JPS62289593A - 新規な抗生物質レチノイン酸エステル、その製造法並びにそれを含有する皮膚病治療用組成物及び化粧料組成物 - Google Patents
新規な抗生物質レチノイン酸エステル、その製造法並びにそれを含有する皮膚病治療用組成物及び化粧料組成物Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
3、発明の詳細な説明
本発明は抗生物質の新規なエステル、唇に工11スロマ
イシンA1 リンコマイシン及びクリンダマイシンのレ
チノイン配エステル、それらの製造法及びそれらを有効
成分とする皮膚病処ポ用、符に座倫処置用の医薬又は化
社料組放別に関するものである。
イシンA1 リンコマイシン及びクリンダマイシンのレ
チノイン配エステル、それらの製造法及びそれらを有効
成分とする皮膚病処ポ用、符に座倫処置用の医薬又は化
社料組放別に関するものである。
サチニ本発明に従う新規レチノイン酸エステルは抗腫瘍
活性を示すことが認められ、抗!1!馬剤としても有用
である、 本発明は本質的にt′i細菌、ミコバクテリウム属放巌
菌に基凶する及び/′又はある橿の病原性酵母菌の移植
に関連する感染性又は非感染性皮屑病の処置における前
記抗生物質のレチノイン酸エステルの便用を目的とする
ものである。
活性を示すことが認められ、抗!1!馬剤としても有用
である、 本発明は本質的にt′i細菌、ミコバクテリウム属放巌
菌に基凶する及び/′又はある橿の病原性酵母菌の移植
に関連する感染性又は非感染性皮屑病の処置における前
記抗生物質のレチノイン酸エステルの便用を目的とする
ものである。
本発明Fi特に座逅の処置における該抗生物質のレチノ
イン酸エステルの1費用ft図するものであれ 座情は思春期に突発的に発症し、大部分は20−Jよ才
の闇に自然に退行する多形の(1司−人において複数の
型の病害が存在する)皮膚病である、座体はそれに感架
した個々人において額、顔面、鼻翼・上半身、背中など
のような皮脂腺の多Xf−領域に発症しており、このこ
とはこの反Iミ病がBL脂腺の合族生放物、すなわち皮
脂腺分子y、 qmに関係することを示してしへる。
イン酸エステルの1費用ft図するものであれ 座情は思春期に突発的に発症し、大部分は20−Jよ才
の闇に自然に退行する多形の(1司−人において複数の
型の病害が存在する)皮膚病である、座体はそれに感架
した個々人において額、顔面、鼻翼・上半身、背中など
のような皮脂腺の多Xf−領域に発症しており、このこ
とはこの反Iミ病がBL脂腺の合族生放物、すなわち皮
脂腺分子y、 qmに関係することを示してしへる。
脂痛のない座憶は存在しない。脂漏は思春期に突発する
急旅なホルモン排出現象の一つであるが、座倫は何らか
のホルモン障害に関連しているとは思われない。
急旅なホルモン排出現象の一つであるが、座倫は何らか
のホルモン障害に関連しているとは思われない。
座愉の病因論はまだ明確にこれてはいないが、特徴のあ
る障害である面范(cornedon)の形匠:て悟因
するものである。これは毛舖反;宿腺管う・1→〈の脱
角fヒに基づく管の閉塞の幼果として生ずる。
る障害である面范(cornedon)の形匠:て悟因
するものである。これは毛舖反;宿腺管う・1→〈の脱
角fヒに基づく管の閉塞の幼果として生ずる。
この閉塞?こよりも友らされる主たる影4は反量の粘度
及び媒体の′?J理−fヒ学的特住(pH,醪素蒸気三
など)のfrヒが生ずる点である。
及び媒体の′?J理−fヒ学的特住(pH,醪素蒸気三
など)のfrヒが生ずる点である。
この変fヒにより、皮膚内に存在する柴、特にブ著な増
殖先進が生起し得る。
殖先進が生起し得る。
座債はいかなる場合rc yこの反油病が一逐定の病原
菌の移植(足着)Vr−関係するものでな()1つ伝染
性でもなりという意味に2いて、感柔びをもたないもの
である。
菌の移植(足着)Vr−関係するものでな()1つ伝染
性でもなりという意味に2いて、感柔びをもたないもの
である。
最後に、−賄の増へ先進はその絽釆としてで4体内に戸
胞(sac folliculair+s)のg s
’i−i gし、そtLiてついで真皮内に灸症性比せ
吻テ遊口ぞしめかり組織の炎症型反応を生起させる細菌
起源のある注のプロテアーゼ又はヒアルウロニダーゼを
放出する。
胞(sac folliculair+s)のg s
’i−i gし、そtLiてついで真皮内に灸症性比せ
吻テ遊口ぞしめかり組織の炎症型反応を生起させる細菌
起源のある注のプロテアーゼ又はヒアルウロニダーゼを
放出する。
か\る炎症性化合物の種類が現在のところまだ実際上確
認されていないとしても、それらが細菌起源のものであ
ることはまず疑いがない。このことによって、抗生物質
を使用1〜た炎症性座億の治療が経口投与及び局所投与
のいずれにおいても良好に違反されることを説明できる
。
認されていないとしても、それらが細菌起源のものであ
ることはまず疑いがない。このことによって、抗生物質
を使用1〜た炎症性座億の治療が経口投与及び局所投与
のいずれにおいても良好に違反されることを説明できる
。
抗生物質のうち、エリスロマイシン及びクリンダマイシ
ンがきわめてしばしば推奨されるが、満足な作用を得る
ためには比較的高い濃度が(特にエリスロマイシンにつ
いて)必要である。
ンがきわめてしばしば推奨されるが、満足な作用を得る
ためには比較的高い濃度が(特にエリスロマイシンにつ
いて)必要である。
他方、最近の研究に示されるとおり、プロビオスロマイ
シン、リンコマイシン及ヒタリンダマイシンに対する抵
抗力を漸増し、これらの抗生物質による処置があまり効
果がないことが立証されている、 タリンダマイシ/及び特にエリスロマイシンの局所投与
はまた角°質層への浸通の問題を生起しており、これに
よりそれらの効果が制限されている。
シン、リンコマイシン及ヒタリンダマイシンに対する抵
抗力を漸増し、これらの抗生物質による処置があまり効
果がないことが立証されている、 タリンダマイシ/及び特にエリスロマイシンの局所投与
はまた角°質層への浸通の問題を生起しており、これに
よりそれらの効果が制限されている。
本発明に従う新規な抗生物質レチノイン酸−エステル、
特にエリスロマイシンA1クリンダマイシン及びりンコ
マイシンのレチノイン酸エステルはこれらの抗生物質自
体が遭遇する問題点を満足に解決し得るものである。す
なわち、これらの新規エステルについて本発明者が行な
った炊死によれば、これらのエステルはスタフィロコッ
カス エて低い活性を示すに過ぎないが、炎症の原因と
なアクネスに対して選択的作用を示し、したがって皮膚
の平衡を乱すことなしにこれらの皮層病を処置し得るこ
とが確認された、 またこれらの新規抗生物質レチノイン酸エステル、特に
エリスロマイシンA及びリンコマイシンの全トランス−
及び13−シス−レチノイン酸エステルは親の抗生物質
に対して耐性を有する1二ることか立証された点に注目
すべきである本発明による新規抗生物質レチノイン酸エ
ステルはレチノイン酸の欠点を示すことなしに有効であ
ることが認められた。
特にエリスロマイシンA1クリンダマイシン及びりンコ
マイシンのレチノイン酸エステルはこれらの抗生物質自
体が遭遇する問題点を満足に解決し得るものである。す
なわち、これらの新規エステルについて本発明者が行な
った炊死によれば、これらのエステルはスタフィロコッ
カス エて低い活性を示すに過ぎないが、炎症の原因と
なアクネスに対して選択的作用を示し、したがって皮膚
の平衡を乱すことなしにこれらの皮層病を処置し得るこ
とが確認された、 またこれらの新規抗生物質レチノイン酸エステル、特に
エリスロマイシンA及びリンコマイシンの全トランス−
及び13−シス−レチノイン酸エステルは親の抗生物質
に対して耐性を有する1二ることか立証された点に注目
すべきである本発明による新規抗生物質レチノイン酸エ
ステルはレチノイン酸の欠点を示すことなしに有効であ
ることが認められた。
かぐして不発明の新規エステルは抗生り實/レチノイン
酸の組合せよりも皮I腎により許容性でありかつ経口投
与において著しくより低い毒性を示すに過ぎないことが
判明した。
酸の組合せよりも皮I腎により許容性でありかつ経口投
与において著しくより低い毒性を示すに過ぎないことが
判明した。
不発t#4′IC従う抗生物質レチノイン酸エステルは
、他の公知の抗生*質エステルと対比して、全トランス
−レチノイン酸エステルの場合には角質溶解活性をもち
かつ13−シス−レチノイン設工ステルの場合にFi潜
在抗詣漏活性を示すという利点を与え、このことがこれ
らのエステルに”医薬前屋体(prodrug)”のイ
メージを与える。
、他の公知の抗生*質エステルと対比して、全トランス
−レチノイン酸エステルの場合には角質溶解活性をもち
かつ13−シス−レチノイン設工ステルの場合にFi潜
