JP2720549B2 - ９―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 - Google Patents
９―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、機能低下したコリン作動性神経を賦活す
る、新規で有用な９−アミノアセチルアミノテトラヒド
ロアクリジン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容
されうるその酸付加塩に関する。
る、新規で有用な９−アミノアセチルアミノテトラヒド
ロアクリジン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容
されうるその酸付加塩に関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする問題点） アルツハイマー病（Alzheimer′ｓ disease）のよう
な、コリン作動性神経機能の低下によって特徴づけられ
る種々の記憶生涯の治療法として、アセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤を用いて脳内のアセチルコリン含量を高
めようという試みがある。たとえば、フィゾスチグミン
を用いた検討がニューロロジー（Neurology），８,397
（1978）に報告されている。さらに特開昭61−148154
号、特開昭63−141980号、特開昭63−225358号、特開昭
63−238063号、特開昭63−239271号、特開昭63−284175
号、特開昭63−297367号、特開昭64−73号、特開平１−
132566号、EP−Ａ−268871号、国際公開88/02256号の各
公報には、特定の９−アミノテトラヒドロアクリジン誘
導体がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、ア
ルツハイマー病の治療に有効であると報告されている。
また、サマーズ（Summers）はザ ニューイングランド
ジャーナル オブ メディシン（The New England
Journal of Medicine），315,1241（1986）で９−
アミノ−1,2,3,4テトラヒドロアクリジン（タクリン）
がレシチンとの併用でヒトのアルツハイマー病に有効と
報告している。しかしながら、充分な改善が達成されな
かったり、副作用の発現が問題となっており、新しい治
療法の出現が望まれている。
な、コリン作動性神経機能の低下によって特徴づけられ
る種々の記憶生涯の治療法として、アセチルコリンエス
テラーゼ阻害剤を用いて脳内のアセチルコリン含量を高
めようという試みがある。たとえば、フィゾスチグミン
を用いた検討がニューロロジー（Neurology），８,397
（1978）に報告されている。さらに特開昭61−148154
号、特開昭63−141980号、特開昭63−225358号、特開昭
63−238063号、特開昭63−239271号、特開昭63−284175
号、特開昭63−297367号、特開昭64−73号、特開平１−
132566号、EP−Ａ−268871号、国際公開88/02256号の各
公報には、特定の９−アミノテトラヒドロアクリジン誘
導体がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有し、ア
ルツハイマー病の治療に有効であると報告されている。
また、サマーズ（Summers）はザ ニューイングランド
ジャーナル オブ メディシン（The New England
Journal of Medicine），315,1241（1986）で９−
アミノ−1,2,3,4テトラヒドロアクリジン（タクリン）
がレシチンとの併用でヒトのアルツハイマー病に有効と
報告している。しかしながら、充分な改善が達成されな
かったり、副作用の発現が問題となっており、新しい治
療法の出現が望まれている。
一方、公知の９−アシルアミノテトラヒドロアクリジ
ンの例としては、ジャーナル オブ ケミカルソサエテ
ィ（Journal of Chemical Society）,634（1947）に
９−アセチルアミノテトラヒドロアクリジンが記載され
ており、ケミケ リスティ（Chem.listy），51,1907（1
957）に９−クロロアセチルアミノテトラヒドロアクリ
ジン及び９−ジエチルアミノアセチルアミノテトラヒド
ロアクリジンが記載されており、後者が局所麻酔作用を
有することが記されている。また、ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal
Chemistry），18,1056（1975）には、９−アミノテト
ラヒドロアクリジン誘導体のアセチルコリンエステラー
ゼ阻害活性の構造活性相関が記載されており、９−アセ
チルアミノテトラヒドロアクリジン及び９−ベンゾイル
アミノテトラヒドロアクリジンは、９−アミノテトラヒ
ドロアクリジンに比べ、活性が1/1000になることが記さ
れている。また前記の特許（特開昭63−166881号、特開
昭63−203664号、特開昭63−238063号、特開昭63−2392
71号、特開昭63−284175号、特開昭64−73号及び特開平
−１−132566号の各公報）の中には、その特許請求の範
囲に９−アシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体を
包含するものが有るが、そのいずれにも９−アミノアセ
チルアミノ基を有する化合物の具体的な合成例及び薬理
活性は記載されていない。
