HU202499B - Process for producing 9-(acylamino)-tetrahydroacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:9-Acylamino-tetrahydroacrydine derivative of formula I [R is alkyl, aralkyl, formula II [R<1> is H, alkyl; R<2> is H, formula III, formula IV (R<3> is H, alkyl), or R<1> and R<2> incorporate together with N to form formula V; n is 1, 2]; A is formula VI (R<4> is H, halogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl), formula VII (R<5> is H, alkyl), B is formula VIII (R<6> is H, alkyl)], and its acid adducts. EXAMPLE:N-(1,2,3,4-Tetrahydroacrydin-9-yl)butanamide. USE:It has action to directly activate cholinergic nervous system in disorder and is used for treating senile dementia, Alzheimer's disease and other dysmnesias. PREPARATION:For example, the reaction between a compound of formula IX and a reactive derivative of the compound of formula X (R<10> is alkyl) gives the compound of formula I.

Description

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és ^R5 is hydrogen or alkyl; and

S B jelentése: (m) általános képletű csoport, amelybenS B is a group of formula (m) in which

R⁶ hidrogénatomot, alkil- vagy hidroxilcsoportot jelent; vagy (n), (o) képletű csoport, vagy (p) általános képiért csoport, amelybenR ^{6 is} hydrogen, alkyl or hydroxy; or a group of the formula (n), (o) or (p) in which

R⁷ jelentése hidrogénatom, alkil-, benzilvagy fenil-etil-csoport, -C(-O)-R⁸, C(-O) - NHR⁸ általános képletű csoport, amelyben oR ⁷ is hydrogen, alkyl, benzyl or phenylethyl, -C (-O) -R ⁸ , C (-O) -NHR ^{8 in} which

R hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; vagy (r) képletű csoport, vagy (s) általános képiért csoport, amelybenR is hydrogen or alkyl; or a group of formula (r) or a group of the general formula (s) in which

R⁹ hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; vagy (t), (u), (v), (w) vagy (y) képletű csoport.R ^{9 is} hydrogen or alkyl; or a group of the formula (t), (u), (v), (w) or (y).

Az (I) általános képletű kolinészteráz-gátló hatásuk alapján fokozzák az agyi kolinerg neuronok csökkent működését, s így memóriazavarok, például Alzheimer -betegség kezelésére alkalmazhatók.By virtue of their cholinesterase inhibitory activity, the compounds of formula (I) enhance the impaired function of cerebral cholinergic neurons and are thus useful in the treatment of memory disorders such as Alzheimer's disease.

A találmány tárgya eljárás új 9-(acil-amino)-tetrahidroakridin-származékok, optikai antipódjaik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. E vegyületek a kolinerg neuronok csökkent működését, s így az emlékezést (memóriát) javítják. A találmány az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozikThe present invention relates to novel 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives, their optical antipodes and their pharmaceutically acceptable acid addition salts. These compounds improve the functioning of cholinergic neurons and thus improve memory. The present invention also relates to the preparation of pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredients

Több különböző memóriazavarra jellemző a kolinerg idegek működésének romlása: ilyen például az Alzheimer-betegség is. Ez a tény a kiindulópontja annak a kutatási célnak, hogy az agy acetil-kolin-tartalmát acetil-kolinészteráz-gátló hatóanyagokkal növeljék. Leírták például fizosztigmin alkalmazását (Neurology, 8, 377 [1978]). Továbbá, a 148 154/1986, 141 980/1988, 166 881/1988, 203 664/1988. 225 358/1988,238 063/1988 és 239 271/1988 számú publikált japán szabadalmi bejelentésekben, a 0 268 871 számú publikált európai szabadalmi bejelentésekben, valamint a 88/02256 számú PCT közrebocsátási iratban ismertették, hogy egyes 9-amino-tetrahidroakridin-származékok gátolják az acetil-kolínészteráz enzim működését, s így az Alzeheimer-betegség kezelésére alkalmazhatók. Summers közölte (The New England Journal of Medicine, 315,1241 [1986]),hogya9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin (takrin) lecitinnel kombinálva az Alzheimer-betegség kezelésére alkalmazható. E kezelési módszerek azonban problematikusak, mert kielégítő javulást mindeddig nem értek el, illetve mellékhatások léptek fel. Kívánatos tehát új terápiás módszer kidolgozása.Many different memory disorders are characterized by a decrease in the function of cholinergic nerves, such as Alzheimer's disease. This fact is the starting point for a research aim to increase the acetylcholine content of the brain with acetylcholinesterase inhibitors. For example, the use of physostigmine has been described (Neurology, 8, 377 (1978)). Further, 148 154/1986, 141 980/1988, 166 881/1988, 203 664/1988. Japanese Patent Laid-Open Publication Nos. 225 358 / 1988,238,063/1988 and 239,271/1988, European Patent Publication 0 268 871 and PCT Publication No. 88/02256 disclose that certain 9-amino-tetrahydroacridine derivatives they inhibit the action of the enzyme acetylcholinesterase and are thus useful in the treatment of Alzheimer's disease. Summers reported (The New England Journal of Medicine, 315, 1241 (1986)) that it can be used in combination with 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine (tacrine) lecithin for the treatment of Alzheimer's disease. However, these methods of treatment are problematic because no satisfactory improvement has been achieved so far or side effects have occurred. Thus, it is desirable to develop a new therapeutic approach.

A 9-(acil-amino)-tetrahidroakridin-szánnazékok közül ismert a 9-(acetil-amino)-tetrahidroakridin (J. Chem. Soc. 1947,634); leírták továbbá a 9-(klór-acetilamino)-tetrahidroakridint is és a 9-(dietil-amino-acetil-amino)-tetrahidroakridint (Chem. Listy 51, 1056 [1977]), valamint közölték, hogy az utóbbi vegyűlet helyiérzéstelenítő hatású. Vizsgálták a 9-ammo-tetrahidroakridin-származékok kémiai szerkezete és acetü-kolineszteráz-gátló hatása közötti összefüggéseket is (J. Med. Chem. 18,1056 [1975]), és megállapították, hogy a 9-(acetil-amino)-tetrahidroakridin és a 9-(benzolamlno)-tetrahidróakridin enzimgátló hatása a 9-amino-tetrahidroakridin hatásának csupán ezredrésze.Among the 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives, 9-acetylamino-tetrahydroacridine is known (J. Chem. Soc. 1947,634); 9-chloroacetylamino-tetrahydroacridine and 9-diethylaminoacetylamino-tetrahydroacridine have also been described (Chem. Listy 51, 1056 (1977)) and the latter compound has been reported to have local anesthetic activity. The relationships between the chemical structure of 9-amino-tetrahydroacridine derivatives and their inhibition of acetylcholinesterase have also been investigated (J. Med. Chem. 18, 1056 (1975)) and it has been found that 9-acetylamino-tetrahydroacridine and the enzyme inhibitory activity of 9-benzolamino-tetrahydroacridine is only one-thousandth of that of 9-amino-tetrahydroacridine.

Jóllehet a fentebb idézett 166 881/1988,203 664/1988, 225 358/1988,238 063/1988 és 239 271/1988 számú publikált japán szabadalmi bejelentésekben 9-(acilamino)-tetrahidroakridin-szánnazékokat igényeltek, azonban egyik bejelentésben sem írtak le konkrétan 9(acil-amino)-csoportot tartalmazó vegyűlet előállítására vonatkozó példát, és ilyen vegyületek farmakológiái hatását sem ismertették.Although Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 166,881 / 1988,203,664/1988, 225,358 / 1988,238,063/1988 and 239,271/1988, cited above, 9- (acylamino) -tetrahydroacridine polysaccharides were claimed, but none of these applications described. in particular, an example of the preparation of a compound containing 9 (acylamino) groups and the pharmacological activity of such compounds has not been described.

Mélyreható vizsgálatokat végeztünk abból a célból, hogy a terápiában alkalmazható szert találjunk az aggkori elmegyengeség - többek között az Alzheimerbetegség - kezelésére. Vizsgálataink eredményeként azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 9-(acil-amino)-tetrahidroakridin-szánnazékok, azok optikailag aktív antipódjai és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik javító hatást fejtenek ki memóriazavarokra - így például az Alzheimer-betegségben - és hatásuk mechanizmusa eltérő az általánosan ismert acetil-kolinészteráz-gátlók hatásmechanizmu35 sától. Az (I) általános képletbenIn-depth studies have been conducted to find a therapeutic agent for the treatment of anxiety disorders in the elderly, including Alzheimer's disease. As a result of our studies, we have found that the 9-acylamino-tetrahydroacridine compounds of formula (I), their optically active antipodes and their pharmaceutically acceptable acid addition salts have a remedy for memory disorders such as Alzheimer's disease and their mechanism of action. different from the mechanism of action of commonly known acetylcholinesterase inhibitors. In the general formula (I)

R jelentése alkil-vagy fenil-alkilcsoport, vagy (Π) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2;R is alkyl or phenylalkyl, or a group of formula (Π) wherein n is 1 or 2;

R¹ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vagy cikloalkilcsoport;R ¹ is hydrogen, alkyl, or cycloalkyl;

R² jelentése hidrogénatom; -C(=O)-R³,R ² is hydrogen; -C (= O) -R ³ ,

-C(=O)-NH-R³' -CH2-C(=O)-0R³ általános képiért csoport, amelyekben R³ hidrogénatomot vagy alkilcsoportot je45 lent; vagy (a) képletű csoport;-C (= O) -NH-R ^'3 -CH 2 -C (= O) -0R general képiért ³ group wherein R ³ is hydrogen or alkyl je45 below; or a group of the formula (a);

R¹ és R² azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy (a), (b), (c), (d), (e), (g), (i) és (j) képletű csoportot is jelenthet;R ¹ and R ² together with the nitrogen atom to which they are attached may also represent a group of formulas (a), (b), (c), (d), (e), (g), (i) and (j);

A^ jelentése: (k) általános képletű csoport, amelybenA is a group of formula (k) in which

R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, alkoxi- vagy hidroxilcsoport, vagy (1) általános képletű csoport, amelybenR ⁴ is hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy or hydroxy, or a group of formula (I) wherein

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és jelentése: (m) általános képletű csoport, amelyben ^R5 is hydrogen or alkyl; and represents a group of formula (m) in which

R⁶ hidrogénatomot, alkil- vagy hídroxilcsoportot jelent; vagyR ^{6 is} hydrogen, alkyl or hydroxy; obsession

-2i-2 H

HU 202 499 B (n), (o) képletü csoport, vagy (p) általános képletü csoport, amelybenEN 202 499 B (n), a group of formula (o) or a group of formula (p) wherein

R⁷ jelentése hidrogénatom, alkil-, benzilvagy fenil-etil-csoport, -C(-O)-R⁸, -C(-O)-NHR⁸ általános képletü csoport, amelybenR ⁷ is hydrogen, alkyl, benzyl or phenylethyl, -C (-O) -R ⁸ , -C (-O) -NHR ^{8 in} which

R⁸ hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; vagy (r) képletü csoport, vagy (s) általános képlett! csoport, amelybenR ^{8 is} hydrogen or alkyl; or a group of formula (r) or of formula (s)! group in which

R⁹ hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; vagy (t), (u), (v), (w) vagy (y) képletü csoportR ^{9 is} hydrogen or alkyl; or a group of the formula (t), (u), (v), (w) or (y)

A találmány az (I) általános képletü vegyületeket (találmány szerinti vegyületeket) hatóanyagként tartalmazó memóriajavító gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.The present invention also relates to the manufacture of a memory enhancement pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) as an active ingredient.

A találmányt az alábbiakban részletesen ismertetjük.The invention will be described in more detail below.

Az (I) általános képlet teljesen általánosságban foglalja össze a találmány szerinti 9-(acil-amino)-tetrahidroakridin-származékokat.The general formula (I) summarizes the 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives according to the invention.

Az (I) általános képletben R jelentése: alkil-csoport, például 2-8 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos alkilcsoport, így etil-, η-propil-, izopropil-, n-butü-, szek-butil- vagy terc-butíl-csoport; vagy (z) általános képletü csoport, amelyben n’ értéke 1,2 vagy 3; vagy (Π) általános képletü csoportIn the formula (I), R is an alkyl group, e.g. butyl; or a group of the formula wherein n 'is 1,2 or 3; or a group of the formula (Π)

A (Π) általános képletben: ha R¹ alkilcsoportot jelent, akkor ez például 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4In the formula (Π): when R ^{1 is} alkyl, it is, for example, C 1-6, preferably 1-4.

1.First

(I) általános képletü vegyületek, ahol A jelentést képletü csoport.Compounds of Formula (I) wherein A is.

szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butíl- vagy szek-butil csoport lehet.alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl or sec-butyl.

Továbbá az (I) általános képletben: ha R⁴, R⁵, R⁶ v&gy R⁷ halogénatomot, alkil-, alkoxi- vagy fenil-al5 kilcsoportot jelent, akkor a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet; az alkilcsoport például 1 -4 szénatomos, amilyen a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, vagy szek-butil-csoport; az alkoxicsoport 1-4 szénatomos lehet, amilyen például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, vagy szekbutoxi-csoport; és a fenil-alkilcsoport például benzilvagy fenil-etil-csoport lehetFurther, in the formula (I): when R ⁴ , R ⁵ , R ^{6 or} R ^{7 are} halogen, alkyl, alkoxy or phenylalkyl, the halogen may be fluorine, chlorine, bromine or iodine; alkyl is, for example, C 1 -C 4 such as methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, η-butyl, or sec-butyl; the alkoxy group may have from 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, η-propoxy, isopropoxy, η-butoxy or sec-butoxy; and the phenylalkyl group may be, for example, benzyl or phenylethyl

Az (I) általános képletü vegyületek közül előnyösen azok a vegyűletcsoportok, amelyekben az alábbi szubsztituensek szerepelnek.Preferred compounds of formula (I) are those groups having the following substituents.

