HU202499B - Process for producing 9-(acylamino)-tetrahydroacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing 9-(acylamino)-tetrahydroacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU202499B
HU202499B HU886151A HU615188A HU202499B HU 202499 B HU202499 B HU 202499B HU 886151 A HU886151 A HU 886151A HU 615188 A HU615188 A HU 615188A HU 202499 B HU202499 B HU 202499B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
group
hydrogen
Prior art date
Application number
HU886151A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50460A (en
Inventor
Shuji Morita
Ken-Ichi Saito
Kunihiro Ninomiya
Akihiro Tobe
Issei Nitta
Mamoru Sugano
Original Assignee
Mitsubishi Chem Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chem Ind filed Critical Mitsubishi Chem Ind
Publication of HUT50460A publication Critical patent/HUT50460A/hu
Publication of HU202499B publication Critical patent/HU202499B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
    • C07D219/12—Amino-alkylamino radicals attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és
S B jelentése: (m) általános képletű csoport, amelyben
R6 hidrogénatomot, alkil- vagy hidroxilcsoportot jelent; vagy (n), (o) képletű csoport, vagy (p) általános képiért csoport, amelyben
R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, benzilvagy fenil-etil-csoport, -C(-O)-R8, C(-O) - NHR8 általános képletű csoport, amelyben o
R hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; vagy (r) képletű csoport, vagy (s) általános képiért csoport, amelyben
R9 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; vagy (t), (u), (v), (w) vagy (y) képletű csoport.
Az (I) általános képletű kolinészteráz-gátló hatásuk alapján fokozzák az agyi kolinerg neuronok csökkent működését, s így memóriazavarok, például Alzheimer -betegség kezelésére alkalmazhatók.
A találmány tárgya eljárás új 9-(acil-amino)-tetrahidroakridin-származékok, optikai antipódjaik és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. E vegyületek a kolinerg neuronok csökkent működését, s így az emlékezést (memóriát) javítják. A találmány az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik
Több különböző memóriazavarra jellemző a kolinerg idegek működésének romlása: ilyen például az Alzheimer-betegség is. Ez a tény a kiindulópontja annak a kutatási célnak, hogy az agy acetil-kolin-tartalmát acetil-kolinészteráz-gátló hatóanyagokkal növeljék. Leírták például fizosztigmin alkalmazását (Neurology, 8, 377 [1978]). Továbbá, a 148 154/1986, 141 980/1988, 166 881/1988, 203 664/1988. 225 358/1988,238 063/1988 és 239 271/1988 számú publikált japán szabadalmi bejelentésekben, a 0 268 871 számú publikált európai szabadalmi bejelentésekben, valamint a 88/02256 számú PCT közrebocsátási iratban ismertették, hogy egyes 9-amino-tetrahidroakridin-származékok gátolják az acetil-kolínészteráz enzim működését, s így az Alzeheimer-betegség kezelésére alkalmazhatók. Summers közölte (The New England Journal of Medicine, 315,1241 [1986]),hogya9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridin (takrin) lecitinnel kombinálva az Alzheimer-betegség kezelésére alkalmazható. E kezelési módszerek azonban problematikusak, mert kielégítő javulást mindeddig nem értek el, illetve mellékhatások léptek fel. Kívánatos tehát új terápiás módszer kidolgozása.
A 9-(acil-amino)-tetrahidroakridin-szánnazékok közül ismert a 9-(acetil-amino)-tetrahidroakridin (J. Chem. Soc. 1947,634); leírták továbbá a 9-(klór-acetilamino)-tetrahidroakridint is és a 9-(dietil-amino-acetil-amino)-tetrahidroakridint (Chem. Listy 51, 1056 [1977]), valamint közölték, hogy az utóbbi vegyűlet helyiérzéstelenítő hatású. Vizsgálták a 9-ammo-tetrahidroakridin-származékok kémiai szerkezete és acetü-kolineszteráz-gátló hatása közötti összefüggéseket is (J. Med. Chem. 18,1056 [1975]), és megállapították, hogy a 9-(acetil-amino)-tetrahidroakridin és a 9-(benzolamlno)-tetrahidróakridin enzimgátló hatása a 9-amino-tetrahidroakridin hatásának csupán ezredrésze.
Jóllehet a fentebb idézett 166 881/1988,203 664/1988, 225 358/1988,238 063/1988 és 239 271/1988 számú publikált japán szabadalmi bejelentésekben 9-(acilamino)-tetrahidroakridin-szánnazékokat igényeltek, azonban egyik bejelentésben sem írtak le konkrétan 9(acil-amino)-csoportot tartalmazó vegyűlet előállítására vonatkozó példát, és ilyen vegyületek farmakológiái hatását sem ismertették.
Mélyreható vizsgálatokat végeztünk abból a célból, hogy a terápiában alkalmazható szert találjunk az aggkori elmegyengeség - többek között az Alzheimerbetegség - kezelésére. Vizsgálataink eredményeként azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 9-(acil-amino)-tetrahidroakridin-szánnazékok, azok optikailag aktív antipódjai és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik javító hatást fejtenek ki memóriazavarokra - így például az Alzheimer-betegségben - és hatásuk mechanizmusa eltérő az általánosan ismert acetil-kolinészteráz-gátlók hatásmechanizmu35 sától. Az (I) általános képletben
R jelentése alkil-vagy fenil-alkilcsoport, vagy (Π) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2;
R1 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, vagy cikloalkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom; -C(=O)-R3,
-C(=O)-NH-R3' -CH2-C(=O)-0R3 általános képiért csoport, amelyekben R3 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot je45 lent; vagy (a) képletű csoport;
R1 és R2 azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy (a), (b), (c), (d), (e), (g), (i) és (j) képletű csoportot is jelenthet;
A^ jelentése: (k) általános képletű csoport, amelyben
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, alkoxi- vagy hidroxilcsoport, vagy (1) általános képletű csoport, amelyben
R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és jelentése: (m) általános képletű csoport, amelyben
R6 hidrogénatomot, alkil- vagy hídroxilcsoportot jelent; vagy
-2i
HU 202 499 B (n), (o) képletü csoport, vagy (p) általános képletü csoport, amelyben
R7 jelentése hidrogénatom, alkil-, benzilvagy fenil-etil-csoport, -C(-O)-R8, -C(-O)-NHR8 általános képletü csoport, amelyben
R8 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; vagy (r) képletü csoport, vagy (s) általános képlett! csoport, amelyben
R9 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent; vagy (t), (u), (v), (w) vagy (y) képletü csoport
A találmány az (I) általános képletü vegyületeket (találmány szerinti vegyületeket) hatóanyagként tartalmazó memóriajavító gyógyászati készítmények előállítására is vonatkozik.
A találmányt az alábbiakban részletesen ismertetjük.
Az (I) általános képlet teljesen általánosságban foglalja össze a találmány szerinti 9-(acil-amino)-tetrahidroakridin-származékokat.
Az (I) általános képletben R jelentése: alkil-csoport, például 2-8 szénatomos, előnyösen 2-4 szénatomos alkilcsoport, így etil-, η-propil-, izopropil-, n-butü-, szek-butil- vagy terc-butíl-csoport; vagy (z) általános képletü csoport, amelyben n’ értéke 1,2 vagy 3; vagy (Π) általános képletü csoport
A (Π) általános képletben: ha R1 alkilcsoportot jelent, akkor ez például 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4
1.
(I) általános képletü vegyületek, ahol A jelentést képletü csoport.
szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butíl- vagy szek-butil csoport lehet.
Továbbá az (I) általános képletben: ha R4, R5, R6 v&gy R7 halogénatomot, alkil-, alkoxi- vagy fenil-al5 kilcsoportot jelent, akkor a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet; az alkilcsoport például 1 -4 szénatomos, amilyen a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, vagy szek-butil-csoport; az alkoxicsoport 1-4 szénatomos lehet, amilyen például a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, vagy szekbutoxi-csoport; és a fenil-alkilcsoport például benzilvagy fenil-etil-csoport lehet
Az (I) általános képletü vegyületek közül előnyösen azok a vegyűletcsoportok, amelyekben az alábbi szubsztituensek szerepelnek.
