KR100951607B1

KR100951607B1 - 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 비정질 염 및 그 제조방법

Info

Publication number: KR100951607B1
Application number: KR1020077027079A
Authority: KR
Inventors: 다카히사 사카구치; 아키히코 쓰루오카
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2005-06-23
Filing date: 2006-06-22
Publication date: 2010-04-09
Also published as: WO2006137474A1; KR20080008374A; AU2006260148A8; EP1894918A4; CA2606719A1; IL188277A0; EP1894918A1; CA2606719C; CN101233111A; IL188277A; AU2006260148B9; JP4733700B2; AU2006260148A1; JPWO2006137474A1; AU2006260148B2

Abstract

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 비정질 염.

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 비정질

Description

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 비정질 염 및 그 제조 방법{Amorphous Salt of 4-(3-Chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and Process for Producing the Same}

본 발명은 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 비정질 염 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

특허 문헌 1의 실시예 368에 기재되어 있는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(별칭: 4-[3-클로로-4-(N’-시클로프로필우레이도)페녹시]-7-메톡시퀴놀린-6-카르복사미드)는 유리체로서, 우수한 혈관 신생 저해 작용을 나타내는 것이 알려져 있다. 또한, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는 강한 c-Kit 키나아제 저해 작용을 나타내는 것도 알려져 있다(비특허 문헌 1, 특허 문헌 2).

그러나, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 유리체에 비하여 물성면 및 동태면에 있어서, 보다 우수한 성질을 갖고 있고, 의약품으로서의 유용성이 높은 혈관 신생 저해제 또는 c- Kit 키나아제 저해제의 제공이 절실히 요구되고 있다.

[특허 문헌 1] 국제 공개 제02/32872호 팜플렛

[특허 문헌 2] 국제 공개 제2004/080462호 팜플렛

[비특허 문헌 1] 95th Annual Meeting Proceedings, AACR(American Association for Cancer Research), Volume 45, Page 1070-1071, 2004

<발명이 해결하고자 하는 과제>

본 발명의 목적은 의약품으로서의 유용성이 높은 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 비정질 염 및 그 제조 방법을 제공하는 것에 있다.

<과제를 해결하기 위한 수단>

상기 목적을 달성하기 위해서 본 발명은 하기 <1> 내지 <19>를 제공한다.

<1> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 비정질 염;

<2> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄설폰산 비정질 염;

<3> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 에탄설폰산 비정질 염;

<4> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산의 결정을 알코올류 및 물에 용해시키는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산 비정질 염의 제조 방법;

<5> 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄설폰산의 결정을 알코올류 및 물에 용해시키는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄설폰산의 비정질의 제조 방법;

<6> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질을 함유하는 의약 조성물;

<7> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질을 함유하는 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환에 대한 예방 또는 치료제;

<8> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질을 함유하는 혈관 신생 저해제;

<9> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질을 함유하는 항종양제;

<10> 종양이 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양, 혈액암 또는 난소암인 <9>에 기재된 항종양제;

<11> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질을 함유하는 혈관종 치료제;

<12> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질을 함유하는 암전이 억제제;

<13> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질의 약리학적 유효량을 환자에게 투여하여 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환을 예방 또는 치료하는 방법;

<14> 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환에 대한 예방 또는 치료제의 제조를 위한 <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질의 사용;

<15> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질을 함유하는 망막 혈관 신생증 치료제;

<16> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질을 함유하는 당뇨병성 망막증 치료제;

<17> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질을 함유하는 염증성 질환 치료제;

<18> 염증성 질환이 변형성 관절염, 류머티스성 관절염, 건선 또는 지연성 과민 반응인 <17>에 기재된 염증성 질환 치료제; 및

<19> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질을 함유하는 아테롬성 동맥경화 치료제;

또한, 본 발명은 <20> 내지 <35>를 제공한다.

<20> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질을 함유하는 c-Kit 키나아제 저해제;

<21> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질을 함유하는 c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암을 치료하는 항암제;

<22> c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암은 급성 골수성 백혈병, 비만세포성 백혈병, 소세포폐암, GIST, 고환종양, 난소암, 유방암, 뇌종양, 신경아세포종 또는 대장암인 <21>에 기재된 항암제;

<23> c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암은 급성 골수성 백혈병, 소세포폐암 또는 GIST인 <21>에 기재된 항암제;

<24> 환자로부터 추출한 암세포가 c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 것을 확인한 후에 투여하는 것을 특징으로 하는 <21> 내지 <23> 중 어느 한 항에 기재된 항암제;

<25> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질을 함유하는 비만세포증, 알레르기 또는 천식의 치료제;

<26> <1> 내지 <3> 중 어느 한 항에 기재된 비정질의 약리학상 유효량을, c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암을 앓는 환자에게 투여하는 암의 치료 방법;

<27> c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암은 급성 골수성 백혈병, 비만세포성 백혈병, 소세포폐암, GIST, 고환종양, 난소암, 유방암, 뇌종양, 신경아세포종 또는 대장암인 <26>에 기재된 방법;

<28> c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암은 급성 골수성 백혈병, 소세포폐암 또는 GIST인 <26>에 기재된 방법;

<29> 암의 치료 방법으로서,

암을 앓는 환자로부터 암세포를 추출하는 공정과,

상기 암 세포가 c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키고 있거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키고 있는 것을 확인하는 공정과,

