JPWO2006137474A1 - ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩のアモルファス。

Description

本発明は、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスおよびその製造方法に関する。

特許文献１の実施例３６８に記載されている、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（別名：４−［３−クロロ−４−（Ｎ’−シクロプロピルウレイド）フェノキシ］−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド）は、遊離体として、優れた血管新生阻害作用を示すことが知られている。また、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドは、強いｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害作用を示すことも知られている（非特許文献１、特許文献２）。
しかしながら、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの遊離体と比較して、物性面および動態面において、より優れた性質を有しており、医薬品としての有用性が高い血管新生阻害剤またはｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤の提供が切望されている。

国際公開第０２／３２８７２号パンフレット 国際公開第２００４／０８０４６２号パンフレット ９５ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，ＡＡＣＲ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ），Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｐａｇｅ １０７０−１０７１，２００４

本発明の目的は、医薬品としての有用性が高い４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスおよびその製造方法を提供することにある。

上記目的を達成するために、本発明は
＜１＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩のアモルファス；
＜２＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のアモルファス；
＜３＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩のアモルファス；
＜４＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸の結晶をアルコール類および水に溶解させることを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩のアモルファスの製造方法；
＜５＞ ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸の結晶をアルコール類および水に溶解させることを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸のアモルファスの製造方法；
＜６＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスを含有する医薬組成物；
＜７＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスを含有する、血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防または治療剤；
＜８＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスを含有する血管新生阻害剤；
＜９＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスを含有する抗腫瘍剤；
＜１０＞ 腫瘍が膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、血液癌または卵巣癌である＜９＞記載の抗腫瘍剤；
＜１１＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスを含有する血管腫治療剤；
＜１２＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスを含有する癌転移抑制剤；
＜１３＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスの薬理学的有効量を患者に投与して、血管新生阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方法；
＜１４＞ 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防または治療剤の製造のための＜１＞〜＜３＞いずれか１項記載のアモルファスの使用；
＜１５＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスを含有する網膜血管新生症治療剤；
＜１６＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスを含有する糖尿病性網膜症治療剤；
＜１７＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスを含有する炎症性疾患治療剤；
＜１８＞ 炎症性疾患が変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾癬または遅延性過敏反応である＜１７＞記載の炎症性疾患治療剤および
＜１９＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスを含有するアテローム性動脈硬化治療剤；
を提供する。
また、本発明は
＜２０＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスを含有するｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤；
＜２１＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスを含有するｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌を治療する抗癌剤；
＜２２＞ ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌が、急性骨髄性白血病、肥満細胞性白血病、小細胞肺癌、ＧＩＳＴ、睾丸腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫または大腸癌である＜２１＞記載の抗癌剤；
＜２３＞ ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、あるいは変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌が、急性骨髄性白血病、小細胞肺癌またはＧＩＳＴである＜２１＞記載の抗癌剤；
＜２４＞ 患者から取り出した癌細胞がｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、あるいは変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現することを確認した後に投与することを特徴とする、＜２１＞〜＜２３＞いずれか１記載の抗癌剤；
＜２５＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスを含有する、肥満細胞症、アレルギーまたは喘息の治療剤；
＜２６＞ ＜１＞〜＜３＞いずれか１記載のアモルファスの薬理学上有効量を、ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌を患った患者に投与する、癌の治療方法；
＜２７＞ ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌が、急性骨髄性白血病、肥満細胞性白血病、小細胞肺癌、ＧＩＳＴ、睾丸腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫または大腸癌である＜２６＞記載の方法；
＜２８＞ ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌が、急性骨髄性白血病、小細胞肺癌またはＧＩＳＴである＜２６＞記載の方法；
＜２９＞ 癌の治療方法であって、
癌を患った患者から癌細胞を取り出す工程と、
当該癌細胞がｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現している、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現していることを確認する工程と、
＜２０＞記載のｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤の薬理学的有効量を当該患者に投与する工程と、
を含む癌の治療方法；
＜３０＞ 肥満細胞症、アレルギーまたは喘息の治療方法であって、＜２０＞記載のｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤の薬理学上有効量を、前記疾患を患った患者に投与する、治療方法；
＜３１＞ ＜２０＞記載のｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤の薬理学上有効量を、ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現しているまたは変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現している細胞に適用する、ｃ−Ｋｉｔキナーゼ活性を阻害する方法；
＜３２＞ ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌を治療する抗癌剤の製造のための、＜２０＞記載のｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤の使用；
＜３３＞ ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌が、急性骨髄性白血病、肥満細胞性白血病、小細胞肺癌、ＧＩＳＴ、睾丸腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫または大腸癌である＜３２＞記載の使用；
＜３４＞ ｃ−Ｋｉｔキナーゼを過剰発現する、または変異型ｃ−Ｋｉｔキナーゼを発現する癌が、急性骨髄性白血病、小細胞肺癌またはＧＩＳＴである＜３２＞記載の使用および
＜３５＞ 肥満細胞症、アレルギーまたは喘息の治療剤の製造のための、＜２０＞記載のｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤の使用
を提供する。