ンの例としては、ジャーナル オブ ケミカルソサエテ
ィ（Journal of Chemical Society）,634（1947）に
９−アセチルアミノテトラヒドロアクリジンが記載され
ており、ケミケ リスティ（Chem.listy），51,1907（1
957）に９−クロロアセチルアミノテトラヒドロアクリ
ジン及び９−ジエチルアミノアセチルアミノテトラヒド
ロアクリジンが記載されており、後者が局所麻酔作用を
有することが記されている。また、ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Journal of Medicinal
Chemistry），18,1056（1975）には、９−アミノテト
ラヒドロアクリジン誘導体のアセチルコリンエステラー
ゼ阻害活性の構造活性相関が記載されており、９−アセ
チルアミノテトラヒドロアクリジン及び９−ベンゾイル
アミノテトラヒドロアクリジンは、９−アミノテトラヒ
ドロアクリジンに比べ、活性が1/1000になることが記さ
れている。また前記の特許（特開昭63−166881号、特開
昭63−203664号、特開昭63−238063号、特開昭63−2392
71号、特開昭63−284175号、特開昭64−73号及び特開平
−１−132566号の各公報）の中には、その特許請求の範
囲に９−アシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体を
包含するものが有るが、そのいずれにも９−アミノアセ
チルアミノ基を有する化合物の具体的な合成例及び薬理
活性は記載されていない。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは、アルツハイマー病を含む老年性痴呆の
治療薬を提供することを目的として種々の検討を重ねた
結果、特定の９−アミノアセチルアミノテトラヒドロア
クリジン誘導体、その光学対掌体または薬学的に許容さ
れ得るその酸付加塩が、従来のアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用を有する化合物とは異ったメカニズムで、
アルツハイマー病等の記憶障害を改善する薬剤となり得
ることを見出し、本発明を完成するに至った。
治療薬を提供することを目的として種々の検討を重ねた
結果、特定の９−アミノアセチルアミノテトラヒドロア
クリジン誘導体、その光学対掌体または薬学的に許容さ
れ得るその酸付加塩が、従来のアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害作用を有する化合物とは異ったメカニズムで、
アルツハイマー病等の記憶障害を改善する薬剤となり得
ることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ） ｛式中、 （R5は、水素原子またはアルキル基を表わす。）を表わ
す。
す。
（R6は、水素原子またはハロゲン原子を表わす。）また
は （R7は、水素原子またはアルキル基を表わす。）を表わ
し、 （R8は、水素原子またはアルキル基を表わす。）、 を表わす。｝ で表わされる９−アミノアセチルアミノテトラヒドロア
クリジン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容され
うるその酸付加塩に存する。
は （R7は、水素原子またはアルキル基を表わす。）を表わ
し、 （R8は、水素原子またはアルキル基を表わす。）、 を表わす。｝ で表わされる９−アミノアセチルアミノテトラヒドロア
クリジン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容され
うるその酸付加塩に存する。
以下本発明を説明するに、本発明の９−アミノアセチ
ルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体は、前記一般式
（Ｉ）で表わされる。（Ｉ）式において、R5、R7及びR8
で表わされるアルキル基としては、C1〜C6のアルキル
基、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−
ブチル基、tert−ブチル基等のC1〜C4のアルキル基が挙
げられる。R6で表わされるハロゲン原子としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
る。
ルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体は、前記一般式
（Ｉ）で表わされる。（Ｉ）式において、R5、R7及びR8
で表わされるアルキル基としては、C1〜C6のアルキル
基、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−
ブチル基、tert−ブチル基等のC1〜C4のアルキル基が挙
げられる。R6で表わされるハロゲン原子としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ
る。
前記（Ｉ）式で表わされる本発明化合物の中で、好ま
しい化合物の置換基の例としては、以下のものが挙げら
れる。
しい化合物の置換基の例としては、以下のものが挙げら
れる。
かかる好ましい置換基を有する本発明化合物の具体例
を下記表−１に示す。
を下記表−１に示す。
本発明化合物の内、特に好ましいものとしては、上記
表−１の化合物No.1、２、４、６、７、８、11及び12が
挙げられる。
表−１の化合物No.1、２、４、６、７、８、11及び12が
挙げられる。
（Ｉ）式で表わされる化合物の塩類としては、生理的