(1) R előnyös jelentése η-propil-, izopropil- vagy (Π) általános képletü csoport. E vegyületcsoportbán különösen előnyös az a vegyület, amelyben R jelentése (Π) általános képletü csoport, ahol -NR’R2 * je20 lentése N-metil-N-acetil-csoport, metil-amino-csoport, -NH-C(=O)-NH2 csoport, valamint (b), (d), (g), (e) vagy (j) képletü csoport, és n értéke 1.
(2) A 3 előnyös jelentése (aa) vagy (bb) képletü csoport (3) Q B előnyös jelentése (n), (p), (r) vagy (t) képletü csoport
A találmány szerinti vegyületekre konkrét példákként nevezzük meg az 1. és 2. táblázatban felsorolt ve30 gyületeket táblázat „és B jelentése (m) általános
Vegyület sorszáma R n R1 R2 R4 R6
1 -C2H5 - — — H H
2 -C3H7 - — — H H
3 /CH3 -CH< CH3 - — — H H
4 -C4H9 - — — H H
5 /CH3 -CH2-CH' XCH3 - — — H H
6 -CH-C2H5 1 CH3 - — — H H
-3HU 202 499 Β
1. táblázat folytatása
Vegyület sorszáma R n R1 R2 R4 R6
7 -ch2 -~~ - — — H H
8 -C3H7 - — — H 2-OH
9 -C3H6-^~^ - — — H H
10 zRl -(CH2)n-N< \r2 1 H H H H
11 /Rl -(CH2)n-N< \r2 1 H -CH3 H H
12 /Rl -(CHzJn-N' \R2 1 H -C2H5 H H
13 /Rl -(CHaVN' \r2 1 H -CH3H7 H H
14 /Rl -<CH2)n-N( \r2 1 H /CH3 -ch; XCH3 H H
15 /Rl -<CH2)n-N< \R2 2 H h H H
16 /RI -<CH2>n-N< \r2 2 H -CH3 H H
17 zrI -<CH2)n-N( \R2 1 H -C-CH3 II 0 H H
18 /Rl -(CH2)n-N; 1 H -c-ofe-N z H H
19 zRl -<CH2)n-N( \r2 1 -CH3 -C-CH3 II 0 H H
-4HU 202 499 Β
1. táblázat folytatása
Vegyűlet sorszáma R n R1 R2 R4 R6
20 zRl -(CH2)n-N< \r2 1 H -C-NH2 II 0 H H
21 /Rl -(CH2)n-N< \r2 1 H -C-NH-CH3 II 0 H H
22 /R* -<CH2)n-N< \r2 2 H -C-NH2 II o H H
23 /Rl 4CH2)n-N( \R2 1 H -CH2-C-OH II 0 H H
24 /Rl -(CHzk-N' \R2 1 H -CH2-C-0C2H5 II 0 H H
25 /Rl -(OfeJn-NÍ \r2 2 H -CH2-C-OC2H5 II 0 H H
26 zRl -(CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt _N Z J H H
27 zRl -<CH2)n-N< \r2 2 N-nel együ« _/ | H H
28 zRl -(CH2)n-N' \r2 1 N-nel .— együtt _N Z 0 H H
29 zRl -(CH2)n-N( \r2 2 N-nel .— «W» -N NH H H
30 zRl -<CH2)n-N( 'R2 1 N-nel együtt _Z , X H H
31 zRl -<CH2)n-N< \r2 2 N-nel együtt Z | H H
-5HU 202 499 B
1. táblázat folytatása
Vegyület sorszáma R n R1 Rz R4 R6
32 /Rl -<CH2)n-N< \r2 1 N-nel fi együtt -nAh VJ H H
33 /Rl -<CH2)n-N( \r2 2 N-nel fi e^tl H H
34 /Rl -<CH2>n-N( \r2 1 N-nel együtt _N' \ H H
35 /Rl -(CH2)n-N< \r2 1 N-nel %—. együtt N z \ H H
36 /Rl -<CH2)»-N( \r2 1 N-nel °^NH együtt J H H
37 /Rl -<CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt -NT oJ H H
38 /R‘ -<CH2)n-í< \r2 2 N-nel együtt .N0H H H
39 /R1 -<CH2)n-N( \r2 1 N-nel együtt u/ H H
40 /Rl -<CH2)n-N' \r2 2 N-nel együtt -N \=/ H H
41 zRl -(CH2)n-N( \R2 1 N-nel együtt _Z| 7-CH3 H
-6HU 202 499 Β
1. táblázat folytatása
Vegyület sorszáma R n R1 R2 R4 R6
42 /R‘ -<CH2)n-N( \r2 1 N-nel együtt Z 5-CH3 H
s
43 /Rl 4CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt •p 7-Br H
44 /Rl -(CH2)n-N( \r2 1 N-nel együtt p 7-a H
0
45 /Rl 4CH2>n-N( XR2 1 N-nel együtt •p 8-F H
46 /Rl -<CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt •ρ 6-OCH3 H
0
47 /Rl 4CH2)n-N< \R2 1 N-nel együtt -9 7-OC2H5 H
0
48 /Rl -<CH2)a-N< \r2 1 N-nel együtt -9 6-ΌΗ H
0
49 /Rl \r2 1 N-nel együtt •ρ H 2-CH3
0
50 zRl -<CH2)n-N( \r2 l N-nel együtt p H 2-C2H5
51 zRl 4CH2)n-N( \R2 1 N-nel együtt -ρ H 4-CH3
-7HU 202 499 Β
1. táblázat folytatása
Vegyület sorszáma R n R1 R2 R4 R6
52 /Rl -<CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt •9 H 4-C2H5
0
53 -<CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt -Q H 1-OH
54 zRl -<CH2>n-N< \R2 1 N-nel együtt 9 H 2-OH
0
55 zR1 4CH2)ir-N< \r2 1 N-nel együtt 9 7-CH3 2-CH3
0
56 zRl -ÍOfeJn-N' \r2 1 N-nel együtt 9 7-C1 4-CH3
0
57 zRl -(ch^-n; \r2 1 N-nel együtt •9 8-F 1-OH
58 zRl -(CH2)n-N( \R2 1 N-nel együtt -9 8-F 2-OH
0
59 zRl -<CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt '9 6-OCH3 1-OH
f
60 zRl -<CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt •9 6-OH 2-CH3
0
61 zRl -<CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt γΛ -N NH 9 8-F H
HU 202 499 Β
1. táblázat folytatása
Vegyület sorszáma R n R1 R2 R4 R6
62 /R‘ 4CH2)n-N< \R2 1 N-nel együtt -N NH P H 1-CH3
63 /Rl -<CH2)a-N< \R2 1 N-nel együtt /~9 -N NH H H 2-OH
64 /Rl -<CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt /~9 -N NH 7-OC2H5 H
65 /Rl -(CIfeJn-N' \R2 1 N-nel együtt -N NH 0^' 7-a 2-OH
2.táblázat (I) általános képletű vegyületek
Vegyület sorszáma R n R1 R2
66 zRl -(CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt c
67 /Rl -(CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt 9 c ^^NH
68 /Rl -(CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt 9 c or
69 /Rl -<CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt 9 c ^^N-C-N-JCHa J!
