは、この技術で知られた方法で単離、精製で
きる。

式■のアニュレート化とリジンと式■のω−アルカン酸
誘導体とのアルキル化反応は、この技術で知られた手法
に従って実施される。典型的には、式Ｖのアニュレート
化ピリジンをまず約１〜約５当量、より好ましくは約１
〜約２．５当量の塩基と接触させる。塩基とアニュレー
ト化ピリジンを溶媒中で約り℃〜約２５℃の温度範囲で
＆″Ｊ５分〜約６０分かきまぜる。適当な塩基は炭酸カ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩、水酸
化ナトリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水素化ナ
トリウムのようなアルカリ金属水素化物、又はトリエチ
ルアミンのような第三級アルキルアミンを包含する。適
当な溶媒はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ベンゼン、トルエン
、アセトン、ブタノン、メタノール、エタノール、水、
又は水と混ざる溶媒と水との混合物を包含する。ｐ＃型
的にはりメチルボルムアミドが利用される。

次に、式■のω−アルカン酸誘導体のほぼ等モル量を反
応混合物に添加し、反応体を約２〜約４８時間、より好
ましくは５〜２４時間にわたって一緒にかきまぜる。ア
ルキル化反応は、約−４０’Ｃないし約１００℃、より
好ましくは２５℃〜５０’Ｃの温度範囲で実施される。

終アした反応を水、飽ｔｏ塩化アンモニウム又は希酸水
溶液で停止させる。次に生成物を、この技術で周知の方
法で回収、精製できる。例えは、有機溶媒での抽出、又
は濃縮と生ずる固体の抽出によって、生成物を回収でき
る。次に粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィのよう
なりロマトグラフィ手法で、又は酢酸エチル／ヘキサン
やメタノール／水のような溶媒系からの再結晶によって
精製できる。

式■のω−アルカン酸誘導体は、それらの製法と同じく
、この技術で知られている。これらの誘導体の多くは市
販されている。

式■のアニュレート化ピリジンの製法は、この技術で知
られている。Ｘが０又はＳの場合の式Ｖアニュレート化
ピリジンの出発材料は、式■で記述されるアセチレン系
ジカルボン酸エステルと、式■で記述される芳香族アミ
ノ化合物である。

式■　　　　　　　　式■ 式■で、Ｂはメチルやエチルのようなアルキル残基で表
わされる。式■で、Ａｒは次の芳香族環の一つによって
表わされる。

当業者に明らかなように、利用されろ特定芳香族アミノ
化合物は、式Ｉの所望化合物中のＡで表わされる残基と
構造的に類似のものとすべきである。

式■のアセチレンジカルボン酸と式■の芳香族アミンに
よって、マイクル縮合が行なわれ、ＡｒとＢが上に定義
されたとおりの式■で記述されるマイクルアダクトを生
ずる。

式■ マイクル縮合は、この技術で知られた手法に従って実施
される。典型的には、式■の芳香族アミン１当量を式■
のアセチレンジカルボン酸エステル約１〜約２当量、よ
り好ましくは１．１〜１．５当量と接触させる。反発は
、典型的には約２５℃ないし約２００℃、及びより好ま
しくは約り０℃〜約１１０℃の温度範囲で、約２〜約４
８時間、より好ましくは約５〜約２４時間にわたって実
施される。反応は、混ぜ物のない状態で、又はメタノー
ル、エタノール、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、
テトラヒドロフランのような溶媒中で実施できる。メタ
ノールが好ましい。

反応終了後、溶媒を蒸発させ、生ずる油を合成の次段階
に直接利用できる。所望により、粗製アミノアダクトを
シリカゲルクロマトグラフィのような、この技術で知ら
れた慣用的手法で精製できる。

式Ｖアニュレート化ピリジン合成の次段階は、式Ｘのマ
イクルアダクトの環化であり、それによってＸが０で表
わされる場合の式■のアニュレート化ピリジンを生ずる
。

環化は、ジエチルエーテル、ヌジョール、又はポリ燐酸
のような溶媒中で、式■のアダクトを約り５０℃〜約３
００℃（好ましくは２００−２７０℃）の温度範囲に、
約０．１〜約３時間、及びより好ましくは２５分〜６０
分の範囲の時間に加熱することによって達成される。次
に反応混合物を約２５℃に冷却し、生ずる沈殿生成物を
濾過によって集める。所望により、固体の沈殿を加速さ
せるために、ヘキサンのような炭化水素溶媒を反応混合
物に添加できる。

固体が冷却期間中に形成されない場合は、高沸点溶媒の
大部分を減圧下に除去し、生成物をこの技術で知られた
手法によって単離する。生成物を集めたら、これを炭化
水素溶媒中で洗い、空気乾燥する。Ｘが０で表わされる
場合の粗製アニュレート化ピリジンを、ω−アルカン酸
誘導体とのアルキル化反応に利用するか、又はＸがＳで
表わされる場合の式■のアニュレート化ピリジンをつく
るのに、これを利用できる。

構造■から明らかなように、ある非対称性芳香族アミン
から形成されるマイクルアダクトは、式■のアニュレー
ト化ピリジンを生ずる環化反応で位置異性体の混合物を
生じうる。これらの混合物を、分別結晶化やカラムクロ
マトグラフィのような、この技術で周知の方法によって
分離できる。

例えば、ヘインデル（Ｈｅｉｎｄｅｌ）ら、Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｗ。

１１巻１２１８頁（１９６８年）で要約されているよう
に、３−クロロアニリンとジメチルアセチレンジカルボ
キシレートとの縮合と、それに続いて、得られたマイク
ルアダクトの環化は、メチル５−クロロ−４−ヒドロキ
シ−２−キノリンカルボキシレートとメチル７−クロロ
−４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボキシレートとの
混合物を生し、これを酢酸からの分別結晶化によって分
離できる。

その代わりに、式Ｖ段階で分離されない異性体混合物を
式■混合物に添加してから、この技術で知られた分別結
晶化やカラムクロマトグラフィのような方法で分離でき
る。例えば、メチル５−シアノ−４・ヒドロキシ−２−
キノリンカルボキシレートとメチル７・シアノ−４−ヒ
ドロキシ−２−キノリンカルボキシレートとの混合物を
、上記のようにメチルブロモアセテートでアルキル化し
、生ずる５−及び７−シアノ位置異性体生成物の混合物
を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサンを使用して、シ
リカゲル上のフラッシュ・カラムクロマトグラフィによ
って分離できる。

環化反応でつくられる式■アニュレート化ピリジンを、
式■化合物の一つへの転化に先立って、シリカゲルクロ
マトグラフィや、メタノール、メタノール／水、又はＤ
ＭＦ／水のような溶媒からの再結晶なと、この技術で知
られた手法によって任意付加的に精製できる。

Ｘが０で表わされる場合の式■アニュレート化ピリジン
を利用して、ＸがＳで表わされる場合の式Ｖアニュレー
ト化ピリジンを次のようにつくることができる。典型的
には、Ｘが０で表わされる場合の式のアニュレート化ピ
リジン約１当量を、例えばローソン試薬、Ｐ２Ｓ５／ピ
リジン等のようなチオカルボニル化試薬約０．５〜約１
．０当量と接触させる。典型的には、反応体を一緒に約
り℃〜約１１０℃、及びより好ましくは約り５℃〜約６
０℃の温度範囲で、約０．５時間〜約２４時間にわたっ
てかきまぜる。反応は、典型的には乾燥溶媒中で、典型
的にはジメトキシエタンやＴＨＦのようなエーテル中で
実施される。反応終了後、これを典型的には氷水で停止
させ、生成物を濾過、又は有機溶媒での抽出によって直
接に回収する。生ずる有機相を分離、乾燥し、減圧下に
蒸発させると、ＸがＳで表わされる場合の所望のアニュ
レート化ピリジンを生ずる。この粗生成物を利用するか
、又はこれを再結晶やカラムクロマトグラフィのような
、この技術で知られた手法によって更に精製できる。