本発明に係る、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（以下、カルボキサミド）の塩のアモルファスは、血管新生阻害剤またはｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤として極めて有用である。

図１は、参考例１で得られたカルボキサミドの遊離体の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図２は、参考例４で得られたカルボキサミドの塩酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図３は、参考例５で得られたカルボキサミドの臭化水素酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図４は、参考例６で得られたカルボキサミドのｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図５は、参考例７で得られたカルボキサミドの硫酸塩の結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図６は、参考例８で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図７は、参考例９で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ｂ）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図８は、参考例１０で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図９は、参考例１２で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の水和物の結晶（Ｆ）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１０は、参考例１３で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１１は、参考例１４で得られたカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶（α）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１２は、参考例１５で得られたカルボキサミドのエタンスルホン酸塩の結晶（β）の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１３は、実施例１で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１４は、実施例２で得られたカルボキサミドのエタンスルホン酸塩のアモルファスの粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図１５は、実施例１で得られたカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のアモルファスの赤外吸収スペクトルを表す図である。 図１６は、実施例２で得られたカルボキサミドのエタンスルホン酸塩のアモルファスの赤外吸収スペクトルを表す図である。

以下に、本発明の内容について詳細に説明する。

本発明に係る４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（以下、カルボキサミド）の塩としては、例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、リン酸塩等が挙げられる。

カルボキサミドの塩は、常法（例えば、カルボキサミドおよび対応する酸を、溶媒の存在下または非存在下、適当な比率で混合すること）により製造することができる。なお、カルボキサミドは、国際公開第０２／３２８７２号パンフレットに記載の方法のほか、以下の参考例１〜３に記載の方法で製造することもできる。

カルボキサミドの塩の結晶は、以下の参考例４〜１６に記載の方法で製造することができる。

本発明に係る、カルボキサミドの塩のアモルファスは、以下の一般製造方法ならびに実施例１および２に記載の方法で製造することができる。

[一般製造方法]
本発明に係る、カルボキサミドの塩のアモルファスは、カルボキサミドの塩の結晶および溶媒を混合し、カルボキサミドの塩の結晶を溶解させた後、溶液を凍結乾燥することで、カルボキサミドの塩のアモルファスを製造することができる。場合により、凍結乾燥をする前に、溶媒を一部留去してもよい。
溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトニトリルおよび／または水を用いることができ、好ましくはアルコール類および水を用いる。
溶媒量は特に制限されないが、好ましくは基質の１０〜１００倍量用いる。
凍結乾燥の時間は特に制限されないが、好ましくは１〜２４０時間である。

本発明のアモルファスを医薬として使用する場合、通常、本発明のアモルファスと適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明のアモルファスを原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができ、
上記結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができ、
上記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができ、
上記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
上記着色剤としては、例えば、三ニ酸化鉄、黄色三ニ酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができ、
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができ、
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができ、
上記溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができ、
上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができ、
上記等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができ、
上記緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液を挙げることができ、
上記防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができ、
上記抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等を挙げることができる。
また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。

本発明のアモルファスを医薬として使用する場合、その使用量は症状、年齢、投与形態により異なるが、通常成人に、１００μｇ乃至１０ｇを１日に１回投与または数回に分けて使用する。

本発明のアモルファスは、血管新生阻害剤として極めて有用であり、血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防または治療剤、血管新生阻害剤、抗腫瘍剤、血管腫治療剤、癌転移抑制剤、網膜血管新生症治療剤、糖尿病性網膜症治療剤、炎症性疾患治療剤、変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾癬または遅延性過敏反応からなる炎症性疾患治療剤、アテローム性動脈硬化症治療剤として有用である。