<20>에 기재된 c-Kit 키나아제 저해제의 약리학적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 암의 치료 방법;

<30> 비만세포증, 알레르기 또는 천식의 치료 방법으로서, <20>에 기재된 c-Kit 키나아제 저해제의 약리학상 유효량을, 상기 질환을 앓는 환자에게 투여하는 치료 방법;

<31> <20>에 기재된 c-Kit 키나아제 저해제의 약리학상 유효량을, c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키고 있는 세포에 적용하는 c-Kit 키나아제 활성을 저해하는 방법;

<32> c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암을 치료하는 항암제의 제조를 위한 <20>에 기재된 c-Kit 키나아제 저해제의 사용;

<33> c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암은 급성 골수성 백혈병, 비만세포성 백혈병, 소세포폐암, GIST, 고환종양, 난소암, 유방암, 뇌종양, 신경아세포종 또는 대장암인 <32>에 기재된 c-Kit 키나아제 저해제의 사용;

<34> c-Kit 키나아제를 과잉 발현시키거나 또는 이변형 c-Kit 키나아제를 발현시키는 암은 급성 골수성 백혈병, 소세포폐암 또는 GIST인 <32>에 기재된 c-Kit 키나아제 저해제의 사용; 및

<35> 비만세포증, 알레르기 또는 천식 치료제의 제조를 위한 <20>에 기재된 c-Kit 키나아제 저해제의 사용.

<발명의 효과>

본 발명에 따른 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(이하, 카르복사미드)의 비정질 염은 혈관 신생 저해제 또는 c-Kit 키나아제 저해제로서 매우 유용하다.

도 1은 참고예 1에서 얻어진 카르복사미드의 유리체의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.

도 2는 참고예 4에서 얻어진 카르복사미드의 염산염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.

도 3은 참고예 5에서 얻어진 카르복사미드의 브롬화수소산염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.

도 4는 참고예 6에서 얻어진 카르복사미드의 p-톨루엔설폰산염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.

도 5는 참고예 7에서 얻어진 카르복사미드의 황산염의 결정의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.

도 6은 참고예 8에서 얻어진 카르복사미드의 메탄설폰산염의 결정(A)의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.

도 7은 참고예 9에서 얻어진 카르복사미드의 메탄설폰산염의 결정(B)의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.

도 8은 참고예 10에서 얻어진 카르복사미드의 메탄설폰산염의 결정(C)의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.

도 9는 참고예 12에서 얻어진 카르복사미드의 메탄설폰산염의 수화물의 결정(F)의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.

도 10은 참고예 13에서 얻어진 카르복사미드의 메탄설폰산염의 아세트산화물의 결정(I)의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.

도 11은 참고예 14에서 얻어진 카르복사미드의 에탄설폰산염의 결정(α)의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.

도 12는 참고예 15에서 얻어진 카르복사미드의 에탄설폰산염의 결정(β)의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.

도 13은 실시예 1에서 얻어진 카르복사미드의 메탄설폰산 비정질 염의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.

도 14는 실시예 2에서 얻어진 카르복사미드의 에탄설폰산 비정질 염의 분말 X선 회절 패턴을 도시한 도면이다.

도 15는 실시예 1에서 얻어진 카르복사미드의 메탄설폰산 비정질 염의 적외 흡수 스펙트럼을 도시한 도면이다.

도 16은 실시예 2에서 얻어진 카르복사미드의 에탄설폰산 비정질 염의 적외 흡수 스펙트럼을 도시한 도면이다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

이하에, 본 발명의 내용에 대해서 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(이하, 카르복사미드)의 염으로서는 예컨대 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 타르타르산염, 인산염 등을 들 수 있다.

카르복사미드의 염은 통상적인 방법(예컨대, 카르복사미드 및 대응하는 산을 용매의 존재 하 또는 비존재 하에 적당한 비율로 혼합하는 것)에 의해 제조할 수 있다. 또한, 카르복사미드는 국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재된 방법 이외에 이하의 참고예 1 내지 참고예 3에 기재된 방법에 의해 제조할 수도 있다.

카르복사미드의 염의 결정은 이하의 참고예 4 내지 참고예 16에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 카르복사미드의 비정질 염은 이하의 일반 제조 방법 및 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

[일반 제조 방법]

본 발명에 따른 카르복사미드의 비정질 염은 카르복사미드의 염의 결정 및 용매를 혼합하여 카르복사미드의 염의 결정을 용해시킨 후, 용액을 동결 건조시킴으로써, 카르복사미드의 비정질 염을 제조할 수 있다. 경우에 따라, 동결 건조를 하기 전에 용매를 일부 증류 제거하여도 좋다.

용매로서는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세토니트릴 및/또는 물을 이용할 수 있고, 바람직하게는 알코올류 및 물을 이용한다.

용매량은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 기질의 10∼100배의 양을 이용한다.

동결 건조의 시간은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1∼240시간이다.

본 발명의 비정질을 의약으로서 사용하는 경우, 통상, 본 발명의 비정질과 적당한 첨가제를 혼화하여 제제화한 것을 사용한다. 단, 상기는 본 발명의 비정질을 원체(原體)의 상태로 의약으로서 사용하는 것을 부정하는 것은 아니다.