式■アニュレート化ピリジンを合成するための上記方法
は、Ｒ１がメトキシやエトキシのようなアルコキシ残基
によって表わされる場合の化合物を生ずる。このアニュ
レート化ピリジンは、ω−アルカン酸誘導体とのアルキ
ル化反応に直接利用でき、アルキル化反応終了後、適当
なカルボン酸誘導体を添加できる。その代わりに、塩基
性加水分解を行なって、メチル又はエチル残基を回収で
き、アルキル化反応の実施に先立って、この技術で知ら
れた手法によって、適当なカルボン酸誘導体をアニュレ
ート化ピリジンに添加できる。

穴口、■及び■で記述される本発明化合物類は、式■ア
ニュレート化ピリジンをつくるのに教示されたものと同
じ合成法を利用してもつくることができる。容易に明ら
かなように、Ｘが０で、Ａがチオフェン残基の場合の式
■化合物類は、式■、■及び■の実体である。従って、
すぐ上に述べた適当な出発材料、反応条件、及び精製手
段の記述は、式Ｖアニュレート化ピリジンにも、また弐
■、■、■の化合物類にも、同じく適用可能である。

ＸがＯで、ｎが１で表わされる場合の式Ｉ化合物類は、
次のようにつくられる。初めに、Ｘが０で表わされる場
合の式■で記述されるアニュレート化ピリジンを、Ｂが
Ｃ１，，６アルキル又はフェニル環のような保護基で表
わされ、Ｄが式■のとおりである場合の式Ｘで記述され
るプロピオール酸エステルとの付加反応にかける。

ＤＣミＣ−（０゜Ｂ 式Ｘ この付加反応は、弐ＸＩで記述される中間体を生ずる。

／Ｃ″Ｃ）Ｉ−（：Ｏ°８ 弐ＸＩ 式中ＸはＯであり、Ｒ１、Ｄ、及びＡは式■で定義され
たとおりであり、またＢは上記のとおりである。次に、
弐ＸＩ中間体を還元的水素添加にかけると、式Ｉの所望
化合物を生ずる。

当業者に明らかなように、アニュレート化ピリジンの非
反応性置換基が所望生成物中に現われるものに対応する
のが好ましい、Ｒ１をエステル誘導体又はアミド誘導体
で表わす時は、アニコレート化ピリジン出発材料上に適
当なカルボン酸誘導体を置くか、又は水素添加反応が終
了した後、これを付加できる。同様にＲ１を最終生成物
中で一〇Ｈで表わす場合は、プロピオール酸エステルと
の反応中に、これをＣ１−６アルキルのような適当な保
護基で保護すべきである。同様に、プロピオール酸エス
テルの保護基が所望の生成物中のＲ２置換基と同一でな
い場合は、水素添加反応終了後、この技術で知られた方
法を用いて、適当なＲ２置換基を式１のコア構造に添加
できる。

式■のアニュレート化とリジンと式Ｘのプロピオール酸
エステルとの付加反応は、この技術で知られた手法に従
）て達成できる。典型的には、アニュレート化ピリジン
を１〜２当量の塩基及び約１〜約２当量の式Ｘプロピオ
ール酸エステルと接触させる。反応体を約り０℃〜約９
０℃の温度範囲に、約１〜約４８時間にわたって加熱す
る。適当な塩基はトリエチルアミンのようなトリアルキ
ルアミン、ナトリウムメトキシドのようなアルカリ金属
アルコレート、重炭酸ナトリウムと炭酸カリウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩を包含する。

反応はまた、典型的にはジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、第三
ブタノール、イソプロパツール、ｔ−アミルアルコール
、ベンゼン等のような溶媒中で実施される。アルコール
が一般に好ましく、第三ブタノールが最も好ましい。

付加反応終了後、生成物は、典型的には溶媒を真空下に
蒸発させて回収される。生ずる油を、典型的には上記の
非水溶性溶媒の一つ、又はＣｌＩＣ＋３やＣＨ２Ｃｌ２
のような水素添加溶媒中に再溶解し、次いで鉱酸希水溶
液、塩基希水溶液、水、及び塩化ナトリウム飽和溶液で
次々に洗う。生ずる有機層を標準的な乾燥剤で屹燥し、
真空下に蒸発させると、式ｘ１の粗製中間体を生ずる。

この粗製中間体をそれ以上精製せずに水素添加できる。

所望により、これを再結晶又はシリカゲル上のクロマト
グラフィで精製できる。

式ＸＩ中間体の還元的水素添加は、次のように達成され
る。中間体を低級アルキルアルコール、酢酸、酢酸エチ
ル又はテトラヒドロフランのような有機溶媒に溶解し、
遷移金属触媒、例えば木炭上のパラジウム１−１０重量
％と接触させる。水素添加はＨ２ガス１−４気圧、好ま
しくは２−３気圧、２０−３０℃の温度範囲で行なわれ
る。水素１当量を消費したら反応を止める。触媒を濾過
によって除き、式Ｉの所望化合物を、この技術で知られ
た抽出などの手法によって回収する。また、シリカゲル
上のクロマトグラフィや酢酸エチル／ヘキサンのような
溶媒系からの再結晶など、この技術で知られた手法で精
製できる。

ＸがＳで表わされ、ｎが１で表わされる場合の式■化合
物類は、次のようにつくられる。これらは典型的には、
Ｘが５で表わされる場合の式■で既述されたアニュレー
ト化ピリジンと式Ｘ■で記述されるアクリル酸誘導体と
のアルキル化反応を実施することによってつくられる。

ＤＨＣ＝ＣＨ−ＣＯＲ２ 式Ｘ■ 式中Ｒ２とＤは式Ｉで定義されたとおりであり、Ｒ２は
自＝６アルキルのような適当な保護基で表わされる。

このアルキル化反応は、式Ｖアニュレート化ピリジンと
上記の式■ω−アルカン酸誘導体とのアルキル化反応と
同様に行なわれる。そのアルキル化反応でのように、Ｒ
１とＲ２がアミド又はエステル誘導体で表わされる時は
、この技術で知られた手法によって、これらを式■のコ
ア構造に付加するか、又は適当なＲ４及びＲ２置換基を
もフた反応体でのアルキル化を実施できる。式■の所望
化合物は、上に教示されたものと同様な方法で回収、精
製できる。

ＸがＮＨで表わされ、ｎが０ないし２−６の整数である
場合の弐■化合物類は、この技術で知られた手法を用い
てつくることができる。例えば、式■で既述されたω−
アルカン＃誘導体と式ｘ■で記述される活性化アニュレ
ート化ピリジンとのアルキル化反応を行なうことによっ
て、これらを調製できる。

式Ｘ■ 式中、Ｙは一５Ｏ２−Ｃ８Ｈ５、−５Ｏ３−Ｃ６Ｈ４−
ＣＨ３、−５０２−０−Ｃ８Ｈ４−ＣＩ、−Ｃｏ−ＣＣ
ｌ２又は−ＣＯ−ＣＦ３で表わされ、Ｒ１とＡは式■で
定義されたとおりである。

式■活性化アニュレート化ピリジンと式■ω−アルカン
酸誘導体とのアルキル化反応は、式Ｖアニュレート化ピ
リジンと式■ω−アルカン酸誘導体とのアルキル化反応
について記述されたものと同様な方法で実施される。従
って、反応体類に対する適切な基準、適切な反応条件、
及び生ずる生成物の適当な単離精製法に間する記述は、
この反応に対しても等しく当てはまる。