に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、
及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フラム酸塩、乳酸塩、
リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩
が挙げられる。（Ｉ）式の化合物及びその塩は水和物又
は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水
和物及び溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。
に許容される塩類が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、
及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フラム酸塩、乳酸塩、
リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩
が挙げられる。（Ｉ）式の化合物及びその塩は水和物又
は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水
和物及び溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。
次に本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、例えば以下の方法により製造するこ
とができる。
とができる。
下記（II）式 で表わされる化合物を、溶媒の存在下または無溶媒で、
１から10当量の尿素とともに加熱することにより、下記
（III）式で表わされる、（Ｉ）式中の化合物を製造で
きる。
１から10当量の尿素とともに加熱することにより、下記
（III）式で表わされる、（Ｉ）式中の化合物を製造で
きる。
（式中、 及びR5は前記で定義したとおりである。） なお、原料の（II）式の化合物は、特願昭63−283351
号、特願昭63−305799号及び特願平１−137645号に記載
されている方法と同様な方法で製造できる。
号、特願昭63−305799号及び特願平１−137645号に記載
されている方法と同様な方法で製造できる。
反応溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドンのような不活性極性溶媒が好ましい。反応温度は
120〜190℃、好ましくは140〜170℃の範囲で行われる。
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドンのような不活性極性溶媒が好ましい。反応温度は
120〜190℃、好ましくは140〜170℃の範囲で行われる。
上記方法の基礎原料である下記（IV）式の化合物 は、例えば （ａ）テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Lette
rs）,1277（1963） （ｂ）コレクション オブ チェコスロバック ケミカ
ル コミュニケーションズ（Collect.Czech.Chem.Commu
n.）、42、2802（1977） （ｃ）アクタ ケミカ スカンジナビカ（Acta Chemic
a Scandinavica）,B,33,313（1979） 等の記載の方法、またはこれに準ずる方法によって容易
に合成できる。
rs）,1277（1963） （ｂ）コレクション オブ チェコスロバック ケミカ
ル コミュニケーションズ（Collect.Czech.Chem.Commu
n.）、42、2802（1977） （ｃ）アクタ ケミカ スカンジナビカ（Acta Chemic
a Scandinavica）,B,33,313（1979） 等の記載の方法、またはこれに準ずる方法によって容易
に合成できる。
また、特開昭61−148154号、特開昭63−141980号、特
開昭63−166881号、特開昭63−203664号、特開昭63−22
5358号、特開昭63−238063号、特開昭63−239271号、特
開昭63−297367号、特開昭64−73号、特開平１−132566
号及びEP−Ａ−268871号の各公報に記載されている方法
に準じて合成することも出来る。
開昭63−166881号、特開昭63−203664号、特開昭63−22
5358号、特開昭63−238063号、特開昭63−239271号、特
開昭63−297367号、特開昭64−73号、特開平１−132566
号及びEP−Ａ−268871号の各公報に記載されている方法
に準じて合成することも出来る。
本発明化合物を治療剤として用いる場合、単独または
薬学的に可能な担体と複合して投与する。その組成は、
化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等に
よって決定される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠
剤、硬カプセル剤、軟カプセル、シロップ剤、乳剤、懸
濁剤または液剤等の剤形にして、経口投与しても良い
し、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与し
てもよい。
薬学的に可能な担体と複合して投与する。その組成は、
化合物の溶解度、化学的性質、投与経路、投与計画等に
よって決定される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠
剤、硬カプセル剤、軟カプセル、シロップ剤、乳剤、懸
濁剤または液剤等の剤形にして、経口投与しても良い