なお、本発明のアモルファスを抗腫瘍剤として用いる場合、腫瘍として、例えば膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、血液癌または卵巣癌が挙げられ、特に胃癌、大腸癌、前立腺癌、肺癌または腎癌が好ましい。

また、本発明のアモルファスは、強いｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害活性を示し、ｃ−Ｋｉｔキナーゼの活性化により悪性化した癌（急性骨髄性白血病、肥満細胞性白血病、小細胞肺癌、ＧＩＳＴ、睾丸腫瘍、卵巣癌、乳癌、脳腫瘍、神経芽細胞腫または大腸癌）に対する抗癌剤として有用である。さらに、本発明のアモルファスは、ｃ−Ｋｉｔキナーゼが原因と考えられるＭａｓｔｃｙｔｏｓｉｓ、アレルギー、喘息などの疾患に対する治療剤としても有効である。

以下に、本発明の理解を更に容易にするために参考例および実施例を掲げるが、本発明はこれに限定されるものでないことは言うまでもない。

参考例１．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製造（１）
国際公開第０２／３２８７２号パンフレットに記載の、フェニル Ｎ−（４−（６−カルバモイル−７−メトキシ−４−キノリル）オキシ−２−クロロフェニル）カルバメート（１７．５ｇ、３７．７mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０mL）に溶解し、窒素雰囲気下にて反応液にシクロプロピルアミン（６．５３ｍL、９４．２５mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を水（１．７５L）に加え、攪拌した。析出した粗結晶を濾取して、水洗後、７０℃で５０分間乾燥した。得られた粗結晶にエタノール（３００ｍL）を加え、約３０分間加熱還流して溶解させ、その後、攪拌下にて一晩かけて室温まで徐冷した。析出した結晶を濾取した後、吸引乾燥し、さらに７０℃で８時間乾燥して、標記結晶（１２．９１ｇ、８０．２％）を得た。

参考例２．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製造（２）

（１）フェニル Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）カーバメートの製造

４−アミノ−３−クロロフェノール(23.7g)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(100mL)に懸濁し、氷冷下ピリジン(23.4mL)を加えた後、20℃以下でクロロギ酸フェニル(23.2mL)を滴下した。室温にて30分間攪拌の後、水(400mL)、酢酸エチル(300mL)、6N-HCl(48mL)を加え攪拌の後、有機層を分離した。有機層を10％食塩水(200mL)で2回洗浄の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより標記化合物46ｇを固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：５．１２（１ｈ，ｂｒ ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１８−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）

（２）１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレアの製造

フェニル Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）カーバメートを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、氷冷下シクロプロピルアミン(22.7mL)を加え、室温にて終夜攪拌した。水(400mL)、酢酸エチル(300mL)、6N-HCl(55mL)を加えて攪拌の後、有機層を分離した。有機層を10％食塩水(200mL)で2回洗浄の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られるプリズム晶をヘプタンで洗浄濾過し、標記化合物22.8ｇを得た。（４−アミノ−３−クロロフェノールからの収率77％）
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：０．７２−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．８７−０．９５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）

（３）４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製造
ジメチルスルホキシド（20mL）に、７−メトキシ−４−クロロキノリン−６−カルボキサミド（0.983ｇ）、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレア（1.13ｇ）および炭酸セシウム（2.71ｇ）を加え、７０℃にて２３時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、水（50mL）を加え、生じた結晶を濾取することで標記化合物1.56ｇを得た。（収率88％）

参考例３．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの製造（３）
窒素雰囲気下、反応容器に７−メトキシ−４−クロロキノリン−６−カルボキサミド（5.00kg、21.13mol）、ジメチルスルホキシド(55.05kg)、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレア（5.75kg、25.35mol）およびカリウムｔ−ブトキシド（2.85kg、25.35mol）を順次投入した。その後、２０℃で３０分攪拌し、その後、２．５時間かけて温度を６５℃まで上昇させた。同温度で１９時間攪拌した後、３３％（ｖ／ｖ）アセトン水（5.0L）および水（10.0L）を３．５時間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、３３％（ｖ／ｖ）アセトン水（20.0L）および水（40.0L）を５５℃以上で１時間かけて滴下した。４０℃で１６時間攪拌した後、析出した結晶を窒素圧式ろ過器を用いてろ取し、３３％（ｖ／ｖ）アセトン水（33.3L）、水(66.7L)およびアセトン（50.0L）で順次結晶を洗浄した。得られた結晶をコニカル式減圧乾燥機を用いて、６０℃で２２時間乾燥し、標記化合物7.78kgを得た。（収率96.3%）