このアルキル化反応は、Ｙが上に定義されたとおりて、
Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｄ及びｎが式■に定義されたとおりの
場合の中間体を生ずる。

式Ｘ■ 所望の式Ｉ化合物は、中間体を加水分解反応にかけて、
活性基Ｙを除くことによって、式ＸＩＶの中間体からつ
くられる。この加水分解は、この技術で周知の手法を利
用して実施できる。例えば、中間体を典型的には、−ａ
硫酸又は９０％硫酸のような強鉱酸約３〜約１０当量と
接触させる。典型的には、酸の存在下に０℃〜約２５℃
の温度範囲で０．５〜約３時間にわたって中間体をかき
まぜる。加水分解は、混ぜ物のない酸中で実施できる。

加水分解の終了後、弐Ｉの所望の化合物を水で停止させ
、有ａｎ溶媒で抽出するなと、この技術で周知の手法に
よって回収できる。メタノール／ＤＭＦのような溶媒系
からの再結晶、シリカゲル上のクロマトグラフィ、又は
イオン交換クロマトグラフィなと、この技術で知られた
手法によって精製できる。

所望により、Ｙ、Ｒ，及びＲ２基を順序だてて除去でき
る。すなわち、Ｙを説明したように加水分解にかけるが
、Ｒ４とＲ２を無傷で残すなとの条件を見い出すことが
できる。次にエステル官能基を前に述へたとおりに（こ
の技術で知られた加水分解法で）除去できる。逆に、Ｒ
１とＲ２をこの技術で知られたとおりに優先的に除去し
、Ｙ基を無傷で残し、次いでこれを上のように除去でき
る。

式ｘｍ活性化アニュレート化ピリジンは、この技術で周
知の手法を用いてつくられる。典型的には、ＸがＯで表
わされる場合の式■で記述されろアニュレート化ピリジ
ンを、式 Ｃ式中Ｙは上に定義されたとおり］の活性化イソシアネ
ートと接触させる。不活性溶媒、好ましくはアセトニト
リル又はプロピオニトリル中で、５０−１５０℃、好ま
しくはＴｏ−１１０℃の温度で０．５−２４時間、より
好ましくはｌ−１６時間にわたって反応体を接触させる
。生ずる式ｘｉｎ活性化アニュレート化ピリジンをこの
技術で知られた手法で単離精製する。

その代わりに、式ｘ■活性化アニュレート化ピリジンは
、Ｘ′ｂＩＮＨで表わされる場合の式■アニュレート化
ピリジンを、無水トリフルオロ酢酸又は塩化トリクロロ
アセチルのようなアシル化剤と接触させてつくることが
できる。生ずる生成物を、この技術で知られた手法によ
って単離精製できる。

ＸがＮＨで表わされる場合の式■アニュレート化ピリジ
ンは、その製法と同じくこの技術で知られている。ライ
ト（Ｗｒｉｇｈｔ）、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１０５８頁
（１９８４年）を参照。

ＸがＮＨで表わされ、ｎが１で表わされる場合の式■の
アニュレート化とリジンは、この技術で知られた方法に
よってつくられる。アルキル化反応は、ＸがＮＨで表わ
される場合の式Ｖで既述されたアニュレート化ピリジン
と、式ｘ■で既述されたアクリル酸誘導体との間で行な
われる。このアルキル化は、ＸがＮＨで表わされ、ｎが
１、及びＤ、Ｒ１、Ｒ２及びＡが式Ｉで定義されたとお
りの場合の所望の式Ｉ化合物を生ずる。アルキル化反応
は、式■アニュレート化ピリジンと既述の式■ω−アル
カン酸誘導体との間のアルキル化反応と同様な方法で実
施できる。同じく、化合物類を上に教示されたものと同
し方法で単離精製できる。他の反応経路でのように、Ｒ
１又はＲ２が所望のエステル又はアミド誘導体でない場
合は、適当なエステル又はアミド誘導体は、この技術で
周知の手法を用いて分子に付加できる。

〔発明の効果〕

式ｔ−■化合物頚は励起的アミノ酸拮抗剤である。これ
らは、励起的アミノ酸がＮＭＤＡ受容体複合体に対して
もつ効果に拮抗する。これらは、ＮＭＤＡ受容体複合体
上に位置するストリキニン非感受性グリシン結合部位に
優先的に結合する。これらは幾つかの病状の処置に有用
である。

虚血、低血糖症、及び外傷は、グルタメートとアスバー
テートの細胞外濃度を潜在的神経毒水準まで高めること
が示された。これらの拮抗剤は、高濃度のグルタメート
及びｌ又はアスパーテートを特徴とするこれらの症候群
や潜在的なその他の症候群において、神経保護的であろ
う。

化合物類は抗けいれん性を示し、てんかんの処置に有用
である。これらは大発作、小発作、精神運動発作、及び
自律性発作の処置に有用である。

これらの抗てんかん性状を例証する一つの方法は、ＤＢ
Ａ／２ハツカネズミにおいて聴原性けいれんを阻止する
化合物の能力によるものである。

典型的には、１群６−８匹のＤＢＡ／２Ｊ聴原感受性ハ
ッカネズミに約０．旧μｇ〜約１００μｇの試験化合物
をｔｌ与する。試験化合物は脳の側脳室へ脳内投与され
る。第二群のハッカネズミには、同量の対照食塩水を同
し経路から投与する。５分後、ハッカネズミを個々にガ
ラス容器に入れて、１１０デシベルの音響刺激に３０秒
間露出させる。音響露出中に各ハツカネズミを発作活動
の兆候について観察する。対照群は試験化合物を投与さ
れた群より、統計的に高い発作発生率をもつであろう。

式Ｉ・■化合物類は、中枢神経系内に含まれる神経組織
が、虚血、低酸素、又は低血糖の条件に露出される時に
受けるｔｉ傷を予防ないし最少阻生するのに有用である
。このような虚血、低酸素、又は低血糖条件の代表的な
例は、心臓発作や脳血管系事故、−酸化炭素中毒、高イ
ンシュリン血症、心拍停止、溺死、窒息、脳又はを髄へ
の外傷に続く神経細胞損傷の減少、及び新生児低酸素外
傷を包含する。患者が受ける中枢神経系の損傷を化合物
類が効果的に最小限に抑えるためには、低酸素、虚血又
は低血糖条件の開始の２４時間以内に化合物を患者に投
与すべきである。

化合物類はまた、ハンチントン病、アルツハイマー病、
老人性痴呆、Ｉ型ゲルタール酸血症、多梗塞性痴呆、及
び無調節発作と関連する神経細胞発作のような神経変性
病の処置に有用である。このような症状をもつ患者への
これらの化合物類の投与は、神経変性の進行を予防し、
また神経変性の発生率を低下しよう。

当業者に明らかなように、化合物類は疾病又は酸素や糖
の欠乏の結果として既に起きた中枢神経系の損傷を正す
ことはないであろう０本出願で使用される用語の「処置
」とは、それ以上の損傷を予防したり、それ以上の損傷
の発生率を遅らせたりする化合物類の能力を指している
。

化合物類は不安解消効果を示し、このため不安の処置に
有用である。これらの不安解消性は、子ラットの悲嘆に
よる発声を阻止する能力によって立証できる。この試験
は、子ラットが一緒に生れた子ラットたちから引き離さ
れる時に、超音波の音声を発する現象に基づいている。