在抗詣漏活性を示すという利点を与え、このことがこれ
らのエステルに”医薬前屋体(prodrug)”のイ
メージを与える。
本発明による新規仇生吻・iレチノインミニステルはよ
ジ高い″′iハ旨性を示し、これによって表皮浸う性の
改昏が1放される。
ジ高い″′iハ旨性を示し、これによって表皮浸う性の
改昏が1放される。
レチノイン酸と抗生物Aとの組合せに関する現在の技術
水3はLaboratoires CILAG社から−
Anはbio−Abersl ”の名称で市販されて込
る央品によ、り溝底されるものである。
水3はLaboratoires CILAG社から−
Anはbio−Abersl ”の名称で市販されて込
る央品によ、り溝底されるものである。
エリスロマイシン人のエステルに関する現在の技術水準
はモノステア11ン酸エリスロマイシンA及びモノオレ
イン酸エリスロマイシンAのようなエリスロマイシンA
の飽和及びモノ不飽和脂肪酸エステルの調製に関する米
国特許第2?62り21号明細書の記載によって代表さ
れる。
はモノステア11ン酸エリスロマイシンA及びモノオレ
イン酸エリスロマイシンAのようなエリスロマイシンA
の飽和及びモノ不飽和脂肪酸エステルの調製に関する米
国特許第2?62り21号明細書の記載によって代表さ
れる。
クリンダマイシン及びリンコマイシンのエステルに関す
る現在の技術水臨は炭素数t、it個のアシル鎖をもつ
リンコマイシン及びクリンダマイシンのエステルの調製
に関する***特許出願公開第2077003号公報の記
載によって代表される。
る現在の技術水臨は炭素数t、it個のアシル鎖をもつ
リンコマイシン及びクリンダマイシンのエステルの調製
に関する***特許出願公開第2077003号公報の記
載によって代表される。
本発明は抗生物質のレチノイン酸エステル、特にエリス
ロマイシンA1 リンコマイシン及びクリンダマイシン
の全トランス−及び13−シス−レチノイン酸エステル
及び該エステルの塩を対諏とする。
ロマイシンA1 リンコマイシン及びクリンダマイシン
の全トランス−及び13−シス−レチノイン酸エステル
及び該エステルの塩を対諏とする。
本発明による抗生物質レチノイン画ニスチルは、場合に
よっては混合物の形とすることができるが、望マシくは
エリスロマイシンAの2′位のレチノイン酸エステル及
びリンコマイシン及ヒクリンダマイシンの3位のレチノ
イン酸エステルである。
よっては混合物の形とすることができるが、望マシくは
エリスロマイシンAの2′位のレチノイン酸エステル及
びリンコマイシン及ヒクリンダマイシンの3位のレチノ
イン酸エステルである。
エリスロマイシンAの一2’位17)レチノイン酸エス
テルは下記の式によって表わすことができる:(式中、
Rは全トラ/スーレチノイル基又は13−シス−レチノ
イル基t−[わし、レチノイル基は式: %式%) リンコマイシン及びクリンダマイシンの3位のレチノイ
ン酸エステルは下記の式で表わすことができる: CH5 0H CH。
テルは下記の式によって表わすことができる:(式中、
Rは全トラ/スーレチノイル基又は13−シス−レチノ
イル基t−[わし、レチノイル基は式: %式%) リンコマイシン及びクリンダマイシンの3位のレチノイ
ン酸エステルは下記の式で表わすことができる: CH5 0H CH。
(式中Rは前記と同じ意義を有する。)不発明はさらに
エリスロマイシンA1 リンコマイシン及びクリンダマ
イシンの全トランス−及び13−シス−レチノイン設工
ステルの製造法全提供するものである。
エリスロマイシンA1 リンコマイシン及びクリンダマ
イシンの全トランス−及び13−シス−レチノイン設工
ステルの製造法全提供するものである。
不発明に従うリチノイン鹸エステルの農造には棟々のエ
ステル化法が利用できるが、好まし’lh 一方法は、
無水有様溶剤中で、A1しくはテトラヒrロフラン単独
又はテトラ上20フランと他の有機溶剤、たとえばピリ
ジンとの混合物中で、全トランス−又は13−シスーレ
チノイン澱の混合無水物(たとえばクロル蟻酸エチルと
全トラ/スー又は13−シス−レチノインyとから出発
してその場で裏道された)の過剰量を塩基の形のエリス
ロマイシン人、リンコマイシン又はクリンダマイシンと
、有機又は無機塩基、たとえばピリジン及び/又は炭酸
水素ナトリウム、の存在下で反厄させることからなる。
ステル化法が利用できるが、好まし’lh 一方法は、
無水有様溶剤中で、A1しくはテトラヒrロフラン単独
又はテトラ上20フランと他の有機溶剤、たとえばピリ
ジンとの混合物中で、全トランス−又は13−シスーレ
チノイン澱の混合無水物(たとえばクロル蟻酸エチルと
全トラ/スー又は13−シス−レチノインyとから出発
してその場で裏道された)の過剰量を塩基の形のエリス
ロマイシン人、リンコマイシン又はクリンダマイシンと
、有機又は無機塩基、たとえばピリジン及び/又は炭酸
水素ナトリウム、の存在下で反厄させることからなる。
この混合無水物を使用する方法はレチノイル基の異性f
ヒを生起することなしにエリスロマイシン人の2′位の
及びりンコマイシン及びクリンダマイシンの3位のレチ
ノイン酸エステルを生fJ又しイ葬る。
ヒを生起することなしにエリスロマイシン人の2′位の
及びりンコマイシン及びクリンダマイシンの3位のレチ
ノイン酸エステルを生fJ又しイ葬る。
別の好ましいエステル化法は%にリンコマイシン
ン及びクトシマイシンのエステル化に好ましく適用でれ
るもので、ナトリウム又は力t1ウムの13級ブチラー
トのような塩基の存在下で、N、N−ジメチルホルムア
ミPのような無水溶召中で、レチノイン酸イミダゾリP
を用いる方法である。この方法によれば通常これらの抗
生物jのりチノイン酸エステルの混合物が得られる。
るもので、ナトリウム又は力t1ウムの13級ブチラー
トのような塩基の存在下で、N、N−ジメチルホルムア
ミPのような無水溶召中で、レチノイン酸イミダゾリP
を用いる方法である。この方法によれば通常これらの抗
生物jのりチノイン酸エステルの混合物が得られる。
したがって、後者の方法によると、大部分がリンコマイ
シンの7位のエステルでありかつ同時に2.3及Uμ位
のエステルを含むリンコマイシンのエステルの混合物が
得られる。
シンの7位のエステルでありかつ同時に2.3及Uμ位
のエステルを含むリンコマイシンのエステルの混合物が
得られる。
同様にして、クリンダマイシンの2.j及ヒ14位のモ
ノエステルの混合物が得られる。
ノエステルの混合物が得られる。
もつとも、この後者の方法はしばしばレチノイル基の異
性比を惹き起こす。
性比を惹き起こす。
不発明はさらに、有効灰分としてエリスロマイシンAい
リンコマイシン又はクリンダマイシンの全トランス−
又?′113−シスーレチノイン酸エステル又はその塩
の少なくとも一種を、@放物の全重量に対して0.0/
、10重量釜、より好ましくはo、os、i重量鴫の濃
度で含有してなる種々の皮膚病、牲に座癒の処置用の局
所、経口、非経口又は直腸投与し得る医薬組d物又はf
ヒ粧料組成物を提供するものである。
リンコマイシン又はクリンダマイシンの全トランス−
又?′113−シスーレチノイン酸エステル又はその塩
の少なくとも一種を、@放物の全重量に対して0.0/
、10重量釜、より好ましくはo、os、i重量鴫の濃
度で含有してなる種々の皮膚病、牲に座癒の処置用の局
所、経口、非経口又は直腸投与し得る医薬組d物又はf
ヒ粧料組成物を提供するものである。
有効医分としてエリスロマイシンA1 リンコマイシン
、又はクリンダマイシンの全トランス−又は/3−シス
−レチノイン酸エステルの少すくトも一種を含有してな
る本発明の医薬又は化粧料組成物の調製のためには、医
薬、化粧料及び類似の分野の文献記載の基剤及び添加物
を使用することができる。
、又はクリンダマイシンの全トランス−又は/3−シス
−レチノイン酸エステルの少すくトも一種を含有してな
る本発明の医薬又は化粧料組成物の調製のためには、医
薬、化粧料及び類似の分野の文献記載の基剤及び添加物
を使用することができる。
溶液型裂開の調製の之めにはたとえば生理学的観点から
許容できる一稿又はそれ以上の有機溶剤を利用し得る、 許容できる有機溶剤は%にアセトン、イソプロピルアル
コール、脂!71にリグリセリr1 グリコ−A/ x
−チル、短hosのC1〜C4アルモルエステル及び
ポリテトラヒPロフランのエーテルからなる群から選ば
れる。
許容できる一稿又はそれ以上の有機溶剤を利用し得る、 許容できる有機溶剤は%にアセトン、イソプロピルアル
コール、脂!71にリグリセリr1 グリコ−A/ x
−チル、短hosのC1〜C4アルモルエステル及び
ポリテトラヒPロフランのエーテルからなる群から選ば
れる。
本発明による医薬又は化粧料組成物はまた組成物の全重
量に対してQ、5〜2Q重il−鴫の割付のセルロース