상기 첨가제로서는, 일반적으로 의약에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수촉진제 등을 들 수 있으며, 소망에 따라, 이들을 적절하게 조합하여 사용할 수도 있다.

상기 부형제로서는 예컨대 젖당, 백당, 포도당, 옥수수 전분, 만니톨, 소르비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘 등을 들 수 있고,

상기 결합제로서는 예컨대 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 등을 들 수 있으며,

상기 활택제로서는 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드실리카 등을 들 수 있고,

상기 붕괴제로서는 예컨대 결정 셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 탄산칼슘, 탄산 수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰오로스칼슘, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다.

상기 착색제로서는 예컨대 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 카르민, 카라멜, β-카로틴, 산화티탄, 탈크, 인산리보플라빈나트륨, 황색 알루미늄레이크 등의 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것을 들 수 있고,

상기 교미교취제로서는 코코아분말, 박하뇌, 방향분말, 박하유, 용뇌, 계피분말 등을 들 수 있으며,

상기 유화제 또는 계면활성제로서는 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아르산글리세린, 자당 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있고,

상기 용해보조제로서는 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 안식향산벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 폴리솔베이트 80, 니코틴산아미드 등을 들 수 있으며,

상기 현탁화제로서는 상기 계면활성제 이외에 예컨대 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자를 들 수 있고,

상기 등장화제로서는 예컨대 포도당, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있으며,

상기 완충제로서는 예컨대 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완 충액을 들 수 있고,

상기 방부제로서는 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질알코올, 펜에틸알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있으며,

상기 항산화제로서는 예컨대 아황산염, 아스코르빈산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.

또한, 상기 제제로서는 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로치제, 흡입제와 같은 경구제; 좌제, 연고제, 안연고제, 테이프제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제와 같은 외용제 또는 주사제를 들 수 있다.

상기 경구제는 상기 첨가제를 적절하게 조합하여 제제화한다. 또한, 필요에 따라 이들의 표면을 코팅하여도 좋다.

상기 외용제는 상기 첨가제 중, 특히 부형제, 결합제, 교미교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.

상기 주사제는 상기 첨가제 중, 특히 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.

본 발명의 비정질을 의약으로서 사용하는 경우, 그 사용량은 증상, 연령, 투여 형태에 따라 다르지만, 통상 성인에게 100 ㎍ 내지 10 g을 1일에 1회 투여 또는 수회로 나누어 사용한다.

본 발명의 비정질은 혈관 신생 저해제로서 매우 유용하며, 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환에 대한 예방 또는 치료제, 혈관 신생 저해제, 항종양제, 혈관종 치료제, 암전이 억제제, 망막 혈관 신생증 치료제, 당뇨병성 망막증 치료제, 염증성 질환 치료제, 변형성 관절염, 류머티스성 관절염, 건선 또는 지연성 과민 반응으로 이루어진 염증성 질환 치료제, 아테롬성 동맥경화증 치료제로서 유용하다.

또한, 본 발명의 비정질을 항종양제로서 이용하는 경우, 종양으로서 예컨대 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양, 혈액암 또는 난소암을 들 수 있고, 특히 위암, 대장암, 전립선암, 폐암 또는 신장암이 바람직하다.

또한, 본 발명의 비정질은 강한 c-Kit 키나아제 저해 활성을 나타내고, c-Kit 키나아제의 활성화에 의해 악성화한 암(급성 골수성 백혈병, 비만세포성 백혈병, 소세포폐암, GIST, 고환종양, 난소암, 유암, 뇌종양, 신경아세포종 또는 대장암)에 대한 항암제로서 유용하다. 또한, 본 발명의 비정질은 c-Kit 키나아제가 원인이라고 생각되는 마스트사이토시스(Mastcytosis), 알레르기, 천식 등의 질환에 대한 치료제로서도 유효하다.

이하에, 본 발명의 이해를 더욱 쉽게 하기 위해서 참고예 및 실시예를 게재하지만, 본 발명은 이것에 한정되지 않는 것은 물론이다.

참고예 1. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 제조(1)

국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재된 페닐 N-(4-(6-카르바모일-7-메톡시 -4-퀴놀릴)옥시-2-클로로페닐)카르바메이트(17.5 g, 37.7 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(350 ㎖)에 용해하고, 질소 분위기 하에서 반응액에 시클로프로필아민(6.53 ㎖, 94.25 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물(1.75 ℓ)에 첨가하여 교반하였다. 석출된 조결정을 여과하여 취하고, 세정한 후, 70℃에서 50분간 건조시켰다. 얻어진 조결정에 에탄올(300 ㎖)을 첨가하여 약 30분간 가열 환류하여 용해시키고, 그 후, 교반 하에서 하룻밤에 걸쳐 실온까지 서냉시켰다. 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 흡인 건조시키고, 70℃에서 8시간 동안 더 건조시켜 표기 결정(12.91 g, 80.2%)을 얻었다.