(1) R előnyös jelentése η-propil-, izopropil- vagy (Π) általános képletü csoport. E vegyületcsoportbán különösen előnyös az a vegyület, amelyben R jelentése (Π) általános képletü csoport, ahol -NR’R^{2 *} je20 lentése N-metil-N-acetil-csoport, metil-amino-csoport, -NH-C(=O)-NH2 csoport, valamint (b), (d), (g), (e) vagy (j) képletü csoport, és n értéke 1.(1) R is preferably η-propyl, isopropyl or (csoport). Particularly preferred within this group of compounds is the compound in which R is a group of formula (Π) wherein -NR ¹ R ^{2 *} is N-methyl-N-acetyl, methylamino, -NH-C (= O). ) -NH 2 and groups (b), (d), (g), (e) or (j) and n is 1.

(2) A 3 előnyös jelentése (aa) vagy (bb) képletü csoport (3) Q B előnyös jelentése (n), (p), (r) vagy (t) képletü csoport(2) Preferred 3 represents a group of formula (aa) or (bb) Preferred 3 represents a group of formula (n), (p), (r) or (t)

A találmány szerinti vegyületekre konkrét példákként nevezzük meg az 1. és 2. táblázatban felsorolt ve30 gyületeket táblázat „és B jelentése (m) általánosSpecific examples of compounds of the invention include the compounds listed in Tables 1 and 2, and "B" is the general formula (m).

Vegyület sorszáma Compound number R R n n R¹ R ¹ R² R ² R⁴ R ⁴ R⁶ R ⁶ 1 1 -C2H5 C2H5 - - — - — - H H H H 2 2 -C3H7 -C3H7 - - — - — - H H H H 3 3 /CH₃ -CH< CH3/ CH ₃ -CH <CH ₃ - - — - — - H H H H 4 4 -C4H9 -C4H9 - - — - — - H H H H 5 5 /CH₃ -CH2-CH' ^XCH3/ CH ₃ -CH 2 -CH ' ^X CH 3 - - — - — - H H H H 6 6 -CH-C2H5 1 CH3 CH-C2H5 1 CH3 - - — - — - H H H H

-3HU 202 499 Β-3HU 202,499 Β

1. táblázat folytatásaContinuation of Table 1

Vegyület sorszáma Compound number R R n n R¹ R ¹ R2 R2 R⁴ R ⁴ R⁶ R ⁶ 7 7 -ch₂ -~~-ch ₂ - ~~ - - — - — - H H H H 8 8 -C3H7 -C3H7 - - — - — - H H 2-OH 2-OH 9 9 -C3H6-^~^ -C3H6- ^ ~ ^ - - — - — - H H H H 10 10 z^Rl -(CH₂)n-N< \r2z ^{R 1} - (CH ₂ ) n N <\ r 2 1 1 H H H H H H H H 11 11 /^Rl -(CH2)n-N< \r2/ ^Rl - (CH2) nN <\ r2 1 1 H H -CH3 CH3 H H H H 12 12 /^Rl -(CHzJn-N' \_R2/ ^Rl - {CHzJn-N '\ _R 2 1 1 H H -C2H5 C2H5 H H H H 13 13 /^Rl -(CHaVN' \_r2 / ^Rl - {CHaVN '\ _r2 1 1 H H -CH3H7 -CH3H7 H H H H 14 14 /^Rl -<CH2)n-N( \_r2 / ^Rl - <CH2) nN {\ _r2 1 1 H H /CH₃ -ch; ^XCH3/ CH ₃ -ch; ^X CH3 H H H H 15 15 /^Rl -<CH2)n-N< \_R2/ ^Rl - <CH2) nN <\ _R 2 2 2 H H h h H H H H 16 16 /^RI -<CH₂>n-N< \r2/ ^RI - <CH ₂ > nN <\ r2 2 2 H H -CH3 CH3 H H H H 17 17 z^rI -<CH₂)n-N( \R2z ^rI - <CH ₂ ) n N (\ R 2 1 1 H H -C-CH3 II 0 C-CH3 II 0 H H H H 18 18 /^Rl -(CH₂)n-N;/ ^{R 1} - (CH ₂ ) n N; 1 1 H H -c-ofe-N z -c-ofe-N z H H H H 19 19 z^Rl -<CH2)n-N( \r2z ^Rl - <CH2) nN {\ r2 1 1 -CH3 CH3 -C-CH3 II 0 C-CH3 II 0 H H H H

-4HU 202 499 Β-4HU 202,499 Β

1. táblázat folytatásaContinuation of Table 1

Vegyűlet sorszáma Compound number R R n n R¹ R ¹ R² R ² R⁴ R ⁴ R⁶ R ⁶ 20 20 z^Rl -(CH2)n-N< \r2z ^{R 1} - (CH 2) n N <\ r 2 1 1 H H -C-NH2 II 0 -C-NH 2 II 0 H H H H 21 21 /^Rl -(CH2)n-N< \r2/ ^Rl - (CH2) nN <\ r2 1 1 H H -C-NH-CH3 II 0 -C-NH-CH3 II 0 H H H H 22 22 /^R* -<CH2)n-N< \r2/ ^R * - <CH2) nN <\ r2 2 2 H H -C-NH2 II o -C-NH 2 II She H H H H 23 23 /^Rl 4CH2)n-N( \_R2/ ^Rl 4CH2) nN (\ _R 2 1 1 H H -CH2-C-OH II 0 -CH2-C-OH II 0 H H H H 24 24 /^Rl -(CHzk-N' \_R2/ ^Rl - {CHzk-N '\ _R 2 1 1 H H -CH2-C-0C2H5 II 0 -CH2-C 0C2H5 II 0 H H H H 25 25 /^Rl -(OfeJn-NÍ \r2/ ^Rl - {OfeJn-NÍ \ r2 2 2 H H -CH2-C-OC2H5 II 0 -CH2-C-OC2H5 II 0 H H H H 26 26 z^Rl -(CH₂)n-N< \r2z ^{R 1} - (CH ₂ ) n N <\ r 2 1 1 N-nel együtt __N ^Z JWith N _ _N ^Z J H H H H 27 27 z^Rl -<CH₂)_n-N< \r2z ^Rl - <CH ₂ ) _n -N <\ r2 2 2 N-nel együ« _/ | N. co «_ / | H H H H 28 28 z^Rl -(CH2)n-N' \r2z ^{R 1} - (CH 2) n N '\ r 2 1 1 N-nel .— együtt __N ^Z 0With N.— together with _ _N ^Z 0 H H H H 29 29 z^Rl -(CH2)n-N( \r2z ^Rl - (CH2) nN {\ r2 2 2 N-nel .— «W» -N NH N -. "W" -N NH H H H H 30 30 z^Rl -<CH₂)n-N( 'R² z ^{R 1} - <CH ₂ ) n N ('R ² 1 1 N-nel együtt _Z , X N. together _Z, X H H H H 31 31 z^Rl -<CH2)n-N< \r2z ^Rl - <CH2) nN <\ r2 2 2 N-nel együtt Z | N. together with Z | H H H H

-5HU 202 499 B-5HU 202 499 B

1. táblázat folytatásaContinuation of Table 1

Vegyület sorszáma Compound number R R n n R¹ R^z R ¹ R ^z R⁴ R ⁴ R⁶ R ⁶ 32 32 /^Rl -<CH2)n-N< \r2/ ^Rl - <CH2) nN <\ r2 1 1 N-nel fi együtt -nAh VJ N-nel fi together with -nAh VJ H H H H 33 33 /^Rl -<CH2)n-N( \r2/ ^Rl - <CH2) nN {\ r2 2 2 N-nel fi ^e^^tl N-nel fi ^e ^ ^tl H H H H 34 34 /^Rl -<CH2>n-N( \r2/ ^Rl - <CH2> nN {\ r2 1 1 N-nel együtt __N' \With N _ _N '\ H H H H 35 35 /^Rl -(CH2)n-N< \r2/ ^Rl - (CH2) nN <\ r2 1 1 N-nel %—. együtt _N ^z \N-4% -. together _N ^z \ H H H H 36 36 /^Rl -<CH2)»-N( \r2/ ^Rl - <CH2) »- N {\ r2 1 1 N-nel °^NH együtt J N-nel 10 ^ NH together with J H H H H 37 37 /^Rl -<CH2)n-N< \r2/ ^Rl - <CH2) nN <\ r2 1 1 N-nel együtt -NT oJ N. together with -NT oJ H H H H 38 38 /^R‘ -<CH2)n-í< \r2/ ^R '- <CH2) n-í <\ r2 2 2 N-nel együtt ._N0HWith N. _N, 0H H H H H 39 39 /^R1 -<CH2)n-N( \r2/ ^R1 - <CH2) nN {\ r2 1 1 N-nel együtt u/ N. together u / H H H H 40 40 /^Rl -<CH2)n-N' \r2/ ^Rl - <CH2) nN '\ r2 2 2 N-nel együtt -N \=/ N. together with -N \ = / H H H H 41 41 z^Rl -(CH₂)n-N( \R2z ^{R 1} - (CH ₂ ) n N (\ R 2 1 1 N-nel együtt _Z| N. together _Z | 7-CH3 7-CH3 H H

-6HU 202 499 Β-6HU 202 499 Β

1. táblázat folytatásaContinuation of Table 1

Vegyület sorszáma Compound number R R n n R¹ R ¹ R2 R2 R⁴ R ⁴ R⁶ R ⁶ 42 42 /^R‘ -<CH2)n-N( \r2/ ^R '- <CH2) nN {\ r2 1 1 N-nel együtt N. together Z Z 5-CH₃ 5-CH ₃ H H s s 43 43 /^Rl 4CH2)n-N< \r2/ ^Rl 4CH2) nN <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together •p p • 7-Br 7-Br H H 44 44 /^Rl -(CH₂)n-N( \r2/ ^{R l} - (CH ₂ ) n N {\ r2 1 1 N-nel együtt N. together p p 7-a 7-a H H 0 0 45 45 /^Rl 4CH2>n-N( ^XR2/ ^R 4CH2> nN (R2 ^X 1 1 N-nel együtt N. together •p p • 8-F 8-F H H 46 46 /^Rl -<CH2)n-N< \r2/ ^Rl - <CH2) nN <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together •ρ • ρ 6-OCH3 6-OCH3 H H 0 0 47 47 /^Rl 4CH2)n-N< \_R2/ ^Rl 4CH2) nN <\ _R 2 1 1 N-nel együtt N. together -9 -9 7-OC2H5 7-OC2H5 H H 0 0 48 48 /^Rl -<CH2)a-N< \r2/ ^Rl - <CH2) aN <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together -9 -9 6-ΌΗ 6 ΌΗ H H 0 0 49 49 /^Rl \r2/ ^Rl \ r2 1 1 N-nel együtt N. together •ρ • ρ H H 2-CH3 2-CH3 0 0 50 50 z^Rl -<CH2)n-N( \r2z ^Rl - <CH2) nN {\ r2 l l N-nel együtt N. together p p H H 2-C2H5 2-C2H5 51 51 z^Rl 4CH2)n-N( \R2z ^Ri 4CH2) nN (\ R2 1 1 N-nel együtt N. together -ρ -ρ H H 4-CH3 4-CH3

-7HU 202 499 Β-7HU 202 499 Β

1. táblázat folytatásaContinuation of Table 1

Vegyület sorszáma Compound number R R n n R¹ R ¹ R² R ² R⁴ R ⁴ R⁶ R ⁶ 52 52 /^Rl -<CH₂)n-N< \r2/ ^Rl - <CH ₂ ) nN <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together •9 • 9 H H 4-C2H5 4-C2H5 0 0 53 53 -<CH₂)n-N< \r2- <CH ₂ ) nN <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together -Q -Q H H 1-OH 1-OH 54 54 z^Rl -<CH2>n-N< \_R2z ^Rl - <CH2> nN <\ _R 2 1 1 N-nel együtt N. together 9 9 H H 2-OH 2-OH 0 0 55 55 z^R1 4CH2)ir-N< \r2z ^R1 4CH2) and -N <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together 9 9 7-CH3 7-CH3 2-CH3 2-CH3 0 0 56 56 z^Rl -ÍOfeJn-N' \r2z ^Rl -ÍOfeJn-N '\ r2 1 1 N-nel együtt N. together 9 9 7-C1 7-C1 4-CH3 4-CH3 0 0 57 57 z^Rl -(ch^-n; \r2z ^Rl - {ch ^ -n; \ r2 1 1 N-nel együtt N. together •9 • 9 8-F 8-F 1-OH 1-OH 58 58 z^Rl -(CH₂)n-N( \R2z ^{R 1} - (CH ₂ ) n N (\ R 2 1 1 N-nel együtt N. together -9 -9 8-F 8-F 2-OH 2-OH 0 0 59 59 z^Rl -<CH2)n-N< \r₂ z ^Rl - <CH2) nN <\ r ₂ 1 1 N-nel együtt N. together '9 '9 6-OCH3 6-OCH3 1-OH 1-OH f f 60 60 z^Rl -<CH2)n-N< \r2z ^Rl - <CH2) nN <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together •9 • 9 6-OH 6-OH 2-CH3 2-CH3 0 0 61 61 z^Rl -<CH₂)n-N< \r2z ^Rl - <CH ₂ ) nN <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together γΛ -N NH 9 γΛ -N NH 9 8-F 8-F H H