なお、上記参考例１〜３で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの¹H-NMRの化学シフト値は、いずれも国際公開第０２／３２８７２号パンフレットに記載の、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの¹H-NMRの化学シフト値と一致した。

参考例４．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド 塩酸塩の結晶
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（854mg,2.0mmol）をエタノール（17mL）に懸濁させて攪拌し、外温100℃の油浴を用いて還流下、２Ｎ塩酸（1.1mL,2.2mmol）を反応液に滴下した。懸濁液が溶液に変化したことを確認後、油浴の加熱を止め、室温まで油浴につけた状態で徐冷し、反応液を一晩攪拌した。反応液にエタノール（8.6mL）を加えた後、結晶をろ取し、エタノール（4.3mLx2）で洗浄し、ろ紙上で通気乾燥（1.5時間）後、70℃にて温風乾燥（23時間）し、標記結晶（786.1mg,85%）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．３０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．７０（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），４．０６（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

参考例５．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド 臭化水素酸塩の結晶
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド（500mg,1.17mmol）をエタノール（10mL）に懸濁させて攪拌し、外温100℃の油浴を用いて還流下、１Ｎ臭化水素酸水溶液（1.3mL,1.3mmol）を反応液に滴下した。反応液に水（2.0mL）を徐々に加えて溶液とした後、油浴の加熱を止め、室温まで油浴につけた状態で徐冷し、反応液を一晩攪拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール（2.5mLx2）で洗浄し、ろ紙上で通気乾燥（15分間）後、100℃にて温風乾燥（22時間）し、標記結晶（483.7mg,81%）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．４０−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．７０（２Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

参考例６．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(150mg,0.351mmmol)に、室温でジメチルスルホキシド(1.5mL)およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物(80mg,0.422mmol)を加えた。一旦溶液となったが、すぐに結晶が析出したため、80℃で反応液にジメチルスルホキシド(2.25mL)を加え、結晶を溶解させた。この溶液を室温まで徐冷し、そのまま14時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、60℃で乾燥し、標記結晶（177mg）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．３９（２Ｈ，ｍ），０．６３（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．５４（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）

参考例７．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド 硫酸塩の結晶
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(150mg,0.351mmmol)に、室温でジメチルスルホキシド(1.5mL)および硫酸(23μL,0.422mmol)を加えた。一旦溶液となったが、すぐに結晶が析出したため、80℃で反応液にジメチルスルホキシド(2.25mL)を加え、結晶を溶解させた。この溶液を室温まで徐冷し、そのまま16時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、60℃で乾燥し、標記結晶（174mg）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．３９（２Ｈ，ｍ），０．６３（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）

参考例８．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）
（製法１）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(700mg,1.64mmol)をメタノール(14mL)およびメタンスルホン酸(143μL,1.97mmol)の混合溶液に70℃で溶解させた。４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの溶解を確認した後、5.5時間かけて反応液を室温まで冷却し、さらに室温で18.5時間攪拌し、結晶を濾取した。得られた結晶を60℃で乾燥し、標記結晶（647mg）を得た。
（製法２）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(600mg,1.41mmol)を、酢酸(6mL)およびメタンスルホン酸(200μL,3.08mmol)の混合溶液に50℃で溶解させた。４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの溶解を確認した後、エタノール(7.2mL)および４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（Ａ）(12mg)を反応液に順次加え、さらにエタノール(4.8mL)を2時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を40℃で1時間、室温で9時間攪拌し、結晶を濾取した。得られた結晶を60℃で乾燥し、標記結晶（545mg）を得た。

参考例９．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｂ）
参考例１３で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 酢酸和物の結晶（Ｉ）（250mg）を30℃で3時間、40℃で16時間通風乾燥し、標記結晶（240mg）を得た。

