CN113831283B - 一种仑伐替尼盐无定形物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体公开了一种甲磺酸仑伐替尼无定形物的制备方法，采用纯水作为溶剂，将甲磺酸仑伐替尼C晶型溶解于纯化水中，经搅拌、冷却、冻干、干燥工序制备甲磺酸伐法替尼无定形物，该方法不使用任何有机溶剂，绿色环保、节约成本、能耗低、操作简单，且24h内即可冻干+真空干燥制备高纯度的甲磺酸仑伐替尼盐，同时避免现有专利中基因毒性杂质升高的风险，制备工艺过程中不会产生杂质，所制得的甲磺酸仑伐替尼纯度高、含水量少含水量少、溶解度增加，符合药用标准；使用本发明无定形物所制得的药用组合物具有显著的溶出优势。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种仑伐替尼盐的无定形物的制备方法，具体涉及4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐的无定形物的制备方法。
背景技术
甲磺酸仑伐替尼（Lenvatinib Mesilate），化学名称：4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐，是日本卫材公司开发的一种口服有效的多激酶抑制剂，主要作用于c-Kit、Ret和VEGFR-2等多个靶点，用于治疗神经胶质瘤、甲状腺瘤、肾癌、肝癌和卵巢癌等实体瘤。2013年2月获得美国FDA孤儿药认定，临床用于治疗滤泡状、髓样、未分化的转移性或局部晚期甲状腺***状癌。
无定形是药物亚稳状态下最有利于提高药效的一种存在形式。无定形是一种特殊的晶型状态。在工业化生产中，化合物表面可能发生少量的结构破坏而成为无定形状态。常规的仪器很难检测到少量的无定形，药物无定形结构的物理性质与晶型结构差异很大，无定形结构可能很大程度地影响产品的稳定性、相容性、溶出速度、吸湿性和溶剂吸附倾向性等性质，无定形的存在极可能影响药物在生产和储存过程中的稳定性，从而导致整个新药开发失败。甲磺酸仑伐替尼制剂工艺中存在药用晶型C转换为无定形物的现象，导致甲磺酸仑伐替尼的片剂中是同时存在晶型C和无定形物两种晶型；另外，公开报道表明甲磺酸仑伐替尼盐在无定形状态时不会发生凝胶化，在制剂的制备过程中不加碱性辅料也可快速溶出。因此，提供稳定的甲磺酸仑伐替尼无定形化合物，不仅对研究甲磺酸仑伐替尼片剂中无定形物定性定量分析、提高药品的安全稳定至关重要，还能作为原料药提升甲磺酸仑伐替尼药用制剂的溶出性能。
原研专利CN101233111A、CN104755463A公开了甲磺酸仑伐替尼无定形晶体及其制备方法，但制备方法不适于工艺放大。专利中利用醇类溶剂冻干，醇类对仑伐替尼的盐溶解性低，同时溶解完全的体系预冻困难，需要极低的温度，对设备要求高；且醇类溶剂易与甲磺酸仑伐替尼中的甲磺酸反应生成基因毒性杂质甲磺酸酯，不利于药物的安全性和质量控制。同时该方法使用了减压浓缩蒸馏、加热回流，这种方法会导致甲磺酸仑伐替尼发生降解，杂质含量变高，同样不利于药物的安全性和质量控制。
专利CN113087666A中公开了针对甲磺酸仑伐替尼C晶型制备无定形甲磺酸仑伐替尼无定形物的方法，使用醇类/水混合溶剂如叔丁醇/水溶解，过滤，滤液经过-45℃预冻，-45~-10℃冻干得到无定形物。该方法虽然避免了高温，降低了降解杂质的产生；但由于该方法用到了醇类，增加了基因毒性杂质甲磺酸酯产生的风险。此外，采用该专利公开的方法制备无定形仑伐替尼化合物，尽管醇类与水的混合溶剂的凝固点较醇类有所升高，但其仍然需要很低的温度（-45~-10℃），且冻干时间较长，对制备条件要求高，能耗大，不绿色环保。
因此，研究绿色环保、能耗低、操作简单的无定形甲磺酸仑伐替尼的制备工艺，稳定制备高纯度无定形甲磺酸仑伐替尼化合物、降低制备工艺中基因毒性杂质产生的风险，稳定地提供甲磺酸仑伐替尼的无定形物用于制剂中无定形物定性定量分析、制剂的制备有着重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿色环保、操作简便、易于工业化生产的高纯度仑伐替尼盐的无定形物的制备方法，具体为提供甲磺酸仑伐替尼无定形物的制备方法，用于甲磺酸仑伐替尼产品中无定形物定性定量分析或制剂制备。