참고예 2. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 제조(2)

(1) 페닐 N-(2-클로로-4-히드록시페닐)카르바메이트의 제조

4-아미노-3-클로로페놀(23.7 g)을 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)에 현탁하고, 빙냉 하에 피리딘(23.4 ㎖)을 첨가한 후, 20℃ 이하에서 클로로포름산페닐(23.2 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 물(400 ㎖), 아세트산에틸(300 ㎖), 6N-HCl(48 ㎖)을 첨가하여 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 10% 식염수(200 ㎖)로 2회 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거함으로써 표기 화합물 46 g을 고체로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(CDCl³)δ(ppm): 5.12(1H, brs), 6.75(1H, dd, J=9.2, 2.8Hz), 6.92(1H, d, J=2.8Hz), 7.18-7.28(4H, m), 7.37-7.43(2H, m), 7.94(1H, brs)

(2) 1-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-시클로프로필우레아의 제조

페닐 N-(2-클로로-4-히드록시페닐)카르바메이트를 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)에 용해하고, 빙냉 하에 시클로프로필아민(22.7 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물(400 ㎖), 아세트산에틸(300 ㎖), 6N-HCl(55 ㎖)을 첨가하여 교반한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 10% 식염수(200 ㎖)로 2회 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 농축하여 얻어지는 프리즘 결정을 헵탄으로 세정 여과하고, 표기 화합물 22.8 g을 얻었다(4-아미노-3-클로로페놀부터의 수율77%).

¹H-NMR 스펙트럼(CDCl₃)δ(ppm): 0.72-0.77(2H, m), 0.87-0.95(2H, m), 2.60-2.65(1H, m), 4.89(1H, brs), 5.60(1H, brs), 6.71(1H, dd, J=8.8,2.8Hz), 6.88(1H, d, J=2.8Hz), 7.24-7.30(1H, brs), 7.90(1H, d, J=8.8Hz)

(3) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 제조

디메틸설폭시드(20 ㎖)에 7-메톡시-4-클로로퀴놀린-6-카르복사미드(0.983 g), 1-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-시클로프로필우레아(1.13 g) 및 탄산세슘(2.71 g)을 첨가하여 70℃에서 23시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 물(50 ㎖)을 첨가하여 생성된 결정을 여과하여 취함으로써 표기 화합물 1.56 g을 얻었다(수율 88%).

참고예 3. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 제조(3)

질소 분위기 하, 반응 용기에 7-메톡시-4-클로로퀴놀린-6-카르복사미드(5.00 ㎏, 21.13 mol), 디메틸설폭시드(55.05 ㎏), 1-(2-클로로-4-히드록시페닐)-3-시클로프로필우레아(5.75 ㎏, 25.35 mol) 및 칼륨 t-부톡시드(2.85 ㎏, 25.35 mol)를 순차 투입하였다. 그 후, 20℃에서 30분간 교반하고, 그 후, 2시간 30분간에 걸쳐 온도를 65℃까지 상승시켰다. 같은 온도에서 19시간 동안 교반한 후, 33%(v/v)아세톤수(5.0 ℓ) 및 물(10.0 ℓ)을 3시간 30분간에 걸쳐 적하하였다. 적하를 종료한 후, 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 33%(v/v) 아세톤수(20.0 ℓ) 및 물(40.0 ℓ)을 55℃ 이상에서 1시간 동안에 걸쳐 적하하였다. 40℃에서 16시간 동안 교반한 후, 석출된 결정을 질소압식 여과기를 이용하여 여과하여 취하고, 33%(v/v) 아세톤수(33.3 ℓ), 물(66.7 ℓ) 및 아세톤(50.0 ℓ)으로 순차 결정을 세정하였다. 얻어진 결정을 코니컬(conical)식 감압 건조기를 이용하여 60℃에서 22시간 동안 건조 시켜 표기 화합물 7.78 ㎏을 얻었다(수율 96.3%).

또한, 상기 참고예 1 내지 참고예 3에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 ¹H-NMR의 화학 시프트값은 모두 국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재된 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 ¹H-NMR의 화학 시프트값과 일치하였다.

참고예 4. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 염산염의 결정

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(854 ㎎, 2.0 mmol)를 에탄올(17 ㎖)에 현탁시켜 교반하고, 외부 온도 100℃의 유욕(oil bath)을 이용하여 환류 하에 2 N 염산(1.1 ㎖, 2.2 mmol)을 반응액에 적하하였다. 현탁액이 용액으로 변화한 것을 확인한 후, 유욕의 가열을 멈추고, 실온까지 유욕으로 처리한 상태에서 서냉시켜 반응액을 밤새 교반하였다. 반응액에 에탄올(8.6 ㎖)을 첨가한 후, 결정을 여과하여 취하고, 에탄올(4.3 ㎖x2)로 세정하여 여과지 상에서 통기 건조(1시간 30분간)시킨 후, 70℃에서 온풍 건조(23시간 동안)시켜 표기 결정(786.1 ㎎, 85%)을 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆)δ(ppm): 0.30-0.50(2H, m), 0.60-0.70(2H, m), 2.56(1H, m), 4.06(3H, s), 6.86(1H, d, J=6.4Hz), 7.29-7.35(2H, m), 7.60(1H, d, J=2.8Hz), 7.64(1H, s), 7.88(1H, s), 7.95(1H, s), 8.07(1H, s), 8.34(1H, d, J=9.2Hz), 8.70(1H, s), 8.91(1H, d, J=6.4Hz)