参考例１０．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）
（製法１）
参考例１１の（製法１）で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 ジメチルスルホキシド和物の結晶(600mg,1.15mmol)に、酢酸n-ブチル(12mL)を加え、反応液を115℃で10時間攪拌し、さらに室温で1.5時間攪拌後、結晶を濾取した。60℃で乾燥後、標記結晶（503mg）を得た。
（製法２）
参考例１３で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 酢酸和物の結晶（Ｉ）(1.28g)にエタノール(6.4mL)を加え、40℃で溶解させ、同温度で反応液を36時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、50℃で乾燥し、標記結晶（0.87g）を得た。
（製法３）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(2.00g,4.69mmol)を酢酸(14mL)とメタンスルホン酸(0.37mL,5.62mmol)の混合溶液に加え、40℃で溶解させた。溶解を確認した後、反応液に２−プロパノール(9mL)および４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（Ｃ）(100mg)を順次加えた後、反応液を20分攪拌し、さらに酢酸イソプロピル(10mL)を30分かけて滴下した。酢酸イソプロピルの滴下終了後、反応液を1.5時間攪拌し、さらに15℃で14時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、60℃で乾燥し、標記結晶（2.22g）を得た。
（製法４）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(1.28g,3mmol)および酢酸(12.8ml)を混合し、この懸濁液にメタンスルホン酸(0.408ml,6.3mmol)を加え、室温で攪拌して溶解させた。反応液を浴温度30℃にて加熱し、２−プロパノール(7.7ml)を添加した。４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（Ｃ）を加え、更に２−プロパノールを1.28mlずつ14回に分け、４４分かけて添加した。温浴を除去し、室温にて10分間攪拌した後に、水浴にて5分間攪拌し、さらに少量の氷を加えた水浴にて25分間攪拌した(内温17.6℃)。得られた結晶を濾取し、２−プロパノール(10ml)にて洗浄した。濾取後に得られた結晶を、エタノール(6.4ml)中で室温にて1時間攪拌した。得られた結晶を濾取した後、エタノール(4ml)にて洗浄し、60℃にて乾燥し、標記結晶（1068mg）を得た。

参考例１１．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 ジメチルスルホキシド和物の結晶
（製法１）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(700mg,1.640mmol)に、室温でジメチルスルホキシド(7mL)を加え、80℃で溶解させた。60℃でメタンスルホン酸(143μL,1.97mmol)、酢酸エチル(1.4mL)および４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（Ａ）を反応液に順次加え、さらに酢酸エチル(5.6mL)を45分かけて滴下した。酢酸エチルの滴下終了15分後、反応液を1時間かけて室温まで冷却し、同温度で18時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、60℃で乾燥し、標記結晶（746mg）を得た。
（製法２）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(854mg,2mmol)に、室温でジメチルスルホキシド(6.8mL)を加え、60℃で溶解させた。同温度でメタンスルホン酸(389μL,6mmol)および４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（Ａ）を反応液に順次加え、２−プロパノール(6.8mL)を30分かけて滴下した。２−プロパノールの滴下終了後、反応液を2時間かけて15℃まで冷却し、同温度で30分攪拌した。析出した結晶を濾取した後、60℃で乾燥し、標記結晶（1095mg）を得た。
（製法３）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(854mg,2mmmol)に、室温でジメチルスルホキシド(6.8mL)を加え、62℃で溶解させた。同温度でメタンスルホン酸(454μL,7mmol)および４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（Ａ）を反応液に順次加え、２−プロパノール(13.6mL)を1時間かけて滴下した。２−プロパノールの滴下終了後、反応液を2時間かけて15℃まで冷却し、同温度で30分攪拌した。析出した結晶を濾取した後、60℃で乾燥し、標記結晶（1082mg）を得た。

参考例１２．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 水和物の結晶（Ｆ）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(150mg,0.351mmol)を、酢酸(1.5mL)およびメタンスルホン酸(31μL,0.422mmol)の混合溶液に50℃で溶解させた。溶解を確認した後、酢酸エチル(0.6mL)および参考例８の（製法１）で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ａ）を反応液に順次加え、さらに酢酸エチル(1.8mL)を2時間かけて滴下した。酢酸エチルの滴下終了後、反応液を50℃で30分攪拌し、次いで室温で7.5時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、60℃で乾燥し、標記結晶（176mg）を得た。

参考例１３．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩 酢酸和物の結晶（Ｉ）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(2.00g,4.69mmol)を、酢酸(14mL)およびメタンスルホン酸(0.36mL,5.62mmol)の混合溶液に40℃で溶解させた。溶解を確認した後、１−プロパノール(4mL)および４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の種結晶（Ｃ）(100mg)を反応液に順次加え、さらに１−プロパノール(14mL)および酢酸イソプロピル(10mL)を1時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を40℃で１時間攪拌し、さらに25℃で40分攪拌した。析出した結晶を濾取し、標記結晶（2.61g）を得た。