し、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与し
てもよい。
また、注射用の粉末にして用事調整して使用しても良
い。経口、経腸、非経口若しくは局所投与に適した医薬
用の有機または無機の、固体または液体の担体若しくは
希釈剤を本発明化合物と共に用いることができる。固形
製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば
乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキス
トリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経
口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸
濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、
例えば水又は植物油等を含む。この製剤は不活性な希釈
剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、
芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。液体
製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ
ル中に含ませても良い。非経口投与の製剤、即ち注射剤
等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、たと
えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン
等が挙げられる。製剤の調整方法は常法によればよい。
い。経口、経腸、非経口若しくは局所投与に適した医薬
用の有機または無機の、固体または液体の担体若しくは
希釈剤を本発明化合物と共に用いることができる。固形
製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば
乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキス
トリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経
口投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸
濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、
例えば水又は植物油等を含む。この製剤は不活性な希釈
剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、
芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。液体
製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ
ル中に含ませても良い。非経口投与の製剤、即ち注射剤
等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、たと
えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン
等が挙げられる。製剤の調整方法は常法によればよい。
臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人
に対し本発明の化合物として、一般には、１日量１〜10
00mgであり、好ましくは１〜100mgであるが、年令、病
状、症状、同時投与の有無により適宜増減することが更
に好ましい。前記１日量の本発明化合物は、１日に１
回、または適当間隔において１日に２若しくは３回に分
けて投与しても良いし、間欠投与しても良い。
に対し本発明の化合物として、一般には、１日量１〜10
00mgであり、好ましくは１〜100mgであるが、年令、病
状、症状、同時投与の有無により適宜増減することが更
に好ましい。前記１日量の本発明化合物は、１日に１
回、または適当間隔において１日に２若しくは３回に分
けて投与しても良いし、間欠投与しても良い。
また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発
明の化合物として、１日量0.1〜100mgであり、好ましく
は0.1〜50mgである。
明の化合物として、１日量0.1〜100mgであり、好ましく
は0.1〜50mgである。
このようにして得られた一般式（Ｉ）にて表わされる
本発明の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作
用が公知の９−アミノテトラヒドロアクリジンの1/100
以下と弱いものの、コリン作動性神経のプレシナプティ
ック側を活性化して、神経伝達を高めることができる。
具体的には、AF64A（エチルコリンアジリジニウムイオ
ン:ethylcholine aziridinium ion）〔ジャーナル
オブ ファーマコロゾー アンド イクスペリメンタル
セラポイティクス（J.Pharmacol.Exp.Ther.），222,1
40（1982）：ニューロファーマコロジー（Neuropharmac
ol.），26,361（1982）〕を脳室内に投与されたラット
の、海馬シナプトゾームの高親和性コリン取り込み能を
改善する（試験例１）。この作用は、９−アミノテトラ
ヒドロアクリジンでは見られない。
本発明の化合物は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作