HU 202 499 ΒHU 202 499 Β

1. táblázat folytatásaContinuation of Table 1

Vegyület sorszáma Compound number R R n n R¹ R ¹ R2 R2 R⁴ R ⁴ R⁶ R ⁶ 62 62 /^R‘ 4CH₂)n-N< \R2/ ^R '4CH ₂ ) nN <\ R2 1 1 N-nel együtt N. together -N NH P -N NH P H H 1-CH3 1-CH3 63 63 /^Rl -<CH2)a-N< \_R2/ ^Rl - <CH2) aN <\ _R 2 1 1 N-nel együtt N. together /~9 -N NH H / -9 -N NH H H H 2-OH 2-OH 64 64 /^Rl -<CH2)n-N< \r2/ ^Rl - <CH2) nN <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together /~9 -N NH / -9 -N NH 7-OC2H5 7-OC2H5 H H 65 65 /^Rl -(CIfeJn-N' \_R2/ ^Rl - {CIfeJn-N '\ _R 2 1 1 N-nel együtt N. together -N NH 0^' -N NH 0? ' 7-a 7-a 2-OH 2-OH

2.táblázat (I) általános képletű vegyületekTable 2 Compounds of Formula I

Vegyület sorszáma Compound number R R n n R¹ R ¹ R² R ² 66 66 z^Rl -(CH2)n-N< \r2z ^{R 1} - (CH 2) n N <\ r 2 1 1 N-nel együtt N. together c c 67 67 /^Rl -(CH2)n-N< \r2/ ^Rl - (CH2) nN <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together 9 9 c c ^^NH ^^ NH 68 68 /^Rl -(CH₂)_n-N< \r2/ ^{R 1} - (CH ₂ ) _n -N <\ r 2 1 1 N-nel együtt N. together 9 9 c c or guard 69 69 /^Rl -<CH2)n-N< \r2/ ^Rl - <CH2) nN <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together 9 9 c c ^^N-C-N-JCHa J! ^^ N-C-N-JCHa J! 70 70 /^R1 -<CH₂)n-N< \r2/ ^R1 - <CH ₂ ) nN <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together ^NP 0 ^N P 0 c c ^xXXN-C-N-C₂Hs jr ^xXX NCNC ₂ Hs jr

-9HU 202 499 B-9HU 202 499 B

2. táblázat folytatásaContinuation of Table 2

Vegyület sorszáma Compound number R R n n R¹ R ¹ R² R ² 71 71 /^Rl -<CH2)n-N( \r2/ ^Rl - <CH2) nN {\ r2 1 1 N-nd együtt N nd together 9 9 c c '^/XN-C-H' ^{/ X} NCH 72 72 /^R‘ -<CH₂)n-N; \r2( ^R '- <CH ₂ ) nN; \ r 2 1 1 N-nd együtt N nd together 9 9 c c •^^N—CH3 • ^^ N-CH3 73 73 /^R1 -(CH₂)n-N( \r2/ ^{R 1} - (CH ₂₎ n N (\ r2 1 1 N-nel együtt N. together P P c c 9^N-CH₃ x99 ^ N-CH ₃ x 9 74 74 -C3H7 -C3H7 - - c c 3 3 75 75 z^Rl -CCH2)»-N< \r2z ^Rl -CCH2) »- N <\ r2 1 1 N-nd együtt N nd together 9 9 c c 3 3 76 76 -C3H7 -C3H7 - - c c 9 9 77 77 /^Rl -(OfeJn-N' \r2/ ^Rl - {OfeJn-N '\ r2 1 1 N-nd együtt N nd together -9 -9 c c 9 9 78 78 -C3H7 -C3H7 - - c c 79 79 -(CHzJn-N' \_R2- (CHzJn-N '\ _R 2 N-nd együtt N nd together 9 9 c c 3 3 80 80 /¹¹¹ -(Cfek-Nf \_R2/ ¹¹¹ - {Cfek-Nf \ _R 2 1 1 N-nd együtt N nd together 9 9 3 3

-10HU 202 499 B-10HU 202 499 B

2. táblázol folytatásaContinue to Table 2

Vegyület sorszáma Compound number R R n n R¹ R ¹ R² R ² 3· · 3 81 81 /^Rl 4CH2)n-N< \R2/ ^Rl 4CH2) nN <\ R2 1 1 N-nel együtt N. together 9 9 X X 82 82 /^Rl -<CH2)n-N< \r2/ ^Rl - <CH2) nN <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together P P X X 0“· 0 "· 83 83 /^Rl -<CH2)n-N( \r2/ ^Rl - <CH2) nN {\ r2 1 1 N-nel együtt N. together ó She X X 84 84 /^Rl -<CH2)_q-N( \r2/ ^Rl - <CH2) _q -N (\ r2 1 1 N-nel együtt N. together P P 85 85 /^Rl -<CH2)n-N< \_R2/ ^Rl - <CH2) nN <\ _R 2 1 1 N-nel együtt N. together P P h₃c ⁵ h ₃ c ⁵ 86 86 /^Rl -<CH2)n-N( \r2/ ^Rl - <CH2) nN {\ r2 1 1 N-nel együtt N. together P P c c X X 87 87 z^R1 -<CH2)n-N< \r2z ^R1 - <CH2) nN <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together P P c c 88 88 z^Rl -<CH2)n-N< \r2z ^Rl - <CH2) nN <\ r2 1 1 N-nel együtt N. together P P c c xP xP 89 89 z^Rl -ícm-n; \r2z ^{R 1 -} cm -1; \ r 2 1 1 N-nel együtt N. together /0 γΛ -N NH / 0 γΛ -N NH c c Z\) xP Z \) xP 90 90 z^Rl \r2z ^Rl \ r2 1 1 N-nel együtt N. together p p z z

-111-111

HU 202 499 ΒHU 202 499 Β

2. táblázat folytatásaContinuation of Table 2

Vegyület sorszáma Compound number R R n n R¹ R ¹ R² R ² A^ The ^ 91 91 /^Rl -W-n; \r2/ ^R1 -Wn; \ r 2 1 1 N-nel együtt N. together “P "P c c £ £ 92 92 /^Rl -(CH2)u-N' \r2/ ^Rl - (CH2) uN '\ r2 1 1 N-nd együtt N nd together 9 0 9 0 V V □ □ 93 93 /^Rl -ÍCH2)h-N< \r2/ ^{R 1} -ICH 2) hN <\ r2 1 1 N-nd együtt N nd together -N NH -N NH V V □ □ 94 94 /^Rl -(CH2)n-N( \_R2/ ^{R 1} - (CH 2) n N (\ _R 2 1 1 N-nd együtt N nd together p p 0 0 95 95 /^Rl 4CH2)n-N( \r2/ ^Rl 4CH2) nN {\ r2 1 1 N-nd együtt N nd together -ρ -ρ c c ö She 96 96 /^R’ -(CH2)n-N< \r2/ ^R '- (CH2) nN <\ r2 1 1 N-nd együtt N nd together p p c c 97 97 /^Rl -(CH2)n-N< \r₂ / ^R l - (CH 2) n N <\ r ₂ 1 1 N-nd együtt N nd together p p c c 3 3

Különösen előnyösek például az 1., illetve 2. táblázatban felsorolt 2., 3., 11., 19., 20., 23., 26., 28.. 30.,Particularly preferred are, for example, Tables 2, 3, 11, 19, 20, 23, 26, 28, 30,

32., 34., 37., 39., 41., 44., 45., 54., 61.. 63., 64., 66-69.,32, 34, 37, 39, 41, 44, 45, 54, 61 .. 63, 64, 66-69,

72., 73., 77-80., 83., 84., 88., 89. és 92-94. sorszámú (I) általános képletű vegyületek.72, 73, 77-80, 83, 84, 88, 89 and 92-94. ## STR3 ## Compounds of formula (I).

Az (I) általános képletű vegyületek sói közül a fiziológiai szempontból elfogadható sók előnyösek. Ezek lehetnek szervetlen savakkal alkotott sók, ilyenek például a hidrokloridok hidrobromidok, hidro jodidok szulfátok és foszfátok; vagy lehetnek szerves savakkal alkotott sók, pl. maleátok fumarátok laktátok, malátok, cifrátok, tartarátok, benzoátok és metánSzulfátok Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hidrátok vagy szolvátok alakjában is lehetnek; a találmány ezekre is vonatkozik.Of the salts of the compounds of formula I, physiologically acceptable salts are preferred. These include salts with inorganic acids such as hydrochlorides hydrobromides, hydroiodides sulfates and phosphates; or salts with organic acids, e.g. maleate fumarate lactate, malate, cyprate, tartrate, benzoate and methane sulfates The compounds of formula I and their salts may also be in the form of hydrates or solvates; the invention also relates to these.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk dő, hogy (l) e^y (ΙΠ) általános képletű vegyületet - amelyben A_, és ^_Β jelentése a fentiekben meghatározott - egy (IV) általános képletű, R^,0-CO2H összetételű - ahol R¹⁰ az R jelentéseiben szereplő alkílvagy fenil-alkil-csoportot jelent - sav reakcióképes származékával reagáltatjukAccording to the invention of formula (I) compounds of the formula I can do that (l) e ^ y (ΙΠ) compound of formula - wherein A_ and ^ _Β is as defined above - one of the formula ^{R 0} (IV): - Is reacted with a reactive derivative of an acid of the formula CO2H wherein R ¹⁰ is alkyl or phenylalkyl.

A (IV) általános képletű savak reakcióképes származékaiként dőnyősen alkalmazhatjuk a szimmetrikus savanhidrideket vagy savhalogenideket (előnyösen a savkloridokat). E reakciót közömbös oldószer például benzol, toluol, xilol, 1-2-diklór-etán, 1.1A2tetraklór-etán jelenlétében, vagy oldószerként a szimmetrikus savanhidrid vagy savhalogenid feleslegének alkalmazásával hajtjuk végre. Ha szimmetrikus savanhidridet használunk, akkor tercier amint, például piridint alkalmazhatunk A reakciót 30 °C és 150 °CSymmetric acid anhydrides or acid halides (preferably acid chlorides) are preferably used as reactive derivatives of the acids of formula IV. This reaction is carried out in the presence of an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, 1-2-dichloroethane, 1. If a symmetric acid anhydride is used, a tertiary amine such as pyridine may be used.

-121-121

HU 202 499 Β közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 50-120 °C hőmérsékleten végezzük.EN 202 499 Β, preferably 50-120 ° C.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (2) egy (ΙΠ) általános képletű vegyületből ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben vett nátrium-hidriddel sót készítünk, és az így kapott nátriumsót egy (V) általános képletű R^ll-CO2-R¹² összetételű észterrel reagáltatjuk, ahol az (V) általános képletben R¹¹ jelentése (11) vagy (mm) képletű csoport, és R¹² metilvagy etilcsoportot jelent.According to the invention, the compounds of formula (I) can also be obtained by (2) a (ΙΠ) of the compound of formula is prepared salt with an equimolar or excess amount of sodium hydride and the resulting sodium salt (V): R ^II of the formula - ester composition is reacted with ¹² CO 2 R, wherein (V) wherein R ¹¹ is (11) or (mm) a group of formula and R ¹² is methyl or ethyl.

E reakcióhoz oldószerként előnyösen például tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetfl-formamid, Nmetil-pirrolidon vagy dlmetil-szulfoxid alkalmazható. A reakciót 10 ’C és 80 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 30 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.Preferred solvents for this reaction are, for example, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone or dimethylsulfoxide. The reaction is carried out at a temperature in the range 10 ° C to 80 ° C, preferably 30 ° C to 60 ° C.

(3) Az A) reakcióvázlat szerint is eljárhatunk, ahol: a (VH) képletben X jelentése klór- vagy brómatom;(3) Reaction Scheme A may also be carried out wherein: in formula (VH), X is chlorine or bromine;

és Qi jelentése a fentiekben meghatározott; a (VTH) általános képletű aminbanR¹³1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy R¹⁵O-C(-O)-CH2- általános képletű csoportot jelent, amelyben R¹⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és a (IX) általános képletben R¹⁴ jelentése (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) vagy (i) képletű csoport Az A) reakcióvázlat értelmében egy (VI) általános képletű acil-halogenidet reagáltatunk egy (ΠΙ) általános képletű vegyűlettel [(a) lépés], majd az így kapott (VH) általános képletű vegyületet vagy egy (VIII) általános képletű aminnal, imidazollal, vagy egy (IX) általános képletű vegyületből nátrium-hidriddel készített sóval reagáltatjuk [(b) lépés].and Q 1 is as defined above; in the amine (VTH), R ^{13 is C} 1-4 straight or branched alkyl or R ¹⁵ OC (-O) -CH 2 - wherein R ¹⁵ is C 1-4 alkyl; and in formula IX, R ¹⁴ is a group of formula (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) or (i). The acyl halide of formula VI is reacted with a compound of formula (ΠΙ) (step (a)) and the compound of formula VH thus obtained is reacted with either an amine of formula VIII, imidazole or a compound of formula IX. is reacted with a salt of sodium hydride (step b).

Az (a) lépést úgy végezzük, hogy az acil-halogenid feleslegét alkalmazzuk oldószerként, vagy közömbös oldószert - így benzolt, toluolt, xílolt, 1,2-diklóretánt, 1,1,2^-tetraklór-etánt - használunk. A reakciót 50 “C és 150 ’C közötti, előnyösen 70 ’ és 120 ’C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.Step (a) is carried out using an excess of the acyl halide as solvent or using an inert solvent such as benzene, toluene, xylene, 1,2-dichloroethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane. The reaction is carried out at a temperature in the range of 50 ° C to 150 'C, preferably 70' to 120 'C.