不安解消剤がこれらの音声を阻止することが発見された
。試験法はカードナー−シー・アール（Ｇａｒｄｎｅｒ
、　Ｃ，Ｒ，）ｒ子ラットの悲嘆による発声−一不安解
消剤の簡単な選別法Ｊ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　
Ｍｅｔｈｏｄｓ１４巻１８１−１８７頁（１９８５年）
、及びインセル（ｌｎｓｅｌ）ら、ｒ子うット隔離時の
超音波鳴き声：ベンゾピレン受容体複合体による可能な
媒介Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、８ｉｏｃｈｅｍ、Ｂｅａ
ｖ。

２４巻１２６３−１２６７頁（１９８６年）に記述され
ている。

化合物類は、鎮痛効果も示し、苦痛の制御に有用である
。

これらの治療的性状を現わすためには、化合物類は励起
的アミノ酸がＮＭＤＡ受容体複合体に対してもつ効果を
抑制するのに十分な量で投与される必要がある。これら
の化合物類がこの拮抗効果を示す適量範囲は、処置され
る特定疾病、患者の病状の程度、患者、投与される特定
化合物、投与経路、及び患者における他の根底をなす病
状の存在等によって広範囲に変わりうる。典型的には、
化合物類は上に列挙された疾病又は症状の任意のものに
ついて１日当たり約０．１　ｍｇ／Ｊないし約５０　ｍ
ｇ／ｋｇの適量範囲で治療効果を示す。１日に複数回の
投与が望ましく、上に要約された症状に従って変わるで
あろう。

本発明化合物類は種々の経路から投与できる。

これらは経口投与の場合に有効である。化合物類は、非
経口的（すなわち皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、又は
鞘内）にも投与できる。

製剤組成物類は、この技術で知られた手法を用いて製造
できる。典型的には、化合物の拮抗量が製薬上受は入れ
られる担体と混合されよう。

経口投与には、化合物類はカプセル剤、丸薬、錠剤、ト
ローチ剤、溶融剤、散剤、懸濁液又は乳濁液のような固
体又は液体製剤に処方できる。固体単位適量形式は、例
えば表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及びコーン
スターチのような不活性充填剤を含有する通常のゼラチ
ン型カプセルであるか、又はこれらは持続放出製剤であ
りうる。

別の態様では、式Ｉ化合物類は、乳糖、アラビアゴム、
コーンスターチ又はゼラチンのような結合剤、ポテトス
ターチやアルギニン酸のような崩壊剤、及びステアリン
酸やステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組み合
わせた乳糖、庶糖、及びコーンスターチのような慣用の
錠剤基剤と共に錠剤化できる。液体製剤は、この技術で
知られたとおりに、懸濁剤、甘み剤、香料、及び防腐剤
をも含有できる水性又は非水性の製薬上受は入れられる
溶媒中に活性成分を溶解することによって調製される。

非経口投与には、化合＃ｌ類を製薬上受は入れられる担
体に溶解し、溶液又は懸濁液として投与できる。適当な
薬学担体の例は水、食塩水、デキストロース溶液、フル
クトース溶液、エタノール、又は動植物ないし合成起源
の油である。薬学担体は、この技術で知られたとおりに
、防腐剤、緩衝液等をも含有できる。化合物類を鞘内に
投与する時は、これらを、この技術で知られたとおりに
、脳を髄液に溶解できる。

本出願に使用される用語は以下のとおりである。

ａ）用語「患者」とは、例えばモルモット、ハツカネズ
ミ、ラット、猫、兎、犬、猿、チンパンジー、及び人間
のような温血動物のことである。

ｂ）用語「処置」とは、患者の病気の進行を軽減、緩和
又は恢下させる化合物類の能力のことである。

Ｃ）用語「神経変性」とは、特定病状に特徴的な形で生
じ、脳損傷に至る神経細胞集団の漸進的死又は消滅のこ
とである。

この技術で知られたとおりに、化合物類を任意の不活性
担体と混和し、患者の血清、尿等における化合物濃度を
測定するために、実験室検定に利用できる。

神経変性病は、典型的にはＮＭＤＡ受容体の喪−失と関
連している。このように、式ｒ−ＩＶ化合物類を、医師
の神経変性病の診断の補助として、診断手順に利用でき
る。化合物類をこの技術で知られた手法によって同位元
素剤でラベルし、画像処理剤として利用できる。次に、
患者がＮ　Ｍ　［Ｉ　Ａ受容体数の減少を示すかどうか
、またその喪失の発生率を決定するために、これらを患
者に投与できる。

〔実施例〕

以下の実施例は本発明を更に例示するために提示されて
いる。これらは、いかなる形でも本発明を制限するもの
と考えられてはならない。

実施例１　本実施例の目的は、式■の７ニユレ一ト化ピ
リジン中間体の製法を例示するにある。

この同じ方法を用いるが、適当な出発材料を置換して、
式■、■及び■の化合物類も同じ手法によってつくるこ
とができる。

ヘインデルら、Ｊ、　Ｈｅｔ、　ＣｈｅＩｌｌ、　１９
６６年、３巻２２２頁の手順に従って、メタノール４０
０　ｍｌ中で精製アニリン（１５，０ｇ、　０．７６モ
ル）をジメチルアセチレンジカルボキシレート（１９，
８ｍｌ、　０．１５モル）と反応させた０反応を１８時
間還流してから、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルに
溶解し、０．．５Ｎ　ＨＣＩ、水及び飽和ＮａＣｌで次
々に洗うことによって仕上げた。

有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を８
０／２０ヘキサン／Ｅ　ｔＯＡｃ中でシリカゲル上のり
ａマドグラフィによって精製すると、マイクルアダクト
のジメチルアニリノフマレート２９．１４　ｇを１黄色
の油として生じた。

上でつくられるマイクルアダクトのジメチルアニリノフ
マレート（１５，０ｇ、　０．０６モル）をジフェニル
エーテル（２０倍量）に溶解し、２６９℃で４５分間加
熱遣流した。室温に冷却後、ヘキサンを少量ずつ添加し
、生ずる沈殿物を濾過によって集めると、メチル４−ヒ
ドロキシ−２−キノリンカルボキシレート１０．９６　
ｇ（０，０５４モル）を融点２２６−２２８℃の薄黄色
結晶として生じた。

実施例２　本実施例の目的は、式Ｉ化合物の−〇メチル
４−メトキシカルボニルメチロキシ−２−キノリンカル
ボキシレートの合成を例示するにある。

ふるい乾燥したヘキサン２０１て１回洗ったＮａＨ（０
，３５ｇ＋　０．００７３モル）を、ふるい乾燥したＤ
ＭＦ２０ｍｌに懸濁した。実施例１のとおりに調製され
たメチル４−ヒドロキシ−２−キニジンカルボキシレー
ト（１，２５ｇ、　０．０Ｏｆ３１モル）のＤＭＦ中の
懸濁液を少量ずつ加え、ガス発生を認めた。２０分かき
まぜた後、ＤＭＦＩＯｍｌ中のメチル７０モアセテート
（０，７５ｍｌ。

０．００７９モル）を滴加し、反応を一夜かきまぜた。

これを飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させ、エーテル：酢酸エチ
ル１：１混合物で３回抽出した。有機層を１１２０と飽
和ＮａＣ１て洗い、Ｍｇ５０４て乾燥した。溶媒を蒸発
させると、オフホワイト色の固体を生し、これをＪ＼キ
サン／　Ｅ　ｔ、ＯＡ　ｃから再結晶した。メチル４−
メトキシカルボニルメチロキシ−２−キノリンカルボキ
シレート１．１０　ｇ（６５％）が融点＋２１−１２３
℃の白色結晶として得られた。