及び/又は七ルロース誘導体のような溌比剤を含有し得
る。
量に対してQ、5〜2Q重il−鴫の割付のセルロース
及び/又は七ルロース誘導体のような溌比剤を含有し得
る。
ζらに本発明によるか\る組反窃は少なくとも一種の他
の公知の抗座倹剤を少なくとも一種の本発明による抗生
物質のレチノイン酸エステルと組合せて含むことができ
る。
の公知の抗座倹剤を少なくとも一種の本発明による抗生
物質のレチノイン酸エステルと組合せて含むことができ
る。
所要ならば、酸化防止剤、防腐剤、香料及び着色料から
なる詳から選んだ慣用の添加剤を添加することができる
。
なる詳から選んだ慣用の添加剤を添加することができる
。
使用し得る酸化防止剤の代表的なものとしては、まとえ
ばt−ブチルヒ?ロキシキノン、ブチルヒ?ロキシアニ
ソール、ブチルヒfロキシトルエン及ヒα−トコフェロ
ール及びそれらの誘導体があげらfL机 本発明による1ヒ合りの薬理学的及び生薬的(ga16
niques)形質転換は既知の様式で行なわれる。
ばt−ブチルヒ?ロキシキノン、ブチルヒ?ロキシアニ
ソール、ブチルヒfロキシトルエン及ヒα−トコフェロ
ール及びそれらの誘導体があげらfL机 本発明による1ヒ合りの薬理学的及び生薬的(ga16
niques)形質転換は既知の様式で行なわれる。
生薬G′5製剤の形は皮膚への局所投与のためVCはク
リーム、乳液、ゲル、多少ともヨ!#なローション、ロ
ーションを含浸し穴パラ2(タンポン)、ポマーP%棒
戚剤父はスプレー又は発泡剤(ムース)の形態のエーロ
ゾル製品+1とすることができる、経口投与用組vi、
匂は錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠、シロップ、@濁
液、乳濁液、ケ末、顆粒又は溶成の形態とすることかで
さる。経口投与における投与′j!には約o−iag〜
j岬/呻/日、好′ましくは約l岬〜2.J岬/呻/日
である。これらの組成物はまた生薬の形とすることもで
きる。
リーム、乳液、ゲル、多少ともヨ!#なローション、ロ
ーションを含浸し穴パラ2(タンポン)、ポマーP%棒
戚剤父はスプレー又は発泡剤(ムース)の形態のエーロ
ゾル製品+1とすることができる、経口投与用組vi、
匂は錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠、シロップ、@濁
液、乳濁液、ケ末、顆粒又は溶成の形態とすることかで
さる。経口投与における投与′j!には約o−iag〜
j岬/呻/日、好′ましくは約l岬〜2.J岬/呻/日
である。これらの組成物はまた生薬の形とすることもで
きる。
本発明に従う局所用組成物を使用する浮防の処置は、毎
日2〜3回、処置すべき皮膚領域に十分な量を適用し、
これを6〜30週間、好ましくは12〜24c週間の期
間性なうことからなる。
日2〜3回、処置すべき皮膚領域に十分な量を適用し、
これを6〜30週間、好ましくは12〜24c週間の期
間性なうことからなる。
本発明に従う組成物は″また予防のために、すなわち座
徐に冒され易い皮膚領域に用いることもできる。
徐に冒され易い皮膚領域に用いることもできる。
試験
エリスロマイシンA1 リンコマイシン及ヒクリンダマ
イシンのレチノイン酸エステルの活性を、最小阻止浸度
(MIC)を測定する目的に使用される希釈法、すなわ
ちG、A、DENYSら、Anはmferob −1a
l Agents and Chemotherapy
(/ 5’ Jr J ) 2 j 。
イシンのレチノイン酸エステルの活性を、最小阻止浸度
(MIC)を測定する目的に使用される希釈法、すなわ
ちG、A、DENYSら、Anはmferob −1a
l Agents and Chemotherapy
(/ 5’ Jr J ) 2 j 。
33!−337及びJ−J、 LEYDENら,3 、
Am。
Am。
Acad、Dermatol、 (/り1’3)1m、
tt/−tt3に記載されかつ従来使用されてきた方法
に従って、CUNLIFFE及びHOLLANDにより
提供さnfcp37株を周込て試験しto このPJ7株は下記の刊行物に記載される試験の対象と
なったものである: J 、 GREENMAN 、 K 、 T 、HOL
LAND及びW,3−CUNLIFFE 、 Jour
nal of General〜Iicrobiolo
gy<1yr3)iiり、/30/−1307:−E、
INGHAM、に、T、HOLLAND、G、GOWL
AND及びw、 J 、 CUNL I F’F′に:
、同上文献(iyro)iir。
tt/−tt3に記載されかつ従来使用されてきた方法
に従って、CUNLIFFE及びHOLLANDにより
提供さnfcp37株を周込て試験しto このPJ7株は下記の刊行物に記載される試験の対象と
なったものである: J 、 GREENMAN 、 K 、 T 、HOL
LAND及びW,3−CUNLIFFE 、 Jour
nal of General〜Iicrobiolo
gy<1yr3)iiり、/30/−1307:−E、
INGHAM、に、T、HOLLAND、G、GOWL
AND及びw、 J 、 CUNL I F’F′に:
、同上文献(iyro)iir。
!9−43 :及び
−K、T、HOLLAND,3、GREENMAN及び
W,3。
W,3。
CUNLIFFE,3ournal of Appli
ed Bacteriology(1979)lA7,
313−3944゜p37株は最小阻止濃度(M I
C= 0.71r μg、y’ゴ)の示すとおり工、リ
スロマイシンにFA 受ffである。
ed Bacteriology(1979)lA7,
313−3944゜p37株は最小阻止濃度(M I
C= 0.71r μg、y’ゴ)の示すとおり工、リ
スロマイシンにFA 受ffである。
こnに反して、同じ培地(RCM /り/20゜DM
SO/ タ/λO容量比:*RCM=強fヒクロスト
リジウム培地(OXOID))に対してこの菌株を徐々
に安定fヒさせる目的でこの培地中で連続r回縫代二次
培養した後、下記のごとくエリスロマイシンに対する漸
進的耐性が発現さ−rLfcニー ペトリ皿内の寒天培
地(RCM+フラゾリrン)上に標準化され7’(接種
菌(inoculum)(D O= 1.r : 4C
t Onmにおいて)をgはtした後、このペトリ皿の
中央に直径?嘱の円板を[2し、この円板上にエリスロ
マイシンjOg9(DMSO中の溶液として)を置く。
SO/ タ/λO容量比:*RCM=強fヒクロスト
リジウム培地(OXOID))に対してこの菌株を徐々
に安定fヒさせる目的でこの培地中で連続r回縫代二次
培養した後、下記のごとくエリスロマイシンに対する漸
進的耐性が発現さ−rLfcニー ペトリ皿内の寒天培
地(RCM+フラゾリrン)上に標準化され7’(接種
菌(inoculum)(D O= 1.r : 4C
t Onmにおいて)をgはtした後、このペトリ皿の
中央に直径?嘱の円板を[2し、この円板上にエリスロ
マイシンjOg9(DMSO中の溶液として)を置く。
−嫌気性環境(GAS−PAK系、B、B、L、)内で
36℃において6日間培養し念後に菌株の生長阻止領域
は明確に視認可能であり(全直径=≠21)、コロニー
の圧倒的大部分は阻止領域の周縁部に存在してhる。
36℃において6日間培養し念後に菌株の生長阻止領域
は明確に視認可能であり(全直径=≠21)、コロニー
の圧倒的大部分は阻止領域の周縁部に存在してhる。
他方、その内部には若干のコロニーが明らかに現われて
いる。
いる。
つぎにこれら二つの量のコロニーを(滅菌した白金耳で
)寒天培地を掻きとることによって採取する。
)寒天培地を掻きとることによって採取する。
l)阻止域内部ではp 37pQと合名しtS床はエリ
スロマイシンに対して明らかな耐性を有するが故に保有
されている。
スロマイシンに対して明らかな耐性を有するが故に保有
されている。
2)阻止域の周縁から!3離れた個所にはP77E■と
命名した菌株が保有されている。
命名した菌株が保有されている。
単離しかつ培養した後、菌株PJ7E■及びPJ7Eθ
は下記のそれぞれのMIC値によって示されるごとくエ
リスロマイシンに対して著しく異々る感受性を示す。
は下記のそれぞれのMIC値によって示されるごとくエ
リスロマイシンに対して著しく異々る感受性を示す。
P77 P37E■ p77g■
>IIC(pW/’mt) o、yg o、qr
s。
s。
この現象は一定時間の培養において供試微生物群のうち
304の生存が認められたエリスロマイシンの濃度を表
わすIC5o(j O冬6艮止り度)の試験により確認
される。
304の生存が認められたエリスロマイシンの濃度を表
わすIC5o(j O冬6艮止り度)の試験により確認
される。
PJ7 PJ7E■ pj7)i:θIC5o(
μ?7’Bメン !rO!