A (b) lépés végrehajtása során az amin feleslegét használhatjuk oldószerként, de az oldószer lehet: valamilyen alkohol, pL metanol, etanol, n-propanol, izopropanol vagy n-butanol; vagy például tetrabídrofurán, dioxán, acetonitril, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. A reakciót 0 ’C és 150 ’C, előnyösen 20 ’C és 100 ’C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Ha egy (IX) általános képletű vegyület nátriumsóját visszük reakcióba, akkor oldószerként például tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, dimetilformamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk, és a reakciót 0 ’C és 120 ’C, előnyösen 20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.In carrying out step (b), an excess of the amine may be used as a solvent, but the solvent may be: alcohol, pL methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or n-butanol; or, for example, tetrabydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide or dimethylsulfoxide. The reaction is carried out at a temperature in the range of 0 'C to 150' C, preferably 20 'C to 100' C. When the sodium salt of a compound of formula IX is reacted, the solvent is, for example, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethylformamide or dimethylsulfoxide, and the reaction is carried out at a temperature of 0 ° C to 120 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C. .

(4) Az (I) általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű vegyületekből a B) reakcióvázlat szerint úgy is előállíthatjuk, bogy egy (VH) általános képletű vegyületet nátrium-aziddal reagáltatunk [(c) lépés] és az így kapott (X)általánosképletűszidszármazekotludrogenolízisnek vetjük alá [(d) lépés]. Ez utóbbi lépéshez katalizátorként például palládiumot használhatunk, s így egy (XI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet acilezve [(e) lépés] vagy karbamoilezve [(f) lépés] jutunk a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez.(4) Compounds of formula (I) can be prepared from compounds of formula (VII) according to Scheme B by reacting a compound of formula (VH) with sodium azide (step c) and the resulting compound (X). ) subjected tootludrogenolysis of the general formula (step d)). For the latter step, for example, palladium catalyst may be used to give a compound of formula XI which is acylated (step (e)) or carbamoylated (step (f)) to give the corresponding compound of formula (I).

A B) reakcióvázlatban m, X, /0 és ^JB jelentése a fentiekben meghatározott. A B) reakcióvázlatban szemléltetett eljárás útján tehát három lépésben jutunk a végtermékhez.In Scheme B, m, X, O and J are as defined above. Thus, the procedure illustrated in Scheme B provides the final product in three steps.

A (c) lépést oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, metanolban, etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban vagy ezeknek az oldószereknek vízzel alkotott keverékében, 0 C és 80 ’C, előnyösen 10 ’C és 50 ’C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.Step (c) in a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or a mixture of these solvents with water, at 0 ° C and 80 ° C, preferably 10 ° C and 50 ° C .

A (d) lépésben is oldószert - például metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, tetrahidrofutánt, dioxánt vagy acetonitrilt - használunk és 0 ’C és 80 ’C, előnyösen 10 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk.Also in step (d), a solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofutane, dioxane or acetonitrile is used and the reaction is carried out at a temperature between 0 'C and 80' C, preferably between 10 'C and 40' C.

Az (e) lépést az acilezés szokásos körülményei között végezzük, például valamilyen tercier amin jelenlétében reagáltatunk egy acil-halogenidet vagy egy szimmetrikus savanhidridet.Step (e) is carried out under the usual conditions of acylation, for example by reacting an acyl halide or a symmetric acid anhydride in the presence of a tertiary amine.

Az (f) lépést a karbamoilezés szokásos körülményei között végezhetjük. így például, ha egy (XI) általános képletű vegyületet alkil-izocíanáttal reagáltatunk, akkor alkilcsoporttal helyettesített karbamid-szánnazékot kaphatunk; ha egy (XI) általános képletű vegyületet ecetsavban nátrium-izocianáttal reagáltatunk, akkor karbamid-származékhoz juthatunk (5) A találmány értelmében egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk át a C) reakcióvázlat szerint - ahol a (ΧΠ) és (ΧΙΠ) általános képletben Rés A jelentése a fentiekben meghatározott - úgy, hogy egy (ΧΠ) általános képletű N-benzil-származékot hidrogenolízissel debenzüezünk [(g) lépés], majd az így kapott (ΧΙΠ) általános képletű szekunder amint acilezve [(h) lépés] vagy karbamoilezve [(i) lépés] jutunk az (I) általános képletű vegyülethez. A debenzilezéshez katalizátorként palládiumot használhatunkStep (f) may be carried out under normal conditions of carbamoylation. For example, when a compound of formula XI is reacted with an alkyl isocyanate, an alkyl substituted urea slag may be obtained; reacting a compound of formula (XI) with sodium isocyanate in acetic acid provides a urea derivative (5) According to the present invention, a compound of formula (I) can be converted to another compound of formula (I) wherein In the formulas (ΧΠ) and (ΧΙΠ), R A is as defined above by debenzylating an N-benzyl derivative (ΧΠ) by hydrogenolysis (step (g)) followed by the secondary amine (ΧΙΠ). acylation (step (h)) or carbamoylation (step (i)) yields the compound of formula (I). Palladium may be used as a catalyst for debenzylation

A (g) lépést a szokásos módon végezhetjük például úgy, hogy csontszenes palládiummal katalizált hidrogenolízist hajtunk végre sósav jelenlétében. A (h) és (i) lépést ugyanolyan módon kivitelezzük mint a (4)-ben ismertetett (e) és (f) lépéseket.Step (g) may be carried out in a conventional manner, for example, by palladium-on-charcoal hydrogenolysis in the presence of hydrochloric acid. Steps (h) and (i) are carried out in the same manner as steps (e) and (f) described in (4).

Az (1)-(3) eljárásokban kiinduló anyagokként alkalmazott (ΠΙ) általános képletű vegyületek könnyen előállítbatók például az alábbi irodalmi helyeken közölt módszerekkel: Tetrahedron Letters 1963, 1277; Coll. Czech. Chem. Commun. 42,2802 (1977); valamint Acta Chem. Scand. B, 33, 313 (1979).Compounds of formula (alkalmazott) used as starting materials in Processes (1) to (3) are readily prepared, for example, by the methods described in Tetrahedron Letters 1963, 1277; Coll. Czech. Chem. Commun. 42,2802 (1977); and Acta Chem. Scand. B, 33, 313 (1979).

A (IH) általános képletű vegyületek előállítását továbbá a 148 154/1986,141 980/1988,166 881/1988, 203 664/1988, 225 358/1988, 238 063/1988 és 239 271/1988 számú publikált japán szabadalmi bejelentések és a 0 268 871 számú publikált európai szabadalmi bejelentés is ismertetikThe preparation of compounds of formula (IH) is further described in Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 148,154 / 1986,141,980 / 1988,166,881/1988, 203,664/1988, 225,358/1988, 238,063/1988, and 239,271/1988. European Patent Application 0 268 871 is also disclosed

A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal előállított készítmény alakjában alkalmazhatók terápiás kezelésre. A készítmény típusát a hatóanyag ol13The compounds of the present invention may be used alone or in the form of a pharmaceutically acceptable carrier for therapeutic treatment. The type of preparation is the active ingredient ol13

-131-131

HU 202 499 Β dékonysága, kémiai sajátosságai, továbbá az adagolás módja és az adagolás rendje szabja meg.EN 202 499 Β, its chemical nature and the mode of administration and dosage regimen.

A találmány szerinti vegyületek orálisan például szemcsék, finom szemcsék, porok, tabletták, keménykapszulák, lágykapszulák, szirupok, emulziók, szuszpenziók vagy folyadékok alakjában, intravénásán vagy pedig intramuszkulárisan vagy hipodermálisan végzett befecskendezéssel alkalmazhatók.The compounds of the invention may be administered orally, for example, in the form of granules, fine granules, powders, tablets, hard capsules, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions or liquids, intravenously or by intramuscular or hypodermal injection.

Ha egy port injekciós célra alkalmazunk, akkor azIf a powder is used for injection, it is

Orális, rektális, parenterális vagy lokális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyaggal vagy hígítószerrel keverhetjük. Vivőanyagként pl. laktóz, szacharóz, keményítő, talkum, cellulóz, dextrin, kaolin vagy kalcium-karbonát alkalmazható. Orális adagolásra alkalmas folyékony készítményekben, így az emulziókban, szirupokban, szuszpenziókban és folyadékokban közömbös higítószereket, pl. vizet vagy növényi olajokat használhatunk Az ilyen készítmények a közömbös higítószereken kívül segédanyagokat, pl. nedvesítőszereket, szuszpendáló segédanyagokat, édesítőszert, aromatízáló szert, színezéket és tartósítószert is tartalmazhatnak A készítmény lehet kapszula alakú: erre a célra felszívódásra képes anyagból készült kapszulát, pl. zselatinkapszulát alkalmazunk Parenterális adagolás céljára befecskendezésre alkalmas készítményeket állítunk elő, amelyek oldóvagy szuszpendálószerként pl. vizet, propilénglikolt, polietílénglikolt, benzil-alkoholt, etil-oleátot vagy lecitint tartalmazhatnak Mindezek a készítmények a szokott eljárásokkal állíthatók elő.For oral, rectal, parenteral or topical administration, the compounds of the invention may be admixed with a pharmaceutically acceptable organic or inorganic solid or liquid carrier or diluent. As a carrier, e.g. lactose, sucrose, starch, talc, cellulose, dextrin, kaolin or calcium carbonate may be used. Inert liquid diluents, such as emulsions, syrups, suspensions and liquids, for oral administration may be formulated with inert diluents, e.g. water or vegetable oils may be used. In addition to inert diluents, such preparations may contain auxiliary substances, e.g. They may also contain wetting agents, suspending aids, sweetening agents, flavoring agents, coloring agents, and preservatives. The composition may be in the form of a capsule; Gelatin Capsules For parenteral administration, formulations suitable for injection may be prepared which, for example, may be formulated as a solvent or suspending agent. water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate or lecithin. All these preparations can be prepared by conventional methods.

Ha az adagolást orális úton végezzük, akkor felnőtt egyének számára általában naponta 1-1000 mg, előnyösen 1-100 mg találmány szerinti hatóanyagot adagolunk; ez az adag azonban függ a beteg életkorától, betegségének súlyosságától, a beteg állapotától, és egyéb gyógyszerek esetleges alkalmazásától, A fentiekben megadott napi dózis adagolható naponta egyszer, vagy naponta két vagy három részletben megfelelő időközökben; vagy váltakozva is adagolható.When administered orally, adult subjects will generally receive from 1 to 1000 mg, preferably from 1 to 100 mg, of the active ingredient of the invention per day; however, this dose will depend on the age of the patient, the severity of the disease, the condition of the patient, and the possible use of other medications. The above daily dose may be administered once daily or in two or three divided doses at appropriate intervals; or alternately.

Ha a találmány szerinti hatóanyagokat befecskendezés útján adagoljuk akkor felnőtt egyén számára 0,1-100 mg, előnyösen 0,1-50 mg mennyiséget alkalmazunkWhen the active compounds of the invention are administered by injection, an amount of 0.1 to 100 mg, preferably 0.1 to 50 mg, is administered to an adult subject.

Bár a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek az acetil-kolinészteráz enzimet csak gyengén az ismert 9-amino-tetrahidroakridinnel összehasonlítva százszor gyengébben - gátolják azonban a neutrotranszmissziót (az idegimpulzus átvitelét) képesek fokozni a kolinerg neuron preszinaptikus helyének az aktiválásával. Erre utal konkrétan az a megfigyelés, hogy AF64A anyaggal (etil-kolin-aziridinium-iont tartalmazó anyaggal) (J. Pharm. Exp. Iher. 222,140 [1982]; valamint Neuropharmacology, 26, 361 [1987]) kezelt patkányok hippocampus-szinaptoszómáíban (az agykamrákban) a nagy affinitású kolinfelvételt fokozni képesek (lásd az 1. vizsgálati példát). AAlthough the compounds of formula (I) of the present invention are only one hundred times weaker than the acetylcholinesterase enzyme compared to the known 9-amino-tetrahydroacridine, they can enhance neutrotransmission (nerve impulse transmission) by activating the presynaptic site of the cholinergic neuron. Specifically, this is observed in the treatment of hippocampal synaptosomes in rats treated with AF64A (ethylcholine aziridinium containing material) (J. Pharm. Exp. Iher. 222,140 (1982); and Neuropharmacology, 26, 361 (1987)). (in the ventricles) are able to increase high affinity choline uptake (see Test Example 1). THE

9-amino-tetrahidroakrídin ilyen aktiváló hatást nem mutat.9-amino-tetrahydroacridine does not show such activating activity.

A találmány szerinti vegyületek toxicitása nagyon csekély, és 9-amino-tetrahidroakridinnel összehasonlítva mellékhatásuk is csekély. Ennek alapján memóriazavarok - pl. az Alzheimer-betegség - kezelésére terápiásán alkalmazhatók.The compounds of the present invention have a very low toxicity and a low side effect compared to 9-amino-tetrahydroacridine. Based on this, memory problems - e.g. therapeutically useful in the treatment of Alzheimer's disease.

Az (I) általános képletü vegyületek fiziológiailag hatásos és értékes termékek Közelebbről, e vegyületek képesek az idegrendszer csökkent kolinerg működésének az aktiválására, s így gyógyszerként alkalmazhatók memóriazavarok, pl. az Alzheimer-betegség terápiájában.Compounds of Formula I are Physiologically Active and Valuable Products In particular, they are capable of activating diminished cholinergic function of the nervous system and are useful as medicaments for the treatment of memory disorders, e.g. in the therapy of Alzheimer's disease.

Az aggkori elmegyengeség során, és különösen az Alzheimer-betegség esetében az agyi kolinerg neuronok működése gyengül, és e gyengülés és a memóriazavarok mértéke között jó korreláció figyelhető meg. Másrészt, az AF64A anyag szelektíven és tartósan károsítja a kolinerg neuronokat Fisher /J. Pharmacology and Experimental Therap. 22, 140 [1982]/ és Leventer/Neuropharmacology, 26, 361 [1987]/közlése szerint.During mental illness, and especially Alzheimer's disease, the functioning of brain cholinergic neurons is impaired, and there is a good correlation between this impairment and the degree of memory impairment. On the other hand, AF64A selectively and permanently damages cholinergic neurons by Fisher / J. Pharmacology and Experimental Therap. 22, 140 (1982) and Leventer (Neuropharmacology, 26, 361 (1987)).