実施例３　本実施例の目的は、式Ｉの別の化合物の側鎖
Ｒ１とＲ２の操作による式■化合物の調製を例示するに
ある。

実施例２のとおりにＳＩｌ製されたメチル４−メトキシ
カルボニルメチロキシ−２−キノリンカルボキシレート
（０，２０ｇ、　０．０００７３モル）の試料を、Ｈ２
０／ＭｅＯＨ中のＩＭ　Ｌｉ０Ｈ（２，２ｉｆ、　０．
００２２モル）の添加によって加水分解した。１８時間
かきまぜてから、ＭｅＯＨを蒸発させ、生成物を８２０
に溶解し、ＩＮ　ＭＣＩでｐＨ２，６に酸性化し、それ
によって白色固体を沈殿させた。

濾過し、真空デシケータ中で乾燥後、４−カルボキシメ
チロキシ−２−キノリンカルボン酸の収ｆｌＯ，１５８
（８３％）が得られた。融点は２４０℃（分解）であっ
た。

以下の実施例は、式■の追加化合物類の調製を例示する
ために使用されよう。

実施例４４−カルボキシメチロキシ−６−メトキシ−２
−キノリンカルボン酸 実施例１３の方法を用いるが、出発材料の一つとしてｐ
−メトキシアニリンを利用して、融点２４６℃（分解）
の白色固体として、表題化合物が得られた。

実施例５４−カルボキシメチロキシ−６−クロロ−２−
キノリンカルボン酸 実施例１−３の方法を用いるが、出発材料として４−ク
ロロキノリンを代用して、融点２６０℃の白色固体とし
て表題化合物が得られた。

実施例６４−カルボキシメチロキシ−５，７−ジクロロ
−２−キノリンカルボン酸 実施例１３の方法を用いるが、出発ｔオ科の一つとして
３．５−ジクロロキノリンを代用して、融点ｎ７°Ｃ（
分解）の白き同体として表８１ヒ合物が得られた。

実施例７　メチル７−ジアツー４−メトキシカルボニル
メチロキシ−２−キノリンカルボキシレート、及び４−
カルボキシメチロキシ−５−シアノ−２−キノリンカル
ボン故 実施例１の方法を用いるが、３−７ミノベンゾニトリル
を代用して、メチル５−シアノ−４−ヒドロキシ−２−
キノリンカルボキシレートとメチル７−ジアツー４−ヒ
ドロキシ−２−キノリンカルボキシレートとのほぼ１：
１の混合物が得られた。これらの化合物類を分離せずに
、実施例２の記述のとおりにメチルブロモアセテートで
アルキル化すると、化合物類の混合物を生じ、これをシ
リカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィによって分
離した。融点＋６０−１６１℃のメチル５−シアノ−４
−メトキシカルボニルメチロキシ−２−キノリンカルボ
キシレートとメチル７−ジアツー４−メトキシカルボニ
ルメチロキシ−２−キノリンカルボキシレートが得られ
た。

玉の実施例３に記述のとおりにメチル５−シアノ−４−
メトキシカルボニルメチロキシ−２−キノリンカルボキ
シレートを処理すると、融点２２２−２２４℃の４−カ
ルボキシメチロキシ−５−シアノ−２−キノリンカルボ
ン酸を生じた。

実施例８　４−（３−カルボキシプロビロキシ）−２−
キノリンカルボン酸 実施例ト３の方法を用いるが、出発材料の一つとしてエ
チル４−ブロモブチレートを代用して、融点２５９℃（
分解）の白色固体として表題化合物が得られた。

実施例９４・カルボキシメチロキシ−７−クロロ−２−
キノリンカルボン酸及び４−カルボキシメチロキシ−５
−クロロ−２−キノリンカルボン酸 実施例１の方法を用いるが、出発材料の一つとして３−
クロロアニリンを代用して、メチル７−クロロ−４−ヒ
ドロキシ−２−キノリンカルボキシレートとメチル５−
クロロ−４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボキシレー
トとの混合物が得られた。純粋な化合物は、ヘインデル
ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＬ１９６８年、１１巻１２
１８頁に記述されたように、酢酸中での差溶解度によっ
て得られた。

実施例２に述べたとおりに、精製されたメチル７−クロ
ロ−４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボキシレートを
メチルブロモアセテートでアルキル化すると、メチル７
−クロロ−４−メトキシカルボニルメチロキシ−２−キ
ノリンカルボキシレートを融点１５３．５−１５４．５
℃の白色固体として生した。

実施例３に述べたとおりに、メチル７−クロロ−４−メ
トキシカルボニルメチロキシ−２−キノリンカルボキシ
レートをＬｉＯＨで処理すると、４−カルボキシメチロ
キシ−７−クロロ−２−キノリンカルボン酸を融点２２
７−２２８℃（分解）の白色固体として生じた。

精製されたメチル５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−キ
ノリンカルボキシレートを実施例２に述べたとおりにメ
チルブロモアセテートでアルキル化すると、メチル５−
クロロ−４−メトキシカルボニルメチロキシ−２−キノ
リンカルボキンレートを生ずる。

実施例３に述べたとおりに、メチル５−クロロ−４−メ
トキシカルボニルメチロキシ−２−キノリンカルボキシ
レートをＬｉＯＨで処理すると、４−カルボキシメチロ
キシ−５−クロロ−２−キノリンカルボン酸を生ずる。

実施例１０　４−（２−カルポキシエチロキシ）−２−
キノリンカルボン酸 本実施例は、Ｘが０で、ｎが１の場合の式■化合物類の
合成を例示している。

メチル４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボン酸レ−）
　（３，４５ｇ、　０．０１７モル）をｔ−ブタノール
５０ｍ１に懸濁し、次にトリエチルアミン１．０当量と
混和した。生ずる溶液に、メチルプロピオレート（２，
４０ｍ１．０．０１７モル）を加え、混合物を室温でか
きまぜた。１．５時間後、固体が沈毅し始め、反応混合
物を５０℃で２時間加熱してから、室温に冷却し、周囲
温度で１６時間かきまぜた。反応を水で停止させた。得
られた固体を濾過し、水で洗い、メタノール／水から再
結晶させると、乾燥後、融点１３０．０−１３０．８°
Ｃのメチル４−〈２−メトキシ−カルボニルエチレンオ
キシ〉−２−キノリンカルボキシレート（３，３１ｇ、
　０．０１２モル、５８％）を生じた。

１０％Ｐｄ／Ｃ触媒０．１ｇを含有する１：１酢酸エチ
ル／メタノール１００　ｍｌ中に溶解されたメチル４−
（２−メトキシカルボニルエチレンオキシ）−２−キノ
リンカルボキシレート（１，０ｇ＋　０．００３５モル
）を、絶えずかきまぜながら４５　ｐｓｉで２．５時間
水素添加した。

触媒を濾過によって除去し、ろ液を蒸発させると白色固
体を生し、これをシリカゲルとのフラッシュ・クロマト
グラフィにかけ、６０／４０ノ＼キサン／酢酸エチルで
？＃離した。メチル４−（３−メトキシ力ルポニルエチ
ロキシ）−２−キノリンカルボキシレートが白色固体（
０，４１ｇ、　４＋％）として得られた。

メチル４−（２−メトキシ力ルポニルエチロキシ）−２
−キノリンカルボキシレート（０，４１ｇ、　０．００
１４モル）を）１２０／ＭｅＯＨ中で、ＩＭ　Ｌｉ０Ｈ
（３，６ｍｌ、　０．００３６モル）の添加によって加
水分解した。１８時間かきまぜた後、メタノールを蒸発
させ、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、過刺
量のＨＣＩ水溶液（最終ｐＨ＝　１．５）に添加した。

