JPH01193289A - マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の二芳香族エステル、その製法、並びに医薬・化粧品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、マクロライドおよびリンコサミド抗生物質
の二芳香族（ｂ　１ａｒｏａ＋ａｔ　１ｑｕｅ）エステ
ル、その製法、並びに種々の皮膚病特にざそう（ａｃｎ
ｅ）の処置用医薬および化粧組成物に関するものである
。

特に、この発明のエステルは、感染性および非感染性皮
膚病の処置に適当である。

［従来の技術および発明の課題］ ざそうの処置には、マクロライド中のエリスロマイシン
およびリンコサミド中のクリンダマイシンが特に推奨さ
れてきたが、その使用に際しては（特にエリスロマイシ
ンの場合）満足な作用を得るために比較的高濃度を必要
とした。

しかも、これらの抗生物質による処置は、プロピオニバ
クテリウム−７クネス（ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒ
ｉｕｓ　ａｃｎｅｓ）のある株の場合これに対して次第
に耐性をあられすことにより、場合によってはほとんど
効果がないことが明らかにされた。

さらに、クリンダマイシンおよび特にエリスロマイシン
の局所適用は角質層透過性の問題があり、その効果が限
られていた。

［課題の解決方法］ この発明の抗生物質エステルは、皮膚感染症の主な病原
体であるプロピオニバクテリウム・アクネス（ｐｒｏｐ
ｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕａ　ａｃｎｅｓ）に対して効
果を有することを示すことにより、ざそうの処置におけ
る上記抗生物質の使用によって提出された問題点に満足
すべき解決をもたらすものであるにの発明の二号香族エ
ステルは、その構造が強い親油性をもち、そのため皮膚
への優れた浸透性を容易に示す。

この発明の新規エステルは、皮膚の耐容性か良好であり
、経口投与したときの毒性は抗生物質・酸より著しく低
い。

さらに、これらは、既知のエステルに比較して、対応す
る酸鎖に基づき強い面ぼう（にきび）溶解作用を有する
との利点を示し、このことからこれらエステルは「プロ
ドラッグ」のイメージを与えられる。

マクロライドのエステルに関する既知技術としては、特
にエリスロマイシンＡリノール酸またはリルン酸エステ
ルのようなエリスロマイシンＡポリ不飽和脂肪酸エステ
ルに関するフランス特許第８５．０７２８７号（２５８
２０００号）がある。

リンコサミドのエステルに関する既知技術としでは、特
にアシル鎖の炭素原子数１〜１８のリンコマイシンおよ
びクリンダマイシンエステルの製造を記載したドイツ特
許２０１７００３号がある。

この発明は、新規工業生産物として、下記一般式 ［式中、Ｒ８はマクロライドまたはリンコサミドから誘
導された基、 Ａｒは下式 （式中、ｎは０またはｌである） の１つに対応する芳香族基、 ＲｔおよびＲ５は、水素原子、炭素原子数１〜１５の直
鎖もしくは分枝アルキル基、または炭素原子数５〜ｌＯ
のシクロアルキル基、 Ｚは酸素原子または硫黄原子を意味する］に対応する、
マクロライドまたはリンコサミドの二芳香族エステル、
その混合物または上記エステルの塩を提供する。

炭素原子数５〜■０のシクロアルキル基とじては、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、ｌ−メチルシクロヘキシ
ルおよび！−アダマンチルが挙げられる。

マクロライドとしては、エリスロマイシンＡ１０キシス
ロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン、ス
ピラマイシン■、■および■が挙げられる。

リンコサミドとしては、リンコマイシンおよびクリンダ
マイシンが挙げられる。

（Ａ）エリスロマイシンＡおよびロキシスロマイシンの
エステルは、下式 ［式中、Ｒ％は０（エリスロマイシンＡ）またはＮ〜Ｏ
ＣＨｔ　　ＯＣＨｔ　　ＣＨｔ　　ＯＣＨ３（ロキシス
ロマイシン）、 Ｒｏは下式 （ここで、Ａｒは前と同じ意味） で示される基を意味する］ で表わすことができる。