为实现上述目的，本发明公开了一种甲磺酸仑伐替尼的无定形物的制备方法，具体方法如下：
用纯化水在20~30℃下溶解甲磺酸仑伐替尼晶型C，搅拌溶清后将甲磺酸仑伐替尼溶液冷却，待溶液全部凝固成固体时，设置冻干温度和冻干时间，将固体放置于冻干机中冻干至粉末状；将粉末状固体取出后放置真空干燥箱真空干燥，真空干燥箱控制温度50~55℃，真空度小于-0.09MPa条件下真空干燥10~12小时，制得甲磺酸仑伐替尼无定形物。
根据本发明的实施方式，分别采用乙腈、乙醇、纯化水、叔丁醇/水做溶剂溶解甲磺酸仑伐替尼。研究表明，甲磺酸仑伐替尼能在20~30℃下溶于纯化水、叔丁醇/水体系中，在乙醇、乙腈中均不能溶解，且在回流条件下不溶于400倍体积的乙腈中。本发明优选纯化水作为溶解甲磺酸仑伐替尼溶剂，溶解温度选自20~30℃。所述的溶剂还可以是饮用水或蒸馏水。
根据本发明的实施方式，甲磺酸仑伐替尼与溶解甲磺酸仑伐替尼的纯化水质量体积比选自1:100~1:200，优选1:110。发明人研究发现，甲磺酸仑伐替尼与溶解甲磺酸仑伐替尼的纯化水的质量体积比高于1:100时，甲磺酸仑伐替尼不能全部溶解，产生大量胶状固体；当甲磺酸仑伐替尼与纯化水的质量体积比为1:100~1:200时，能全部溶解甲磺酸仑伐替尼，且体系澄清，无明显胶状固体产生。
根据本发明的实施方式，在制备甲磺酸仑伐替尼无定形物时，加入纯化水将甲磺酸仑伐替尼在20~30℃下搅拌溶清后，可以在-10℃~0℃下凝固完全，且无明显液体或胶状固体，优选-5℃~0℃。
根据本发明的实施方式，在制备甲磺酸仑伐替尼无定形物时，考虑水的冰点，可以在0℃以下对已凝固成固体的甲磺酸仑伐替尼水体系进行冻干，冻干温度优选-5℃~0℃，开启真空泵，冻干直至粉末状。研究发现，冻干时间不满9h体系中有少量冰块，有大量泡沫状固体出现，冻干时间优选9~12h。
根据本发明的实施方式，采用本发明公开的方法制备的甲磺酸仑伐替尼无定形物，用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射光谱中没有尖锐的衍射峰；用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在1050.384cm-1、1192.971cm-1、1454.558 cm-1、1647.389 cm-1、3304.492cm-1处有吸收峰。
相对于现有技术，本发明提供了一种制备高纯度的、可用于制剂晶型研究的稳定的甲磺酸仑伐替尼无定形物，本发明公开的甲磺酸仑伐替尼无定形物的制备工艺不使用任何有机溶剂，绿色环保、能耗低、操作简单，且24h内即可冻干+真空干燥制备高纯度的甲磺酸仑伐替尼盐，同时避免现有专利中基因毒性杂质升高的风险，制备工艺过程中不会产生杂质，所制得的甲磺酸仑伐替尼纯度高、含水量少、溶解度增加，符合药用标准；使用本发明无定形物所制得的药用组合物具有显著的溶出优势。
附图说明
图1为冻干前的甲磺酸仑伐替尼晶型C的HPLC图谱。
图2为实施例2甲磺酸仑伐替尼无定形物的X射线粉末衍射光谱图。
图3为实施例2甲磺酸仑伐替尼无定形物的红外光谱图。
图4为实施例2甲磺酸仑伐替尼无定形物的HPLC图谱。
图5为实施例3甲磺酸仑伐替尼无定形物的X射线粉末衍射光谱图。
图6为实施例3甲磺酸仑伐替尼无定形物的HPLC图谱。
图7为实施例4甲磺酸仑伐替尼无定形物的X射线粉末衍射光谱图。
图8为实施例4甲磺酸仑伐替尼无定形物的HPLC图谱。
图9为实施例5甲磺酸仑伐替尼无定形物的X射线粉末衍射光谱图。
图10为实施例5甲磺酸仑伐替尼无定形物的HPLC图谱。
图11为对比例1甲磺酸仑伐替尼无定形物的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1 反应条件考察