AF64A anyaggal befecskendezés útján kezelt patkányok emlékező- és tanulóképessége károsodik /Brain Research, 321,91 ([984]/, s ez az Alzheimer-betegség megfelelő modellje. Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek - amelyek az AF64A befecskendezésével gyengített agyi kolinerg neuronműködést közvetlenül aktiválják - alkalmasak lehetnek az aggkori elmegyengeség, pl. az Alzheimer-betegség kezelésére.AF64A-injected rats are impaired in memory and learning ability (Brain Research, 321.91 ([984]), which is an appropriate model for Alzheimer's disease. Thus, the compounds of the present invention that directly activate AF64A-injected brain cholinergic neurons - may be suitable for the treatment of mental retardation in the elderly, eg Alzheimer's disease.

A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjükThe following non-limiting Examples illustrate the process of the present invention in more detail

1. példaExample 1

N-( 1,2,3,4-Tetrahidroakridin-9-il)-butánsav-amid (az 1. táblázatban a 2. számú vegyület) előállítása g 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridmhez 4 ml piridint, majd az így kapott elegyhez 3,3 ml n-vajsavanhidridet teszünk, és az elegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz 10 ml metanolt adunk Az elegyet tömény ammónia hozzáadása után 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és a keveréket kloroformmal extraháljuk A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk és a kapott terméket kloroform és éter elegyéből átkristályosítjuk így 1,57 g cím szerinti vegyűletet kapunk, op.: 202-204 °C.Preparation of N- (1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-yl) butanoic acid amide (Compound # 2 in Table 1) for 9 g of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine in 4 ml of pyridine Then, 3.3 ml of n-butyric anhydride are added and the mixture is refluxed for 8 hours. The solvent is removed in vacuo and methanol (10 ml) is added to the residue. The mixture is refluxed for 1 hour after the addition of concentrated ammonia. The solvent was removed in vacuo, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was removed in vacuo. 202-204 ° C.

Az 1. példában leírt eljárással állítottuk elő az alábbi, 3. táblázatban felsorolt vegyületeket.The compounds listed in Table 3 below were prepared according to the procedure described in Example 1.

1. hivatkozási példa (referenciapélda)Reference Example 1 (Reference Example)

Az 1. hivatkozási példa szerinti, 3. táblázatban feltüntetett vegyűletet az 1. példában leírt eljárással szintetizáltukThe compound shown in Table 3 of Reference Example 1 was synthesized according to the procedure of Example 1.

-14HU 202 499 Β-14HU 202 499 Β

3. táblázat (I) általános képletü vegyületekTable 3 Compounds of formula (I)

Példaszám example Number R R cco CCO Op. (’C) Op. (° C) 2 2 -C2H5 C2H5 228-230 228-230 3 3 /CH₃ -CHf ^XCH3/ CH ₃ -CHf ^X CH ₃ CCO CCO 245-247 245-247 4 4 -CH4H9 -CH4H9 242-244 (hidroklorid) 242-244 (Hydrochloride) 5 5 /CH₃ -CH2-CH< ^xCH3/ CH ₃ -CH 2 -CH < ^x CH 3 OOO OOO 241-243 241-243 6 6 -CH5H11 -CH5H11 cco CCO 201-203 (hidroklorid) 201-203 (Hydrochloride) 7 7 -CH2-^~^ -CH2- ^ ~ ^ CCO CCO 223-227 (bomlik) 223-227 (Dec) 8 8 -(CH2)3-^^ - (CH2) 3 - ^^ oöo Ooo 141-143 141-143 9 9 -C3H7 -C3H7 208-210 208-210 10 10 -C3H7 -C3H7 cóco Coco 171-176 (dihidroklorid) 171-176 (Dihydrochloride) 11 11 -C3H7 -C3H7 OM OM 177-179 177-179 12 12 -C3H7 -C3H7 OűQ OűQ 180-184 180-184 13 13 -C3H7 -C3H7 ocö OCÖ 190-193 190-193 Referen- cia- példa references CIA example -C3H7 -C3H7 ₍^\Α_/ζκ/^οΧΗ3 QoL_N Jűx^o^^H3 _{ ^ \ Α _/ ζκ / ^ο ΧΗ3 QoL _N Jûx ^o ^ ^H3 szilárd, amorf solid, amorphous

-151-151

HU 202 499 ΒHU 202 499 Β

14. példaExample 14

2-(2-Qxo-l -pirrolidinil)-N-( 1,2,3,4,-tetrahidroakridin-9-il)-ecetsavamid-hidroklorid (az 1. táblázat 26. számú vegyülete) előállítása ml N-metil-pirrolidonban 4,4 g60%-os nátrium- 5 hidridet szuszpendálunk, majd 10,4 g 9-amino1,2,3,4-tetrahidroakridint adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ’C-ra melegítjük, és 17,4 g 2-oxo-lpirrolidin-ecetsav-metil-észtert csepegtetünk hozzá 10 30 perc alatt, majd 10 ’C-ra hűtjük, 40 g ammóniumkloridot tartalmazó 300 ml vizes oldatba öntjük, ésPreparation of 2- (2-Qxo-1-pyrrolidinyl) -N- (1,2,3,4, -tetrahydroacridin-9-yl) -acetic acid hydrochloride (Compound 26 of Table 1) in ml of N-methyl- 4.4 g of 60% sodium hydride are suspended in pyrrolidone, 10.4 g of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine are added and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was then heated to 50 ° C and 17.4 g of 2-oxo-pyrrolidine acetic acid methyl ester was added dropwise over 10 minutes and then cooled to 10 ° C and poured into 300 ml of an aqueous solution of 40 g of ammonium chloride. , and

300 ml kloroformmal extraháljuk A kloroformos oldat szárazrapárlása után kapott maradékot izopropanolból átkristályosítva 14,9 g kristályos terméket kapunk op.: 233-236 ’C. E terméket 120 ml izopropanolban szuszpendáljuk és 10 ml 20%-os izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szűrjük így 15,2 g cím szerinti hidroklorídot kapunk op.: 230-235 ’C (bomlás közben).Extract with 300 ml of chloroform. The residue obtained after dry evaporation of the chloroform solution is recrystallized from isopropanol to give 14.9 g of crystalline product, m.p. This product is suspended in 120 ml of isopropanol and 10 ml of 20% isopropanolic hydrogen chloride solution are added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then filtered to give 15.2 g of the title hydrochloride, m.p. 230-235 ° C (with decomposition).

A14. példában leírt eljárással állítottuk elő az alábbi 4. táblázatban bemutatott vegyületeket.A14. The compounds shown in Table 4 below were prepared according to the procedure described in Example 4a.

4. táblázat (I) általános képletű vegyületek ahol R jelentése (11) képletű csoportTable 4 Compounds of Formula (I) wherein R is (11)

Példaszám example Number ox- OX Op. (’C) Op. (° C) 15 15 ^HiCxúo ^HiC xúo 216-218 216-218 16 16 230-232 230-232 17 17 288-293 288-293 18 18 _tlXW _tl XW 229-231 229-231 19 19 O0Q O0Q 174-176 174-176 20 20 ³³ 169-173 (dihidroklorid) 169-173 (Dihydrochloride) 21 21 117-120 (1:1 maleát 117-120 (1: 1 maleate) 22 22 ^rr 143-144 143-144 23 23 OCD OCD 203-206 203-206

-161-161

HU 202 499 ΒHU 202 499 Β

4. táblázat folytatásaContinuation of Table 4

Példaszám example Number Op. (’C) Op. (° C) 24 24 CC@'“’ CC @ ' "' Szilárd, amorf (1:1 maleát) Solid, amorphous (1: 1 maleate) 25 25 cCo CCO 199-203 199-203 26 26 Szilárd, amorf (1:1 maleát) Solid, amorphous (1: 1 maleate) 27 27 uöo UOO 199-201 199-201 28 28 212-214 212-214 29 29 uCO UCO 200-202 200-202 30 30 164-165 164-165 31 31 oO—i oO-i 230-233 230-233 32 32 ¢¢0 ¢¢ 0 204-207 204-207 33 33 οδο οδο 153-154 153-154

34. példaExample 34

2-(2,4-Imidazolidin-dion-3-il)-N-(l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-ecetsavamid (az 1. táblázat 37. számú vegyűlete) előállítása ml dimetll-formamidban 0,8 g 60%-os nátriumhidridet szuszpendálunk, hozzáadunk 3 g 2,4-imidazolidin-diont, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 2,75 g 9-fldór-acetil-amino)1,2,3,4,-tetrahidroakridint (lásd: Chem. Listy 51, 1906 [1957]) teszünk hozzá, és utána az elegyet 80 °C-on 30 percig melegítjük. Ekkor az elegyet 10 °C-ra hűtjük, és 8 g ammónium-kloridot tartalmazó 100 ml vizes oldatba öntjük. A kristályos csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk és metanol-kloroform elegyből átkristályosítjuk. így 2,5 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 302-304 °C (bomlás közben).Preparation of 2- (2,4-Imidazolidinedione-3-yl) -N- (1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) -acetic acid (Compound 37 of Table 1) in DMF (ml) 0.8 g of 60% sodium hydride is suspended, 3 g of 2,4-imidazolidinedione is added and the mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, followed by 2.75 g of 9-floroacetylamino) 1,2,3,4 Tetrahydroacridine (see Chem. Listy 51, 1906 (1957)) was added and the mixture was heated at 80 ° C for 30 minutes. At this time, the mixture was cooled to 10 ° C and poured into 100 ml of aqueous solution containing 8 g of ammonium chloride. The crystalline precipitate was collected by filtration, washed with water, dried and recrystallized from methanol-chloroform. Yield: 2.5 g, m.p. 302-304 ° C (dec.).

A 34. példában leírt eljárással állítottuk elő az alábbi 5. táblázatban felsorolt (XIV) általános képletű vegyületeket.The compounds of formula (XIV) listed in Table 5 below were prepared according to the procedure described in Example 34.

-171-171

HU 202 499 BHU 202 499 B

5. táblázatTable 5

Példaszám example Number © © Op. (”C) Op. ( "C) 35 35 I I 276-279 276-279 36 36 /—NH I / NH I 247-250 247-250 37 37 0 ^H P.0 ^H P 260-266 (bomlik) 260-266 (Dec) 38 38 233-234 233-234

39. példaExample 39

9-[2-(Metil-amino)(-acetil-ammo)-l,2,3,4-tetrahidroakridin (az 1. táblázat 11. számú vegyűlete) előállítása ml 40%-os metanolos metil-amin oldathoz 1,4 g 9-(klór-acetil-amino)-1,2,3,4-tetrahidroakridint adunk, és az elegyet előbb 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 50 ’C hőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk. Ezután az elegyhez 60 ml vizet adunk, és 80 ml kloroformmal extraháljuk. A klorof ormos oldatot betöményítjük, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz kloroform és metanol elegyet alkalmazzuk. A kapott terméket izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 0,89 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 152-155 ’C.Preparation of 9- [2- (Methylamino) (- acetylamino) -1,2,3,4-tetrahydroacridine (Compound 11 of Table 1) for 40 ml of methanolic 40% methanol solution 1.4 9-Chloroacetylamino-1,2,3,4-tetrahydroacridine (g) was added and the mixture was reacted for 2 hours at room temperature and then at 50 ° C for 30 minutes. Water (60 mL) was added and the mixture was extracted with chloroform (80 mL). The chloroform solution was concentrated and the residue was chromatographed on a silica gel column. The mixture was eluted with a mixture of chloroform and methanol. The product was recrystallized from a mixture of isopropanol and diethyl ether to give 0.89 g of the title compound, m.p. 152-155 ° C.

A 39. példában leírt eljárással állítottuk elő a 40. és 41. példák szerinti vegyületeket. A 42. példa szerinti vegyületet úgy készítettük, hogy a 39. példa cím sze35 rinti vegyületét a szokásos módon, ecetsavanhidriddel piridin jelenlétében acetileztük. E vegyületeket és olvadáspontjukat a 6. táblázatban mutatjuk be.The compounds of Examples 40 and 41 were prepared according to the procedure described in Example 39. Example 42 was prepared by acetylating the title compound of Example 39 in the usual manner with acetic anhydride in the presence of pyridine. These compounds and their melting points are shown in Table 6.

6. táblázat (XV) általános képletű vegyületekTable 6 Compounds of formula XV

Példaszám example Number Op. CC) Op. CC) 40 40 H\ /CH₂- C- OC₂H_s Y 8H \ / CH ₂ - C- OC ₂ H _s Y 8 106-108 106-108 41 41 o T She T 248-252 248-252 42 42 H,^c\ ,C - CH, ysH, ^c \, C - CH, ys 208-210 208-210

-181-181

HU 202 499 BHU 202 499 B

43. példaExample 43

9-(2-Amino-acetil-amino)-l,2,3,4-tetrahidroakridin (az 1. táblázat 10. számú vegyülete) előállítása 40 ml dimetil-formamidban szuszpendált 2,84 g nátrium-azidhoz 10 g 9-(klór-acetil-amino)-l,2,3,4- 5 tetrahidroakridint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk, majd 32 ml vizet adunk hozzá és a kristályos csapadékot szűrjük. így 9,7 g 9-(azido-acetil-amino)-l,2,3,4-tetrahidroakridint kapunk, op.: 190 ’C (bomlás közben). E kristályos terméket 500 ml metanolban szuszpendáljuk 0,5 g palládiumfekete katalizátort adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. Szűrés után 7,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 225-230 ’C.Preparation of 9- (2-Aminoacetylamino) -1,2,3,4-tetrahydroacridine (Compound No. 10 of Table 1) To 2.84 g of sodium azide suspended in 40 ml of dimethylformamide, 10 g of 9- ( chloroacetylamino) -1,2,3,4,5-tetrahydroacridine was added and the mixture was reacted at room temperature for 2 hours, water (32 ml) was added and the crystalline precipitate was filtered. 9.7 g of 9-azidoacetylamino-1,2,3,4-tetrahydroacridine are obtained, m.p. 190 DEG C. (with decomposition). This crystalline product was suspended in methanol (500 mL), treated with palladium black catalyst (0.5 g) and hydrogenated at room temperature for 1 hour. The catalyst was filtered off, the filtrate was evaporated and the residue was recrystallized from methanol / isopropanol. Filtration gave 7.4 g of the title compound, mp 225-230 ° C.