なお、メタンスルホン酸塩の¹H-NMRの化学シフト値は以下のとおりである。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．４４（２Ｈ，ｍ），０．６７（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）

参考例１４．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（α）
（製法１）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(150mg,0.351mmol)に、室温でジメチルスルホキシド(1.5mL)およびエタンスルホン酸(34μL,0.422mmol)を加え溶解させた。60℃で、反応液に酢酸エチル(1.5mL)を1.5時間かけて滴下し、酢酸エチルの滴下を終了して30分経過後から、1.5時間かけて反応液を室温まで冷却し、さらに室温で7時間攪拌した。析出した結晶を濾取した後、60℃で乾燥し、標記結晶（176mg）を得た。
（製法２）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(2.00g,4.685mmol)に、室温でエタノール(40mL)およびエタンスルホン酸(459μL,5.622mmol)を加え、65℃で溶解させた。反応液を、22℃の浴温度にて冷却し、反応液に４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の種結晶（α）を加えた。さらに反応液を７時間攪拌し、析出した結晶を濾取した後、70℃で乾燥し、標記結晶（1.55g）を得た。

参考例１５．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（β）
（製法１）
参考例１４で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（α）(198mg)にエタノール(3mL)および水(0.5mL)を加え、室温で反応液を3時間攪拌した。結晶を濾取した後、60℃で乾燥し、標記結晶（89mg）を得た。
（製法２）
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(150mg,0.351mmmol)に、室温で酢酸(0.75mL)およびエタンスルホン酸(34μL,0.422mmol)を加え、60℃で溶解させた。水(0.225mL)、２−プロパノール(2mL)、参考例１５の（製法１）で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（β）および２−プロパノール(2.5mL)を反応液に順次加えた後、反応液を2.5時間かけて0℃まで冷却し、30分攪拌した。析出した結晶を濾取した後、60℃で乾燥し、標記結晶（139mg）を得た。

参考例１６．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩 ジメチルスルホキシド和物の結晶
４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド(400mg,0.937mmmol)に、室温でジメチルスルホキシド(4mL)を加え、60℃で溶解させた。エタンスルホン酸(92μL,1.124mmol)、酢酸エチル(2.4mL)および参考例１５の（製法１）で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（β）を反応液に順次加え、60℃で20分攪拌した。さらに反応液に酢酸エチル(1.6mL)を加え、反応液を一旦80℃に加熱し、1.5時間かけて0℃まで冷却した。析出した結晶を濾取した後、60℃で乾燥し、標記結晶（523mg）を得た。

なお、エタンスルホン酸塩の¹H-NMRの化学シフト値は以下のとおりである。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：０．４３（２Ｈ，ｍ），０．６６（２Ｈ，ｍ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５８（１Ｈ，ｍ），４．０８（３Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．９２（１Ｈ，ｓ）

実施例１．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩のアモルファス
参考例１０の（製法３）で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩の結晶（Ｃ）（200mg, 0.382mmol）にエタノール（8mL）を室温で加えた。室温で水（8mL）を加え溶解させた。溶液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、エタノールを留去した。溶液をドライアイス・エタノールバスにて凍結させ、凍結乾燥を約３日間行い、標記アモルファス（169mg、淡黄色）を得た。

実施例２．４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩のアモルファス
参考例１４の（製法２）で得られた４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸塩の結晶（α）（200mg, 0.372mmol）にエタノール（8mL）を室温で加えた。室温で水（8mL）を加え溶解させた。溶液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、エタノールを留去した。溶液をドライアイス・エタノールバスにて凍結させ、凍結乾燥を約５日間行い、標記アモルファス（178mg、淡黄色）を得た。

（粉末Ｘ線回折測定）
参考例１、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４および１５で得られた結晶ならびに実施例１および２で得られたアモルファスについて、第１４改正日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法（Ｂ−６１４〜６１９）に従い、以下の測定条件で行った。
使用装置：ＲＩＮＴ−２０００（理学電機株式会社製）
使用Ｘ線：ＣｕＫα線
モノクロメーター：湾曲結晶モノクロメーター
ゴニオメーター：縦型ゴニオメーター
カウンター：シンチレーションカウンター
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
スキャンスピード：５°／分（参考例１で得られた遊離体の結晶、参考例４で得られた塩酸塩の結晶、参考例５で得られた臭化水素酸塩の結晶、参考例１３で得られたメシル酸塩の酢酸和物の結晶（Ｉ）、実施例１で得られたメタンスルホン酸塩のアモルファスおよび実施例２で得られたエタンスルホン酸塩のアモルファスについては、２°／分）
走査軸：２θ／θ
走査範囲： ２θ＝５°〜４０°
発散スリット：０．５°
散乱スリット：０．５°
受光スリット：０．３ｍｍ