用が公知の９−アミノテトラヒドロアクリジンの1/100
以下と弱いものの、コリン作動性神経のプレシナプティ
ック側を活性化して、神経伝達を高めることができる。
具体的には、AF64A（エチルコリンアジリジニウムイオ
ン:ethylcholine aziridinium ion）〔ジャーナル
オブ ファーマコロゾー アンド イクスペリメンタル
セラポイティクス（J.Pharmacol.Exp.Ther.），222,1
40（1982）：ニューロファーマコロジー（Neuropharmac
ol.），26,361（1982）〕を脳室内に投与されたラット
の、海馬シナプトゾームの高親和性コリン取り込み能を
改善する（試験例１）。この作用は、９−アミノテトラ
ヒドロアクリジンでは見られない。
また、本発明の化合物は、９−アミノテトラヒドロア
クリジンに比べ非常に毒性が弱く、副作用が少ないの
で、アルツハイマー病等の記憶障害に対し有用な治療薬
となり得る。
クリジンに比べ非常に毒性が弱く、副作用が少ないの
で、アルツハイマー病等の記憶障害に対し有用な治療薬
となり得る。
（発明の効果） 本発明の一般式（Ｉ）であらわされる化合物は、薬理
学的に活性な価値の有る化合物である。特にこれらの化
合物は、阻害されたコリン作動性神経を直接活性化する
作用を有するので、老年性痴呆、アルツハイマー病等の
記憶障害の治療に使用しうる医薬品として、有用であ
る。
学的に活性な価値の有る化合物である。特にこれらの化
合物は、阻害されたコリン作動性神経を直接活性化する
作用を有するので、老年性痴呆、アルツハイマー病等の
記憶障害の治療に使用しうる医薬品として、有用であ
る。
老年性痴呆、特にアルツハイマー病では、脳内コリン
作動性神経の機能が低下しており、この低下と記憶障害
の程度とは、良い相関性がある。
作動性神経の機能が低下しており、この低下と記憶障害
の程度とは、良い相関性がある。
一方AF64Aは、フィッシャー（Fisher）〔（J.Pharmac
ol.Exp.Ther.），222,140（1982）〕およびベンター（L
eventer）〔（Neuropharmacol.），26,361（1987）〕が
報告したように、コリン作動性神経を選択的にかつ長期
的に障害させ、AF64Aを投与したラットでは記憶学習障
害が認められ〔ブレイン リサーチ（Brain Res.），3
21,91（1984）〕、アルツハイマー病の良いモデルであ
る。従ってAF64Aの投与により低下した脳内コリン作動
性神経の機能を直接活性化させることのできる本発明の
化合物は、アルツハイマー病を含む老年性痴呆の治療に
有用と考えられる。
ol.Exp.Ther.），222,140（1982）〕およびベンター（L
eventer）〔（Neuropharmacol.），26,361（1987）〕が
報告したように、コリン作動性神経を選択的にかつ長期
的に障害させ、AF64Aを投与したラットでは記憶学習障
害が認められ〔ブレイン リサーチ（Brain Res.），3
21,91（1984）〕、アルツハイマー病の良いモデルであ
る。従ってAF64Aの投与により低下した脳内コリン作動
性神経の機能を直接活性化させることのできる本発明の
化合物は、アルツハイマー病を含む老年性痴呆の治療に
有用と考えられる。
（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明は、その要旨を越えない限り、以下の実施例
に限定されるものではない。
が、本発明は、その要旨を越えない限り、以下の実施例
に限定されるものではない。
参考例１ Ｎ−〔（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン−９−イ
ル）アミノカルボニルメチル〕−Ｌ−アラニンエチルエ
ステルの合成 ９−クロルアセチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ
アクリジン5gにＬ−アラニンエチルエステル22gを加
え、100℃で30分間反応させる。室温まで冷却後、クロ
ロホルム100mlと水100mlを加えて攪拌する。クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精
製し、クロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶して、目
的化合物5.9gを得た。
ル）アミノカルボニルメチル〕−Ｌ−アラニンエチルエ
ステルの合成 ９−クロルアセチルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ
アクリジン5gにＬ−アラニンエチルエステル22gを加
え、100℃で30分間反応させる。室温まで冷却後、クロ
ロホルム100mlと水100mlを加えて攪拌する。クロロホル
ム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精
製し、クロロホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶して、目
的化合物5.9gを得た。
融点 101〜102℃。
参考例２ Ｎ−〔（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジン−９−イ
ル）アミノカルボニルメチル〕−Ｌ−アラニンの合成 参考例１で得た化合物2gを、室温で1N−水酸化ナトリ
ウム水溶液12mlに加え、２時間反応させる。これに、15
℃以下で1N塩酸15mlを加えると白色結晶が析出する。こ
れを濾取し、水10mlで洗った後乾燥して、目的化合物1.