生ずる沈殿物を濾過し、水洗、乾燥すると、所望化合物
を含有する白色固体を生した。固体を水にり濁し、０．
５Ｎ　ＮａＯＨの注意ふがい添加によって溶解した。こ
の溶液を陰イオン交換樹脂カラムへの適用によって精製
し、Ｈ２ＯとＨＣＣ氷水溶液の溶離後、４−（２−カル
ポキシエチロキシ）−２−キノリンカルボン酸が得られ
る。

実施例１１４−カルボキシメチロキシ−７−メトキシ−
２−キノリンカルボン酸 実施例１−３の方法を用いるが、出発材料の一つとして
３−メトキシアニリンを利用して、表題化合物が融点２
５９−２６１℃く分解）の白色固体として得られた。

実施例１２　４−カルボキシメチロキシ−８−フルオロ
ー２−キノリンカルボン酸 実施例１−３の方法を用いるが、出発材料の一つとして
２−フルオロアニリンを利用して、表題化合物が融点２
＋４−２１６℃（分解）の白色固体として得られた。

実施例１３　４−カルボキシメチロキシ−８−クロロ−
２−キノリンカルボン酸 実施例１３の方法を用いるが、出発材料の一つとして２
−クロロアニリンを利用して、表題化合物が融点２１５
−２１６”Ｃ（分解）のオフホワイト色の固体として得
られた。

実施例１４　４−カルボキサミトメチロキシ−２−キノ
リンカルボキサミド 実施例３からの４−カルボキシメチロキシ−２−キノリ
ンカルボン酸を過剰量の塩化チオニルによって、室温で
、全固体が溶解し、カス発生が起こらなくなるまで処理
する。過剰量の塩化チオニルを真空下に除去し、残留物
をＴＨＦに溶解する。過剰な濃アンモニア水溶液をＴＨ
Ｆ溶液に添加し、１時間かきまぜる。反応混合物を水で
停止させ、０．５８　ＨＣＩ（ｐｉｔ　３．０）で弱酸
性にし、生ずる固体を濾過する。

固体を水洗乾燥後、表題化合物が得られる。

実施例１５　　ｎ・プロピル４−プロビロキシカルボニ
ルメチロキシ−２・キノリンカルボキ シレート 本実施例の目的は、式Ｉ化合物のｎ−プロピル４−（ｌ
−プロビロキシカルボニル）メチロキシ−２−キノリン
カルボキシレートの調製を例示するにある。

本実施例はまた、Ｒ１とＲ２がエステル側鎖で現わされ
る場合の式Ｉ化合物の製法をも例示している。

ジイソプロピルエチルアミン（５当量、０．００７モル
）を含有するアセトニトリルに、４−カルボキシメチロ
キシ・２−キノリンカルボン酸（０，３５ｇ、　０．０
０１４モル）を溶解／懸濁した。ヨウ化プロピル（１０
当量、１．３（３ｍｌ）を室温で加え、混合物を周囲温
度で８０時間かきまぜた。アセトニトリルを蒸発によっ
て除去し、生ずる油をジエチルエーテルに溶解した。エ
ーテル溶液を０．１Ｎ　ＨＣＩ、水、塩化ナトリウム飽
和溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥
剤を濾過によって除き、減圧下に溶媒蒸発後、残留物を
シリカゲル・フラッシュ・クロマトグラフィによって精
製した。ｎ−プロピル４−　（ｎ−プロビロキシカルボ
ニル）メチロキシ−２−キノリン−カルボキシレート０
．３７　ｇ（０，００１１％　／ｌ、、８０％）が得ら
れた。

実施例１６４−カルボキシメチロキシ−２−キノリンカ
ルボン酸 本実施例の目的は、４−カルボキシメチロキシ−２−キ
ノリンカルボン酸を市販のキヌレン酸（４−ヒドロキシ
−２−キノリンカルボン酸）からつくる別の方法を例示
するにある。

ＮａＨ（油中３０％、２．２４　ｇ、　０．０４６モル
）を各２５１量のふるい乾燥したヘキサンで２回洗い、
次にふるい乾燥ＤＭＦ　３５　ｍｌで覆った。ＤＭＦ　
４５　ｍｌ中のキヌレン酸（４，０ｇ、　０゜０２１モ
ル）の懸濁１夜を少量ずつ添加した。ガス発生が認めら
れた。懸濁液を６０’Ｃに１時間加熱し、室温に冷却し
た後、ＤＭＦ　４０　ｍｌ中のエチルブロモアセテ−）
　（７，０ｇ＋　０．０４２モル）を滴加した０反応を
室温で一夜かきまぜ、次に氷水で停止させ、Ｅ　Ｒ２０
で３回抽出した。有機層を水と飽ｊ［ＩＮａｃｌで逆洗
し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥剤を除去し、Ｅｔ２０
を蒸発させると粗製油を生し、これを６５／３５ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃでのフラッシュ・クロマトグラフィによ
ってｍｕすると、所望のエトキシ−カルボニルメチル４
−エトキシカルボニルメチロキシ−２−キノリンカルボ
キシレート２．２７　ｇ（０，００６３モル、３０％収
率）を生じた。このｔオ料（１，５７ｇ、　０．００４
３モＡ）を、水５１とＩＭ　ＬｉＯＨ１５ｍｌ（０，０
１５モル）を含有するＥｔＯＨ６０ｍｌに溶解した。混
合物を室温で２．５時間かきまぜた。　ＥｔＯ）１の大
部分を減圧下に除去し、残留物を水３０　ｍｌで希釈し
、混合物をｌＮＨＣｌでｐｌ　２．０に調整した。生ず
る沈殿物を濾過し、水洗、乾燥すると、４−カルボキシ
メチロキシ−２−キノリンカルボン酸（０，７６ｇ、７
２％）を融点２３９−２４１℃の白色固体として生した
。

実施例１７７−ヒトロキシチエノ［３，２・ｈ］ピリジ
ン−５−カルボン酸 実施例１の方法を用いるが、出発材料の一つとして３−
アミノチオフェン［シュタインコツ（Ｓｔｅｉｎｋｏｐ
ｆ）及びリービヒ（Ｌｉｅｂｉｇｓ）、Ａｎｎ、Ｃｈｅ
ｍ、　１９１４年、４０３巻４５頁］を利用して、生成
物としてメチル７−ヒドロキシチェノ（３，２−ｂ］コ
ピリジン５−カルボキシレートが得られろ。

メチル７−ヒドロキシチェノ［３，２−ｂ］コピリジン
５−カルボキシレートの試料をＩＭ　ＬｉＯＨ水溶液２
．５当量の添加によって加水分解し、室温で１６時間か
きまぜろ。水性反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、
ＩＮ　ＨＣＩ水溶液でｐＨ２，０に酸性化する。生ずる
沈殿物を濾過し、水洗乾燥すると、７−ヒドロキシチェ
ノ［３，２−ｂ］コピリジン５−カルボン酸を生ずる。

実施例１８７−カルボキシメチロキシチェノ［３，２−
ｂ］コピリジン５−カルボン酸 実施例２又は３の方法を用いるが、出発材料の一つとし
てメチル７−ヒドロキシチェノ［３，２−ｂ］コピリジ
ン５−カルボキシレートを代用すると、７−カルボキシ
メチロキシチェノ［３、２−１１］］ピリジンー５−カ
ルボンを生ずる。

実施例１９４−ヒドロキシチェノ［２，３−ｂｌピリジ
ン−６〜カルボン酸 実施例Ｉの方法を用いるが、出発材料の一つとして２−
アミノチオフェン［クレム（Ｋｌｅｍｍ）ら、Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９６９年、３４巻３４７頁］
を利用すると、メチル４−ヒドロキシチェノ［２，３−
ｈ］コピリジン６−カルボキシレートを生ずる。