参考例１、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４および１５で得られた各結晶ならびに実施例１および２で得られた各アモルファスの粉末Ｘ線回折パターンをそれぞれ図１〜図１４に示した。

（赤外吸収スペクトルの測定）
実施例１および２で得られたアモルファスの赤外吸収スペクトル測定は、第１４改正日本薬局方の一般試験法に記載された赤外吸収スペクトル測定法（ＡＴＲ法）に従い、ＦＴ−ＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ−Ｏｎｅ（パーキンエルマージャパン社製）を用いて、測定範囲４０００〜４００ｃｍ^−１、分解能４ｃｍ^−１で行った。

実施例１および２で得られた各アモルファスの赤外吸収スペクトルをそれぞれ図１５および図１６に示し、吸収ピークの波数（ｃｍ^−１）および透過率（％Ｔ）をそれぞれ表１および表２に示した。

試験例１．溶解速度測定試験
[方法]
参考例１で得られた遊離体の結晶、実施例１で得られたメシル酸塩のアモルファスおよび実施例２で得られたエシル酸塩のアモルファスの溶解速度を、回転ディスク法（Ｊ.Ｈ．Ｗｏｏｄら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｏｃ．，５４，１０６８（１９６５）を参照）により以下の条件にて測定した。なお、溶解速度は溶解初期における時間と濃度との関係に直線性が保たれている範囲に基いて算出した。
（回転ディスク法の条件）
溶媒：第１４改正日本薬局方の一般試験法（崩壊試験法）に記載された第２液（ｐＨ６．８、５００ｍＬ）
温度：３７℃
ディスクの回転速度：５０ｒｐｍ
ディスクにおける溶媒と接する粉体の面積：１ｃｍ^２
サンプリング量：約１ｍＬ
（ＨＰＬＣの条件）
カラム： ＹＭＣ Ｐａｃｋ ＰｒｏＣ１８（株式会社ワイエムシー製；内径４．６ｍｍ、カラム長１５０ｍｍ、粒子径５μｍ）
カラム温度：４０℃
流速：１．０ｍＬ／分
移動相：
Ａ液 Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＣＮ：ＨＣｌＯ_４＝９９０：１０：１（ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ液 ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ：ＨＣｌＯ_４＝９００：１００：１（ｖ／ｖ／ｖ）
Ｂ液の濃度：２０％
注入量：５０μＬ
検出：紫外吸光光度計（測定波長：２５２ｎｍ）
オートサンプラー温度：２５℃
[結果]
溶解速度を表３に示す。

いずれの塩のアモルファスにおいても、遊離体の結晶と比較して溶解速度が大きく上昇した。

本発明に係る、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩のアモルファスは、血管新生阻害剤またはｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤として極めて有用である。

Claims (14)

1. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドの塩のアモルファス。
2. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのメタンスルホン酸塩のアモルファス。
3. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミドのエタンスルホン酸塩のアモルファス。
4. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸の結晶をアルコール類および水に溶解させることを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド メタンスルホン酸塩のアモルファスの製造方法。
5. ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸の結晶をアルコール類および水に溶解させることを特徴とする、４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド エタンスルホン酸のアモルファスの製造方法。
6. 請求項１〜３いずれか１項記載のアモルファスを含有する医薬組成物。
7. 請求項１〜３いずれか１項記載のアモルファスを含有する、血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防または治療剤。
8. 請求項１〜３いずれか１項記載のアモルファスを含有する血管新生阻害剤。
9. 請求項１〜３いずれか１項記載のアモルファスを含有する抗腫瘍剤。
10. 腫瘍が膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、血液癌または卵巣癌である請求項９記載の抗腫瘍剤。
11. 請求項１〜３いずれか１項記載のアモルファスを含有する血管腫治療剤。
12. 請求項１〜３いずれか１項記載のアモルファスを含有する癌転移抑制剤。
13. 請求項１〜３いずれか１項記載のアモルファスの薬理学的有効量を患者に投与して、血管新生阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方法。
14. 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防または治療剤の製造のための請求項１〜３いずれか１項記載のアモルファスの使用。

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