これらのエリスロマイシンＡおよびロキシスロマイシン
のエステルは２°位におけるものである。

（Ｂ）オレアンドマイシンのエステルは、下式［式中、
Ｒｔ’およびＲｓ’はＲｏまたは水素原子であるが少な
くとも１つはＲｏであり、 Ｒｏは前と同じ意味］ で表わすことができる。

これらのエステルは２°位および／または４′位におけ
るものであるが、これらは混合物として提供することも
できる。

（Ｃ）ジョサマイシンのエステルは、下式［式中、Ｒｔ
’およびＲｓ’はＲｏまたは水素原子であるが少なくと
も１つはＲｏであり、 Ｒｏは前と同じ意味］ で表わすことができる。

これらのエステルは９位および／または２°位における
ものであるが、これらは混合物として提供することもで
きる。

（Ｄ）スピラマイシンのエステルは、下式［式中、Ｒｔ
’およびＲｓ’はＲｏまたは水素原子であるが少なくと
もｉつはＲｏであり、 Ｒｏは前と同じ意味、′ Ｒ”は水素原子（スピラマイシンり、アセチル基（スピ
ラマイシン■）またはプロピオニル基（スピラマイシン
■）を意味する］ で表わすことができる。

これらのスピラマイシン■、■、ＩＩＩのエステルは２
°位および／または４“位におけるものであるが、これ
らは混合物として提供することもできる。

（Ｅ）リンコマイシンおよびタリンダマイシンのエステ
ルは、それぞれ下式（ＶＴ）および（■）［式中、Ｒ゛
は前と同じ意味］ で表わすことができる。

リンコマイシンエステル（■）とクリンダマイシンエス
テル（■）のエステルは３位に存在するのが好ましい。

しかし、これらは、リンコマイシンの２位、４位および
７位エステル並びにクリンダマイシンの２位および４位
エステルとの混合物の形で提供することもできる。

この発明による式（Ｉ）の抗生物質二芳香族エステルと
しては、特に下記のもの ２°７０−［４−［３−（１−アダマンチル）−４＝メ
トキシベンズアミド］ベンゾイル］エリスロマイシンＡ
２ ３−０−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−メト
キシベンズアミド］ベンゾイル］クリングマイシン、 ２°−０−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシベンズアミド］ベンゾイル］ロキシスロマイシン
、 ９−０−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−メト
キシベンズアミド］ベンゾイル］ジョサマイシンおよび
その２°位異性体、 ３−０−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒド
ロキシベンズアミド］ベンゾイル］クリングマイシン、 ２°−０−［４−［３−（１−メチルシクロヘキシ、ル
）−４−メトキシベンズアミド］ベンゾイル］オレアン
ドマイシン、 ９−０−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−デシ
ルオキシベンズアミド］ベンゾイル］ジョサマイシンお
よびその２°位異性体、 ２°−０−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヘ
キシルオキシベンズアミド］ベンゾイル］スピラマイシ
ンＩ、ＩＩおよび■、 ２°−０−［４−［３−（１，１−ジメチルデシル）−
４−メトキシベンズアミド］ベンゾイル］エリスロマイ
シンＡ１ ２’−０−［４−（３−第３級ブチル−４−メトキシベ
ンズアミド）ベンゾイル］ロキシスロマイシン、３−０
−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５゜５．８
．８−テトラメチル−２−ナフトアミド）ベンゾイル］
リンコマイシン が挙げられる。

この発明はまた、この発明に係る式（１）の抗生物質二
芳香族エステルの製造法を提供する。

種々のエステル化法を使用し得るが、好ましいのは、こ
のエステル化を、無水有機溶媒媒質、好ましくはテトラ
ヒドロフラン単独または他の有機溶媒例えばピリジンと
の混合物中で、過剰の式［式中、Ａ「は請求項１の記載
と同じ意味］で示される混合無水物（これは、例えば対
応する酸とクロルぎ酸エチルから、反応液中で生成させ
てもよい）と塩基の形のマクロライドまたはリンコサミ
ドを、有機または無機塩基、例えばピリジンおよび／ま
たは炭酸水素ナトリウムおよび／またはトリエチルアミ
ンの存在下に反応させることからなる方法である。