100菌株PJ7E■及びP37E■に対して試験
す名たエリスロマイシンA1 リンコマイシン及ヒクリ
ンダマイシンのレチノイン酸エステルの最小阻止濃度(
MIc)(μP/g)を次表に示す。
μ?7’Bメン !rO!
100菌株PJ7E■及びP37E■に対して試験
す名たエリスロマイシンA1 リンコマイシン及ヒクリ
ンダマイシンのレチノイン酸エステルの最小阻止濃度(
MIc)(μP/g)を次表に示す。
(感受性) (耐性)
2’ −0−(全トランス)−レチノイル−エリスロ
マイシンA /4c13
エリスロマイシンA 3−.0−(13−シス)−レチノイル−リンコマイシ
ン /2夕 2j
J−0−(全トランス)−レチノイル−クリンダマイシ
ン it t。
マイシンA /4c13
エリスロマイシンA 3−.0−(13−シス)−レチノイル−リンコマイシ
ン /2夕 2j
J−0−(全トランス)−レチノイル−クリンダマイシ
ン it t。
3−Q−(/3−シス)−レチノイル−クリンダマイシ
ン l−13!対
照 J −Q−オレイル−エリスロマイシンA(Z−タ)
!0 1003−0−オレイル−リ
ンコマイシン lタ 4L
2j−Q−オレイル−クリンダマイシン
jtA ”)/31エリスロマイシンA
/ > 60リンコマイ
シン 13 66ク
リンダマイシン /
/θ下記の表にブ?つ状球菌(スタフィロコッ
カスの二つの菌株に対する抗生物質レチノイン酸エステ
ルの最小阻止濃度を示す: 抗生物質レチノイン酸エステル ブrつ軟球CMI
(S taph、Eoi 、)コ’−o−(全トラン
ス)−レチノイル−エリスロマイシンA
7!r 10J’ −0−(/J
−シス)−レチノイル−エリスロマイシンA
llO1103−0−(13−シス)−レチ
ノイル−クリンダマイシン /
13 /13j−0−(/3−シス)−レチノイ
ル−リンコマイシン 100
100対照 エリスロマイシンA /3
30クリンダマイシン
7tリンコマイシン
lμ 20ブrつ状球菌の株3は座癒患者から採
取したものであり、一方ブPつ状球菌の株6は非座癒患
者から採取したものである。これらの菌株の分離はWI
LLIAMSON−KLIGMANの方法(” A n
ew methodfor th@quintltaは
ve invesはgaはon of cuta−n*
ous baet*ria @P、WILLIAMSO
N及びA。
ン l−13!対
照 J −Q−オレイル−エリスロマイシンA(Z−タ)
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ンコマイシン lタ 4L
2j−Q−オレイル−クリンダマイシン
jtA ”)/31エリスロマイシンA
/ > 60リンコマイ
シン 13 66ク
リンダマイシン /
/θ下記の表にブ?つ状球菌(スタフィロコッ
カスの二つの菌株に対する抗生物質レチノイン酸エステ
ルの最小阻止濃度を示す: 抗生物質レチノイン酸エステル ブrつ軟球CMI
(S taph、Eoi 、)コ’−o−(全トラン
ス)−レチノイル−エリスロマイシンA
7!r 10J’ −0−(/J
−シス)−レチノイル−エリスロマイシンA
llO1103−0−(13−シス)−レチ
ノイル−クリンダマイシン /
13 /13j−0−(/3−シス)−レチノイ
ル−リンコマイシン 100
100対照 エリスロマイシンA /3
30クリンダマイシン
7tリンコマイシン
lμ 20ブrつ状球菌の株3は座癒患者から採
取したものであり、一方ブPつ状球菌の株6は非座癒患
者から採取したものである。これらの菌株の分離はWI
LLIAMSON−KLIGMANの方法(” A n
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ous baet*ria @P、WILLIAMSO
N及びA。
KLIGMAN 、 J、1.D、 、第弘j巻、第6
号、(lり6よ)に従って行なった。採取試料の十進法
希釈を行ない、これらの希釈物0./ゴをブrつ状球菌
の分離のできる選択的培地に接種した。
号、(lり6よ)に従って行なった。採取試料の十進法
希釈を行ない、これらの希釈物0./ゴをブrつ状球菌
の分離のできる選択的培地に接種した。
第1の表において確かめ得るとおり、エリスロマイシン
人及びリンコマイシンのレチノイン(ixスに対して親
の抗生物質よりも活性である。さらに、エリスロマイシ
ンAの22位のオレイルエステル(米国特許第2.r
A 2.り21号明細8)ならびにクリンダマイシンの
3位のオレイルエステル(***特許出願公開第2,07
7,0 O3号公報)が対照のエステルとして用いられ
ているが、感受性菌株(PJ7E■)及び耐性菌株(P
j7E■)に対して本発明のエステルよりも明らかに活
性が低く、シ友がって本発明のレチノイン酸エステル、
特にエリスロマイシンA及びクリンダマイシンのレチノ
イン酸エステルの利点が明示される。第2の表はこれら
抗生物質のレチノイン酸エステルはブPつの菌株に対し
ては親の抗生物質よりかなり活性が劣っているけれども
、°皮膚の生態”Vこ対するこれらエステルすべての利
点を示して込る。
人及びリンコマイシンのレチノイン(ixスに対して親
の抗生物質よりも活性である。さらに、エリスロマイシ
ンAの22位のオレイルエステル(米国特許第2.r
A 2.り21号明細8)ならびにクリンダマイシンの
3位のオレイルエステル(***特許出願公開第2,07
7,0 O3号公報)が対照のエステルとして用いられ
ているが、感受性菌株(PJ7E■)及び耐性菌株(P
j7E■)に対して本発明のエステルよりも明らかに活
性が低く、シ友がって本発明のレチノイン酸エステル、
特にエリスロマイシンA及びクリンダマイシンのレチノ
イン酸エステルの利点が明示される。第2の表はこれら
抗生物質のレチノイン酸エステルはブPつの菌株に対し
ては親の抗生物質よりかなり活性が劣っているけれども
、°皮膚の生態”Vこ対するこれらエステルすべての利
点を示して込る。
以下例証のために、不発明による抗生物質レチノイン酸
エステルの製造例及び皮膚病、特に座債の処置に使用さ
れる医薬又は化粧料組底物の処方例を示す。
エステルの製造例及び皮膚病、特に座債の処置に使用さ
れる医薬又は化粧料組底物の処方例を示す。
実施例1
コ’−0−(/J−シス)−レチノイル−エリスロマイ
シンAの製造 不活性2HH気下のフラスコ中で、無水テトラヒ?ロフ
ラン3jゴに73−シス−レチノイン酸jf(/4.A
ミIJモル)を溶解する。この反応混合物fO℃に冷却
し、つ論で無水ピリジン3rd(31ミリモル)及びク
ロル蟻酸エチル/、A d (/ 14ミリモル)を江
別する。この溶液を3分間攪拌してから、炭酸水素ナト
リウムλ、よ?(30ミリモル)を、ついで予めテトラ
ヒ?ロフラン13Odに溶解しtエリスロマイシンA≠
、? ? (4,7ミリモル)を添加する。ついで反応
混合物をio時間撹拌しながら常温に戻す(シリカゲル
薄層クロマトグラフィー:メチレンクロリy71o憾メ
タノール)。この溶液を水AOm14、注入し、ついで
酢酸エチルで抽出する。有機相を伝酸マグネシウム上で
乾燥し、P、ML、ついで減圧下で濃縮する。
シンAの製造 不活性2HH気下のフラスコ中で、無水テトラヒ?ロフ
ラン3jゴに73−シス−レチノイン酸jf(/4.A
ミIJモル)を溶解する。この反応混合物fO℃に冷却
し、つ論で無水ピリジン3rd(31ミリモル)及びク
ロル蟻酸エチル/、A d (/ 14ミリモル)を江
別する。この溶液を3分間攪拌してから、炭酸水素ナト
リウムλ、よ?(30ミリモル)を、ついで予めテトラ
ヒ?ロフラン13Odに溶解しtエリスロマイシンA≠
、? ? (4,7ミリモル)を添加する。ついで反応
混合物をio時間撹拌しながら常温に戻す(シリカゲル
薄層クロマトグラフィー:メチレンクロリy71o憾メ