42gを得た。
ル）アミノカルボニルメチル〕−Ｌ−アラニンの合成 参考例１で得た化合物2gを、室温で1N−水酸化ナトリ
ウム水溶液12mlに加え、２時間反応させる。これに、15
℃以下で1N塩酸15mlを加えると白色結晶が析出する。こ
れを濾取し、水10mlで洗った後乾燥して、目的化合物1.
42gを得た。
融点 238〜242℃。分解。
参考例３〜５ 以下の表−２に示す化合物を参考例１または２と同様
にして合成した。
にして合成した。
実施例１ ２−（（Ｓ）−５−メチル−2,4−イミダゾリジンオン
−１−イル）−Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジ
ン−９−イル）アセトアミド（表−１の化合物のNo.2）
の合成 参考例１で得た化合物3.9gをＮ−メチルピロリドン9m
lに溶解し、尿素2.64gを加え、160℃で１時間反応させ
る。80℃まで冷やして、水100mlを加え、析出する結晶
を濾取する。これをメタノール5ml及びクロロホルム150
mlに溶かし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固す
る。エタノール−酢酸エチルから再結晶して、目的化合
物2.44gを得た。
−１−イル）−Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロアクリジ
ン−９−イル）アセトアミド（表−１の化合物のNo.2）
の合成 参考例１で得た化合物3.9gをＮ−メチルピロリドン9m
lに溶解し、尿素2.64gを加え、160℃で１時間反応させ
る。80℃まで冷やして、水100mlを加え、析出する結晶
を濾取する。これをメタノール5ml及びクロロホルム150
mlに溶かし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固す
る。エタノール−酢酸エチルから再結晶して、目的化合
物2.44gを得た。
融点 260〜263℃。
実施例２〜８ 以下の表−３に示す化合物を、実施例１と同様にして
合成した。
合成した。
試験例１ AF64A処理ラット脳のNa+依存性高親和性コリン取り込
み（HACU）に対する作用 （方法） AF64AはFischerらの方法（J.Pharm.Exper.Ther.,222,
140（1982））に従ってAF64から調整した。AF64A（1.5n
mol/1.5μl/side）をラット両側脳室に注入する。一週
間後に断頭し海馬のみを取り出す。0.32Mシュークロー
スでホモジェナイズし、1000gで10分間遠心し、その上
清をさらに20000gで20分間遠心し、粗シナプス分画を得
る。粗シナプス分画と本発明の化合物を37℃で30分間イ
ンキュベーションし、〔3H〕コリン（１μＭ）を加え、
さらに37℃で10分間インキュベーションする。コントロ
ールとしては、粗シナプス分画を37℃10分間インキュベ
ーションしたものを用いた。反応はWhatman GF/Bフィ
ルター上に吸引濾過することにより停止した。フィルタ
ー上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測
定し、これをHACU量とした。タンパク量は、ブラッドフ
ォード（Bradford）の方法〔アナリティカルバイオケミ
ストリー（Anal.Biochem.），72,248（1976）〕に従っ
て定量した。試験結果を表−４に示す。
み（HACU）に対する作用 （方法） AF64AはFischerらの方法（J.Pharm.Exper.Ther.,222,
140（1982））に従ってAF64から調整した。AF64A（1.5n
mol/1.5μl/side）をラット両側脳室に注入する。一週
間後に断頭し海馬のみを取り出す。0.32Mシュークロー
スでホモジェナイズし、1000gで10分間遠心し、その上
清をさらに20000gで20分間遠心し、粗シナプス分画を得
る。粗シナプス分画と本発明の化合物を37℃で30分間イ
ンキュベーションし、〔3H〕コリン（１μＭ）を加え、
さらに37℃で10分間インキュベーションする。コントロ
ールとしては、粗シナプス分画を37℃10分間インキュベ
ーションしたものを用いた。反応はWhatman GF/Bフィ
ルター上に吸引濾過することにより停止した。フィルタ
ー上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測
定し、これをHACU量とした。タンパク量は、ブラッドフ
ォード（Bradford）の方法〔アナリティカルバイオケミ
ストリー（Anal.Biochem.），72,248（1976）〕に従っ
て定量した。試験結果を表−４に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 戸部 昭広 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 盛中 泰洋 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (56)参考文献 特開 平１−132566（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−250353（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ） ｛式中、 （R5は、水素原子またはアルキル基を表わす。）を表わ