この混合無水物法によると、マクロライドの２°位およ
び／または９位（特にジョサマイシンの場合）および／
または４”位（特にスピラマイシンの場合）エステル、
並びにリンコサミドの３位エステルが、好収率で優先的
に得られる。

特にリンコマイシンおよびクリンダマイシンの場合、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような無水溶媒中、ナト
リウムまたはカリウム第３級ブチラードのような塩基の
存在下に、対応する酸のイミダゾリドを用いる方法のよ
うな他のエステル化法では、抗生物質エステルの混合物
を生ずる。

この発明はまた、種々の皮膚病、特にざそうの処置用の
、局所、経口、非経口または直腸投与医薬組成物および
化粧用の組成物であって、無水形態であり、上記のよう
なこの発明のエステル少なくとも１種を、組成物総重量
に対し０．００１〜１０％、好ましくは０．０１〜１％
（重量）の濃度で含むものを提供する。

上記のようなこの発明のエステル少なくとも１種を有効
成分として含むこの発明の組成物の製造に際しては、医
薬、化粧品および近縁領域の文献に記載された媒質およ
び補助薬を用いることができる。

溶液の製造には、例えば生理学的に許容される１種以上
の有機溶媒を用いることができる。

使用できる有機溶媒としては、特にアセトン、イソプロ
ピルアルコール、脂肪酸トリグリセリド、短鎖酸のＣ，
−Ｃ，アルキルエステル、ポリテトラヒドロフランエー
テル、シリコーン類例えばシクロメチコーンが含まれる
。

この発明の組成物はまた、セルロース誘導体のような増
粘剤を組成物総重量に対し０．５〜２０％の割合で含む
ことができる。

さらにこの発明の組成物は、この発明のエステル少なく
とも１種と共に、他の既知ざそう剤少な（とも１種を含
むことができる。

必要ならば、抗酸化剤、保存剤、着香剤および着色剤の
ような慣用される他の補助剤を加えることもできる。

使用できる抗酸化剤としては、例えば第３級ブチルヒド
ロキシキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒ
ドロキシトルエンおよびα−トコフェロールとその誘導
体が挙げられる。

この発明の化合物の薬理・製剤への変換は、既知の方法
によって行なう。

製剤としては、局所用の場合、クリーム、乳液、ゲル、
粘度が大または小のローション、タンポン付ローション
、ポマード、スティックおよびスプレーまたはムース（
泡）形のエアロゾル製剤が含まれる。

経口用組成物は、錠剤、カプセル、ドラジエ（糖衣剤）
、シロップ、けんだく剤、乳剤、散剤、顆粒剤および液
剤であり得る。

組成物はまた、坐剤の形であり得る。

この発明の局所用組成物によるざそうの処置は、１日２
〜３回、処置すべき皮膚領域に充分量を適用し、これを
６〜３０週、好ましくは１２〜２４週続けることによっ
て行なう。