タノール)。この溶液を水AOm14、注入し、ついで
酢酸エチルで抽出する。有機相を伝酸マグネシウム上で
乾燥し、P、ML、ついで減圧下で濃縮する。
かく得られた粗生放物をシリカゲル カラム上で酢酸エ
チル(7)/ヘキサン(3)を溶離剤としてクロマトグ
ラフィー(HPLC)処理して純粋なJ’−0−(/J
−シス)−レチノイル−エリスロマイシンA <c、Q
L? (収藁63壬)を単溜する。
チル(7)/ヘキサン(3)を溶離剤としてクロマトグ
ラフィー(HPLC)処理して純粋なJ’−0−(/J
−シス)−レチノイル−エリスロマイシンA <c、Q
L? (収藁63壬)を単溜する。
融点=r2℃(ヘキサン/昨にエチル)〔α) z
i 7°(c=6:Ig/−ジクロルメタンン微量分析
” C57H95NO14”分子量= / 0 / A
、4’計算値:C,67,3t H,か12 N、
/Jr4実測値: C、47,ulr H,9,32
N、 /、31%赤外線:1731閏 に吸収帯(エス
テル)”CNMR(CD0g3 、内部標準T、bx、
s、)/’ (−2,2ppm )及び3’ (−−L
、/ ppm )の負。
i 7°(c=6:Ig/−ジクロルメタンン微量分析
” C57H95NO14”分子量= / 0 / A
、4’計算値:C,67,3t H,か12 N、
/Jr4実測値: C、47,ulr H,9,32
N、 /、31%赤外線:1731閏 に吸収帯(エス
テル)”CNMR(CD0g3 、内部標準T、bx、
s、)/’ (−2,2ppm )及び3’ (−−L
、/ ppm )の負。
r効果はλ′のエステル位置を示す。レチノイル鎖の炭
素C’、o(20,り4’ ppm ) 、 C’14
(/ / 7.、Zlppn)及びC10(131,り
ppm )はレチノイル鎖の13−シス立体構造に一致
する。
素C’、o(20,り4’ ppm ) 、 C’14
(/ / 7.、Zlppn)及びC10(131,り
ppm )はレチノイル鎖の13−シス立体構造に一致
する。
実施例2
不活性雰囲気下のフラスコ中で、無水テトラヒPロフラ
ンJeIPLtに(全トランス)レチノイン酸3 ?
(/ 4.6ミリモル)を溶解し、この反応混合物を0
℃に冷却し、つ込で無水ピリジン3d(31ミリモルン
及びクロル蟻酸エチルへ6−(/14ミリモル)を江別
する。この溶液をjf+間攪拌してから、炭酸水素ナト
リウムλ、夕?(30ミリモル)ヲ、ついで予めテトラ
ヒ?ロフラン/!OB14、溶解シたエリスロマイシン
A IA、りf(6,7ミリモル)を添加する、ついで
反厄混合梯を10時間攪拌しつつ常温まで戻す(シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー:メチレンクロリy71o
4メタノール)。溶液をAOmtの水に注入し、ついで
酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、ついで減圧下で濃縮すす、かぐ得られ
友徂生放物をシリカゲルカラム上で溶離剤として酢酸エ
チル(7)/ヘキサン(J)を用いてクロマトグラフィ
ー処理(HPLC)して純粋なλ’−07(全トランス
)−レチノイル−エリスロマイシンA4c、/?(収車
t!; 04 )を単離する。
ンJeIPLtに(全トランス)レチノイン酸3 ?
(/ 4.6ミリモル)を溶解し、この反応混合物を0
℃に冷却し、つ込で無水ピリジン3d(31ミリモルン
及びクロル蟻酸エチルへ6−(/14ミリモル)を江別
する。この溶液をjf+間攪拌してから、炭酸水素ナト
リウムλ、夕?(30ミリモル)ヲ、ついで予めテトラ
ヒ?ロフラン/!OB14、溶解シたエリスロマイシン
A IA、りf(6,7ミリモル)を添加する、ついで
反厄混合梯を10時間攪拌しつつ常温まで戻す(シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー:メチレンクロリy71o
4メタノール)。溶液をAOmtの水に注入し、ついで
酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、ついで減圧下で濃縮すす、かぐ得られ
友徂生放物をシリカゲルカラム上で溶離剤として酢酸エ
チル(7)/ヘキサン(J)を用いてクロマトグラフィ
ー処理(HPLC)して純粋なλ’−07(全トランス
)−レチノイル−エリスロマイシンA4c、/?(収車
t!; 04 )を単離する。
融点ニア6℃(酢酸エチル/ヘキサン)(a)22=−
47’(e=−2彎/’y+/ジクロルメタン)微量分
析:C57H23NO14・μH20:分子黛:lO了
g、j計算値:C,Au、fタ H,9,33N、/、
2り壬実測値:C,j2.71 H,t、りQ N、/
、2り苗15CNMR(CD C/3 s 、内部標
準T、’v1.S、)/’ (−2ppm)及びj’(
−/、2ppm)の負のr効果は2位のエステルを示す
。”20 (/ tA−1ppm )s C’14
(/ / タ、3 4 ppm ) 及びC’1
□(/#、/りppm)の炭素はレチノイル鎖の全トラ
ンス立体構造と一致する。
47’(e=−2彎/’y+/ジクロルメタン)微量分
析:C57H23NO14・μH20:分子黛:lO了
g、j計算値:C,Au、fタ H,9,33N、/、
2り壬実測値:C,j2.71 H,t、りQ N、/
、2り苗15CNMR(CD C/3 s 、内部標
準T、’v1.S、)/’ (−2ppm)及びj’(
−/、2ppm)の負のr効果は2位のエステルを示す
。”20 (/ tA−1ppm )s C’14
(/ / タ、3 4 ppm ) 及びC’1
□(/#、/りppm)の炭素はレチノイル鎖の全トラ
ンス立体構造と一致する。
実施例3
J−0−(全トランス)−レチノイル−クリンダマイシ
ンの製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、全トランスレチノイン
@)9(/1.−Aミリモル)を無水テトラヒドロフラ
ンJ Oat K #解する。反応混合物を0℃に冷却
し、ついで無水ビリジy A ml (71,ミリモル
)及びクロル蟻酸エチルへAln1(/ 6.A ミi
1モル)を注力口する。@故を5分間撹拌し7を後、炭
酸水素ナトリウムへxsw(isミリモル)ヲ、ついで
予めテトラヒρロフラン(f)/ピリジン(2)の混合
物100ばに溶解したり11ンダマイシン2.J j
? (33ミリモル)を通5カ目する。ついで反応混合
物を70時間攪拌しながら常温に戻す(シリカゲル薄層
クロマトグラフィー、メチレンクロリ¥/!冬メタノー
ル)。溶液を水ざOmjに注入し、ついで昨じンエチル
で抽出す0゜有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、ついで減圧下で濃縮する。かく得られた粗生成物
をシリカゲルカラム上で#離削として酢酸エチル(り/
ヘキサン(−t)?用いてクロマトグラフィー(f(P
LC)処理して純粋な3〜o−(全トランス)−レチノ
イル−クリンダマイシンλ、/ j 9 (収率jj壬
)を単離する。
ンの製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、全トランスレチノイン
@)9(/1.−Aミリモル)を無水テトラヒドロフラ
ンJ Oat K #解する。反応混合物を0℃に冷却
し、ついで無水ビリジy A ml (71,ミリモル
)及びクロル蟻酸エチルへAln1(/ 6.A ミi
1モル)を注力口する。@故を5分間撹拌し7を後、炭
酸水素ナトリウムへxsw(isミリモル)ヲ、ついで
予めテトラヒρロフラン(f)/ピリジン(2)の混合
物100ばに溶解したり11ンダマイシン2.J j
? (33ミリモル)を通5カ目する。ついで反応混合