70 /R1 -<CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt NP 0 c xXXN-C-N-C2Hs jr
-9HU 202 499 B
2. táblázat folytatása
Vegyület sorszáma R n R1 R2
71 /Rl -<CH2)n-N( \r2 1 N-nd együtt 9 c '/XN-C-H
72 /R‘ -<CH2)n-N; \r2 1 N-nd együtt 9 c •^^N—CH3
73 /R1 -(CH2)n-N( \r2 1 N-nel együtt P c 9^N-CH3 x9
74 -C3H7 - c 3
75 zRl -CCH2)»-N< \r2 1 N-nd együtt 9 c 3
76 -C3H7 - c 9
77 /Rl -(OfeJn-N' \r2 1 N-nd együtt -9 c 9
78 -C3H7 - c
79 -(CHzJn-N' \R2 N-nd együtt 9 c 3
80 /111 -(Cfek-Nf \R2 1 N-nd együtt 9 3
-10HU 202 499 B
2. táblázol folytatása
Vegyület sorszáma R n R1 R2 3·
81 /Rl 4CH2)n-N< \R2 1 N-nel együtt 9 X
82 /Rl -<CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt P X 0“·
83 /Rl -<CH2)n-N( \r2 1 N-nel együtt ó X
84 /Rl -<CH2)q-N( \r2 1 N-nel együtt P
85 /Rl -<CH2)n-N< \R2 1 N-nel együtt P h3c 5
86 /Rl -<CH2)n-N( \r2 1 N-nel együtt P c X
87 zR1 -<CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt P c
88 zRl -<CH2)n-N< \r2 1 N-nel együtt P c xP
89 zRl -ícm-n; \r2 1 N-nel együtt /0 γΛ -N NH c Z\) xP
90 zRl \r2 1 N-nel együtt p z
-111
HU 202 499 Β
2. táblázat folytatása
Vegyület sorszáma R n R1 R2 A^
91 /Rl -W-n; \r2 1 N-nel együtt “P c £
92 /Rl -(CH2)u-N' \r2 1 N-nd együtt 9 0 V □
93 /Rl -ÍCH2)h-N< \r2 1 N-nd együtt -N NH V □
94 /Rl -(CH2)n-N( \R2 1 N-nd együtt p 0
95 /Rl 4CH2)n-N( \r2 1 N-nd együtt -ρ c ö
96 /R’ -(CH2)n-N< \r2 1 N-nd együtt p c
97 /Rl -(CH2)n-N< \r2 1 N-nd együtt p c 3
Különösen előnyösek például az 1., illetve 2. táblázatban felsorolt 2., 3., 11., 19., 20., 23., 26., 28.. 30.,
32., 34., 37., 39., 41., 44., 45., 54., 61.. 63., 64., 66-69.,
72., 73., 77-80., 83., 84., 88., 89. és 92-94. sorszámú (I) általános képletű vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek sói közül a fiziológiai szempontból elfogadható sók előnyösek. Ezek lehetnek szervetlen savakkal alkotott sók, ilyenek például a hidrokloridok hidrobromidok, hidro jodidok szulfátok és foszfátok; vagy lehetnek szerves savakkal alkotott sók, pl. maleátok fumarátok laktátok, malátok, cifrátok, tartarátok, benzoátok és metánSzulfátok Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hidrátok vagy szolvátok alakjában is lehetnek; a találmány ezekre is vonatkozik.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk dő, hogy (l) e^y (ΙΠ) általános képletű vegyületet - amelyben A_, és ^_Β jelentése a fentiekben meghatározott - egy (IV) általános képletű, R,0-CO2H összetételű - ahol R10 az R jelentéseiben szereplő alkílvagy fenil-alkil-csoportot jelent - sav reakcióképes származékával reagáltatjuk
A (IV) általános képletű savak reakcióképes származékaiként dőnyősen alkalmazhatjuk a szimmetrikus savanhidrideket vagy savhalogenideket (előnyösen a savkloridokat). E reakciót közömbös oldószer például benzol, toluol, xilol, 1-2-diklór-etán, 1.1A2tetraklór-etán jelenlétében, vagy oldószerként a szimmetrikus savanhidrid vagy savhalogenid feleslegének alkalmazásával hajtjuk végre. Ha szimmetrikus savanhidridet használunk, akkor tercier amint, például piridint alkalmazhatunk A reakciót 30 °C és 150 °C
-121
HU 202 499 Β közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 50-120 °C hőmérsékleten végezzük.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy (2) egy (ΙΠ) általános képletű vegyületből ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben vett nátrium-hidriddel sót készítünk, és az így kapott nátriumsót egy (V) általános képletű Rll-CO2-R12 összetételű észterrel reagáltatjuk, ahol az (V) általános képletben R11 jelentése (11) vagy (mm) képletű csoport, és R12 metilvagy etilcsoportot jelent.
E reakcióhoz oldószerként előnyösen például tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetfl-formamid, Nmetil-pirrolidon vagy dlmetil-szulfoxid alkalmazható. A reakciót 10 ’C és 80 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 30 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
(3) Az A) reakcióvázlat szerint is eljárhatunk, ahol: a (VH) képletben X jelentése klór- vagy brómatom;
és Qi jelentése a fentiekben meghatározott; a (VTH) általános képletű aminbanR131-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy R15O-C(-O)-CH2- általános képletű csoportot jelent, amelyben R15 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és a (IX) általános képletben R14 jelentése (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h) vagy (i) képletű csoport Az A) reakcióvázlat értelmében egy (VI) általános képletű acil-halogenidet reagáltatunk egy (ΠΙ) általános képletű vegyűlettel [(a) lépés], majd az így kapott (VH) általános képletű vegyületet vagy egy (VIII) általános képletű aminnal, imidazollal, vagy egy (IX) általános képletű vegyületből nátrium-hidriddel készített sóval reagáltatjuk [(b) lépés].
Az (a) lépést úgy végezzük, hogy az acil-halogenid feleslegét alkalmazzuk oldószerként, vagy közömbös oldószert - így benzolt, toluolt, xílolt, 1,2-diklóretánt, 1,1,2^-tetraklór-etánt - használunk. A reakciót 50 “C és 150 ’C közötti, előnyösen 70 ’ és 120 ’C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.
A (b) lépés végrehajtása során az amin feleslegét használhatjuk oldószerként, de az oldószer lehet: valamilyen alkohol, pL metanol, etanol, n-propanol, izopropanol vagy n-butanol; vagy például tetrabídrofurán, dioxán, acetonitril, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid. A reakciót 0 ’C és 150 ’C, előnyösen 20 ’C és 100 ’C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Ha egy (IX) általános képletű vegyület nátriumsóját visszük reakcióba, akkor oldószerként például tetrahidrofuránt, dioxánt, acetonitrilt, dimetilformamidot vagy dimetil-szulfoxidot használunk, és a reakciót 0 ’C és 120 ’C, előnyösen 20 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
(4) Az (I) általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű vegyületekből a B) reakcióvázlat szerint úgy is előállíthatjuk, bogy egy (VH) általános képletű vegyületet nátrium-aziddal reagáltatunk [(c) lépés] és az így kapott (X)általánosképletűszidszármazekotludrogenolízisnek vetjük alá [(d) lépés]. Ez utóbbi lépéshez katalizátorként például palládiumot használhatunk, s így egy (XI) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet acilezve [(e) lépés] vagy karbamoilezve [(f) lépés] jutunk a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez.
A B) reakcióvázlatban m, X, /0 és ^JB jelentése a fentiekben meghatározott. A B) reakcióvázlatban szemléltetett eljárás útján tehát három lépésben jutunk a végtermékhez.
A (c) lépést oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonitrilben, metanolban, etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban vagy ezeknek az oldószereknek vízzel alkotott keverékében, 0 C és 80 ’C, előnyösen 10 ’C és 50 ’C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.
A (d) lépésben is oldószert - például metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, tetrahidrofutánt, dioxánt vagy acetonitrilt - használunk és 0 ’C és 80 ’C, előnyösen 10 ’C és 40 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Az (e) lépést az acilezés szokásos körülményei között végezzük, például valamilyen tercier amin jelenlétében reagáltatunk egy acil-halogenidet vagy egy szimmetrikus savanhidridet.