この発明の組成物はまた、予防の目的で、ざそうにかか
る恐れのある皮膚領域に用いることができる。

以下、説明の目的で、この発明の抗生物質二芳呑族エス
テルの製造に関する若干の実施例および皮膚病、特にざ
そうの処置用医薬または化粧組成物の若干の実施例を示
す。

［実施例］ 実施例１ ２°−０−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシーベンズアミドコーペンゾイル］−エリスロマイ
シンＡの製造 不活性雰囲気下で、丸底フラスコ中の無水テトラヒドロ
フラン３５ａ＋１中に、６．７ｇ（１６，６ミリモル）
の４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ−ベ
ンズアミド］−安息香酸を入れた。反応混合物を０℃に
冷却してから、２．３ｍｌのトリエチルアミンおよび１
．６ｍ１（１６，６ミリモル）のクロルぎ酸エチルを注
いだ。この溶液を５分間撹はんしてから、２０ｍ１の無
水ピリジンを加え、次にあらかじめ１５０ｍ１のテトラ
ヒドロフラン中に溶解させた４、９ｇ（６，７ミリモル
）のエリスロマイシンＡを加えた。周囲の温度まで再び
上げながら反応混合物を１０時間撹拌下に置いた（シリ
カゲルの薄層クロマトグラフィー：塩化メチレン（９０
）／メタノール（１０））。この溶液を６０１ｍ１の水
に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、ろ過してから真空下で濃縮した
。溶出剤：酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用い、
得られた粗生成物をシリカゲルのカラムでクロマトグラ
フィーに付して（Ｈ。

Ｐ、Ｌ、Ｃ，）、４．５ｇ（収率６０％）の２°−０−
［４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ−ベ
ンズアミド］−ベンゾイル］−エリスロマイシンＡを単
離した。

Ｆ＝　１３８℃（ヘキサン／酢酸エチル）。

［α１ｔｔ＝　　６２°（ｃ＝　３ｍｇ／　ｍｌ　シク
ロａメタン）元素分析：ＣａｖＨ＊ｔＮｔＯｒｍ’　４
ＨｔＯＭ＝１１９３．５ ＨＮ 計算値％：６２．３９．８．４４．２．３４実測値％：
６２．４４．８．４８，１．９５１３ｃのＮ　Ｍ　Ｒ（
ＣＤＣｌ２、内部標準ＴＭＳ）２°でエステルの位置を
示すｌ’（−２゜２　ｐｐｍ）および３°（−２，３ｐ
ｐｍ）で陰性のδ効果。

実施例２ ２°−０−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
トキシーベンズアミドコーペンゾイル］−ロキシスロマ
イシンの製造 不活性雰囲気下で、丸底フラスコ中の２０ｍ１無水テト
ラヒドロフラン中に７００ｎｇ（１，７２ミリモル）の
４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ−ベン
ズアミド］−安息香酸を溶かした。

反応混合物を０℃に冷却し、次に０．２４０ｍ１のトリ
エチルアミンおよび０．１７ｆｆｌｌ（１，７５ミリモ
ル）のクロルぎ酸エチルを注いだ。溶液を１時間撹はん
してから、０．３１１＋ｌの無水ピリジンを加えて、次
にあらかじめ２０ｍ１のテトラヒドロフラン中に溶解さ
せた５　７０ｍｇ（０，７ミリモル）のロキシスロマイ
シンを加えた。周囲の温度まで再び上げながら反応混合
物を１０時間撹拌下に置いた（シリカゲルの薄層クロマ
トグラフィー：塩化メチレン（９０）／メタノールｌＯ
％）。この溶液を４０ｍ１の水に注ぎ、次に酢酸エチル
で抽出した。

有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過してから
真空下で濃縮した。溶出剤：酢酸エチル（７）／ヘキサ
ン（３）を用い、得られた粗生成物をシリカゲルのカラ
ムでクロマトグラフィーに付して（Ｈ、Ｐ、Ｌ、Ｃ，）
、５２５ｍｇ（収率６２％）の２゛−０−［４−［３−
（１−アダマンチル）−４−メトキシ−ベンズアミド］
−ベンゾイル］ーロキシスロマイシンを単離した。

［α］Ｂ”＝　−７１”　（ｃ＝２ｍｇ／ｍｌ　ジクロ
ロメタン）Ｆ＝１３７℃（酢酸エチル／ヘキサン）。

元素分析：ＣａｖＨｔ。３Ｎ３０１８・６　Ｈ，ＯＭ＝
１３４６．６ ＣＨＮ 計算値％：５９．７６．８．６０．３．１１実測値％：
５９．３１．７．９９．２．８４１３ｃのＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ２、内部標準ＴＭＳ）２゛でエステルの位置を示す
１’（−２゜７　ｐｐｍ）および３°（−２，５ｐｐｍ
）で陰性のδ効果。

