JPWO2021061862A5

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Publication number: JPWO2021061862A5
Application number: JP2022518818A
Authority: JP
Publication date: 2023-10-03

Claims

キメラポリペプチドであって、N末端からC末端に向けて
ａ）選択されたリガンドに対する結合親和性を有する細胞外リガンド結合ドメイン；
ｂ）CD8α、CD28、OX40、又はIgG4由来のヒンジドメイン；
ｃ）1つ以上のリガンド誘発性タンパク質分解切断部位を含む、ヒトNotch受容体由来の膜貫通ドメイン；および
ｄ）転写制御因子を含む細胞内ドメインを含み、
前記選択されたリガンドが前記細胞外リガンド結合ドメインに結合すると、前記転写制御因子と前記ヒンジドメインの間に配置される1つのリガンド誘発性タンパク質分解切断部位での切断が誘発され、かつ
該キメラポリペプチドはLIN-12-ノッチ反復（LNR）もノッチ受容体のヘテロ二量化ドメイン（HD）も含まない、キメラポリペプチド。
前記ヒンジドメインがCD8α由来である、請求項１に記載のキメラポリペプチド。
前記CD8αヒンジドメインが配列番号12の配列を有する、請求項１または２に記載のキメラポリペプチド。
前記キメラポリペプチドが切断されたCD8αヒンジドメインを含む、請求項１または２に記載のキメラポリペプチド。
前記CD8αヒンジドメインが配列番号13の配列を有する、請求項１、２または４に記載のキメラポリペプチド。
前記CD8αヒンジドメインが配列番号39の配列を有する、請求項１、２または４に記載のキメラポリペプチド。
前記CD8αヒンジドメインが配列番号40の配列を有する、請求項１、２または４に記載のキメラポリペプチド。
前記CD8αヒンジドメインが配列番号41の配列を有する、請求項１、２または４に記載のキメラポリペプチド。
前記CD28ヒンジドメインが配列番号14の配列を有する、請求項1に記載のキメラポリペプチド。
前記IgG4ヒンジドメインが配列番号15の配列を有する、請求項１に記載のキメラポリペプチド。
前記前記OX40ヒンジドメインが配列番号16の配列を有する、請求項１に記載のキメラポリペプチド。
前記膜貫通ドメインがヒトNotch 1受容体由来である、請求項１～１１のいずれか１項に記載のキメラポリペプチド。
前記膜貫通ドメインがヒトNotch 2受容体由来である、請求項１～１１のいずれか１項に記載のキメラポリペプチド。
前記膜貫通ドメインがヒトNotch 3受容体由来である、請求項１～１１のいずれか１項に記載のキメラポリペプチド。
膜貫通ドメインがヒトNotch 4受容体由来である、請求項１～１１のいずれか１項に記載のキメラポリペプチド。
前記膜貫通ドメインは、さらに輸送停止配列を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
前記細胞外ドメインは、細胞の表面にあるリガンドに結合できる抗原結合部分を含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
前記細胞はヒト細胞である、請求項１７に記載のキメラポリペプチド。
前記ヒト細胞は腫瘍細胞である、請求項１８に記載のキメラポリペプチド。
前記リガンドはタンパク質または炭水化物を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
前記リガンドは、CD1、CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD1e、CD2、CD3d、CD3e、CD3g、CD4、CD5、CD7、CD8a、CD8b、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD27、CD28、CD33、CD34、CD40、CD45、CD48、CD52、CD59、CD66、CD70、CD71、CD72、CD73、CD79A、CD79B、CD80（B7.1）、CD86（B7.2）、CD94、CD95、CD134、CD140（PDGFR4）、CD152、CD154、CD158、CD178、CD181（CXCR1）、CD182（CXCR2）、CD183（CXCR3）、CD210、CD246、CD252、CD253、CD261、CD262、CD273（PD-L2）、CD274（PD-L1）、CD276（B7H3）、CD279、CD295、CD339（JAG1）、CD340（HER2）、EGFR、FGFR2、CEA、AFP、CA125、MUC-1、MAGE、アルカリ脱リン酵素、胎盤様2（ALPPL2）、B細胞成熟抗原（BCMA）、緑色蛍光タンパク質（GFP）、増強緑色蛍光タンパク質（EGFP）、およびシグナル制御タンパク質α（SIRPα）からなる群から選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
前記リガンドは、細胞表面受容体、付着性タンパク質、インテグリン、ムチン、レクチン、腫瘍関連抗原、および腫瘍特異的抗原から選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
前記抗原結合部分は、抗体、ナノボディ、ダイアボディ、トリアボディ、ミニボディ、F(ab’)₂断片、F(ab)v断片、単鎖可変断片（scFv）、単一ドメイン抗体（sdAb）、およびそれらの機能性断片からなる群から選択される、請求項１７～２２のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
前記リガンドが、CD19、B7H3（CD276）、BCMA（CD269）、ALPPL2、CD123、CD171、CD179a、CD20、CD213A2、CD22、CD24、CD246、CD272、CD30、CD33、CD38、CD44v6、CD46、CD71、CD97、CEA、CLDN6、CLECL1、CS-1、EGFR、EGFRvIII、ELF2M、EpCAM、EphA2、エフリンB2、FAP、FLT3、GD2、GD3、GM3、GPRC5D、HER2（ERBB2/neu）、IGLL1、IL-11Rα、KIT（CD117）、MUC1、NCAM、PAP、PDGFR-β、PRSS21、PSCA、PSMA、ROR1、SIRPα、SSEA-4、TAG72、TEM1/CD248、TEM7R、TSHR、VEGFR2、ALPI、シトルリン化ビメンティン、cMet、およびAxlからなる群から選択される腫瘍関連抗原である、請求項１７～２３のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
前記1つ以上のリガンド誘発性タンパク質分解切断部位は、γ分泌酵素切断部位を含む、請求項１～２４のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
前記細胞内ドメインは、Gal4-VP16、Gal4-VP64、tetR-VP64、ZFHD1-VP64、Gal4-KRAB、およびHAP1-VP16からなる群から選択される核局在化配列および転写調節因子配列を含む、請求項１～２５のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
さらなるタンパク質分解切断部位、シグナル配列、検出可能な標識、腫瘍特異的切断部位、疾患特異的切断部位、およびそれらの組合せをさらに含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド。
請求項１～２７に記載のキメラポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む組換え核酸。
ａ）請求項１～２７のいずれか一項に記載のキメラポリペプチド；および／または
ｂ）請求項２８に記載の組換え核酸を含む、組換え細胞。
前記キメラポリペプチドが、組換え細胞に導入された組換え核酸から発現される、請求項２９に記載の組換え細胞。
前記組換え細胞は哺乳類細胞である、請求項２９又は３０に記載の組換え細胞。
前記哺乳類細胞は、免疫細胞、神経細胞、上皮細胞、内皮細胞、または幹細胞である、請求項３１に記載の組換え細胞。
前記免疫細胞は、B細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、好塩基球、好酸球、好中球、樹状細胞、マクロファージ、制御性T細胞、ヘルパーT細胞、細胞障害性T細胞、または他のT細胞である、請求項３２に記載の組換え細胞。
前記T細胞が、CD4＋T細胞又はCD8＋T細胞である、請求項３３に記載の組換え細胞。
それを必要とする個体の健康状態を治療する方法において使用するための、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の組換え細胞を含む医薬組成物であって、当該方法が、
前記組換え細胞の有効数を含む第1の療法を前記個体に施す工程を含み、前記組換え細胞は前記個体の健康状態を治療する、前記方法。