Az (f) lépést a karbamoilezés szokásos körülményei között végezhetjük. így például, ha egy (XI) általános képletű vegyületet alkil-izocíanáttal reagáltatunk, akkor alkilcsoporttal helyettesített karbamid-szánnazékot kaphatunk; ha egy (XI) általános képletű vegyületet ecetsavban nátrium-izocianáttal reagáltatunk, akkor karbamid-származékhoz juthatunk (5) A találmány értelmében egy (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk át a C) reakcióvázlat szerint - ahol a (ΧΠ) és (ΧΙΠ) általános képletben Rés A jelentése a fentiekben meghatározott - úgy, hogy egy (ΧΠ) általános képletű N-benzil-származékot hidrogenolízissel debenzüezünk [(g) lépés], majd az így kapott (ΧΙΠ) általános képletű szekunder amint acilezve [(h) lépés] vagy karbamoilezve [(i) lépés] jutunk az (I) általános képletű vegyülethez. A debenzilezéshez katalizátorként palládiumot használhatunk
A (g) lépést a szokásos módon végezhetjük például úgy, hogy csontszenes palládiummal katalizált hidrogenolízist hajtunk végre sósav jelenlétében. A (h) és (i) lépést ugyanolyan módon kivitelezzük mint a (4)-ben ismertetett (e) és (f) lépéseket.
Az (1)-(3) eljárásokban kiinduló anyagokként alkalmazott (ΠΙ) általános képletű vegyületek könnyen előállítbatók például az alábbi irodalmi helyeken közölt módszerekkel: Tetrahedron Letters 1963, 1277; Coll. Czech. Chem. Commun. 42,2802 (1977); valamint Acta Chem. Scand. B, 33, 313 (1979).
A (IH) általános képletű vegyületek előállítását továbbá a 148 154/1986,141 980/1988,166 881/1988, 203 664/1988, 225 358/1988, 238 063/1988 és 239 271/1988 számú publikált japán szabadalmi bejelentések és a 0 268 871 számú publikált európai szabadalmi bejelentés is ismertetik
A találmány szerinti vegyületek önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal előállított készítmény alakjában alkalmazhatók terápiás kezelésre. A készítmény típusát a hatóanyag ol13
-131
HU 202 499 Β dékonysága, kémiai sajátosságai, továbbá az adagolás módja és az adagolás rendje szabja meg.
A találmány szerinti vegyületek orálisan például szemcsék, finom szemcsék, porok, tabletták, keménykapszulák, lágykapszulák, szirupok, emulziók, szuszpenziók vagy folyadékok alakjában, intravénásán vagy pedig intramuszkulárisan vagy hipodermálisan végzett befecskendezéssel alkalmazhatók.
Ha egy port injekciós célra alkalmazunk, akkor az
Orális, rektális, parenterális vagy lokális adagolás céljára a találmány szerinti vegyületeket gyógyászati szempontból elfogadható szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony vivőanyaggal vagy hígítószerrel keverhetjük. Vivőanyagként pl. laktóz, szacharóz, keményítő, talkum, cellulóz, dextrin, kaolin vagy kalcium-karbonát alkalmazható. Orális adagolásra alkalmas folyékony készítményekben, így az emulziókban, szirupokban, szuszpenziókban és folyadékokban közömbös higítószereket, pl. vizet vagy növényi olajokat használhatunk Az ilyen készítmények a közömbös higítószereken kívül segédanyagokat, pl. nedvesítőszereket, szuszpendáló segédanyagokat, édesítőszert, aromatízáló szert, színezéket és tartósítószert is tartalmazhatnak A készítmény lehet kapszula alakú: erre a célra felszívódásra képes anyagból készült kapszulát, pl. zselatinkapszulát alkalmazunk Parenterális adagolás céljára befecskendezésre alkalmas készítményeket állítunk elő, amelyek oldóvagy szuszpendálószerként pl. vizet, propilénglikolt, polietílénglikolt, benzil-alkoholt, etil-oleátot vagy lecitint tartalmazhatnak Mindezek a készítmények a szokott eljárásokkal állíthatók elő.
Ha az adagolást orális úton végezzük, akkor felnőtt egyének számára általában naponta 1-1000 mg, előnyösen 1-100 mg találmány szerinti hatóanyagot adagolunk; ez az adag azonban függ a beteg életkorától, betegségének súlyosságától, a beteg állapotától, és egyéb gyógyszerek esetleges alkalmazásától, A fentiekben megadott napi dózis adagolható naponta egyszer, vagy naponta két vagy három részletben megfelelő időközökben; vagy váltakozva is adagolható.
Ha a találmány szerinti hatóanyagokat befecskendezés útján adagoljuk akkor felnőtt egyén számára 0,1-100 mg, előnyösen 0,1-50 mg mennyiséget alkalmazunk
Bár a találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek az acetil-kolinészteráz enzimet csak gyengén az ismert 9-amino-tetrahidroakridinnel összehasonlítva százszor gyengébben - gátolják azonban a neutrotranszmissziót (az idegimpulzus átvitelét) képesek fokozni a kolinerg neuron preszinaptikus helyének az aktiválásával. Erre utal konkrétan az a megfigyelés, hogy AF64A anyaggal (etil-kolin-aziridinium-iont tartalmazó anyaggal) (J. Pharm. Exp. Iher. 222,140 [1982]; valamint Neuropharmacology, 26, 361 [1987]) kezelt patkányok hippocampus-szinaptoszómáíban (az agykamrákban) a nagy affinitású kolinfelvételt fokozni képesek (lásd az 1. vizsgálati példát). A
9-amino-tetrahidroakrídin ilyen aktiváló hatást nem mutat.
A találmány szerinti vegyületek toxicitása nagyon csekély, és 9-amino-tetrahidroakridinnel összehasonlítva mellékhatásuk is csekély. Ennek alapján memóriazavarok - pl. az Alzheimer-betegség - kezelésére terápiásán alkalmazhatók.
Az (I) általános képletü vegyületek fiziológiailag hatásos és értékes termékek Közelebbről, e vegyületek képesek az idegrendszer csökkent kolinerg működésének az aktiválására, s így gyógyszerként alkalmazhatók memóriazavarok, pl. az Alzheimer-betegség terápiájában.
Az aggkori elmegyengeség során, és különösen az Alzheimer-betegség esetében az agyi kolinerg neuronok működése gyengül, és e gyengülés és a memóriazavarok mértéke között jó korreláció figyelhető meg. Másrészt, az AF64A anyag szelektíven és tartósan károsítja a kolinerg neuronokat Fisher /J. Pharmacology and Experimental Therap. 22, 140 [1982]/ és Leventer/Neuropharmacology, 26, 361 [1987]/közlése szerint.
AF64A anyaggal befecskendezés útján kezelt patkányok emlékező- és tanulóképessége károsodik /Brain Research, 321,91 ([984]/, s ez az Alzheimer-betegség megfelelő modellje. Ennek alapján a találmány szerinti vegyületek - amelyek az AF64A befecskendezésével gyengített agyi kolinerg neuronműködést közvetlenül aktiválják - alkalmasak lehetnek az aggkori elmegyengeség, pl. az Alzheimer-betegség kezelésére.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük
1. példa
N-( 1,2,3,4-Tetrahidroakridin-9-il)-butánsav-amid (az 1. táblázatban a 2. számú vegyület) előállítása g 9-amino-l,2,3,4-tetrahidroakridmhez 4 ml piridint, majd az így kapott elegyhez 3,3 ml n-vajsavanhidridet teszünk, és az elegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz 10 ml metanolt adunk Az elegyet tömény ammónia hozzáadása után 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és a keveréket kloroformmal extraháljuk A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk A maradékot szilikagélből készült oszlopon kromatografáljuk és a kapott terméket kloroform és éter elegyéből átkristályosítjuk így 1,57 g cím szerinti vegyűletet kapunk, op.: 202-204 °C.
Az 1. példában leírt eljárással állítottuk elő az alábbi, 3. táblázatban felsorolt vegyületeket.