物を70時間攪拌しながら常温に戻す(シリカゲル薄層
クロマトグラフィー、メチレンクロリ¥/!冬メタノー
ル)。溶液を水ざOmjに注入し、ついで昨じンエチル
で抽出す0゜有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、ついで減圧下で濃縮する。かく得られた粗生成物
をシリカゲルカラム上で#離削として酢酸エチル(り/
ヘキサン(−t)?用いてクロマトグラフィー(f(P
LC)処理して純粋な3〜o−(全トランス)−レチノ
イル−クリンダマイシンλ、/ j 9 (収率jj壬
)を単離する。
融点:62℃
〔“〕乙2=−)−jOo(e=100η/ゴジクロル
メタン)微量分析: C3BH5qN2SObCb11
2.jH20:分子量: 7 j 2.よ 計算IB: C,40,tAIA H,lr、Or
N、3.23qb実測値: C,60,66H,L1
2 N、j、7−2易” CN M R(CD C6
s、内部s潴T−M−8,):頁のr効果μ位(−−Z
J pan )及び2位(−/、Y ppm )。
メタン)微量分析: C3BH5qN2SObCb11
2.jH20:分子量: 7 j 2.よ 計算IB: C,40,tAIA H,lr、Or
N、3.23qb実測値: C,60,66H,L1
2 N、j、7−2易” CN M R(CD C6
s、内部s潴T−M−8,):頁のr効果μ位(−−Z
J pan )及び2位(−/、Y ppm )。
ct14(l171gμppm )及びCうo (/
’A、/ / pprl)の1ヒ字シフトはレチノイル
鎖の全トランス立体傳造を確認する。
’A、/ / pprl)の1ヒ字シフトはレチノイル
鎖の全トランス立体傳造を確認する。
実施例μ
ダマイシ/の製造
不活性雰囲気下のフラスコ中で、13−シス−レチノイ
ン酸6?(/A、Aミリモル)を無水テトラ上20フラ
ン30ゴに溶解する。反応混合物を0℃に冷却し、つい
で無水ピリジンAd(74ミリモル)及びクロル蟻酸エ
チル1.6 put (/ 4.489モル)を注加す
る。溶液を5分間攪拌し念後、炭酸水素ナトリウム1.
27 ? (/ jミリモル)を、ついで予めテトラヒ
?ロフラン(g)/ピリジン(2)の混合物100dに
溶解したクリンダマイシンλ、j j ? (j、jミ
リモル)を添加する。ついで灰石混合物flO時間攪拌
しながら常温に戻す(シリカゲル4層クロマトグラフィ
ー:メチレンクロリ1′/ j 4メタノール)。この
溶液を水t。
ン酸6?(/A、Aミリモル)を無水テトラ上20フラ
ン30ゴに溶解する。反応混合物を0℃に冷却し、つい
で無水ピリジンAd(74ミリモル)及びクロル蟻酸エ
チル1.6 put (/ 4.489モル)を注加す
る。溶液を5分間攪拌し念後、炭酸水素ナトリウム1.
27 ? (/ jミリモル)を、ついで予めテトラヒ
?ロフラン(g)/ピリジン(2)の混合物100dに
溶解したクリンダマイシンλ、j j ? (j、jミ
リモル)を添加する。ついで灰石混合物flO時間攪拌
しながら常温に戻す(シリカゲル4層クロマトグラフィ
ー:メチレンクロリ1′/ j 4メタノール)。この
溶液を水t。
−に注入し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで減圧下で漫
列する。かく得らrした徂生灰物をシリカゲルカラム上
で溶離剤としてatfエチル(j)/ヘキサン<j)f
周込てクロマトグラフィー(HPLC)処理して純粋な
!−0−(/J−シス)−レチノイル−クリンダマイシ
ン2%P(収率jl繋)を単離する。
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、ついで減圧下で漫
列する。かく得らrした徂生灰物をシリカゲルカラム上
で溶離剤としてatfエチル(j)/ヘキサン<j)f
周込てクロマトグラフィー(HPLC)処理して純粋な
!−0−(/J−シス)−レチノイル−クリンダマイシ
ン2%P(収率jl繋)を単離する。
融点:5r7℃(ヘキサン/゛酢酸エチル)〔α)20
=−)−///’(c =/ jlq/−ジクoルメー
タン)微量分析: C3BH5qC6N2SOb :分
子量ニア07.μ計算値:C,A4cJ2 )(、f
J/1実測値: C、41qlA7 H、Ir、14
jqb”CNMR(CD(1,、内部標造T、M−8,
)エステルの位置は3位(−)−/、77 ppm )
の正j効果及び2位(−1,’A ppm )及びμ位
(−1,jppm )の負r効果によって示される。、
/3−シスの配位はC,o(,10,りJ ppm )
及びc’、4(iis、y4cppm )により確認さ
れる。
=−)−///’(c =/ jlq/−ジクoルメー
タン)微量分析: C3BH5qC6N2SOb :分
子量ニア07.μ計算値:C,A4cJ2 )(、f
J/1実測値: C、41qlA7 H、Ir、14
jqb”CNMR(CD(1,、内部標造T、M−8,
)エステルの位置は3位(−)−/、77 ppm )
の正j効果及び2位(−1,’A ppm )及びμ位
(−1,jppm )の負r効果によって示される。、
/3−シスの配位はC,o(,10,りJ ppm )
及びc’、4(iis、y4cppm )により確認さ
れる。
実施例よ
マイシンの製造
不活性雰囲気下のフラスコ中で、13−シスレチノイン
酸j IF (/ 4jミリモル)f無水テトラヒrK
27ラン30dに溶解する。反Y6混合物を0℃に冷却
し、ついで無水ピリジンA rnt(7A ミIJモル
)及びクロル@酸エチル1.6d(lt、bミリモル)
を注加する。溶液を5分間攪拌した後、炭酸水素ナトリ
ウム八27?(13ミリモル)を、つめで予めテトラ上
20フラン(7)/ビ11ジン(3)の混合物100d
K溶瑯しtリンコマイシンλj ? (j、tAミリモ
ル)を添加する。ついで反応混合物をio時間攪拌しな
がら常温に戻す(シリカゲル薄層クロマトグラフィー:
メチレンクロリ′#′7′104bメタノール)。この
溶液を水io。
酸j IF (/ 4jミリモル)f無水テトラヒrK
27ラン30dに溶解する。反Y6混合物を0℃に冷却
し、ついで無水ピリジンA rnt(7A ミIJモル
)及びクロル@酸エチル1.6d(lt、bミリモル)
を注加する。溶液を5分間攪拌した後、炭酸水素ナトリ
ウム八27?(13ミリモル)を、つめで予めテトラ上
20フラン(7)/ビ11ジン(3)の混合物100d
K溶瑯しtリンコマイシンλj ? (j、tAミリモ
ル)を添加する。ついで反応混合物をio時間攪拌しな
がら常温に戻す(シリカゲル薄層クロマトグラフィー:
メチレンクロリ′#′7′104bメタノール)。この
溶液を水io。
−中に注入し、ついでl!¥11エチル−(’7m出す
る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、つ
いで減圧下で濃縮する。刀1〈得られ念粗生成物をシリ
カゲル・カラム上で溶離剤として酢酸エチル(r)/ヘ
キサン(コ)ヲ用いてクロマトグラフィー(HPLC)
処理して純粋な3−Q−(/3−シス)−レチノイル−
リンコマイシンへ了より(収率jo壬)を単なする。
る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、つ
いで減圧下で濃縮する。刀1〈得られ念粗生成物をシリ
カゲル・カラム上で溶離剤として酢酸エチル(r)/ヘ
キサン(コ)ヲ用いてクロマトグラフィー(HPLC)
処理して純粋な3−Q−(/3−シス)−レチノイル−
リンコマイシンへ了より(収率jo壬)を単なする。
融点:りjo(ヘキサン/昨璽エチル)〔“〕 工+
/ Oj (e =7q、、’ゴジクロルメタンン微量
分析:C58H5oN2S07・λ、j1(20:分子
7:7J4C,j計算値:C,l、2./I H,?