第２１−４３頁で挙げた別の化合物は、実施例１および
２に記載したのと同様の製造法によって製造し得る。

［組成物例］ 医薬用および化粧用組成物 Ａ、ざ癒の局所治療用ゲル ｌ、ヒドロキシプロピルセルロース　１ｇブチルヒドロ
キシトルエン　　　０．０５ｇ２’−０−［４−［３−
（１− アダマンチル）−４−メトキシ− ベンズアミド］−ベンゾイル］− エリスロマイシンＡ　　　　　　　Ｏ，３ｇ（７プ０パ
ノール　　　適量加えて全１００ｇ２、ヒドロキシプロ
ピルセルロース　１ｇブチルヒドロキシトルエン　　　
０．０５ｇ２’−０−［４−［３−（１− アダマンチル）−４−メトキシ− ベンズアミド］−ベンゾイル］− ロキシスロマイシン　　　　　　０．５ｇイソプロパツ
ール　　　適量加えて全１００ｇＢ、ざ癒の局所治療用
ローション ！、ブチルヒドロキシトルエン　　　０．０５ｇ２°−
０−［４−［３−（１− アダマンチル）−４−メトキシ− ベンズアミド］−ベンゾイル］− エリスロマイシンＡ　　　　　　　ＩｇＣ，−Ｃ，、の
脂肪酸 トリグリセリド　　　　適量加えて全１００８２、ブチ
ルヒドロキシトルエン　　　０．０５ｇ２°−０−［４
−［３−（１− アダマンチル）−４−メトキシ− ベンズアミド］−ベンゾイル］− ロキシスロマイシン　　　　　　１ｇ イソプロパツール水溶液　　　３０ｇ Ｃｓ　　Ｃ１ｔの脂肪酸 トリグリセリド　　　　適量加えて全１００ｇＣ１ざ癒
の局所治療用スブティック １、白色ワセリン　　　　　　　　　５２ｇワセリン油
　　　　　　　　　　１５ｇ精製パラフィン　　　　　
　　３２ｇ ２°−０−［４−［３−（１− アダマンチル）−４−メトキシ− ベンズアミド］−ベンゾイル］ー エリスロマイシンＡ　　　　　　　１ｇ２、白色ワセリ
ン　　　　　　　　　５２ｇワセリン油　　　　　　　
　　　１５ｇ精製パラフィン　　　　　　　３２ｇ ２°−０−［４−［３−（１− アダマンチル）−４−メトキシ− ベンズアミド］−ベンゾイル］− ロキシスロマイシン　　　　　　ｔｇ