E vegyület acüezésével vagy karbamoüezésével amelyet a szokásos módon végeztünk - állítottuk elő 10 az alábbi 7. táblázatban felsorolt vegyületeket.By acylation or carbamoylation of this compound in a conventional manner, 10 of the compounds listed in Table 7 below were prepared.

7. táblázat (XVI) általános képletű vegyületekTable 7 Compounds of formula XVI

Példaszám example Number © © Op. (’C) Op. (° C) 44 44 yP YP 242-244 242-244 45 45 Vs^_CHí_NQ V ⁰ (ΓVs ^_CHí_N Q V ⁰ {Γ 255-257 255-257 46 46 Η, X—NH, V¹¹ Η, X-NH, V ¹¹ 248-253 (bomlik) 248-253 (Dec) 47 47 Hv X-N-CH, ys ^h Hv XN-CH, ys ^h 255-258 255-258

48. példaExample 48

2-(2-Oxo-l-pirrolidinil)-N-(l,2,3,4-tetrabidroben zo [b] [1,6] naftiridin-10-il)-ecetsavamind-maleát (a bázis és a maleinsav mólaránya 1:1) (a 2. táblázat 67. számú vegyülete) előállítása 200 ml etanol és 100 ml ecetsav elegyében 10,2 g 21. példa szerinti szabad bázist oldunk, előbb 6 ml 30%-os etanolos hidrogén-klorid oldatot, majd 1,5 g 5%-os csontszenes palládium-katalizátort adunk hozzá, és környezeti nyomáson 50 ’C hőmérsékleten 6 50 órán át hidrogénezzük Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldatot szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk így 8,7 g kristályos nyersterméket kapunk amelyet 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 150 ml kloro- 55 form keverékéhez adunk keverés közben. Elválasztás után a kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk a kloroformot lepároljuk és a maradékot 60 ml 2,6 g maleinsav 60 mlmetanollal készült oldatát adjuk hozzá. A kristályos csapadékot szűrőre gyűjtjük s így 602- (2-Oxo-1-pyrrolidinyl) -N- (1,2,3,4-tetrabidrobenzo [b] [1,6] naphthyridin-10-yl) -acetic acid amide maleate (molar ratio of base to maleic acid) 1: 1) (Compound 67 of Table 2) In a mixture of 200 ml of ethanol and 100 ml of acetic acid, 10.2 g of the free base of Example 21 are dissolved, first in 6 ml of 30% ethanolic hydrogen chloride solution and 5 g of 5% palladium on charcoal are added and the mixture is hydrogenated at ambient pressure for 6 hours 50 hours at 50 ° C. which was added to 100 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and 150 ml of chloroform while stirring. After separation, the chloroform phase is dried over sodium sulfate, the chloroform is evaporated and the residue is treated with a solution of 2.6 g of maleic acid in 60 ml of methanol. The crystalline precipitate was collected on a filter and thus 60

7,5 g cím szerinti maleátot kapunk op.: 192-198 ’C (bomlás közben).7.5 g of the title maleate were obtained, m.p. 192-198 ° C (with decomposition).

A 48. példában készült maleát szabad bázisát a szokásos módon acilezve vagy karbamoilezve állítot45 tűk elő az alábbi 8. táblázatban felsorolt vegyületeket.The free base of the maleate prepared in Example 48 was prepared by conventional acylation or carbamoylation 45 of the compounds listed in Table 8 below.

52. példaExample 52

N-(2-Oxo-l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-butánsavamid (a 2. táblázat 76. számú vegyülete) előállítása 3,6 g 1. referenciapélda szerint előállított vegyületet 30 ml acetonban oldunk 7 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá, és 50 ’C hőmérsékleten 3 órán át melegít jük Ekkor az oldószert vákuumban eltávolít juk a maradékot 100 ml kloroformmal és 30ml 10%-os vizes kálium-karbonát oldattal alaposan összekeverjük a klorofonmos fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk bepároljuk és a maradékot kloroform és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk így 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk op.: 213-217 ’C (bomlás közben).Preparation of N- (2-Oxo-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl) butanoic acid amide (Compound 76 of Table 2) 3.6 g of the compound prepared in Reference Example 1 are dissolved in 30 ml of acetone. 2N hydrochloric acid solution was added and the mixture was heated at 50 ° C for 3 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was mixed with 100 ml of chloroform and 30 ml of a 10% aqueous potassium carbonate solution. and the residue was recrystallized from a mixture of chloroform and diethyl ether to give 2.4 g of the title compound, m.p. 213-217 ° C (with decomposition).

-191-191

HU 202 499 ΒHU 202 499 Β

8. táblázat (XVII) általános képletű vegyületekTable 8 Compounds of formula XVII

Példaszám example Number © © Op. (’C) Op. (° C) 49 49 -C-CH, II 0 -C-CH II 0 172-175 (bomlik) (1:1 maleát) 172-175 (Dec) (1: 1 maleate) 50 50 —C—N—CH, II H 0 -C-N-CH II H 0 220-222 (bomlik) 220-222 (Dec) 51 51 —C-N—C,H₅ II H 0—CN — C, H ₅ II H 0 235-238 (bomlik) 235-238 (Dec)

53. példaExample 53

N-(2-Hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroakridm-9-il)-butánsavamid (az 1. táblázat 8. számú vegyülete) előállítása g 52> példában előállított vegyületet 20 ml metanolban oldunk, 0,14 g nátrium-[tetrahidrido-borát]ot adunk az oldathoz, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 30 ml kloroformmal és 30 ml vízzel alaposan összekeverjük. A kloroformos réteget elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kloroform és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 0,77 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 260-265 °C (bomlás közben).Preparation of N- (2-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroacridm-9-yl) butanoic acid amide (Compound 8 of Table 1). G Compound 52 was dissolved in 20 ml of methanol, 0.14 g of sodium. [tetrahydroborate] was added to the solution and the reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 12 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue was thoroughly mixed with 30 ml of chloroform and 30 ml of water. The chloroform layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was recrystallized from chloroform / ethyl acetate to give 0.77 g of the title compound, m.p. 260-265 ° C (with decomposition).

2. hivatkozási példa (referenciapélda)Reference Example 2 (Reference Example)

4-Amino-5,6,7,8-tetrahidrotieno[2,3-b]kmolin előállítása ml ciklohexanont 7,54 g cink-kloriddal és 5,56 g 2-amino-3-ciano-tiofénnel 100-110 ’C hőmérsékleten 2 órán át reagáltatunk, utána az elegyet 20 °C-ra hűtjük, 20 ml etil-acetátot adunk hozzá, és az így kapott kristályos csapadékot szűrjük. E terméket 100 ml kloroformban szuszpendáljuk és 17 ml tömény vizes ammóniaoldattal keverjük, majd a kloroformos oldatot elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kloroform és n-heptán elegyéből átkristályosítjuk. így 6,11 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 159-161 ’C.Preparation of 4-amino-5,6,7,8-tetrahydrothieno [2,3-b] kmoline with ml of cyclohexanone with 7.54 g of zinc chloride and 5.56 g of 2-amino-3-cyanothiophene at 100-110 ° C. After 2 hours at room temperature, the mixture was cooled to 20 ° C, ethyl acetate (20 mL) was added and the resulting crystalline precipitate was filtered. This product is suspended in 100 ml of chloroform and stirred with 17 ml of concentrated aqueous ammonia solution, the chloroform solution is isolated, dried over sodium sulfate, evaporated and the residue is recrystallized from a mixture of chloroform and n-heptane. This gives 6.11 g of the title compound, m.p. 159-161 ° C.

3. Hivatkozási példa (referenciapélda)3. Reference Example (Reference Example)

10-Amino-lH-3,4-dihidropirano[4,3-b]kinolin előállításaPreparation of 10-Amino-1H-3,4-dihydropyrano [4,3-b] quinoline

5,04 g tetrahidropirán-4-ont 8,92 g cink-kloriddal és 5,95 g 2-amino-benzonitrillel 90 ’C hőmérsékleten 1 órán át reagáltatunk, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre bűtjük, és az így kapott szilárd terméket 20 ml toloullal elporítva szűrjük. A terméket 180 ml kloroformban szuszpendáljuk, és 22 ml tömény vizes ammóniaoldat hozzáadása után keverjük. A kloroformos fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kloroform és nheptán elegyéből átkristályosít juk. így 5,84 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 199-202 ’C.Tetrahydropyran-4-one (5.04 g) was treated with 8.92 g of zinc chloride and 5.95 g of 2-aminobenzonitrile at 90 ° C for 1 hour, then the reaction mixture was cooled to room temperature and the resulting solid was treated with 20 ml of toluene. filtered. The product was suspended in chloroform (180 mL) and stirred with conc. Aqueous ammonia (22 mL). The chloroform layer was separated, dried over sodium sulfate, concentrated and the residue was recrystallized from chloroform / nheptane. 5.84 g of the title compound are obtained, m.p.

4. Hivatkozási példa (referenciapélda)Reference Example 4 (Reference Example)

4-Amino-5H-7,8-dihidropirano[4,3-b]tieno [3,2-e]-piridin előállításaPreparation of 4-Amino-5H-7,8-dihydropyrano [4,3-b] thieno [3,2-e] pyridine

A cím szerinti vegyületet a 3. hivatkozási példában leírt eljárással állítjuk elő, op.: 199 -202 ’C.The title compound was prepared according to the procedure described in Reference Example 3, m.p. 199-202 ° C.

5. Hivatkozási példa (referenciapélda)Reference Example 5 (Reference Example)

10-Amino-2-benzil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [b][l,6]-naftiridm előállítása g izatint 76,2 g N-benzil-4-pioeridonnal és 86,4 g ammónium-acetáttal 400 ml dimetil-formamidban 120 ’C hőmérsékleten 3 órán át reagáltatunk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml acetont és 200 ml vizet adunk, és a nem oldódó terméket szűrjük E terméket 400 ml etanolban szuszpendáljuk, és ismét szűrjük így 67,8 g 2benzQ-10-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]{l,6] naftiridint kapunk op.: 234-237 ’C.Preparation of 10-Amino-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [b] [1,6] naphthyridine with 76.2 g of N-benzyl-4-pioeridone and 86.4 g of ammonium acetate 400 g of dimethylformamide at 120 ° C for 3 hours. The solvent was evaporated in vacuo, acetone (200 mL) and water (200 mL) were added to the residue, and the insoluble product was filtered. This product was suspended in 400 mL of ethanol and filtered again to give 67.8 g of 2-benzo-10-carbamoyl-1,2,3. 4-Tetrahydrobenzo [b] {1.6] naphthyridine is obtained, m.p. 234-237 ° C.

250 ml tízben oldott 20,2 g nátrium-hidroxidhoz 5 ’C-on 22,2 g brómot csepegtetünk, majd az így kapott oldathoz 40 g fentiekben kapott karbomoilvegyületet adunk és az elegyet erélyes keverés közben 4 órán át 80 ’C hőmérsékleten melegítjük Ezután az elegyet 20 °C-ra hűtjük és a kristályosán kivált termékeket szűrjük mossuk és metanolból átkristályosítjuk így 13 g cím szerinti terméket kapunk op.: 193-196’C.To a solution of 20.2 g of sodium hydroxide in 250 ml of 10 ml of 22.2 g of bromine is added dropwise at 5 ° C, 40 g of the above carbomoyl compound are added dropwise and the mixture is heated at 80 ° C for 4 hours with vigorous stirring. The mixture was cooled to 20 ° C and the crystalline precipitated product was washed with suction and recrystallized from methanol to give 13 g of the title compound, m.p. 193-196 ° C.

6. hivatkozási példa (referenciapélda)Reference Example 6 (Reference Example)

10-Amino-2-metil-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [b][l,6]-naftiridm előállításaPreparation of 10-Amino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [b] [1,6] naphthyridine

E vegyületet az 5. hivatkozási példában leírt eljárással állítjuk elő, op.: 169-171 ’C.This compound was prepared according to the procedure described in Reference Example 5, m.p. 169-171 ° C.

-201-201

HU 202 499 BHU 202 499 B

7. Hivatkozási példa (referenciapélda)Reference Example 7 (Reference Example)

10- Amino-2-metil-l,3-propani-l,2,3,4-tetralüdrobenzo[b][l,6]naftiridin előállításaPreparation of 10-Amino-2-methyl-1,3-propane-1,2,3,4-tetralydrobenzo [b] [1,6] naphthyridine

4,36 g 2-amino-benzonitrilt 7 g pszeudopelletierinhidrokloriddal és 533 g cink-kloriddal összekeverve 23 órán át 150 °C-on melegítünk, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a megszilárdult terméket 10 ml izopropanollal elporítjuk és szűrjük. Az > így kapott szilárd terméket 100 ml kloroformban szuszpendáljuk, és 22 ml tömény vizes ammóniaoldat · hozzáadása után keverjük. A kloroformos oldatot elkülönítjük, bepároljuk és a maradékot szüikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kloroform és metanol elegyével végezzük. Az így kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva 1,2 g cím szerinti 1 vegyülethez jutunk, op.: 220-240 ’C (bomlás közben).2-Aminobenzonitrile (4.36 g), mixed with 7 g of pseudopelleteryl hydrochloride and 533 g of zinc chloride, is heated at 150 ° C for 23 hours. The resulting solid product was suspended in chloroform (100 mL) and stirred with conc. Aqueous ammonia (22 mL). The chloroform solution was separated, evaporated and the residue was chromatographed on a silica gel column. Elution was carried out with a mixture of chloroform and methanol. The product was recrystallized from ethyl acetate to give 1.2 g of the title compound, m.p. 220-240 ° C (with decomposition).