将甲磺酸仑伐替尼结晶C（5g）加入到三口烧瓶中，加入溶剂，各项参数选自如下：
（1）溶剂筛选
表1 溶剂筛选
结论：选择纯化水作为溶剂，能在20~30℃下完全溶解甲磺酸仑伐替尼C晶型，不需用有机溶剂，环保、节约成本。
（2）纯化水量的筛选
表2 纯化水用量筛选
结论：每1g甲磺酸仑伐替尼可选择100~200mL纯化水作溶剂，5g甲磺酸仑伐替尼优选550mL纯化水。
（3）溶清溶液降温温度选择
在20~30℃下搅拌2~3小时至溶清，溶清后开始降温，降温温度选择如下：
表3 冷却温度筛选
结论：溶清后的体系能在-5~0℃下可凝固完全，无明显液体或胶装固体产生。
（4）冻干时间及温度选择：
待体系内的溶剂全部凝固成固体时，将上述固体放置于冻干机中，根据水的冰点以及上述溶清体系凝固温度，设置冻干机温度为-5~0℃，开启真空泵直至粉末状。
表4 冻干时间筛选
结论：冻干时间小于9h，体系中有少量冰块，有大量泡沫状固体出现，无法冻干。因此设置冻干时间为9~12h完成冻干。
实施例2
将甲磺酸仑伐替尼结晶C（5g）加入到三口烧瓶中，加入550ml纯化水，20~30℃下搅拌2~3小时至溶清，溶清后开始降温至-5~0℃，待体系内的溶剂全部凝固成固体时，将上述固体放置于冻干机中，设置冻干机温度为-5~0℃，开启真空泵，冻干9~12小时直至粉末状。冻干完成后，将固体粉末取出放置于真空干燥箱中，设置干燥箱温度为50~55℃、真空度控制小于-0.09MPa真空干燥10~12小时，收料得到4.8g甲磺酸仑伐替尼无定形物。有关纯度99.796%，含水量0.32%。其粉末X射线衍射图如图2所示、红外吸收光谱如图3所示、HPLC图谱如图4所示。
实施例3
将甲磺酸仑伐替尼结晶C（5g）加入到三口烧瓶中，加入550ml纯化水，20~30℃下搅拌2~3小时至溶清，溶清后开始降温至-10~5℃，待体系内的溶剂全部凝固成固体时，将上述固体放置于冻干机中，设置冻干机温度为-5~0℃，开启真空泵，冻干9~12小时直至粉末状。冻干完成后，将固体粉末取出放置于真空干燥箱中，设置干燥箱温度为50~55℃、真空度控制小于-0.09MPa真空干燥10~12小时，收料得到4.7g甲磺酸仑伐替尼无定形物。有关纯度99.797%，含水量0.35%。其粉末X射线衍射图如图5所示、HPLC图谱如图6所示。
实施例4
将甲磺酸仑伐替尼结晶C（5g）加入到三口烧瓶中，加入1100ml纯化水，20~30℃下搅拌2~3小时至溶清，溶清后开始降温至-10~-5℃，待体系内的溶剂全部凝固成固体时，将上述固体放置于冻干机中，设置冻干机温度为-5~0℃，开启真空泵，冻干9~12小时直至粉末状。冻干完成后，将固体粉末取出放置于真空干燥箱中，设置干燥箱温度为50~55℃、真空度控制小于-0.09MPa真空干燥10~12小时，收料得到4.8g甲磺酸仑伐替尼无定形物。有关纯度99.795%，含水量0.34%。其粉末X射线衍射图如图7所示、HPLC图谱如图8所示。
实施例5
将甲磺酸仑伐替尼结晶C（5g）加入到三口烧瓶中，加入1000ml纯化水，20~30℃下搅拌2~3小时至溶清，溶清后开始降温至-5~0℃，待体系内的溶剂全部凝固成固体时，将上述固体放置于冻干机中，设置冻干机温度为-5~0℃，开启真空泵，冻干9~12小时直至粉末状。冻干完成后，将固体粉末取出放置于真空干燥箱中，设置干燥箱温度为50~55℃、真空度控制小于-0.09MPa真空干燥10~12小时，收料得到4.6g甲磺酸仑伐替尼无定形物。有关纯度99.793%，含水量0.38%。其粉末X射线衍射图如图9所示、HPLC图谱如图10所示。
对比例1 参考专利CN113087666A实施例4方法制备无定形
将50g甲磺酸仑伐替尼晶型C加入到3 .5L叔丁醇/水＝1:2的混合液中，15～25℃搅拌溶清，过滤，收集滤液冻干，-45℃预冻4h，一次干燥真空度10帕，4h升温至-10℃，维持12h，2h升温至0℃，维持12h，2h升温至10℃，维持24h，解析干燥真空度10帕，升温至20℃，维持4小时，升温至35℃，维持4小时，得到淡黄色海绵状固体48g，含水量0.40%，有关纯度99.764%。其HPLC图谱如图11所示。