す。 （R6は、水素原子またはハロゲン原子を表わす。）また
は （R7は、水素原子またはアルキル基を表わす。）を表わ
し、 （R8は、水素原子またはアルキル基を表わす。）、 を表わす。｝ で表わされる９−アミノアセチルアミノテトラヒドロア
クリジン誘導体、その光学対掌体または薬学上許容され
うるその酸付加塩。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1290916A JP2720549B2 (ja) | 1989-11-08 | 1989-11-08 | ９―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 |
| CA002029497A CA2029497C (en) | 1989-11-08 | 1990-11-07 | 4-acylaminopyridine derivative |
| EP90403182A EP0427636B1 (en) | 1989-11-08 | 1990-11-08 | 4-Acylaminopyridine derivatives |
| AT90403182T ATE138653T1 (de) | 1989-11-08 | 1990-11-08 | 4-acylaminopyridin-derivate |
| KR1019900018017A KR100192833B1 (ko) | 1989-11-08 | 1990-11-08 | 4-이실아미노피리딘 유도체 및 그의 제조방법 |
| DK90403182.0T DK0427636T3 (da) | 1989-11-08 | 1990-11-08 | 4-acylaminopyridin-derivater |
| DE69027180T DE69027180T2 (de) | 1989-11-08 | 1990-11-08 | 4-Acylaminopyridin-Derivate |
| ES90403182T ES2088998T3 (es) | 1989-11-08 | 1990-11-08 | Derivados de 4-acilaminopiridina. |
| US08/115,257 US5397785A (en) | 1989-11-08 | 1993-09-02 | 4-acylaminopyridine derivative |
| US08/355,181 US5536728A (en) | 1989-11-08 | 1994-12-08 | 4-acylaminopyridine derivative |
| US08/629,901 US5861411A (en) | 1989-11-08 | 1996-04-10 | 4-Acylaminopyridine derivative |
| GR960402226T GR3020868T3 (en) | 1989-11-08 | 1996-08-22 | 4-Acylaminopyridine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1290916A JP2720549B2 (ja) | 1989-11-08 | 1989-11-08 | ９―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03151366A JPH03151366A (ja) | 1991-06-27 |
| JP2720549B2 true JP2720549B2 (ja) | 1998-03-04 |
Family
ID=17762170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1290916A Expired - Lifetime JP2720549B2 (ja) | 1989-11-08 | 1989-11-08 | ９―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2720549B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5374685B2 (ja) * | 2008-02-14 | 2013-12-25 | 公益財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 | 新規ｈｃｖエントリー阻害剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| JPH01250353A (ja) * | 1987-12-03 | 1989-10-05 | Mitsubishi Kasei Corp | ９−アシルアミノ−テトラヒドロアクリジン誘導体及び該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤 |
-
1989
- 1989-11-08 JP JP1290916A patent/JP2720549B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03151366A (ja) | 1991-06-27 |
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