1. hivatkozási példa (referenciapélda)
Az 1. hivatkozási példa szerinti, 3. táblázatban feltüntetett vegyűletet az 1. példában leírt eljárással szintetizáltuk
-14HU 202 499 Β
3. táblázat (I) általános képletü vegyületek
Példaszám R cco Op. (’C)
2 -C2H5 228-230
3 /CH3 -CHf XCH3 CCO 245-247
4 -CH4H9 242-244 (hidroklorid)
5 /CH3 -CH2-CH< xCH3 OOO 241-243
6 -CH5H11 cco 201-203 (hidroklorid)
7 -CH2-^~^ CCO 223-227 (bomlik)
8 -(CH2)3-^^ oöo 141-143
9 -C3H7 208-210
10 -C3H7 cóco 171-176 (dihidroklorid)
11 -C3H7 OM 177-179
12 -C3H7 OűQ 180-184
13 -C3H7 ocö 190-193
Referen- cia- példa -C3H7 (^\Α/ζκ/οΧΗ3 QoLN Jűxo^H3 szilárd, amorf
-151
HU 202 499 Β
14. példa
2-(2-Qxo-l -pirrolidinil)-N-( 1,2,3,4,-tetrahidroakridin-9-il)-ecetsavamid-hidroklorid (az 1. táblázat 26. számú vegyülete) előállítása ml N-metil-pirrolidonban 4,4 g60%-os nátrium- 5 hidridet szuszpendálunk, majd 10,4 g 9-amino1,2,3,4-tetrahidroakridint adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 50 ’C-ra melegítjük, és 17,4 g 2-oxo-lpirrolidin-ecetsav-metil-észtert csepegtetünk hozzá 10 30 perc alatt, majd 10 ’C-ra hűtjük, 40 g ammóniumkloridot tartalmazó 300 ml vizes oldatba öntjük, és
300 ml kloroformmal extraháljuk A kloroformos oldat szárazrapárlása után kapott maradékot izopropanolból átkristályosítva 14,9 g kristályos terméket kapunk op.: 233-236 ’C. E terméket 120 ml izopropanolban szuszpendáljuk és 10 ml 20%-os izopropanolos hidrogén-klorid oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd szűrjük így 15,2 g cím szerinti hidroklorídot kapunk op.: 230-235 ’C (bomlás közben).
A14. példában leírt eljárással állítottuk elő az alábbi 4. táblázatban bemutatott vegyületeket.
4. táblázat (I) általános képletű vegyületek ahol R jelentése (11) képletű csoport
Példaszám ox- Op. (’C)
15 HiCxúo 216-218
16 230-232
17 288-293
18 tlXW 229-231
19 O0Q 174-176
20 3 169-173 (dihidroklorid)
21 117-120 (1:1 maleát
22 r 143-144
23 OCD 203-206
-161
HU 202 499 Β
4. táblázat folytatása
Példaszám Op. (’C)
24 CC@'“’ Szilárd, amorf (1:1 maleát)
25 cCo 199-203
26 Szilárd, amorf (1:1 maleát)
27 uöo 199-201
28 212-214
29 uCO 200-202
30 164-165
31 oO—i 230-233
32 ¢¢0 204-207
33 οδο 153-154
34. példa
2-(2,4-Imidazolidin-dion-3-il)-N-(l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-ecetsavamid (az 1. táblázat 37. számú vegyűlete) előállítása ml dimetll-formamidban 0,8 g 60%-os nátriumhidridet szuszpendálunk, hozzáadunk 3 g 2,4-imidazolidin-diont, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 2,75 g 9-fldór-acetil-amino)1,2,3,4,-tetrahidroakridint (lásd: Chem. Listy 51, 1906 [1957]) teszünk hozzá, és utána az elegyet 80 °C-on 30 percig melegítjük. Ekkor az elegyet 10 °C-ra hűtjük, és 8 g ammónium-kloridot tartalmazó 100 ml vizes oldatba öntjük. A kristályos csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk és metanol-kloroform elegyből átkristályosítjuk. így 2,5 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 302-304 °C (bomlás közben).
A 34. példában leírt eljárással állítottuk elő az alábbi 5. táblázatban felsorolt (XIV) általános képletű vegyületeket.
-171
HU 202 499 B
5. táblázat
Példaszám © Op. (”C)
35 I 276-279
36 /—NH I 247-250
37 0 H P. 260-266 (bomlik)
38 233-234
39. példa
9-[2-(Metil-amino)(-acetil-ammo)-l,2,3,4-tetrahidroakridin (az 1. táblázat 11. számú vegyűlete) előállítása ml 40%-os metanolos metil-amin oldathoz 1,4 g 9-(klór-acetil-amino)-1,2,3,4-tetrahidroakridint adunk, és az elegyet előbb 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 50 ’C hőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk. Ezután az elegyhez 60 ml vizet adunk, és 80 ml kloroformmal extraháljuk. A klorof ormos oldatot betöményítjük, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az eluáláshoz kloroform és metanol elegyet alkalmazzuk. A kapott terméket izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 0,89 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 152-155 ’C.
A 39. példában leírt eljárással állítottuk elő a 40. és 41. példák szerinti vegyületeket. A 42. példa szerinti vegyületet úgy készítettük, hogy a 39. példa cím sze35 rinti vegyületét a szokásos módon, ecetsavanhidriddel piridin jelenlétében acetileztük. E vegyületeket és olvadáspontjukat a 6. táblázatban mutatjuk be.
6. táblázat (XV) általános képletű vegyületek
Példaszám Op. CC)
40 H\ /CH2- C- OC2Hs Y 8 106-108
41 o T 248-252
42 H,c\ ,C - CH, ys 208-210
-181
HU 202 499 B
43. példa
9-(2-Amino-acetil-amino)-l,2,3,4-tetrahidroakridin (az 1. táblázat 10. számú vegyülete) előállítása 40 ml dimetil-formamidban szuszpendált 2,84 g nátrium-azidhoz 10 g 9-(klór-acetil-amino)-l,2,3,4- 5 tetrahidroakridint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át reagáltatjuk, majd 32 ml vizet adunk hozzá és a kristályos csapadékot szűrjük. így 9,7 g 9-(azido-acetil-amino)-l,2,3,4-tetrahidroakridint kapunk, op.: 190 ’C (bomlás közben). E kristályos terméket 500 ml metanolban szuszpendáljuk 0,5 g palládiumfekete katalizátort adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. Szűrés után 7,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 225-230 ’C.
E vegyület acüezésével vagy karbamoüezésével amelyet a szokásos módon végeztünk - állítottuk elő 10 az alábbi 7. táblázatban felsorolt vegyületeket.
7. táblázat (XVI) általános képletű vegyületek
Példaszám © Op. (’C)
44 yP 242-244
45 Vs_CHí_NQ V 0 (Γ 255-257
46 Η, X—NH, V11 248-253 (bomlik)
47 Hv X-N-CH, ys h 255-258
48. példa
2-(2-Oxo-l-pirrolidinil)-N-(l,2,3,4-tetrabidroben zo [b] [1,6] naftiridin-10-il)-ecetsavamind-maleát (a bázis és a maleinsav mólaránya 1:1) (a 2. táblázat 67. számú vegyülete) előállítása 200 ml etanol és 100 ml ecetsav elegyében 10,2 g 21. példa szerinti szabad bázist oldunk, előbb 6 ml 30%-os etanolos hidrogén-klorid oldatot, majd 1,5 g 5%-os csontszenes palládium-katalizátort adunk hozzá, és környezeti nyomáson 50 ’C hőmérsékleten 6 50 órán át hidrogénezzük Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldatot szárazra pároljuk, és a szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk így 8,7 g kristályos nyersterméket kapunk amelyet 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 150 ml kloro- 55 form keverékéhez adunk keverés közben. Elválasztás után a kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk a kloroformot lepároljuk és a maradékot 60 ml 2,6 g maleinsav 60 mlmetanollal készült oldatát adjuk hozzá. A kristályos csapadékot szűrőre gyűjtjük s így 60
7,5 g cím szerinti maleátot kapunk op.: 192-198 ’C (bomlás közben).
A 48. példában készült maleát szabad bázisát a szokásos módon acilezve vagy karbamoilezve állítot45 tűk elő az alábbi 8. táblázatban felsorolt vegyületeket.