实施例6 溶出考察
分别以实施例2、对比例1得到的无定形为原料，制备甲磺酸仑伐替尼胶囊，测定其溶出度，处方组成如表5所示。
表5 胶囊处方
A组：将甲磺酸仑伐替尼实施例2无定形物、碳酸钙、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、甘露醇、微晶纤维素pH101、加入自封袋中手动混合5min，将物料倒入托盘中，加入处方量的纯化水，手工制粒，将湿软材放入鼓风干燥箱中65℃干燥至水分≤3.0%，取出过20目筛网整粒，将颗粒装入自封袋中，加入处方量的滑石粉和微晶纤维素pH102，手工混合5min，灌装于4号HPMC空心胶囊中。
B组：将甲磺酸仑伐替尼对比例1无定形物、碳酸钙、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、甘露醇、微晶纤维素pH101、加入自封袋中手动混合5min，将物料倒入托盘中，加入处方量的纯化水，手工制粒，将湿软材放入鼓风干燥箱中65℃干燥至水分≤3.0%，取出过20目筛网整粒，将颗粒装入自封袋中，加入处方量的滑石粉和微晶纤维素pH102，手工混合5min，灌装于4号HPMC空心胶囊中。
将上述样品分别按照下述方法检测溶出，结果见表6。
溶出介质：pH4.5（1L介质配制方式：2.99g三水合醋酸钠和14ml2mol/L醋酸溶液，加水至1000ml，测定pH，用醋酸调节至pH4.5）
介质体积：900ml
方法：桨法+沉降篮
转速：75rpm
取样时间点：10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min、120min
液相取样方式：取5ml，用0.45umPP滤头过滤，弃去4ml初滤液，取续滤液。补液5ml
紫外取样方式：取10ml，用0.45umPP滤头过滤，弃去4ml初滤液，取续滤液。补液10ml
表6溶出数据统计
实施例7 溶解度考察
参照中国药典2020年版凡例，依次对实施例2、对比例1得到的无定形物进行了溶解度考察，考察结果见表7。
表7 溶解度数据统计
结论：对比表6、表7，与现有甲磺酸仑伐替尼无定形物制备方法得到的样品相比，本发明制备得到的无定形物溶出速率提高和溶解性有一定改善，有利于提高生物利用度。
本发明公开了一种仑法替尼盐的无定形物的制备方法。本领域技术人员可以借鉴本发明内容，适当改进工艺参数实现。特别指出的是，所有类似的替代和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
Claims (2)
1.一种甲磺酸仑伐替尼的无定形物的制备方法，其特征在于：用纯化水在20~30℃下溶解甲磺酸仑伐替尼晶型C，甲磺酸仑伐替尼与溶解甲磺酸仑伐替尼的纯化水的质量体积比选自1:110，搅拌溶清后将甲磺酸仑伐替尼溶液在-10~0℃下冷却，待溶液全部凝固成固体时，设置冻干温度-5~0℃和冻干时间9~12h，将固体放置于冻干机中冻干至粉末状；将粉末状固体取出后放置真空干燥箱真空干燥，设置干燥箱温度为50~55℃、真空度控制小于-0.09MPa，真空干燥10~12小时，制得甲磺酸仑伐替尼无定形物，其中所述的甲磺酸仑伐替尼无定形物用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射光谱中没有尖锐的衍射峰，用KBr压片测定得到的红外吸收光谱在1050.384cm-1、1192.971cm-1、1454.558cm-1、1647.389cm-1、3304.492cm-1处有吸收峰。
2.根据权利要求1所述的一种甲磺酸仑伐替尼的无定形物的制备方法，其特征在于，搅拌溶清后的甲磺酸仑伐替尼溶液在-5~0℃下冷却。
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