8. Hivatkozási példa (referenciapélda)Reference Example 8 (Reference Example)

4-Amino-5,8-etano-5,6,7,8-tetrahidrotiento [2,3-b][13]naftiridm előállítása g 2-amino-3-ciano-tiofént 3-kinuklidinon-hid- i rokloriddal és 6,04 g cink-kloriddal összekeverve 110 °C-on 1 órán át melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és a megszilárdult terméket 100 ml kloroformmal elporítjuk, majd 30 ml tömény vizes ammóniaoldatot és 10 ml metanolt adunk hozzá, és az ele- J gyet keverjük. Az oldhatatlan csapadékot kiszűrjük, a klorof ormos réteget elkülönítjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az így kapott terméket etü-acetátból átkristályosítva 039 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 265-268 ’C (bőm- í lás közben).Preparation of 4-Amino-5,8-ethano-5,6,7,8-tetrahydrothieno [2,3-b] [13] naphthyridine with 3-quinuclidinone hydrochloride and 2-amino-3-cyanothiophene. After stirring with 6.04 g of zinc chloride, it is heated at 110 ° C for 1 hour, then cooled to room temperature and the solidified product is triturated with 100 ml of chloroform and 30 ml of concentrated aqueous ammonia solution and 10 ml of methanol are added. stirred. The insoluble precipitate was filtered off, the chloroform layer was separated, evaporated and the residue was chromatographed on a silica gel column. The product was recrystallized from ethyl acetate to give 039 g of the title compound, m.p. 265-268 ° C (b.p.).

54. példaExample 54

9-Amino-3,4-dihidroakridin-2(lH)-on-2,2-dimet9-Amino-3,4-dihydroacridin-2 (lH) -one-2,2-dimethyl

11- trimetilén-acetál (Az 1. referenciapélda szerinti í vegyület)11-Trimethylene Acetal (Compound Example 1)

10,0 g l,4-ciklohexán-dion-mono-23-dimetü-trimetüén-acetál, 5,66 g 2-amino-benzonitril és 7,26 g cinkklorid elegyét 130 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet 20 ’C-ra hűtjük 100 ml kloroformot és tömény vizes ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet rövid ideig keverjük. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, a szűrlétből a klorof ormos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk, és a kapott maradékot kloroform és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 5,02 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely bomlás közben 240-254 ’Cοπ olvad.A mixture of 10.0 g of 4-cyclohexanedione mono-23-dimethyltrimethylene acetal, 5.66 g of 2-aminobenzonitrile and 7.26 g of zinc chloride was reacted at 130 ° C for 2 hours and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. After cooling to 100C, chloroform (100 mL) and concentrated aqueous ammonium hydroxide were added and the mixture was stirred briefly. The insoluble material was removed by filtration, the chloroform layer was separated from the filtrate, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to give a residue which was recrystallized from chloroform / ethyl acetate. 5.02 g of the title compound are obtained, m.p. 240-254 ° C dec.

55. példaExample 55

N-[3,4-Dihidroakridin-2-(lH)-on-2,2-dimetiltrimetüén-acetál-9-ü]-butánamid [(D reakcióvázlat R¹⁶+R¹⁶ » 2,2 dimetü-trimetilén-csoport]N- [3,4-dihydroacridin-2- (lH) -one-2,2-dimetiltrimetüén acetal-9-yl] butanamide [(Scheme D + R ¹⁶ R ¹⁶ »2,2-dimethyl trimethylene groups]

Az 54. példa szerint előállított vegyület 3,0 g-jához 6 ml piridint és 3,3 ml vízmentes n-vajsavat adunk és az elegyet visszafolyatás közben 8 óra hosszat forraljuk Az oldószert ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékhoz 30 ml metanolt adunk Az elegyhez 18 ml tömény vizes ammónium-hidroxidot adunk és ezt az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk a maradékhoz vizet adunk és kloroformmal extraháljuk Az elkülönített klorof ormos réteget vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk kloroform és metanol elegyével eluálunk. Ily módon 3,72 g amorf állapotú cím szerinti vegyületet kapunkTo 3.0 g of the compound prepared in Example 54 is added 6 ml of pyridine and 3.3 ml of anhydrous n-butyric acid and the mixture is refluxed for 8 hours. The solvent is then evaporated under reduced pressure and to the residue is added 30 ml of methanol. Concentrated aqueous ammonium hydroxide (18 ml) was added and the mixture was refluxed for 1 hour. After cooling, the solvent was removed under reduced pressure, water was added to the residue and the mixture was extracted with chloroform. The separated chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to give a residue which was purified by silica gel column chromatography eluting with chloroform and methanol. 3.72 g of the title compound are obtained in the amorphous state

Az alább következő 3a), 4λ) és 5a) táblázatban a fenti 1., 14. és 34. példa utáni 3.,4. illetőleg 5. táblázat kiegészítéseként további, az említett példák szerint előállított (I) illetőleg (XIV) általános képletű vegyületeket sorolunk fel, az előállított vegyületek fizikai állandóinak megadásával.In Tables 3a, 4λ and 5a below, Examples 3, 4 after Examples 1, 14 and 34 are shown. In addition to Table 5, further compounds of formulas I and XIV prepared according to the above examples are listed, giving the physical constants of the prepared compounds.

3a táblázat (i) általános képletű vegyületekTable 3a Compounds of Formula (i)

R R oOo oOo Olvadáspont fC) melting point fc) -C3H7 -C3H7 195-197 195-197 -C3H7 -C3H7 _foCo _f oCo 228-229 228-229 -C3H7 -C3H7 ^FOÓO ^F Ooo 212-215 212-215

-21HU 202 499 B-21HU 202 499 B

3a táblázat folytatásaContinuation of Table 3a

R R 0O0 0o0 Olvadáspont CQ melting point CQ -C3H7 -C3H7 ÓÖO Ooo 197-199 197-199 -C3H7 -C3H7 213-217 213-217 -C3H7 -C3H7 oóo*^0H oo * ^0H 260-265 260-265 -C3H7 -C3H7 200-204 200-204 -C3H7 -C3H7 180-182 180-182 -C3H7 -C3H7 191-192 191-192

4a táblázat (i) általános képletű vegyületekTable 4a Compounds of Formula (i)

s— s- fc· · fc Olvadáspont <’C) melting point < 'C) C rZ C rZ -bt m -BT m 229-230 229-230 A THE YVf YVf I J 1 I J 1 216-218 216-218 I I I I 248-250 248-250 A. ok > A. ok> F F 225-227 225-227 CL CL I_NXJI _N XJ 225-228 225-228 F F 'ir'SO’i 'ir'SO'i 152-156 152-156 (hidroldorid) (Hidroldorid)

-22HU 202499B-22HU 202499B

4a táblázat folytatásaContinuation of Table 4a

Ό Ό 0 0 ''’χθ '' 'Χθ Olvadáspont CC) melting point CC) ch₃o öch ₃ o ö Amorf szilárd (maleát) (1:1) Amorphous solid (maleate) (1: 1) ö She 0 0 cr cr 195-197 195-197 F F ¢1 ¢ 1 CP CP 203-206 203-206 ú ú Arír^CH3 0Arir ^CH3 0 172-175 (bomlik) (maleát) (1:1) 172-175 (Dec) (maleate) (1: 1) <5^ <5 ^ ^c-nh-ch₃ 0^ c-nh-ch ₃ 0 222-224 222-224 ,/C-NH-C2H3 11 0 , / C-NH-C2H3 11 0 235-238 (bomlik) 235-238 (Dec) ^shT ^s hT /yCHs / yCHs 179-181 179-181 0 0 3 3 164-165 164-165

5a táblázat (XTV) általános képletü vegyületekTable 5a Compounds of Formula XTV

C C oic· OIC · Olvadáspont CC) melting point CC) ¢¢0 ¢¢ 0 270-273 270-273 θ θ <XO <XO 302-304 302-304 -n-ch₂coc₂h₃ ^H 8-n-ch ₂ coc ₂ h ₃ ^H 8 OXr' t-Butylbenzoyloxy ' 96-98 96-98 —N—ch₂coc₂h₃ Η II 0—N — ch ₂ coc ₂ h ₃ Η II 0 ,cőo COO 106-107 106-107

-23HU 202 499 Β-23HU 202 499 Β

5a táblázat folytatásaContinuation of Table 5a

c c oío OIO Olvadáspont CQ melting point CQ -n-ch₂coc₂h₃ Η II 0-n-ch ₂ coc ₂ h ₃ Η II 0 132-138 132-138 -N-CH₂COC₂H₃ Η II 0-N-CH ₂ COC ₂ H ₃ Η II 0 oöo Ooo 127-128 127-128 -n-ch₂coc₂h₃ Η II 0-n-ch ₂ coc ₂ h ₃ Η II 0 ^ch3 QC^O ^ch3 QC ^ O 115-119 115-119 —nhch₂coh ΊΙ 0—Nhch ₂ coh ΊΙ 0 cöo COO 250-260 (bomlik) 250-260 (Dec) —nhch₂coh 0—Nhch ₂ coh 0 OÖO Ooo 253-258 (bomlik) 253-258 (Dec) -NHCH3 NHCH 3 ŐÓO Ooo 152-155 152-155 -NHCH3 NHCH 3 ^Fo$o ^F o $ o 177-178 177-178 -NHCH3 NHCH 3 óóO Ooo 161-162 161-162 -NHCH3 NHCH 3 135-137 135-137 -NHCH3 NHCH 3 οΟσ· · οΟσ 135-138 135-138 -NHCH3 NHCH 3 ¢¢0 ¢¢ 0 258-262 (hidrokloríd) 258-262 (Hydrochloride) -NHCH3 NHCH 3 ’OiO 'OIO 275-277 275-277 -NHCH3 NHCH 3 cúo CuO 288-291 288-291 - N-C-CH₃ 1 II ch₃o- NC-CH ₃ 1 II ch ₃ o <X0 <X0 191-193 191-193 oCo OCO 155-157 155-157 -nh₂ -nh ₂ 190-195 190-195

2A2A

-241-241

HU 202 499 ΒHU 202 499 Β

l. (hatástani) vizsgálati példa A Na⁺-függő, nagy affinitású kolinfelvételre kifejtett hatás AF64A anyaggal kezelt patkány hippocampusábanl. Test Example (Effect) Na ⁺ -dependent effect on high affinity choline uptake in AF64A-treated rat hippocampus

MódszerMethod

Fischer és munkatársai módszere szerint (I Pharm. Exper. Ther. 222,140 [1982]) AF64 vegyületből AF64A-t készítünk, és a patkány mindkét agykamrájába, oldalanként 1,5 μΐ (1,5 nmól) mennyiséget fecskendezünk. Egy hét elmúltával az állatokat 10 lefejezzük és a hippocampust kiemeljük. Ezt 0,32 M szacharózoldattal homogenizáljuk, 10 percig lOOOxg sebességgel centrifugáljuk, a felülúszót további 20 percig 20000xg sebességgel centrifugáljuk, és így nyers szinaptoszomális frakciót kapunk. E frakciót a 15 hatóanyaggal 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáljuk, majd 1 μΜ ³H-kolint adunk hozzá, és további 10 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk.According to the method of Fischer et al. (I Pharm. Exper. Ther. 222,140 (1982)), AF64A was prepared from AF64 and injected into each rat ventricle with 1.5 μΐ (1.5 nmol) per side. After one week, the animals are decapitated and the hippocampus is excised. This is homogenized with 0.32 M sucrose solution, centrifuged at 100 x g for 10 minutes, and the supernatant is centrifuged for 20 minutes at 20000 x g to give a crude synaptosomal fraction. This fraction was incubated with drug 15 at 37 ° C for 30 minutes, then 1 μΜ of ³ H-choline was added and incubated for another 10 minutes at 37 ° C.

Kontroll készítése céljából a nyers szinaptoszomá5 lis frakciót 37’C hőmérsékleten 30 percig inkubáljuk, majd 1 μΜ ³H-kolint adunk hozzá, és további 10 percig 37 °C-on inkubáljuk. Ekkor a reakciót leállítjuk úgy, hogy a keveréket Whatman GF/B szűrőn megszűrjük. A szűrőn maradó radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálással határozzuk meg, is ezt tekintjük a m»g»s affinitású kolinfelvétel mértékének. A fehérje mennyiséget Bradford eljárásával határozzuk meg (Anal. Biochemistry 72, 248 [1976]). Eredményeinket a 9. táblázatban foglaltuk össze.To prepare a control, the crude synaptosomal fraction was incubated at 37 ° C for 30 minutes, then 1 μΜ ³ H-choline was added and incubated for another 10 minutes at 37 ° C. At this time, the reaction was stopped by filtering the mixture through a Whatman GF / B filter. Radioactivity remaining on the filter is determined by liquid scintillation counting, which is also considered as the degree of choline uptake with mg. Protein content was determined by the method of Bradford (Anal. Biochemistry 72, 248 (1976)). Our results are summarized in Table 9.