、QJ壬実測1直: C、AlI3 H、L64L4
”CNMR(CDC#6、内部標準T、M、S、)エス
テルの位置は3位(+ /、4 ppm )の正β効来
及び2位(−2−’A ppm )及びμ位(−へ2p
orn)の負r効果により示される。13−シスの配位
はC’20 (−Z o、2r opm )及びC’、
4(/ / t、了J ppm)によって確認される一 実施例6 7−0− (全ト;yンス)−レチノイル−リンコマイ
シン、j−0−(全トランス)−レチノイル−リン:マ
イシン及02−0− (全トランス)−レチノイル−リ
ンコマイシンのモノエステル不活性雰囲気下のフラスコ
中で、1)ンコマイシンjO′?(7≠ミリモル)を無
水N 、 N−ジメチルホルムアミy3oo、1に溶解
し、ついでカリウム第3級ブチラートrJOη(7,μ
ミリモル)−f添加し、常温にお込て攪拌を5′θ分間
続ける。つぎに無水N 、 N−ジメチルホルムアミy
tsoゴ中tJ) / −(全トランス)−レチノイル
ーイミダゾ−ル/ j P (J 7817モル)の溶
液を注加し、得られる媒質を常温で12時間攪拌する(
シリカゲル薄ノークロマトグラフイー:メチレンクロリ
P/7J%メタノール)。この溶液を水!00r14、
注入し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、つめで減圧゛ 下で
濃縮する。かく得られた粗生成物をシリカゲルカラム上
で溶離剤としてlidエチル(7)/ヘキサン(3)を
用いてクロマトグラフィー(HPLC)処理してリンコ
マイシンの2.3及び7位の全トランスレチノイン酸モ
ノエステルの混合物3りt(774)6分塁する。
/ Oj (e =7q、、’ゴジクロルメタンン微量
分析:C58H5oN2S07・λ、j1(20:分子
7:7J4C,j計算値:C,l、2./I H,?
、QJ壬実測1直: C、AlI3 H、L64L4
”CNMR(CDC#6、内部標準T、M、S、)エス
テルの位置は3位(+ /、4 ppm )の正β効来
及び2位(−2−’A ppm )及びμ位(−へ2p
orn)の負r効果により示される。13−シスの配位
はC’20 (−Z o、2r opm )及びC’、
4(/ / t、了J ppm)によって確認される一 実施例6 7−0− (全ト;yンス)−レチノイル−リンコマイ
シン、j−0−(全トランス)−レチノイル−リン:マ
イシン及02−0− (全トランス)−レチノイル−リ
ンコマイシンのモノエステル不活性雰囲気下のフラスコ
中で、1)ンコマイシンjO′?(7≠ミリモル)を無
水N 、 N−ジメチルホルムアミy3oo、1に溶解
し、ついでカリウム第3級ブチラートrJOη(7,μ
ミリモル)−f添加し、常温にお込て攪拌を5′θ分間
続ける。つぎに無水N 、 N−ジメチルホルムアミy
tsoゴ中tJ) / −(全トランス)−レチノイル
ーイミダゾ−ル/ j P (J 7817モル)の溶
液を注加し、得られる媒質を常温で12時間攪拌する(
シリカゲル薄ノークロマトグラフイー:メチレンクロリ
P/7J%メタノール)。この溶液を水!00r14、
注入し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、濾過し、つめで減圧゛ 下で
濃縮する。かく得られた粗生成物をシリカゲルカラム上
で溶離剤としてlidエチル(7)/ヘキサン(3)を
用いてクロマトグラフィー(HPLC)処理してリンコ
マイシンの2.3及び7位の全トランスレチノイン酸モ
ノエステルの混合物3りt(774)6分塁する。
” CN M R(CD C/ s 、内部標準T、
M、S、+−に位(−−2,−j ppm )及び6位
(−3−r ppm )の負r効果はモノエステルの7
位のエステル化部位を示す。
M、S、+−に位(−−2,−j ppm )及び6位
(−3−r ppm )の負r効果はモノエステルの7
位のエステル化部位を示す。
一1位(−4’ pprn )の負r効果は2位のモノ
エステルを、また2位(−−2ppm )及びμ位(−
2,4ppm )の負r効来は3位のモノエステルの部
IQヲ示す。C1の位置(複数)は2位のモノエステル
にっbてr J−06ppmに、7位のモノエステルに
ついてr 、r、μmt ppmに3位のモノエステル
につめて??’、 67 ppm Kある。
エステルを、また2位(−−2ppm )及びμ位(−
2,4ppm )の負r効来は3位のモノエステルの部
IQヲ示す。C1の位置(複数)は2位のモノエステル
にっbてr J−06ppmに、7位のモノエステルに
ついてr 、r、μmt ppmに3位のモノエステル
につめて??’、 67 ppm Kある。
全トランスレチノイル鎖の立体配a a C’14につ
いては/ / 7,7 r pomに、また”20につ
いてはl≠、OI ppmに示される:13−シス異注
体を示す/ / j、2 pprn (C’、4)のピ
ークの存在により痕跡の異性fヒが認められる。
いては/ / 7,7 r pomに、また”20につ
いてはl≠、OI ppmに示される:13−シス異注
体を示す/ / j、2 pprn (C’、4)のピ
ークの存在により痕跡の異性fヒが認められる。
実施例7
ダマイシン、3−0−C全トランス)−レチノエステル
混合物の製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、クリンダマイシン20
?(μ7ミリモル)f無水N、N−ジメチルホルムアミ
?2zOaAVCM解し、ついでカリウム第3級ブチラ
ート第276F(44,7ミリモルンをこの反応媒質に
加えて常温で2050+間攪拌する。
混合物の製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、クリンダマイシン20
?(μ7ミリモル)f無水N、N−ジメチルホルムアミ
?2zOaAVCM解し、ついでカリウム第3級ブチラ
ート第276F(44,7ミリモルンをこの反応媒質に
加えて常温で2050+間攪拌する。
つbで無水N 、 N−ジメチル事ルムアミ♂130d
中の/−(全トランス)−レチノイル−イミダゾールL
2j09(2Ljミリモル)の溶液を注加し、生じた反
応媒体を常温で12時間攪拌する(シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー:メチレンクロリy/z4メタノール)
。続いてこの溶液を水!00m1に注加し、ついで酢酸
エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、ついで減圧下で殴縮する。かぐ得られた粗
生成物をシリカゲルカラム上で溶離剤として酢酸エチル
(j)/ヘキサンCj)?用いてクロマドグ5フイーI
PLc)処理してクリンダマイシンの2.3及びμ位の
全にランスレチノイン傅モノエステルの混合*−2r9
(25幅)を分店する。
中の/−(全トランス)−レチノイル−イミダゾールL
2j09(2Ljミリモル)の溶液を注加し、生じた反
応媒体を常温で12時間攪拌する(シリカゲル薄層クロ
マトグラフィー:メチレンクロリy/z4メタノール)
。続いてこの溶液を水!00m1に注加し、ついで酢酸
エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、ついで減圧下で殴縮する。かぐ得られた粗
生成物をシリカゲルカラム上で溶離剤として酢酸エチル
(j)/ヘキサンCj)?用いてクロマドグ5フイーI
PLc)処理してクリンダマイシンの2.3及びμ位の
全にランスレチノイン傅モノエステルの混合*−2r9
(25幅)を分店する。
” CN〜IR(CDCI、、内部標準T、&i、S、
)−1位(−’3 pprn )の負r効果は2立のエ
ステル化を示す。
)−1位(−’3 pprn )の負r効果は2立のエ
ステル化を示す。
一μ位(−23pprl )及び2位(−八りppm
)の負r効果は3位のモノエステルを、3泣の弱い負r
効央ばη位のモノエステルをそれぞれ示す。
)の負r効果は3位のモノエステルを、3泣の弱い負r
効央ばη位のモノエステルをそれぞれ示す。
C1の位置(複数ンはλ立のモノエステルにつ込てはj
4A、t J ppmに、3位のモノエステルについ
てはIr t、7りpanに、μ位のモノエステルにつ
いてはr7.りr ppmにある。
4A、t J ppmに、3位のモノエステルについ
てはIr t、7りpanに、μ位のモノエステルにつ
いてはr7.りr ppmにある。
レチノイル鎖の全トランス立体配置が大部分を占める(
C)4は/ / 7.! ppm ic 、まりc”2
0は/’A、Orppm K−)が、痕跡の異性化:r
E 特’Ic e’20 &びc′、4において明らか
に認められる。
C)4は/ / 7.! ppm ic 、まりc”2
0は/’A、Orppm K−)が、痕跡の異性化:r
E 特’Ic e’20 &びc′、4において明らか
に認められる。
1、ヒtロキシブロビルセルロース /Wブチルヒ
rロキシトルエン 0.0393−0−(13
−シス)レチノイル− リンコマイシン 0.