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１はマクロライドまたはリンコサミドから
   誘導された基、 Ａｒは下式 （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式
   、化学式、表等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１である） の１つに対応する芳香族基、 Ｒ＿２およびＲ３は、水素原子、炭素原子数１〜１５の
   直鎖もしくは分枝アルキル基、または炭素原子数５〜１
   ０のシクロアルキル基、 Ｚは酸素原子または硫黄原子を意味する］ に対応する、マクロライドまたはリンコサミドの二芳香
   族エステル、その混合物または上記エステルの塩。
2. （２）マクロライドが、エリスロマイシンＡ、ロキシス
   ロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン並び
   にスピラマイシン I 、IIおよびIIIから選ばれたもので
   ある、請求項１記載の化合物。
3. （３）リンコサミドが、リンコマイシンおよびクリンダ
   マイシンから選ばれたものである、請求項１記載の化合
   物。
4. （４）エリスロマイシンＡのエステルが２′位に存在す
   る、請求項１または２記載の化合物。
5. （５）ロキシスロマイシンのエステルが２′位に存在す
   る、請求項１または２記載の化合物。
6. （６）オレアンドマイシンのエステルが２′位および／
   または４″位およびその混合物である、請求項１または
   ２記載の化合物。
7. （７）ジョサマイシンのエステルが９位および／または
   ２′位およびその混合物である、請求項１または２記載
   の化合物。
8. （８）スピラマイシン I 、IIおよび／またはIIIのエス
   テルが２′位および／または４″位およびその混合物で
   ある、請求項１または２記載の化合物。
9. （９）リンコマイシンおよびクリンダマイシンのエステ
   ルが３位に存在するか、またはリンコマイシンの２、４
   および７位エステル、およびクリンダマイシンの２およ
   び４位エステルとの混合物の形である、請求項１〜３の
   何れか１項記載の化合物。
10. （１０）下記群 ２′−Ｏ−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
    トキシベンズアミド］ベンゾイル］エリスロマイシンＡ ３−Ｏ−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−メト
    キシベンズアミド］ベンゾイル］クリンダマイシン、 ２′−Ｏ−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−メ
    トキシベンズアミド］ベンゾイル］ロキシスロマイシン
    、 ９−Ｏ−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−メト
    キシベンズアミド］ベンゾイル］ジョサマイシンおよび
    その２′位異性体、 ３−Ｏ−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒド
    ロキシベンズアミド］ベンゾイル］クリンダマイシン、 ２′−Ｏ−［４−［３−（１−メチルシクロヘキシル）
    −４−メトキシベンズアミド］ベンゾイル］オレアンド
    マイシン、 ９−Ｏ−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−デシ
    ルオキシベンズアミド］ベンゾイル］ジョサマイシンお
    よびその２′位異性体、 ２′−Ｏ−［４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヘ
    キシルオキシベンズアミド］ベンゾイル］スピラマイシ
    ン I 、IIおよびIII、 ２′−Ｏ−［４−［３−（１，１−ジメチルデシル）−
    ４−メトキシベンズアミド］ベンゾイル］エリスロマイ
    シンＡ、 ２′−Ｏ−［４−（３−第３級ブチル−４−メトキシベ
    ンズアミド）ベンゾイル］ロキシスロマイシン、３−Ｏ
    −［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８
    ，８−テトラメチル−２−ナフトアミド）ベンゾイル］
    リンコマイシン から選ばれたものである、請求項１〜９の何れか１項記
    載の化合物。
11. （１１）無水有機溶媒媒質中で、過剰の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａｒは請求項１の記載と同じ意味］で示される
    混合無水物と塩基の形のマクロライドまたはリンコサミ
    ドを、有機または無機塩基の存在下に反応させることか
    らなる、請求項１〜１０の何れか１項記載の二芳香族エ
    ステルの製法。
12. （１２）無水有機溶媒がテトラヒドロフラン単独または
    ピリジンとの混合物である、請求項１１記載の製法。
13. （１３）有機または無機塩基がピリジンおよび／または
    炭酸水素ナトリウムおよび／またはトリエチルアミンで
    ある、請求項１１記載の製法。
14. （１４）無水媒質中の有効成分として請求項１〜１０の
    何れか１項記載のまたは請求項１１〜１３の何れか１項
    で得たマクロライドまたはリンコサミドの二芳香族エス
    テル少なくとも１種を含有する、種々の皮膚病特に■瘡
    の処置用医薬または化粧組成物。
15. （１５）有効成分０．００１〜１０重量％、好ましくは
    ０．０１〜１重量％を含有する、請求項１４記載の組成
    物。
16. （１６）媒質がアセトン、イソプロピルアルコール、脂
    肪酸トリグリセリド、短鎖酸のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
    エステル、ポリテトラヒドロフランエーテル、シリコー
    ン類およびそれらの混合物である、請求項１４または１
    ５記載の組成物。
17. （１７）さらに、セルロース誘導体のような増粘剤を組
    成物総重量に対して０．５〜２０重量％含有する、請求
    項１４〜１６の何れか１項記載の組成物。
18. （１８）さらに、抗酸化剤、防腐剤、着香剤、着色剤ま
    たは他の抗■瘡剤を含有する、請求項１４〜１７の何れ
    か１項記載の組成物。