참고예 5. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 브롬화수소산염의 결정

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(500 ㎎, 1.17 mmol)를 에탄올(10 ㎖)에 현탁시켜 교반하고, 외부 온도 100℃의 유욕을 이용하여 환류 하에 1 N 브롬화수소산 수용액(1.3 ㎖, 1.3 mmol)을 반응액에 적하하였다. 반응액에 물(2.0 ㎖)을 서서히 첨가하여 용액으로 한 후, 유욕의 가열을 멈추고, 실온까지 유욕으로 처리한 상태에서 서냉시켜 반응액을 밤새 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 에탄올(2.5 ㎖x2)로 세정하여 여과지 상에서 통기 건조(15분간)시킨 후, 100℃로써 온풍 건조(22시간 동안)시켜 표기 결정(483.7 ㎎, 81%)을 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆)δ(ppm): 0.40-0.50(2H, m), 0.60-0.70(2H, m), 2.58(1H, m), 4.09(3H, s), 6.89(1H, d, J=6.4Hz), 7.26(1H, d, J=2.8Hz), 7.33(1H, dd, J=2.8,9.2Hz), 7.59(1H, s), 7.62(1H, d, J=2.8Hz), 7.90(1H, s), 7.96(1H, s), 8.06(1H, s), 8.36(1H, d, J=9.2Hz), 8.72(1H, s), 8.93(1H, d, J=6.4Hz)

참고예 6. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 p-톨루엔설폰산염의 결정

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(150 ㎎, 0.351 mmmol)에 실온에서 디메틸설폭시드(1.5 ㎖) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(80 ㎎, 0.422 mmol)을 첨가하였다. 일단 용액이 되었지만, 곧 결정이 석출되었기 때문에, 80℃에서 반응액에 디메틸설폭시드(2.25 ㎖)를 첨가하여 결정을 용해시켰다. 이 용액을 실온까지 서냉시켜 그대로 14시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(177 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 0.39(2H, m), 0.63(2H, m), 2.24(3H, s), 2.54(1H, m), 4.04(3H, s), 6.88(1H, d, J=6.4Hz), 7.05(1H, s), 7.07(1H, s), 7.21(1H, d, J=2.8Hz), 7.31(1H, dd, J=2.6, 9.3Hz), 7.41(1H, s), 7.43(1H, s), 7.59(1H, d, J=2.8Hz), 7.86(1H, s), 7.92(1H, s), 8.02(1H, s), 8.32(1H, d, J=9.6Hz), 8.68(1H, s), 8.91(1H, d, J=6.4Hz)

참고예 7. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 황산염의 결정

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(150 ㎎, 0.351 mmmol)에 실온에서 디메틸설폭시드(1.5 ㎖) 및 황산(23 ㎕, 0.422 mmol)을 첨가하였다. 일단 용액이 되었지만, 곧 결정이 석출되었기 때문에, 80℃에서 반응액에 디메틸설폭시드(2.25 ㎖)를 첨가하여 결정을 용해시켰다. 이 용액을 실온까지 서냉시켜 그대로 16시간 동안 교반하였다. 석출된 결정 을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(174 ㎎)을 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm): 0.39(2H, m), 0.63(2H, m), 2.46(2H, d, J=1.2Hz), 2.52(1H, m), 4.04(3H, s), 6.88(1H, d, J=5.8Hz), 7.21(1H, s), 7.31(1H, d, J=8.2Hz), 7.56(1H, s), 7.59(1H, s), 7.86(1H, s), 7.93(1H, s), 8.02(1H, s), 8.33(1H, d, J=8.2Hz), 8.68(1H, s), 8.91(1H, d, J=5.8Hz)

참고예 8. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염의 결정(A)

(제법 1)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(700 ㎎, 1.64 mmol)를 메탄올(14 ㎖) 및 메탄설폰산(143㎕, 1.97 mmol)의 혼합 용액에 70℃로 용해시켰다. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 용해를 확인한 후, 5시간 30분간에 걸쳐 반응액을 실온까지 냉각시키고, 실온에서 18시간 30분간 더 교반하며, 결정을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정을 60℃에서 건조시켜 표기 결정(647 ㎎)을 얻었다.

(제법 2)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(600 ㎎, 1.41 mmol)를 아세트산(6 ㎖) 및 메탄설폰산(200 ㎕, 3.08 mmol)의 혼합 용액에 50℃로 용해시켰다. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 용해를 확인한 후, 에탄올(7.2 ㎖) 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염의 종결정(A)(12 ㎎)을 반응액에 순차 첨가하고, 에탄올(4.8 ㎖)을 2시간 동안에 걸쳐 더 적하하였다. 적하를 종료한 후, 반응액을 40℃에서 1시간, 실온에서 9시간 동안 교반하고, 결정을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정을 60℃에서 건조시켜 표기 결정(545 ㎎)을 얻었다.

참고예 9. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염의 결정(B)

참고예 13에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염아세트산화물의 결정(I)(250 ㎎)을 30℃에서 3시간, 40℃에서 16시간 동안 통풍 건조시켜 표기 결정(240 ㎎)을 얻었다.

참고예 10. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염의 결정(C)

(제법 1)

참고예 11의 (제법 1)에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염디메틸설폭시드화물의 결정(600 ㎎, 1.15 mmol)에 아세트산 n-부틸(12 ㎖)을 첨가하여 반응액을 115℃에서 10시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 30분간 더 교반한 후, 결정을 여과하 여 취하였다. 60℃에서 건조시킨 후, 표기 결정(503 ㎎)을 얻었다.