52. példa
N-(2-Oxo-l,2,3,4-tetrahidroakridin-9-il)-butánsavamid (a 2. táblázat 76. számú vegyülete) előállítása 3,6 g 1. referenciapélda szerint előállított vegyületet 30 ml acetonban oldunk 7 ml 2 n sósavoldatot adunk hozzá, és 50 ’C hőmérsékleten 3 órán át melegít jük Ekkor az oldószert vákuumban eltávolít juk a maradékot 100 ml kloroformmal és 30ml 10%-os vizes kálium-karbonát oldattal alaposan összekeverjük a klorofonmos fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk bepároljuk és a maradékot kloroform és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk így 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk op.: 213-217 ’C (bomlás közben).
-191
HU 202 499 Β
8. táblázat (XVII) általános képletű vegyületek
Példaszám © Op. (’C)
49 -C-CH, II 0 172-175 (bomlik) (1:1 maleát)
50 —C—N—CH, II H 0 220-222 (bomlik)
51 —C-N—C,H5 II H 0 235-238 (bomlik)
53. példa
N-(2-Hidroxi-l,2,3,4-tetrahidroakridm-9-il)-butánsavamid (az 1. táblázat 8. számú vegyülete) előállítása g 52> példában előállított vegyületet 20 ml metanolban oldunk, 0,14 g nátrium-[tetrahidrido-borát]ot adunk az oldathoz, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 30 ml kloroformmal és 30 ml vízzel alaposan összekeverjük. A kloroformos réteget elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kloroform és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 0,77 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 260-265 °C (bomlás közben).
2. hivatkozási példa (referenciapélda)
4-Amino-5,6,7,8-tetrahidrotieno[2,3-b]kmolin előállítása ml ciklohexanont 7,54 g cink-kloriddal és 5,56 g 2-amino-3-ciano-tiofénnel 100-110 ’C hőmérsékleten 2 órán át reagáltatunk, utána az elegyet 20 °C-ra hűtjük, 20 ml etil-acetátot adunk hozzá, és az így kapott kristályos csapadékot szűrjük. E terméket 100 ml kloroformban szuszpendáljuk és 17 ml tömény vizes ammóniaoldattal keverjük, majd a kloroformos oldatot elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kloroform és n-heptán elegyéből átkristályosítjuk. így 6,11 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 159-161 ’C.
3. Hivatkozási példa (referenciapélda)
10-Amino-lH-3,4-dihidropirano[4,3-b]kinolin előállítása
5,04 g tetrahidropirán-4-ont 8,92 g cink-kloriddal és 5,95 g 2-amino-benzonitrillel 90 ’C hőmérsékleten 1 órán át reagáltatunk, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre bűtjük, és az így kapott szilárd terméket 20 ml toloullal elporítva szűrjük. A terméket 180 ml kloroformban szuszpendáljuk, és 22 ml tömény vizes ammóniaoldat hozzáadása után keverjük. A kloroformos fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kloroform és nheptán elegyéből átkristályosít juk. így 5,84 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 199-202 ’C.
4. Hivatkozási példa (referenciapélda)
4-Amino-5H-7,8-dihidropirano[4,3-b]tieno [3,2-e]-piridin előállítása
A cím szerinti vegyületet a 3. hivatkozási példában leírt eljárással állítjuk elő, op.: 199 -202 ’C.
5. Hivatkozási példa (referenciapélda)
10-Amino-2-benzil-1,2,3,4-tetrahidrobenzo [b][l,6]-naftiridm előállítása g izatint 76,2 g N-benzil-4-pioeridonnal és 86,4 g ammónium-acetáttal 400 ml dimetil-formamidban 120 ’C hőmérsékleten 3 órán át reagáltatunk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml acetont és 200 ml vizet adunk, és a nem oldódó terméket szűrjük E terméket 400 ml etanolban szuszpendáljuk, és ismét szűrjük így 67,8 g 2benzQ-10-karbamoil-l,2,3,4-tetrahidrobenzo[b]{l,6] naftiridint kapunk op.: 234-237 ’C.
250 ml tízben oldott 20,2 g nátrium-hidroxidhoz 5 ’C-on 22,2 g brómot csepegtetünk, majd az így kapott oldathoz 40 g fentiekben kapott karbomoilvegyületet adunk és az elegyet erélyes keverés közben 4 órán át 80 ’C hőmérsékleten melegítjük Ezután az elegyet 20 °C-ra hűtjük és a kristályosán kivált termékeket szűrjük mossuk és metanolból átkristályosítjuk így 13 g cím szerinti terméket kapunk op.: 193-196’C.
6. hivatkozási példa (referenciapélda)
10-Amino-2-metil-l,2,3,4-tetrahidrobenzo [b][l,6]-naftiridm előállítása
E vegyületet az 5. hivatkozási példában leírt eljárással állítjuk elő, op.: 169-171 ’C.
-201
HU 202 499 B
7. Hivatkozási példa (referenciapélda)
10- Amino-2-metil-l,3-propani-l,2,3,4-tetralüdrobenzo[b][l,6]naftiridin előállítása
4,36 g 2-amino-benzonitrilt 7 g pszeudopelletierinhidrokloriddal és 533 g cink-kloriddal összekeverve 23 órán át 150 °C-on melegítünk, utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a megszilárdult terméket 10 ml izopropanollal elporítjuk és szűrjük. Az > így kapott szilárd terméket 100 ml kloroformban szuszpendáljuk, és 22 ml tömény vizes ammóniaoldat · hozzáadása után keverjük. A kloroformos oldatot elkülönítjük, bepároljuk és a maradékot szüikagélből készült oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást kloroform és metanol elegyével végezzük. Az így kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva 1,2 g cím szerinti 1 vegyülethez jutunk, op.: 220-240 ’C (bomlás közben).
8. Hivatkozási példa (referenciapélda)
4-Amino-5,8-etano-5,6,7,8-tetrahidrotiento [2,3-b][13]naftiridm előállítása g 2-amino-3-ciano-tiofént 3-kinuklidinon-hid- i rokloriddal és 6,04 g cink-kloriddal összekeverve 110 °C-on 1 órán át melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük, és a megszilárdult terméket 100 ml kloroformmal elporítjuk, majd 30 ml tömény vizes ammóniaoldatot és 10 ml metanolt adunk hozzá, és az ele- J gyet keverjük. Az oldhatatlan csapadékot kiszűrjük, a klorof ormos réteget elkülönítjük, bepároljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Az így kapott terméket etü-acetátból átkristályosítva 039 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 265-268 ’C (bőm- í lás közben).
54. példa
9-Amino-3,4-dihidroakridin-2(lH)-on-2,2-dimet
11- trimetilén-acetál (Az 1. referenciapélda szerinti í vegyület)
10,0 g l,4-ciklohexán-dion-mono-23-dimetü-trimetüén-acetál, 5,66 g 2-amino-benzonitril és 7,26 g cinkklorid elegyét 130 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet 20 ’C-ra hűtjük 100 ml kloroformot és tömény vizes ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és az elegyet rövid ideig keverjük. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, a szűrlétből a klorof ormos réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk, és a kapott maradékot kloroform és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 5,02 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely bomlás közben 240-254 ’Cοπ olvad.
55. példa
N-[3,4-Dihidroakridin-2-(lH)-on-2,2-dimetiltrimetüén-acetál-9-ü]-butánamid [(D reakcióvázlat R16+R16 » 2,2 dimetü-trimetilén-csoport]
Az 54. példa szerint előállított vegyület 3,0 g-jához 6 ml piridint és 3,3 ml vízmentes n-vajsavat adunk és az elegyet visszafolyatás közben 8 óra hosszat forraljuk Az oldószert ezután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékhoz 30 ml metanolt adunk Az elegyhez 18 ml tömény vizes ammónium-hidroxidot adunk és ezt az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk a maradékhoz vizet adunk és kloroformmal extraháljuk Az elkülönített klorof ormos réteget vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk kloroform és metanol elegyével eluálunk. Ily módon 3,72 g amorf állapotú cím szerinti vegyületet kapunk
Az alább következő 3a), 4λ) és 5a) táblázatban a fenti 1., 14. és 34. példa utáni 3.,4. illetőleg 5. táblázat kiegészítéseként további, az említett példák szerint előállított (I) illetőleg (XIV) általános képletű vegyületeket sorolunk fel, az előállított vegyületek fizikai állandóinak megadásával.