よりインプロパツール を加えて合計で 10091
、ヒρコキシプロビルセルロース i、svブチル
ヒPロギシトルエン o、o jtj −0−
(全トランス〕−レチノイルークリンダマイシン
0.3?インブロノぞノー
ル を加えて合計で IQQW1、ブチルヒーロキシ
トルエン o、ozt2’−0−C全トランス)−
レチノイル−エリスロマイシンA
Ifc a −c 仔旨肪賓トリグリセリド を加えて
合計で 100fi!この処方
例において、活性fヒ合゛勿は等量の2′−Q−(/J
−シスンーレチノイルーエリスロマイシンAによって代
替できる。
rロキシトルエン 0.0393−0−(13
−シス)レチノイル− リンコマイシン 0.
よりインプロパツール を加えて合計で 10091
、ヒρコキシプロビルセルロース i、svブチル
ヒPロギシトルエン o、o jtj −0−
(全トランス〕−レチノイルークリンダマイシン
0.3?インブロノぞノー
ル を加えて合計で IQQW1、ブチルヒーロキシ
トルエン o、ozt2’−0−C全トランス)−
レチノイル−エリスロマイシンA
Ifc a −c 仔旨肪賓トリグリセリド を加えて
合計で 100fi!この処方
例において、活性fヒ合゛勿は等量の2′−Q−(/J
−シスンーレチノイルーエリスロマイシンAによって代
替できる。
2、ブチルヒPロキシトルエン 0.0!?J
−0−(13−シス)−レチノイル−クリ7ダマイシン
0.7v(た’i l、n=!
)の ポリテトラヒ?ロフラン・ジメチルエーテル(粘度22
センチボイズ) f7JOえて合計で
1009白色ワセリン
12vワセリン油 ijt精製パ
ラフィン 3コVλ/ −0−(全ト
ランス)−レチノイル−エリスロマイシンA
I9J’−0−(全トランス)
−レチノイル−エリスロマイシンA
O,Oj?C8−Cl2m肪酸トリグリセ
リド 0.27 11半合匠トリグリセリtを加え
て合計で 29g、!00qカプセル カプセルの壁面はグリセリン、フルビット及びゼラチン
から形匠する。
−0−(13−シス)−レチノイル−クリ7ダマイシン
0.7v(た’i l、n=!
)の ポリテトラヒ?ロフラン・ジメチルエーテル(粘度22
センチボイズ) f7JOえて合計で
1009白色ワセリン
12vワセリン油 ijt精製パ
ラフィン 3コVλ/ −0−(全ト
ランス)−レチノイル−エリスロマイシンA
I9J’−0−(全トランス)
−レチノイル−エリスロマイシンA
O,Oj?C8−Cl2m肪酸トリグリセ
リド 0.27 11半合匠トリグリセリtを加え
て合計で 29g、!00qカプセル カプセルの壁面はグリセリン、フルビット及びゼラチン
から形匠する。
1、活性化合物10mgを含有するカプセル2’ −0
−(/J−シス)−レチノイル−エリスロマイシンA
30〜ワセリン油
200789濃稠ワセリン油
260キ2、活性化合物1oapを含有するカ
プセル21−0−(/J−シス)レチノイル−エリスロ
マイシンA 10mgブチルヒfロギシ
アミノース 0.Q j 9プチルヒ20ギシト
ルエン 0.0 j 9トリベヘン酸グリセリ
y 1ootC6−C12脂肪コトリグリセ
リ − を加えて合計で 100〜カプセルの壁
面はゼラチン及び二[fヒチタンから形氏する。
−(/J−シス)−レチノイル−エリスロマイシンA
30〜ワセリン油
200789濃稠ワセリン油
260キ2、活性化合物1oapを含有するカ
プセル21−0−(/J−シス)レチノイル−エリスロ
マイシンA 10mgブチルヒfロギシ
アミノース 0.Q j 9プチルヒ20ギシト
ルエン 0.0 j 9トリベヘン酸グリセリ
y 1ootC6−C12脂肪コトリグリセ
リ − を加えて合計で 100〜カプセルの壁
面はゼラチン及び二[fヒチタンから形氏する。
2’−0−(全トランス)−レチノイル−エリスロマイ
シンA 20qコロイ?状
シ11力 2η−2η マグネシウムステアレート 。
シンA 20qコロイ?状
シ11力 2η−2η マグネシウムステアレート 。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、エリスロマイシンA、リンコマイシン及びクリンダ
マイシンの全トランス−及び13−シス−レチノイン酸
エステル及び該エステルの混合物及び塩。 2、エリスロマイシンAのレチノイン酸エステルは2′
位にあるものである特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 3、リンコマイシン及びクリンダマイシンのレチノイン
酸エステルは3位にあるものである特許請求の範囲第1
項記載の化合物。 4、2′−O−(全トランス)−レチノイルエリスロマ
イシンA,2′−O−(13−シス)−レチノイルエリ
スロマイシンA,3−O−(13−シス)−レチノイル
リンコマイシン、3−O−(全トランス)−レチノイル
クリンダマイシン及び3−O−(13−シス)−レチノ
イルクリンダマイシンからなる群から選んだ化合物であ
る特許請求の範囲第1項ないし第3項のいずれかに記載
の化合物。 5、無水有機溶剤中で、過剰量の全トランス−又は13
−シス−レチノイン酸の混合酸無水物と塩基の形のエリ
スロマイシンA、リンコマイシン又はクリンダマイシン
とを有機又は無機塩基の存在下で反応させることからな
るエリスロマイシンA、リンコマイシン又はクリンダマ
イシンの全トランス−及び13−シス−レチノイン酸エ
ステル、該エステルの混合物又はそれらの塩の製造法。 6、無水有機溶剤はテトラヒドロフラン単独又はそれと
ピリジンとの混合物である特許請求の範囲第5項記載の
製造法。 7、有機又は無機塩基はピリジン及び/又は炭酸水素ナ
トリウムである特許請求の範囲第5項記載の製造法。 8、無水溶剤中で、塩基の存在において全トランス−又
は13−シス−レチノイン酸イミダゾリドと塩基の形の
リンコマイシン又はクリンダマイシンとを反応させるこ
とからなるリンコマイシン又はクリンダマイシンの全ト
ランス−及び13−シス−レチノイン酸エステル、それ
らの混合物又はそれらの塩の製造法。 9、無水溶剤はN,N−ジメチルホルムアミドであり、
塩基はナトリウム又はカリウムの第3級ブチラートであ
る特許請求の範囲第8項記載の方法。 10、無水基剤中に有効成分としてエリスロマイシンA
、リンコマイシン又はクリンダマイシンの全トランス−
又は13−シス−レチノイン酸エステル又はその塩の少
なくとも一種を含有せしめてなる皮膚病、特に座瘡の処
置用の医薬又は化粧料組成物。 11、有効成分化合物を0.01〜10重量%含有する
特許請求の範囲第10項記載の組成物。 12、基剤はアセトン、イソプロピルアルコール、脂肪
酸トリグリセリド、グリコールエーテル、短鎖の酸のC
_1〜C_4アルキルエステル、ポリテトラヒドロフラ
ンのエーテル又びそれらの混合物である特許請求の範囲
第10項又は第11項記載の組成物。 13、さらにセルロース及び/又はセルロース誘導体な
どの濃化剤を組成物の全重量に基づいて0.5〜20重
量%の量で含有する特許請求の範囲第10項ないし第1
2項のいずれかに記載の組成物。 14、さらに酸化防止剤、防腐剤、香料、着色料又は他
の抗座瘡剤を含有する特許請求の範囲第10項ないし第
13項のいずれかに記載の組成物。
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