(제법 2)

참고예 13에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염아세트산화물의 결정(I)(1.28 g)에 에탄올(6.4 ㎖)을 첨가하여 40℃로 용해시키고, 같은 온도에서 반응액을 36시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 50℃에서 건조시켜 표기 결정(0.87 g)을 얻었다.

(제법 3)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(2.00 g, 4.69 mmol)를 아세트산(14 ㎖)과 메탄설폰산(0.37 ㎖, 5.62 mmol)의 혼합 용액에 첨가하여 40℃로 용해시켰다. 용해를 확인한 후, 반응액에 2-프로판올(9 ㎖) 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염의 종결정(C)(100 ㎎)을 순차 첨가한 후, 반응액을 20분간 교반하고, 아세트산이소프로필(10 ㎖)을 30분간에 걸쳐 더 적하하였다. 아세트산이소프로필의 적하를 종료한 후, 반응액을 1시간 30분간 교반하고, 15℃에서 14시간 동안 더 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(2.22 g)을 얻었다.

(제법 4)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(1.28 g, 3 mmol) 및 아세트산(12.8 ㎖)을 혼합하고, 이 현탁액에 메탄설폰산(0.408 ㎖, 6.3 mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하여 용해시켰다. 반응액을 욕 온도 30℃로써 가열하고, 2-프로판올(7.7 ㎖)을 첨가하였다. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염의 종결정(C)을 첨가하고, 2-프로판올을 1.28 ㎖씩 14회에 나누어 44분간에 걸쳐 더 첨가하였다. 온욕을 제거하고, 실온에서 10분간 교반한 후에, 수욕(water bath)에서 5분간 교반하며, 소량의 얼음을 첨가한 수욕에서 25분간 더 교반하였다(내부 온도 17.6℃). 얻어진 결정을 여과하여 취하고, 2-프로판올(10 ㎖)로써 세정하였다. 여취 후에 얻어진 결정을 에탄올(6.4 ㎖) 속에서 실온으로써 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하여 취한 후, 에탄올(4 ㎖)로써 세정하고, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(1068 ㎎)을 얻었다.

참고예 11. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염 디메틸설폭시드화물의 결정

(제법 1)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(700 ㎎, 1.640 mmol)에 실온에서 디메틸설폭시드(7 ㎖)를 첨가하여 80℃에서 용해시켰다. 60℃에서 메탄설폰산(143 ㎕, 1.97 mmol), 아세트산에틸(1.4 ㎖) 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염의 종결정(A)을 반응액에 순차 첨가하고, 아세트산에틸(5.6 ㎖)을 45분간에 걸쳐 더 적하하였다. 아세트산에틸의 적하 종료 15분 후, 반응액을 1시간 동안에 걸쳐 실온까지 냉각시키고, 같은 온도에서 18시간 동안 교 반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(746 ㎎)을 얻었다.

(제법 2)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(854 ㎎, 2 mmol)에 실온에서 디메틸설폭시드(6.8 ㎖)를 첨가하여 60℃에서 용해시켰다. 같은 온도에서 메탄설폰산(389 ㎕, 6 mmol) 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염의 종결정(A)을 반응액에 순차 첨가하고, 2-프로판올(6.8 ㎖)을 30분간에 걸쳐 적하하였다. 2-프로판올의 적하를 종료한 후, 반응액을 2시간 동안에 걸쳐 15℃까지 냉각시키고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(1095 ㎎)을 얻었다.

(제법 3)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(854 ㎎, 2 mmmol)에 실온에서 디메틸설폭시드(6.8 ㎖)를 첨가하여 62℃에서 용해시켰다. 같은 온도에서 메탄설폰산(454 ㎕, 7 mmol) 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염의 종결정(A)을 반응액에 순차 첨가하고, 2-프로판올(13.6 ㎖)을 1시간 동안에 걸쳐 적하하였다. 2-프로판올의 적하를 종료한 후, 반응액을 2시간 동안에 걸쳐 15℃까지 냉각시키고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(1082 ㎎)을 얻었다.

참고예 12. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염 수화물의 결정(F)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(150 ㎎, 0.351 mmol)를 아세트산(1.5 ㎖) 및 메탄설폰산(31 ㎕, 0.422 mmol)의 혼합 용액에 50℃로 용해시켰다. 용해를 확인한 후, 아세트산에틸(0.6 ㎖) 및 참고예 8의 (제법 1)에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염의 결정(A)을 반응액에 순차 첨가하고, 아세트산에틸(1.8 ㎖)을 2시간 동안에 걸쳐 더 적하하였다. 아세트산에틸의 적하를 종료한 후, 반응액을 50℃에서 30분간 교반하고, 계속해서 실온에서 7시간 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(176 ㎎)을 얻었다.

참고예 13. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염아세트산화물의 결정(I)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(2.00 g, 4.69 mmol)를 아세트산(14 ㎖) 및 메탄설폰산(0.36 ㎖, 5.62 mmol)의 혼합 용액에 40℃로 용해시켰다. 용해를 확인한 후, 1-프로판올(4 ㎖) 및 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염의 종결정(C)(100 ㎎)을 반응액에 순차 첨가하고, 1-프로판올(14 ㎖) 및 아세트산이소프로필(10 ㎖)을 1시간 동안에 걸쳐 적하하였다. 적하를 종료한 후, 반응액을 40℃에서 1시간 동안 교반하고, 25℃에서 40분간 더 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 표기 결정(2.61 g)을 얻었다.