メチル４−ヒドロキシチェノ［２，３−ｂｌピリジン−
６−カルボキシレートの試料を団しｉ０Ｈ水溶液２．５
当量の添加によって加水分解し、室温で１６時間かきま
ぜる。水性反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、ＩＮ
　ＭＣＩ水溶液でｐＨ２，０に酸性化する。生ずる沈殿
物を濾過し、水洗乾燥すると、４−ヒドロキシチェノ［
２，３−ｂ］コピリジン６−カルボン酸を生ずる。

実施例２０４−カルボキシメチロキシチェノ［２，３−
ｂ］コピリジン６−カルボン酸 実施例２と３の方法を用いるが、出発材料の一つとして
メチル４−ヒドロキシチェノ［２，３−ｂ］コピリジン
６−カルボキシレートを利用すると、４−カルボキシメ
チル−オキシチェノ［２，３−ｂコピリジン−６−カル
ボン酸が得られる。

実施例２１　ジメチル７−ヒドロキシチェノ［３，４−
ｂｌピリジン−３，５−ジカルボキシレート実施例１の
方法を用いるが、出発材料の一つとしてメチル３−アミ
ノ−２−チオフェンカルボキシレートを利用して、ジメ
チル７−ヒドロキシチェノ［３゜４−ｈ　コピリジン・
３，５−ジカルボキシレートが得られる。

実施例２２７−カルボキシメチロキシチェノ［３，４−
ｂ］コピリジン３，５−ジカルボン酸 実施例２１の生成物を使用し、実施例２と３の方法を用
いて、７−カルボキシメチロキシチェノ［３，４−ｂコ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸が得られる。

実施例２３４−カルボキシメチロキシ−５，７−ジフル
オロ−２−キノリンカルボン酸 実施例１・３の方法を用いるが、出発材料の−っとして
３，５−ジフルオロアニリンを利用して、４−カルボキ
シメチロキシ−５，７−ジフルオロ・２−キノリンカル
ボン酸が得られる。

実施例２４４−カルボキシメチルチオ・２−キノリンカ
ルボン酸 ３−メチル４−ヒドロキシ−２−キノリンカルホキシレ
ー）１当量を２５倍量のＴＨＦに懸ｆｉ／溶解し、冷水
ｔｌ（２０−２５℃）中に入れろ。この混合物に、２，
４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−
２，４−ジスホスフェタン−２，４−ジサルファイド（
ローソン試薬）０．６当量を数回に分けて添加する。反
応混合物は均質になり、晴赤色に変わった。短時間後、
固体が溶液から析出し始めた。この固体はメチル４（Ｉ
Ｈ）チオキノリン−２−カルボキシレートである。

実施例２と３の方法を用いるが、出発材料の一つとして
、上でつくられるメチル４（１１１）−チオキノリン−
２−カルボキシレートを利用して、４−カルボキシメチ
ルチオ−２−キノリンカルボン酸がつくられる。

実施例２５　４−（２−カルボキシメチルチオ）キノリ
ン−２−カルボン酸 実施例２４からのメチル４（ＩＨ）−チオキノリン−２
−カルホキシレー）　（１，０当量）を、触媒量のエチ
ルジイソプロピルアミンを含有するＭｅＯＨに懸濁／溶
解する。この混合物にメチルアクリレート（３当Ｉｌ）
を添加し、全体を３時間還流する。溶媒の大部分を真空
下に除去し、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
させろと、メチル４−（２−メトキシカルボニルエチル
チオ）−キノリン−２−カルボキシレートを生ずる。

このメチル４−（２−メトキシカルボニルエチルチオ）
−キノリン・２−カルボキシレートをＭｅＯ）１／Ｈ２
０中のＩＭ　ＬｉＯＨ水溶液３当量の添加によって加水
分解し、室温でかきまぜる。１６時間かきまぜた後、メ
タノールを蒸発させ、残留物を水で希釈し、酢酸エチル
で２回抽出する。水層をＩＮ　ＨＣＩ水溶液の添加によ
ってｐＨ１，５に酸性化し、得られる固体を濾過し、水
洗乾燥すると、４−（２−カルボキシエチルチオ）キノ
リン−２−カルボン酸を生ずる。

実施例２６４−カルボキシメチルアミノ−２−キノリン
カルボン酸 本実施例は、ＸがＮＨで表わされろ場合の式■化合物類
の製法を例示している。

ライト、５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８４年、１０５８頁
の手順に従って、メチル４−ヒドロキシ−２−キノリン
カルホキシレー）　（２，０３ｇ＋　０．０１モル）と
ｐ−トルエンスルホニルイソシアネート（１，９７ｇ、
　０．０１モル）を、室温て、試薬等級アセトニトリル
中で混合した。不均質混合物を、ＣＯ３発生がやむまで
（約２−３時間）加熱還流した。この期間中に黄色の固
体が生成した。

室温に冷却後、黄色固体を濾過によって集め、アセトニ
トリルで洗い、乾燥すると融点２６４−２６５℃（分解
）のメチル４−（ｐ−）ルエンスルホニルイミノ）−１
，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレート（２、
９３ｇ、８２％）を黄色固体として生した。

実施例２の方法を使用するが、出発材料の−っとしてメ
チル４（ｐ−トルエンスルホニルイミノ）−１゜４−ジ
ヒドロキノリン−２−カルボキシレートを代用して、メ
チル４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチルートｐｌルエ
ンスルホニル）アミノ−２−キノリンカルボキシレート
が融点＋８６−１８９℃のオフホワイトｐの固体として
得られた。

メチル４−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル＝Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニル）アミノ−２−キノリンカルボキシ
レート（１部）を０℃で、９０％Ｈ２Ｓ０４（７部）に
、よくかきまぜながら添加した。混合物が均質になった
ら、これを０℃で１時間かきまぜ、次に室温に温め、２
時間かきまぜた。反応混合物を氷上に注ぎ、生ずる水性
混合物を５０％ＮａＯＨに続いてＩＮ　ＮａＯＨの添加
によってｐＨ３，５に注意深く調整した。生成する沈殿
物をＩＭ遇し、冷水で洗い、乾燥すると、４−カルボキ
ンメチルアミノ−２−キノリンカルボン酸を融点２６０
−２６１”Ｃの白色固体として生じた。

実施例２７　カルボキシメチロキシ−７−フルオロ−２
−キノリンカルボン酸 実施例１の方法を用いるが、出発材料の一つとして３−
フルオロアニリンを利用して、メチル５−フルオロ−ｊ
トヒトロキシ−２−キノリンカルボキシレートとメチル
７−フルオロ−４−ヒドロキシ−２・キノリンカルボキ
シレートとの混合物が生成物として得られた。純粋な７
−フルオロ異性体は、メタノールからの２回の再結晶に
よって得られた。

実施例２と３の方法を用いるが、出発材料の一つとして
精製メチル７−フルオ０−４−ヒドロキシー２−キノリ
ンカルボキシレートを利用して、カルボキシメチロキシ
−７−フルオロ−２−キノリンカルボン酸が融点２５１
−２５３℃く分解）の白色固体として得られた。

実施例２Ｂ２−（ジメチルアミノ）エチル５，７−ジク
ロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エチロキシ力ルポ
ニル］メチロキシ−２−キノリンカルボキシレート 実施例６からの４−カルボキシメチロキシ−５，７−シ
クロロー２−キノリンカルボン酸を室温で、全固体が溶
解され、カス発生が起こらなくなるまで、過剰量の塩化
チオニルで処理する。過剰な塩化チオニルを真空下に除
き、残留物をＴＨＦ試薬に溶解する。この懸濁γ夜／濱
液を約０゛Ｃに冷却し、よくかきまぜながら過剰なジメ
チルアミノエタノールを滴加する。反応を室温に温め、
１６時間かきまぜろ。