3a táblázat (i) általános képletű vegyületek
R oOo Olvadáspont fC)
-C3H7 195-197
-C3H7 foCo 228-229
-C3H7 FOÓO 212-215
-21HU 202 499 B
3a táblázat folytatása
R 0O0 Olvadáspont CQ
-C3H7 ÓÖO 197-199
-C3H7 213-217
-C3H7 oóo*0H 260-265
-C3H7 200-204
-C3H7 180-182
-C3H7 191-192
4a táblázat (i) általános képletű vegyületek
s— fc· Olvadáspont <’C)
C rZ -bt m 229-230
A YVf
I J 1 216-218
I I 248-250
A. ok >
F
225-227
CL
INXJ 225-228
F
'ir'SO’i 152-156
(hidroldorid)
-22HU 202499B
4a táblázat folytatása
Ό 0 ''’χθ Olvadáspont CC)
ch3o ö Amorf szilárd (maleát) (1:1)
ö 0 cr 195-197
F ¢1 CP 203-206
ú ArírCH3 0 172-175 (bomlik) (maleát) (1:1)
<5^ ^c-nh-ch3 0 222-224
,/C-NH-C2H3 11 0 235-238 (bomlik)
shT /yCHs 179-181
0 3 164-165
5a táblázat (XTV) általános képletü vegyületek
C oic· Olvadáspont CC)
¢¢0 270-273
θ <XO 302-304
-n-ch2coc2h3 H 8 OXr' 96-98
—N—ch2coc2h3 Η II 0 ,cőo 106-107
-23HU 202 499 Β
5a táblázat folytatása
c oío Olvadáspont CQ
-n-ch2coc2h3 Η II 0 132-138
-N-CH2COC2H3 Η II 0 oöo 127-128
-n-ch2coc2h3 Η II 0 ch3 QC^O 115-119
—nhch2coh ΊΙ 0 cöo 250-260 (bomlik)
—nhch2coh 0 OÖO 253-258 (bomlik)
-NHCH3 ŐÓO 152-155
-NHCH3 Fo$o 177-178
-NHCH3 óóO 161-162
-NHCH3 135-137
-NHCH3 οΟσ· 135-138
-NHCH3 ¢¢0 258-262 (hidrokloríd)
-NHCH3 ’OiO 275-277
-NHCH3 cúo 288-291
- N-C-CH3 1 II ch3o <X0 191-193
oCo 155-157
-nh2 190-195
2A
-241
HU 202 499 Β
l. (hatástani) vizsgálati példa A Na+-függő, nagy affinitású kolinfelvételre kifejtett hatás AF64A anyaggal kezelt patkány hippocampusában
Módszer
Fischer és munkatársai módszere szerint (I Pharm. Exper. Ther. 222,140 [1982]) AF64 vegyületből AF64A-t készítünk, és a patkány mindkét agykamrájába, oldalanként 1,5 μΐ (1,5 nmól) mennyiséget fecskendezünk. Egy hét elmúltával az állatokat 10 lefejezzük és a hippocampust kiemeljük. Ezt 0,32 M szacharózoldattal homogenizáljuk, 10 percig lOOOxg sebességgel centrifugáljuk, a felülúszót további 20 percig 20000xg sebességgel centrifugáljuk, és így nyers szinaptoszomális frakciót kapunk. E frakciót a 15 hatóanyaggal 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáljuk, majd 1 μΜ 3H-kolint adunk hozzá, és további 10 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk.
Kontroll készítése céljából a nyers szinaptoszomá5 lis frakciót 37’C hőmérsékleten 30 percig inkubáljuk, majd 1 μΜ 3H-kolint adunk hozzá, és további 10 percig 37 °C-on inkubáljuk. Ekkor a reakciót leállítjuk úgy, hogy a keveréket Whatman GF/B szűrőn megszűrjük. A szűrőn maradó radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálással határozzuk meg, is ezt tekintjük a m»g»s affinitású kolinfelvétel mértékének. A fehérje mennyiséget Bradford eljárásával határozzuk meg (Anal. Biochemistry 72, 248 [1976]). Eredményeinket a 9. táblázatban foglaltuk össze.
9. táblázat
Az arány javulása (százalékban, a kontrollal összehasonlítva)
Példaszám 10“®M 10“7M ÍO^M 105M «HM
1 20** 13** 28** 31** 15
3 13* 16* 11* 19* 21*
4 4 5 3 29* 5
14 12 19 16 17** 21
15 3 -5 28 -2 —
20 10 21* 23** 9 28*
21 10 11 19* 32** 18*
22 13* 16 10 30* 4
27 5 19* 25* 41* 9
35 2 26 15 27** 26
37 14 9 27** 34** 39**
39 5 8 16** 24* -41**
40 8 18 14 20 3
41 5 5 18 46** 20
42 11 14 30* 29** 11
46 -8 11 28 13 27*
50 4 20* 35* 27 -10
-251
HU 202 499 B
9. táblázat folytatása
Példaszám 10-®M io-7m ÍO-^M 10“5M kHm
53 14 18 23 15 14
Összehasonlító vegyület 2 5 8 -11 -73**
Jelölések 9-amino-l, 2,3,4-tetrahidroakridm (referens anyag) * :P<0,05 **;P<0,01
10. táblázat
A vegyületet leíró Az akut toxicitás értéke
példasorszáma (LD50 mg/kg)
1 1000
14 2300
37 2100
9-Amino-l, 2,3,4-tetrahidroakridin 67
2. (hatástani) vizsgálati példa
Az akut toxicitás vizsgálata
A találmány szerinti vegyületeket orálisan adagoltuk egereknek, és mértük az akut toxicitás értékét Eredményeinket a 10. táblázatban foglaltuk össze.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 9-(acil-amino)tetrahidroakridin-származékok - ebben a képletben R jelentése 2-8 szénatomos alkilcsoport, fenil- 40 (1-3 szénatomos alkil)-csoport, vagy (Π) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2;
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 3-6 szénatomos 45 cikloalkilcsoport
    R2 jelentése .hidrogénatom; -CO-R3 CO-NH-R3’ -CH2-CO-OR3 általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcso- 50 port; vagy (a) képletű csoport;
    R1 és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy (b), (c), (d), (e), (g). (1) vagy (j) képletű csoportot is jelentΛ Let; 55
    A_^ jelentése:
    4 (k) általános képletű csoport,
    R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1 4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy hidroxicsoport, vagy 60 (l) általános képletű csoport, amelyben
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és ^B jelentése:
    (m) általános képletű csoport, amelyben
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxilcsoport (n) vagy (o) képletű, vagy (p) általános képletfl csoport és ez utóbbiban:
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy fenil-etil-csoport, CO-R8, vagy -CO-NH-R8 általános képletű csoport, amelyekben
    R8 jelentése hidrogénatomot vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport, (r) képletű vagy (s) általános képletű csoport és az utóbbiban
    R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (t), (u), (v), (w) vagy (y) képletű csoport és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására azzal jellemezve, hogy. a) az R helyén 2-8 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely^űl) általános képletű vegyületet - amelyben A^ és ^_Β jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - egy (IV) általános képletű karbonsav - ahol RTO jelentése 2-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-3 szén-261
    HU 202 499 Β
    b)
    c)
    d)
    e) atomos alkil)-csoport - reakcióképes származékával acilezünk; vagy az R helyén (11) vagy (mm) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (HI)jÜtalános_képletű vegyületet - amelyben A_^ és ^_B jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - nátriumhidrid legalább ekvimoláris mennyiségével reagáltatunk, majd a (ΠΙ) általános képletű vegyűlet kapott nátriumsóját egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol R*1 jelentése (11) vagy (mm) képletű csoport és Rre jelentése metilvagy etilcsoport - reagáltatjuk; vagy valamely (ΠΤ) általános^ képletű vegyületet amelyben és ^B jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal - egy (VI) általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése klór- vagy brómatom, m - 1 vagy 2 reagáltatunk, a kapott (VB) általános képletű vegyületet - ahol ÁJ Β, X és m jelentése egyezik a fent megadottal egy (VHI) általános képletű vegyülettel (ahol R™ jelentése 1 -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy R * ’O-Q-CO-CHz- általános képletű csoport és ebben jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport) vagy imidazollal vagy egy HR14 általános képletű vegyűlet (ahol R14 jelentése (b), (c), (d), (e), (g) vagy (i) képletű csoport) alkálifémsójával reagáltatjuk; vagy valamely ^Vn) általános képletű vegyületet ahol X, A_^ , ^_B és m jelentése egyezik a fent megadottal - nátrium-aziddal reagáltatunk, a kapott (X^általános képletű vegyületet - ahol A_, , ^B és m jelentése a fentivel egyező - a megfelelő (XI) általános képletű vegyületté redukáljuk, majd ez utóbbit az előállítandó (I) általános képletű vegyűlet R szubsztituense kívánt jelentésének megfelelően acilezzük vagy karbamoilezzük; vagy valamely (XVIH) általános képletű vegyületet ahol a két R16 szubsztituens 1-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel, amelyek egymással gyűrűvé záródva 2-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot is képezhetnek, R jelentése egyezik a fent megadottal - savval való kezelés útján deketálozási reakciónak vetünk alá és kívánt esetben a kapott (XIX) általános képletű oxovegyület oxocsoportját hidroxücsoporttá redukáljuk;