또한, 메탄설폰산염의 ¹H-NMR의 화학 시프트값은 이하와 같다.

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆)δ(ppm): 0.44(2H, m), 0.67(2H, m), 2.36(3H, s), 2.59(1H, m), 4.09(3H, s), 6.95(1H, d, J=7Hz), 7.25(1H, d, J=2Hz), 7.36(1H, dd, J=3, 9Hz), 7.63(1H, d, J=3Hz), 7.65(1H, s), 7.88(1H, brs), 7.95(1H, brs), 8.06(1H, s), 8.37(1H, d, J=9Hz), 8.73(1H, s), 8.97(1H, d, J=7Hz)

참고예 14. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄설폰산염의 결정(α)

(제법 1)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(150 ㎎, 0.351 mmol)에 실온에서 디메틸설폭시드(1.5 ㎖) 및 에탄설폰산(34 ㎕, 0.422 mmol)을 첨가하여 용해시켰다. 60℃에서 반응액에 아세트산에틸(1.5 ㎖)을 1시간 30분간에 걸쳐 적하하고, 아세트산에틸의 적하를 종료하고 30분 경과 후부터, 1시간 30분간에 걸쳐 반응액을 실온까지 냉각시키고, 실온에서 7시간 동안 더 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(176 ㎎)을 얻었다.

(제법 2)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(2.00 g, 4.685 mmol)에 실온에서 에탄올(40 ㎖) 및 에탄설폰산(459 ㎕, 5.622 mmol)을 첨가하여 65℃에서 용해시켰다. 반응액을 22℃의 욕 온도로써 냉각시키고, 반응액에 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄설폰산염의 종결정(α)을 첨가하였다. 반응액을 7시간 동안 더 교반하고, 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 70℃에서 건조시켜 표기 결정(1.55 g)을 얻었다.

참고예 15. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄설폰산염의 결정(β)

(제법 1)

참고예 14에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄설폰산염의 결정(α)(198 ㎎)에 에탄올(3 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 반응액을 3시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(89 ㎎)을 얻었다.

(제법 2)

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(150 ㎎, 0.351 mmmol)에 실온에서 아세트산(0.75 ㎖) 및 에탄설폰산(34μ L, 0.422 mmol)을 첨가하여 60℃에서 용해시켰다. 물(0.225 ㎖), 2-프로판올(2 ㎖), 참고예 15의 (제법 1)에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄설폰산염의 결정(β) 및 2-프로판올(2.5 ㎖)을 반응액에 순차 첨가한 후, 반응액을 2시간 30분간에 걸쳐 0℃까지 냉각시키고, 30분 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(139 ㎎)을 얻었다.

참고예 16. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄설폰산염 디메틸설폭시드화물의 결정

4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(400 ㎎, 0.937 mmmol)에 실온에서 디메틸설폭시드(4 ㎖)를 첨가하여 60℃에서 용해시켰다. 에탄설폰산(92 ㎕, 1.124 mmol), 아세트산에틸(2.4 ㎖) 및 참고예 15의 (제법 1)에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄설폰산염의 결정(β)을 반응액에 순차 첨가하고, 60℃에서 20분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(1.6 ㎖)을 더 첨가하여 반응액을 일단 80℃로 가열하고, 1시간 30분간에 걸쳐 0℃까지 냉각시켰다. 석출된 결정을 여과하여 취한 후, 60℃에서 건조시켜 표기 결정(523 ㎎)을 얻었다.

또한, 에탄설폰산염의 ¹H-NMR의 화학 시프트값은 이하와 같다.

¹H-NMR 스펙트럼(DMSO-d₆)δ(ppm): 0.43(2H, m), 0.66(2H, m), 1.05(3H, t, J=7.4Hz), 2.38(2H, q, J=7.4Hz), 2.58(1H, m), 4.08(3H, s), 6.88(1H, s), 7.24(1H, s), 7.34(1H, d, J=9.0Hz), 7.60(1H, s), 7.61(1H, s), 7.88(1H, s), 7.94(1H, s), 8.05(1H, s), 8.36(1H, d, J=9.0Hz), 8.72(1H, s), 8.92(1H, s)

실시예 1. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산 비정질 염

참고예 10의 (제법 3)에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산염의 결정(C)(200 ㎎, 0.382 mmol)에 에탄올(8 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 물(8 ㎖)을 첨가하여 용해시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 에탄올을 증류 제거하였다. 용액을 드라이아이스·에탄올 배스(bath)에서 동결시키고, 동결 건조를 약 3일간 행하여 표기 비정질(169 ㎎, 담황색)을 얻었다.

실시예 2. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄설폰산 비정질 염

참고예 14의 (제법 2)에서 얻어진 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄설폰산염의 결정(α)(200 ㎎, 0.372 mmol)에 에탄올(8 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 물(8 ㎖)을 첨가하여 용해시켰다. 용액을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 에탄올을 증류 제거하였다. 용액을 드라이아이스·에탄올 배스에서 동결시키고, 동결 건조를 약 5일간 행하여 표기 비정질(178 ㎎, 담황색)을 얻었다.