9. táblázatTable 9

Az arány javulása (százalékban, a kontrollal összehasonlítva)Improvement in ratio (percentage compared to control)

Példaszám example Number 10“®M 10 '®M 10“⁷M10 ^"7 M ÍO^M IO ^ M 10⁵M10 ⁵ M «HM «HM 1 1 20** 20 ** 13** 13 ** 28** 28 ** 31** 31 ** 15 15 3 3 13* * 13 16* * 16 11* * 11 19* * 19 21* * 21 4 4 4 4 5 5 3 3 29* * 29 5 5 14 14 12 12 19 19 16 16 17** 17 ** 21 21 15 15 3 3 -5 -5 28 28 -2 -2 — - 20 20 10 10 21* * 21 23** 23 ** 9 9 28* * 28 21 21 10 10 11 11 19* * 19 32** 32 ** 18* * 18 22 22 13* * 13 16 16 10 10 30* * 30 4 4 27 27 5 5 19* * 19 25* * 25 41* * 41 9 9 35 35 2 2 26 26 15 15 27** 27 ** 26 26 37 37 14 14 9 9 27** 27 ** 34** 34 ** 39** 39 ** 39 39 5 5 8 8 16** 16 ** 24* * 24 -41** -41 ** 40 40 8 8 18 18 14 14 20 20 3 3 41 41 5 5 5 5 18 18 46** 46 ** 20 20 42 42 11 11 14 14 30* * 30 29** 29 ** 11 11 46 46 -8 -8 11 11 28 28 13 13 27* * 27 50 50 4 4 20* * 20 35* * 35 27 27 -10 -10

-251-251

HU 202 499 BHU 202 499 B

9. táblázat folytatásaContinuation of Table 9

Példaszám example Number 10-®M 10 ®M io-⁷mio- ⁷ m ÍO-^M IO ^ M 10“⁵M10 ^"5 M kHm HDG 53 53 14 14 18 18 23 23 15 15 14 14 Összehasonlító vegyület Comparative compound 2 2 5 5 8 8 -11 -11 -73** -73 **

Jelölések 9-amino-l, 2,3,4-tetrahidroakridm (referens anyag) * :P<0,05 **;P<0,01Labels 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridm (Reference substance) *: P <0.05 **, P <0.01

10. táblázatTable 10

A vegyületet leíró The compound is descriptive Az akut toxicitás értéke Acute toxicity value példasorszáma példasorszáma (LD50 mg/kg) (LD50 mg / kg) 1 1 1000 1000 14 14 2300 2300 37 37 2100 2100 9-Amino-l, 2,3,4-tetrahidroakridin 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine 67 67

2. (hatástani) vizsgálati példaTest Example 2 (Effect)

Az akut toxicitás vizsgálataAcute toxicity test

A találmány szerinti vegyületeket orálisan adagoltuk egereknek, és mértük az akut toxicitás értékét Eredményeinket a 10. táblázatban foglaltuk össze.The compounds of the invention were administered orally to mice and the acute toxicity values were measured. Our results are summarized in Table 10.

Claims (6)

SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS 1. Eljárás az (I) általános képletű 9-(acil-amino)tetrahidroakridin-származékok - ebben a képletben R jelentése 2-8 szénatomos alkilcsoport, fenil- 40 (1-3 szénatomos alkil)-csoport, vagy (Π) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2;A process for the preparation of 9-acylamino-tetrahydroacridine derivatives of formula I wherein R is C2-C8 alkyl, phenyl-C40-C3 alkyl, or formula Π a group wherein n is 1 or 2; R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos 45 cikloalkilcsoportR ¹ is hydrogen, C 1-6 alkyl, or C 3-6 cycloalkyl 45 R² jelentése .hidrogénatom; -CO-R³ CO-NH-R³’ -CH2-CO-OR³ általános képletű csoport, amelyben R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcso- 50 port; vagy (a) képletű csoport;R ² is hydrogen; -CO-R ³ CO-NH-R ³ '-CH 2 -CO-OR ³ wherein R ³ is hydrogen, C 1-6 alkyl; or a group of the formula (a); R¹ és R² a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy (b), (c), (d), (e), (g). (1) vagy (j) képletű csoportot is jelent_Λ Let; 55R ¹ and R ^2, together with the nitrogen atom to which they are attached, are (b), (c), (d), (e), (g). Also denotes (1) or (j) _Λ Let; 55 A_^ jelentése:A_ ^ means: ₄ (k) általános képletű csoport, _A group of formula ₄ (k), R⁴ jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy hidroxicsoport, vagy 60 (l) általános képletű csoport, amelybenR ⁴ is hydrogen, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, or hydroxy, or a group of formula (60) wherein R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és ^B jelentése:R ⁵ is hydrogen or C 1-4 alkyl; and ^ B means: (m) általános képletű csoport, amelybena group of the general formula (m) in which R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport (n) vagy (o) képletű, vagy (p) általános képletfl csoport és ez utóbbiban: ^R6 is hydrogen, C1-4 alkyl or hydroxy (n) or (o) the formula or (p) wherein képletfl group and the latter: R⁷ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenil-etil-csoport, CO-R⁸, vagy -CO-NH-R⁸ általános képletű csoport, amelyekbenR ⁷ is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, benzyl or phenylethyl, CO-R ⁸ , or -CO-NH-R ^{8 in} which R⁸ jelentése hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, (r) képletű vagy (s) általános képletű csoport és az utóbbibanR ⁸ is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, of formula (r) or of formula (s) and in the latter R⁹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (t), (u), (v), (w) vagy (y) képletű csoport és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására azzal jellemezve, hogy. a) az R helyén 2-8 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely^űl) általános képletű vegyületet - amelyben A^ és ^_Β jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - egy (IV) általános képletű karbonsav - ahol R^TO jelentése 2-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-3 szén-261R ⁹ is hydrogen or C 1-6 alkyl; or a pharmaceutically acceptable salt thereof; or a pharmaceutically acceptable salt thereof. a) for the preparation of compounds of formula I wherein R is C 2 -C 8 alkyl or phenyl-C 1 -C 3 alkyl, wherein A 1 and A 1 - 2 are as defined herein. - a carboxylic acid of formula (IV) - wherein R ^TO is C2-C8 alkyl or phenyl (1-3 carbon-261); HU 202 499 ΒHU 202 499 Β b)b) c)c) d)d) e) atomos alkil)-csoport - reakcióképes származékával acilezünk; vagy az R helyén (11) vagy (mm) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (HI)jÜtalános_képletű vegyületet - amelyben A_^ és ^_B jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - nátriumhidrid legalább ekvimoláris mennyiségével reagáltatunk, majd a (ΠΙ) általános képletű vegyűlet kapott nátriumsóját egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol R*¹ jelentése (11) vagy (mm) képletű csoport és R^re jelentése metilvagy etilcsoport - reagáltatjuk; vagy valamely (ΠΤ) általános^ képletű vegyületet amelyben és ^B jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése klór- vagy brómatom, m - 1 vagy 2 reagáltatunk, a kapott (VB) általános képletű vegyületet - ahol ÁJ Β, X és m jelentése egyezik a fent megadottal egy (VHI) általános képletű vegyülettel (ahol R™ jelentése 1 -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy R * ’O-Q-CO-CHz- általános képletű csoport és ebben jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) vagy imidazollal vagy egy HR¹⁴ általános képletű vegyűlet (ahol R¹⁴ jelentése (b), (c), (d), (e), (g) vagy (i) képletű csoport) alkálifémsójával reagáltatjuk; vagy valamely ^Vn) általános képletű vegyületet ahol X, A_^ , ^_B és m jelentése egyezik a fent megadottal - nátrium-aziddal reagáltatunk, a kapott (X^általános képletű vegyületet - ahol A_, , ^B és m jelentése a fentivel egyező - a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté redukáljuk, majd ez utóbbit az előállítandó (I) általános képletű vegyűlet R szubsztituense kívánt jelentésének megfelelően acilezzük vagy karbamoilezzük; vagy valamely (XVIH) általános képletű vegyületet ahol a két R¹⁶ szubsztituens 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel, amelyek egymással gyűrűvé záródva 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot is képezhetnek, R jelentése egyezik a fent megadottal - savval való kezelés útján deketálozási reakciónak vetünk alá és kívánt esetben a kapott (XIX) általános képletű oxovegyület oxocsoportját hidroxücsoporttá redukáljuk;e) acylation with a reactive derivative of an atom-alkyl group; or reacting a compound of formula (HI) wherein R @ 1 and R @ 4B are as defined hereinabove with at least an equimolar amount of sodium hydride to form a compound of formula (I) wherein R is (11) or (mm); Reacting the resulting sodium salt of a compound of formula (V) with a compound of formula (V) wherein R * ¹ is a group of formula (11) or (mm) and R ^re is a methyl or ethyl group; or a compound of Formula (ΠΤ) wherein A and B are as defined hereinbefore, with a compound of Formula VI wherein X is chlorine or bromine, m-1 or 2 being reacted to form a compound of Formula VB - wherein AJ -, X and m are as defined above for a compound of formula (VHI) (wherein R ™ is a C 1 -C 4 straight or branched alkyl group or R * 'OQ-CO-CH2 -) and this represents a C1-4 alkyl group) or with imidazole or a compound HR ¹⁴ (wherein R ¹⁴ is (b), (c), (d), (e), (g) or (i) R) is reacted with an alkali metal salt ; or reacting a compound of formula (Vn) wherein X, A, R, B and m are as defined above with sodium azide to give a compound of formula (X) wherein A, A, B and m are as defined above reduced to the corresponding compound of formula XI and then acylated or carbamoylated according to the desired meaning of the R substituent of the compound of formula I to be prepared, or a compound of formula XVIH wherein the two R ¹⁶ substituents are C 1 -C 5 alkyl groups which may also form a linear or branched alkylene group having from 2 to 5 carbon atoms ringed together, R is the same as defined above, and the oxo group of the resulting oxo compound of formula XIX is reduced to a hydroxy group if desired; - és kívánt esetben egy, a fenti módon előállított (ΧΠ) általános képletű - vagy Πβ helyén (p) általános képletű csoportot és ebben R^íelyén benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű - vegyületet hidrogenolizis útján debenzilezünkand, if desired, debenzylating the compound of formula (I) or the compound of formula (I) in which Πβ is a compound of formula (p) wherein R ^ is a benzyl group as above. - és kívánt esetben egy így kapott (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet-ahol R és jelentése egyezik a fent megadottal - acilezünk, vagy karbamilezünk- and, if desired, acylating or carbamylating a compound of formula (ΧΠΙ) thus obtained, wherein R and are as defined above - és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű 5 vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savvaddíciós sóvá alakítunk (Elsőbbség; 1988.12.02.)and optionally converting the resulting compound of Formula (I) into a pharmaceutically acceptable acid addition salt (Priority; December 2, 1988). 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületekelőállítására, amelyek képletében R, és _B jelentése megegyezik az_l.A process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1 wherein R 1 and B are as defined in formula I. 10 igénypontban adott meghatározás szerintivel, a ^_B helyén (u), (v) vagy (w) képletű csoportot tartalmazó vegyületek kivételével, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk (Elsőbbség: 1988.11.09.)A compound as defined in claim 10, with the exception of compounds containing a compound of formula (u), (v) or (w) in which B is substituted, wherein the starting compounds containing the appropriate substituents are used. 1515 3. Eljárás helyén (k) általános képletű csoportot - ahol R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport -, B helyén (m) általános képletű csoportot - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - és R helyén 2-83. A process for the preparation of a compound of formula (k) wherein R ⁴ is hydrogen or C 1-6 alkyl, B of a compound of formula (m) wherein R is hydrogen or C 1-6 alkyl and R is 2-8 20 szénatomos alkilcsoportot, fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoportot vagy 2-oxo-pirrolidin-l-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hegy valamely £Π) általános kép25 letű vegyületet - ahol A^ és ^_B jelentése egyezik a jelen igénypontban megadottal - egy (IV) általános képletűkarbonsav - ahol R jelentése egyezik a jelen igénypontban megadottal - reakcióképes származékával reagáltatunk (Elsőbbség: 1987.12.03.)For the preparation of a compound of formula (I) containing a C 20 alkyl group, a phenyl (C 1 -C 3 alkyl) group or a 2-oxopyrrolidin-1-yl group and a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that with a reactive derivative of a carboxylic acid of formula (IV) wherein R is as defined in this claim (Preferred as of 03.12.1987). 3030 4. Eljárás az emlékezést javító gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárássaljelőállított^) általános képletű vegyületet - ahol R, A^ és jelentése egyezik az 1. igénypont tárgyi körében adottA process for the preparation of a pharmaceutical composition for the improvement of memory, characterized in that a compound of formula (I) - wherein R, A ^ and R are as defined in claim 1, is prepared according to the process of claim 1. 35 meghatározás szerintivel - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk (Elsőbbség: 1988.12.02.)35, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, in admixture with a diluent, carrier or excipient in the pharmaceutical formulation to form a pharmaceutical composition. 4040 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (tjütsáénos képletű vegyületet - ahol R, A^ és ^B jelentése egyezik a 1. igénypontban megadottal - alkalmazunk (Elsőbbség:5. A process according to claim 4, wherein the active ingredient is a compound of formula (III) wherein R, A 1 and B are as defined in claim 1 (Preferred: 45 1988.11.09.)45 9/11/98) 6. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (^általánosképletű vegyületet - ahol R, és ^_B jelentése egyezik a 3.6. A process according to claim 4 wherein the active ingredient is a compound of formula (III) wherein R 1 and R 4B are as defined in claim 3. 50 igénypontban megadottal - alkalmazunk (Elsőbbség: 1987.12.03.)As defined in claim 50 - used (Priority: 03/12/1987)