反応混合物を冷たい５％重炭酸ナトリウム溶液で停止さ
せ、酢酸エチルで数回抽出する。有機抽出液を一緒にし
、水、ＮａＣｌ飽和溶液で次々に洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。乾燥剤を濾過によって除き、酢酸エチル
を蒸発させると、２−（ジメチルアミノ）エチル５，７
−ジクロロ−４−［２−（ジメチルアミノ）エチロキシ
力ルポニル］メチロキシ−２−キノリンカルボキシレー
トを生ずる。

実施例２９４−カルボキシメチルアミノ−５，７−ジク
ロロ−２−キノリンカルボン酸 実施例２Ｇの方法を用いるが、実施例６がらのメチル５
，７−ジクロロ−４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボ
キシレートを代用して、メチル５．７−ジクロロ−４−
（ｐ−トルエンスルホニルイミノ）−１，４−ジヒドロ
キノリン−２−カルボキシレートが融点２１０−２１２
℃の黄色固体として得られた。

実施例２の方法を用いるが、出発材料の一つとしてメチ
ル５．７−ジクロロ−４−りｐ・トルエンスルボニルイ
ミノ）−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシレ
ートを代用して、メチル５，７−ジクロロ−４−（Ｎ−
メトキシカルボニルメチル−Ｎ−ｐ−）ルエンスルホニ
ル）アミノ−２−キノリンカルボキシレートが融点１５
９−１旧℃の固体として得られた。

実施例３の方法を用いるが、メチル５，７−ジクロロ−
４−（Ｎ−メトキシカル月てキシルメチル−Ｎ−）ルエ
ンスルホニル）アミノ−２−キノリンカルボキシレート
を代用して、５，７−ジクロロ−４−（Ｎ−カルボキシ
メチル−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル）アミノ−２−キ
ノリンカルボン酸が固体として得られ、これを能率的に
かきまぜながら、０℃で９０％１１２ｓＯ４（７−１０
部）にン奈加した。混合物が均質になったら、溶液を室
温に温めながら、かきまぜを１時間続けた。次に、反応
混合物を氷上に注ぎ、生ずる冷たい水性混合物をＩＮ　
ＮａＯＨの添加によって、ｐＨ３，０−３，５に注意深
く調整した。生成するオフホワイト色の沈殿物を線通し
、冷水で数回洗い、乾燥すると、融点２６５−２７０℃
（分解）の４−カルボキシメチルアミノ−５，７−ジク
ロロ−２−キノリンカルボン酸を生じた。

実施例３０４−カルボキシメチロキシ−６−トリフルオ
ロメチル−２−キノリンカルボン 酸 実施例１−３の方法を用いるが、出発材料の一つとして
４−アミノベンソトリフルオライトを代用して、表題化
合物が融点２２５−２２７℃（分解）の白色固体として
得られた。

実施例３１４−カルボキシメチロキシ−訃フルオロー２
−キノリンカルボン酸 実施例１−３の方法を用いるが、出発材料の一つとして
２−フルオロアニリンを代用して、表題化合物が融点２
１４−２１６℃（分解）の白色固体として得られた。

実施例３２４−カルボキシメチロキシ−６，７−ジクロ
ロ−２−キノリンカルボン酸及び４−カルポキシメチロ
キシー５，６−ジクロロ−２−キノリンカルボン酸 実施例１の方法を用いるが、３．４−ジクロロアニｌン
を代用して、メチル６．７−ジクロロ−４−ヒドロキシ
−２−キノリンカルボキシレートとメチル５，６−ジク
ロロ−４−ヒドロキシ−２−キノリンカルボキシレート
とのほぼｌ：１混合物が得られた。これらの化合物を分
離せず、実施例２に述べたとおりにメチルブロモアセテ
ートでアルキル化すると、化合物類の混合物を生し、こ
れらは酢酸エチルとヘキサンとの混合物を溶離剤として
使用して、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフ
ィによって分離された。メチル６．７−ジクロロ−４−
メトキシカルボニルメチロキシ−２−キノリンカルボキ
シレート＜ｉ１１点＋９０−１９２℃）が得られた。

精製されたメチルｆ３，７−ジクロロー４−メトキシカ
ルボニルメチロキシ−２−キノリンカルボキシレートを
実施例３に述べたとおりに処理すると、４−力ルポキシ
メチロキシ−〇、７−ジクロロー２−キノリンカルボン
酸を融点２４８−２５０℃（分解）の固体として生じた
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼式 I ▲数式、化学式、表等があります▼式II ▲数式、化学式、表等があります▼式III ▲数式、化学式、表等があります▼式IV ［式中ＸはＯ、Ｓ、又はＮＨからなる群から選ばれる置
   換基で表わされ、ｎは０〜６の整数で表わされ、Ｒ＿１
   とＲ＿２は各々独立に−ＮＲ＿３Ｒ＿４、−ＯＨ、−Ｏ
   Ｒ＿５、又は−ＯＣＨ＿２ＯＣＯＲ＿６、及び−Ｏ−（
   ＣＨ＿２）ｐＮＲ＿７Ｒ＿８からなる群から選ばれる置
   換基で表わされ、ここでｐは１〜４の整数であり、Ｒ＿
   ３とＲ＿４は各々独立に水素又はＣ＿１＿−＿６アルキ
   ルで表わされ、Ｒ＿５とＲ＿６は各々独立にＣ＿１＿−
   ＿６アルキル、フェニル、置換フェニル、又はアルキル
   フェニル置換基（ここでフェニル環は任意付加的に置換
   できる）で表わされ、Ｒ＿７とＲ＿８は独立にＣ＿１＿
   −＿６アルキルで表わされるか、又は隣接の窒素原子と
   一緒にピペリジノ、モルホリノ、又はピロリジノ基で表
   わされ、Ｄは水素又はＣ＿１＿−＿３アルキルで表わさ
   れ、またＡは ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ で表わされ、Ｒは水素、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ＿
   ２、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキ
   シ、ＣＦ＿３、ＯＣＦ＿３、ＣＯＯＲ＿３、及びＣＯＮ
   Ｒ＿３Ｒ＿４（ここでＲ＿３とＲ＿４は各々独立に上に
   定義されたとおり）からなる群から選ばれる置換基で表
   わされる］の化合物類、製薬上受け入れられるその酸付
   加塩類、又は製薬上受け入れられるその塩基付加塩類。 ２、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ で表わされる、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、Ｘが０で表わされる、特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ５、ＸがＮで表わされる、特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ６、ＸがＳで表わされる、特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ７、Ｒが７−クロロ置換基又は５，７−ジクロロ置換基
   又は水素で表わされる、特許請求の範囲第２項に記載の
   化合物。 ８、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の拮抗量を必
   要な患者に投与することを含めてなる、ＮＭＤＡ受容体
   複合体への励起アミノ酸の影響に拮抗する方法。 ９、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の抗てんかん
   量を必要な患者に投与することを含めてなる、てんかん
   の処置法。 １０、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量を
   必要な患者に投与することを含めてなる神経変性病の処
   置法。 １１、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量を
   必要な患者に投与することを含めてなる、脳組織への虚
   血性／低酸素性損傷の予防法。 １２、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の不安解消
   量を投与することを含めてなる、不安の処置法。 １３、特許請求の範囲第１項に記載の化合物の鎮痛量を
   必要な患者に投与することを含めてなる、鎮痛効果を生
   じさせる方法。 １４、不活性担体と混和されて有効量で存在する特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物を含めてなる、特許請求
   の範囲第１項に記載の方法。 １５、不活性担体が製薬上受け入れられる担体である、
   特許請求の範囲第１４項に記載の組成物。