(분말 X선 회절 측정)

참고예 1, 참고예 4, 참고예 5, 참고예 6, 참고예 7, 참고예 8, 참고예 9, 참고예 10, 참고예 12, 참고예 13, 참고예 14 및 참고예 15에서 얻어진 결정 및 실시예 1 및 실시예 2에서 얻어진 비정질에 대해서 제14 개정 일본 약방의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법(B-614∼619)에 따라 이하의 측정 조건으로 행하였다.

사용 장치: RINT-2000(리가꾸덴키 가부시키가이샤 제조)

사용 X선: CuKα선

모노크로미터: 만곡 결정 모노크로미터

고니오미터: 종형 고니오미터

카운터: 섬광 계수기

관전압: 40 kV

관전류: 200 mA

스캔 스피드: 5°/분(참고예 1에서 얻어진 유리체의 결정, 참고예 4에서 얻어진 염산염의 결정, 참고예 5에서 얻어진 브롬화수소산염의 결정, 참고예 13에서 얻어진 메실산염의 아세트산화물의 결정(I), 실시예 1에서 얻어진 메탄설폰산 비정질 염 및 실시예 2에서 얻어진 에탄설폰산 비정질 염에 대해서는 2°/분)

주사축: 2θ/θ

주사 범위: 2θ=5°∼40°

발산 슬릿: 0.5°

산란 슬릿: 0.5°

수광 슬릿: 0.3 ㎜

참고예 1, 참고예 4, 참고예 5, 참고예 6, 참고예 7, 참고예 8, 참고예 9, 참고예 10, 참고예 12, 참고예 13, 참고예 14 및 참고예 15에서 얻어진 각 결정 및 실시예 1 및 실시예 2에서 얻어진 각 비정질의 분말 X선 회절 패턴을 각각 도 1 내지 도 14에 나타내었다.

(적외 흡수 스펙트럼의 측정)

실시예 1 및 실시예 2에서 얻어진 비정질의 적외 흡수 스펙트럼 측정은 제14 개정 일본 약방의 일반 시험법에 기재된 적외 흡수 스펙트럼 측정법(ATR법)에 따라 FT-IR Spectrum-One(퍼킨엘머 재팬사 제조)를 이용하여 측정 범위 4000∼400 cm^-1, 분해능 4 cm^-1로 행하였다.

실시예 1 및 실시예 2에서 얻어진 각 비정질의 적외 흡수 스펙트럼을 각각 도 15 및 도 16에 나타내고, 흡수 피크의 파수(cm^-1) 및 투과율(%T)을 각각 표 1 및 표 2에 나타내었다.

시험예 1. 용해 속도 측정 시험

[방법]

참고예 1에서 얻어진 유리체의 결정, 실시예 1에서 얻어진 메실산 비정질 염 및 실시예 2에서 얻어진 에실산 비정질 염의 용해 속도를 회전 디스크법(J. H. Wood 등, J. Pharm. Soc., 54, 1068(1965)을 참조)에 의해 이하의 조건으로써 측정하였다. 또한, 용해 속도는 용해 초기에 있어서의 시간과 농도와의 관계에 직선성이 유지되어 있는 범위에 기초하여 산출하였다.

(회전 디스크법의 조건)

용매: 제14 개정 일본 약방의 일반 시험법(붕괴 시험법)에 기재된 제2 액(pH 6.8, 500 ㎖)

온도: 37℃

디스크의 회전 속도: 50 rpm

디스크에 있어서의 용매와 접하는 분체의 면적: 1 cm²

샘플링량: 약 1 ㎖

(HPLC의 조건)

칼럼: YMC Pack ProC18(가부시키가이샤 YMC 제조; 내경 4.6 ㎜, 칼럼 길이 150 ㎜, 입자 직경 5 ㎛)

칼럼 온도: 40℃

유속: 1.0 ㎖/분

이동상:

A액 H₂O:CH₃CN:HClO₄=990:10:1(v/v/v)

B액 CH₃CN:H₂O:HClO₄=900:100:1(v/v/v)

B액의 농도: 20%

주입량: 50 ㎕

검출: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 252 ㎚)

오토 샘플러 온도: 25℃

[결과]

용해 속도를 표 3에 나타낸다.

	용해속도 (㎍/분/㎠)
유리체	1.1
메실산 비정질 염	22.7
에실산 비정질 염	25.1

어느 쪽 비정질 염에 있어서나 유리체의 결정에 비하여 용해 속도가 크게 상승하였다.

본 발명에 따른 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 비정질 염은 혈관 신생 저해제 또는 c-Kit 키나아제 저해제로서 매우 유용하다.

Claims

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4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄설폰산 비정질 염.
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 에탄설폰산 비정질 염.
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산의 결정을 알코올류 및 물에 용해시키는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 메탄설폰산 비정질 염의 제조 방법.
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄설폰산의 결정을 알코올류 및 물에 용해시키는 것을 특징으로 하는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 에탄설폰산의 비정질의 제조 방법.
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제2항 또는 제3항에 기재한 비정질을 함유하는 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환에 대한 예방 또는 치료제.
제2항 또는 제3항에 기재한 비정질을 함유하는 혈관 신생 저해제.
제2항 또는 제3항에 기재한 비정질을 함유하는 항종양제.
제9항에 있어서, 종양이 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양, 혈액암 또는 난소암인 항종양제.
제2항 또는 제3항에 기재한 비정질을 함유하는 혈관종 치료제.
제2항 또는 제3항에 기재한 비정질을 함유하는 암전이 억제제.
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