    - és kívánt esetben egy, a fenti módon előállított (ΧΠ) általános képletű - vagy Πβ helyén (p) általános képletű csoportot és ebben R^íelyén benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű - vegyületet hidrogenolizis útján debenzilezünk
    - és kívánt esetben egy így kapott (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet-ahol R és jelentése egyezik a fent megadottal - acilezünk, vagy karbamilezünk
    - és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű 5 vegyületet gyógyászati szempontból elfogadható savvaddíciós sóvá alakítunk (Elsőbbség; 1988.12.02.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületekelőállítására, amelyek képletében R, és _B jelentése megegyezik az_l.
    10 igénypontban adott meghatározás szerintivel, a ^_B helyén (u), (v) vagy (w) képletű csoportot tartalmazó vegyületek kivételével, azzal jellemezve, hogy megfelelő szubsztituenseket tartalmazó kiindulási vegyületeket alkalmazunk (Elsőbbség: 1988.11.09.)
    15
  3. 3. Eljárás helyén (k) általános képletű csoportot - ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport -, B helyén (m) általános képletű csoportot - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - és R helyén 2-8
    20 szénatomos alkilcsoportot, fenil-(l-3 szénatomos alkil)-csoportot vagy 2-oxo-pirrolidin-l-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hegy valamely £Π) általános kép25 letű vegyületet - ahol A^ és ^_B jelentése egyezik a jelen igénypontban megadottal - egy (IV) általános képletűkarbonsav - ahol R jelentése egyezik a jelen igénypontban megadottal - reakcióképes származékával reagáltatunk (Elsőbbség: 1987.12.03.)
    30
  4. 4. Eljárás az emlékezést javító gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárássaljelőállított^) általános képletű vegyületet - ahol R, A^ és jelentése egyezik az 1. igénypont tárgyi körében adott
    35 meghatározás szerintivel - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk (Elsőbbség: 1988.12.02.)
    40
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (tjütsáénos képletű vegyületet - ahol R, A^ és ^B jelentése egyezik a 1. igénypontban megadottal - alkalmazunk (Elsőbbség:
    45 1988.11.09.)
  6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (^általánosképletű vegyületet - ahol R, és ^_B jelentése egyezik a 3.
    50 igénypontban megadottal - alkalmazunk (Elsőbbség: 1987.12.03.)
HU886151A 1987-12-03 1988-12-02 Process for producing 9-(acylamino)-tetrahydroacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU202499B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30675387 1987-12-03
JP63283351A JPH01250353A (ja) 1987-12-03 1988-11-09 ９−アシルアミノ−テトラヒドロアクリジン誘導体及び該誘導体を有効成分とする記憶障害改善剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50460A HUT50460A (en) 1990-02-28
HU202499B true HU202499B (en) 1991-03-28

Family

ID=26555006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886151A HU202499B (en) 1987-12-03 1988-12-02 Process for producing 9-(acylamino)-tetrahydroacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPH01250353A (hu)
KR (1) KR0128975B1 (hu)
HU (1) HU202499B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2720549B2 (ja) * 1989-11-08 1998-03-04 三菱化学株式会社 ９―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体
JP2546919B2 (ja) * 1989-11-08 1996-10-23 三菱化学株式会社 ９ーアシルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体
AU2011232058B2 (en) * 2010-03-26 2016-09-08 Merck Patent Gmbh Benzonaphthyridinamines as autotaxin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR0128975B1 (ko) 1998-04-09
KR890009876A (ko) 1989-08-04
HUT50460A (en) 1990-02-28
JPH01250353A (ja) 1989-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10081625B2 (en) 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl compounds
CA2057504C (en) Process for preparing new n-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives, their acid addition salts and pharmaceutical compositions containing the same
Yale et al. 2-Amino-5-substituted 1, 3, 4-oxadiazoles and 5-imino-2-substituted Δ2-1, 3, 4-oxadiazolines. A group of novel muscle relaxants
FI81787C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull tetrahydrobenztiatsol.
RU2143433C1 (ru) Пиридо[3,2-е]пиразиноны, способы их получения, препарат на их основе и способ получения препарата
EP0319429B1 (en) 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
US4591458A (en) 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives
HU201544B (en) Process for production of derivatives of indol-2-ons, quinoline-2-ons, benzo/bazepin-2-ons, benzimidasole-2-ons and quinasoline-2-ons 1-hydroxi-2-piperidon-alkyl and medical compositions containing these derivatives
US20100035893A1 (en) Triazolopyridine carboxamide derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
PL186204B1 (pl) Pochodne 5-fenylo-3-(piperydyn-4-ylo)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-onu do stosowania jako ligandy receptora 5-HT lub H
NZ260186A (en) Pyridothiadiazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US3466274A (en) Fluoreno-(1,9-ef)-1,4-diazepine-1-oxides and 1,3-diazafluoranthene-1-oxides
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
IE65030B1 (en) Novel 1,7-fused 1H-indole-2-carboxylic acid N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amides
HU202499B (en) Process for producing 9-(acylamino)-tetrahydroacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0009655A1 (en) 6-Amino substituted N-pyrrolyl-3-pyridazine amines, their preparation, and pharmaceutically antihypertensive compositions containing them
HUT51245A (en) Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances
US4778812A (en) 2,3-dihydro-9-methyl-1H-pyrrolo[1,2-a]indol-1-amines and derivatives thereof
IL128902A (en) History - N- (2-Benzothiazol) - 1 piperidinethanamine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
SK140599A3 (en) Amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthase
KR100196969B1 (ko) 축합 디아제피논, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP0912553B1 (en) BENZO[g]QUINOLINE DERIVATIVES
US6602865B1 (en) Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds
MXPA01007558A (es) Nuevos compuestos de benzotiadina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
Molina et al. Regioselective iminophosphorane-mediated annelation of a 1, 3, 4-thiadiazole ring into a 1, 2, 4-triazine ring: Preparation of novel mesoionic compounds derived from [1, 3, 4] thiadiazolo [2, 3-c]-and [1, 3, 4] thiadiazolo [3, 2-d][1, 2, 4] triazines.

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee