NL193946C - Alkeenzuuresters van een antibioticum alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten die dergelijke esters bevatten. - Google Patents
Alkeenzuuresters van een antibioticum alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten die dergelijke esters bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193946C NL193946C NL8701054A NL8701054A NL193946C NL 193946 C NL193946 C NL 193946C NL 8701054 A NL8701054 A NL 8701054A NL 8701054 A NL8701054 A NL 8701054A NL 193946 C NL193946 C NL 193946C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- retinoyl
- erythromycin
- cis
- trans
- clindamycin
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 31
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 15
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 11
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title claims description 8
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 title description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 58
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 58
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 claims description 43
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 claims description 36
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 claims description 29
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 claims description 27
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 20
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 19
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N isotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-XFYACQKRSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000909 polytetrahydrofuran Polymers 0.000 claims description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940080435 lactose 250 mg Drugs 0.000 claims 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical class OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940055019 propionibacterium acne Drugs 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- -1 retinoic acid imidazolides Chemical class 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000001444 retinoyl group Chemical group O=C([*])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C([H])=C(C([H])([H])[H])/C([H])=C([H])/C1=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 3
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- FPPBCRLXUHYGHR-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-3-hydroxycyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(=O)C=CC1=O FPPBCRLXUHYGHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCOHOSEBKQIQD-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O BVCOHOSEBKQIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKZXZGWHTRCFPX-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-6-methylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1O BKZXZGWHTRCFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- 108050009363 Hyaluronidases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000058 anti acne agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124340 antiacne agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Oncology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
1 193946
Alkeenzuuresters van een antibioticum alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten die dergelijke esters bevatten
De uitvinding heeft betrekking op alkeenzuuresters van een antibioticum.
5 Dergelijke esters zijn bekend uit US-A-2.862.291. Daarin worden esters van erytromycine bevattende carboxylzuren van ten minste 8 en niet meer dan 18 koolstof atomen, afkomstig uit de groep bestaande uit alkaan-, alkeen- en cycloalkaanzuren, op positie 2' van het erytromycinemolecuul beschreven. Deze verbindingen hebben een antobacteriële werking en een verbeterde smaak.
Gevonden werd nu dat bepaalde alkeenzuuresters van een antibioticum, die zijn gekenmerkt doordat 10 deze geheel-trans- en 13-cis-retinezuuresters van erytromycine A, lincomycine en clindamycine, mengsels en zouten daarvan zijn, met dien verstande dat erytromycine A veresterd is op positie 2', een verbeterde farmaceutische en cosmetische werking hebben.
De uitvinding betreft in wezen de toepassing van nieuwe retinezuuresters van antibiotica bij de behandeling van al of niet infectueuze dermatoses die veroorzaakt kunnen zijn door bacteriën, mycobacteriën en/of 15 bepaalde ziekteverwekkende gistsoorten.
De uitvinding richt zich meer in het bijzonder op de toepassing van nieuwe retinezuuresters van antibiotica bij de behandeling van acne.
Acne is een huidstoornis die veelvormig is (verschillende typen verwondingen bij dezelfde persoon), die opkomt in de puberteit en meestal bij een leeftijd van 20-25 jaar vanzelf weer overgaat.
20 Acne treft de streken die rijk zijn aan talgklieren, zoals voorhoofd, gelaat, neusvleugels, borst en rug, waaruit blijkt dat er een zeker verband bestaat tussen deze dermatose en door de klier voortgebracht huidsmeer.
Acne zonder seborroe bestaat niet.
Hoewel seborroe een van de uitingen van de tijdens de puberteit optredende plotselinge hormonen-25 stroom is, lijkt acne niet te worden veroorzaakt door een of andere hormonenverstoring.
De oorzaak en ontwikkel ing van acne, hoewel slecht begrepen, begint bij de vorming van een kenmerkende verwonding, de meeëter. Deze is het gevolg van een verstopping van het haar- en huidsmeerkanaal door diskeratinisatie van het trechtergebied van het kanaal.
Deze verstopping leidt in de eerste plaats tot wijziging van de viscositeit van het huidsmeer en van de 30 fysisch-chemische eigenschappen van de omgeving (pH, zuurstofdampspanning e.d.). Door deze wijziging wordt de overmatige verspreiding van in de huid levende microben mogelijk, vooral van Propionibacterium acnes, een anaerobe of zuurstof verdragende stam.
Acne is nooit infectueus van aard, dat wil zeggen dat deze huidaandoening geen verband houdt met het indringen van een bepaalde ziekte verwekkende stam en niet overdraagbaar is.
35 Tenslotte heeft de hyperproliferatie van bacteriën tot gevolg dat bepaalde proteasen of hyaluronidasen van bacteriële oorsprong worden vrijgemaakt, die afbraak van het haarzakje en daarmee het vrijkomen van ontsteking veroorzakende verbindingen in de lederhuid teweeg brengen en de ontstekingsreactie van het organisme op gang brengen.
Hoewel de aard van de ontsteking veroorzakende verbindingen thans nog niet vastgesteld is lijkt er 40 weinig twijfel mogelijk aan de bacteriële oorsprong, hetgeen het succes verklaart van de behandeling van ontstekingsacne met antibiotica zowel bij orale toediening als bij plaatselijke toepassing.
Van de antibiotica worden erytromycine en clindamycine dikwijls aanbevolen, hoewel vooral voor erytromycine betrekkelijk hoge concentraties nodig zijn wil men een voldoende werking verkrijgen.
Verder is uit recente studies gebleken dat bepaalde stammen van Propionibacterium acnes in toene-45 mende mate resistent zijn tegen erytromycine, lincomycine en clindamycine zodat behandeling met deze antibiotica soms weinig resultaat blijkt te hebben.
Plaatselijke toepassing van enkel clindamycine en meer nog erytromycine wordt ook gehinderd door de moeilijke doordringbaarheid van de hoornlaag hetgeen de doeltreffendheid van deze verbindingen beperkt
De nieuwe retinezuuresters van antibiotica, meer in het bijzonder van erytromycine A, clindamycine en 50 lincomycine volgens de uitvinding bieden een bevredigende oplossing voor de bij de toepassing van deze antibiotica ondervonden problemen, dat wil zeggen dat met onderzoek is aangetoond dat deze nieuwe esters selectief werken tegen de belangrijkste voor de ontsteking verantwoordelijke kiem namelijk Propionibacterium acnes en daarbij een zeer geringe activiteit hebben ten opzichte van huidkiemen zoals Staphylococcus epidermidis wat de mogelijkheid biedt huidaandoeningen te behandelen zonder dat het evenwicht van 55 de huid wordt verstoord.
Ook moet worden opgemerkt dat deze nieuwe retinezuuresters van antibiotica, in het bijzonder de geheel-trans- en 13-cis- retinezuuresters van erytromycine A en lincomycine zeer werkzaam zijn gebleken 193946 2 ten opzichte van stammen van Propionibacterium acnes die resistent zijn voor het moederantibioticum.
De nieuwe retinezuuresters van antibiotica volgens de uitvinding blijken werkzaam te zijn zonder de nadelen van retinezuur.
De nieuwe esters worden door de huid beter verdragen en blijken veel minder giftig te zijn bij orale 5 toediening dan de combinatie van antibioticum en retinezuur (GB-A-1.594.314).
De retinezuuresters van antibiotica volgens de uitvinding hebben ten opzichte van de bekende esters van antibiotica het voordeel van een keratolytische activiteit in het geval van de esters van geheel-transretinezuur en van een potentiële seborroe werende activiteit in het geval van 13-cis-retinezuur hetgeen van deze esters een soort "prodrug" maakt.
10 De nieuwe retinezuuresters van antibiotica volgens de uitvinding zijn beter in vet oplosbaar waardoor zij gemakkelijker door de opperhuid dringen.
De stand van de techniek met betrekking tot de combinatie van retinezuur en erytromycine wordt gevormd door het handelsproduct van Laboratoires CILAG met de naam ’’Antibio-Aberel”.
Tevens beschrijft GB-A-1.594.314 de toepassing van geheel-trans-retinezuur in combinatie met 15 erytromycine voor de bestrijding van acne. De combinatie van beide stoffen zorgt voor een betere doordringing van de huid.
De stand van de techniek met betrekking tot de esters van erytromycine A wordt vertegenwoordigd door het Amerikaanse octrooischrift 2.862.921 dat de bereiding van verzadigde en enkelvoudig onverzadigde vetzuuresters van erytromycine zoals het monostearaat en het monooleaat van erytromycine A behelst.
20 De stand van de techniek met betrekking tot esters van clindamycine en lincomycine wordt vooral gevormd door het Amerikaanse Octrooischrift 2.862.921 en het Duitse octrooischrift 2.017.003 waarin de bereiding wordt beschreven van esters van lincomycine en clindamycine waarvan de acylgroep 1 tot 18 koolstofatomen omvat.
De uitvinding heeft betrekking op retinezuuresters van antibiotica en meer in het bijzonder op esters van 25 geheel-trans- en 13-cis-retinezuur van erytromycine A, lincomycine en clindamycine en verder op de zouten van die esters.
De retinezuuresters van antibiotica volgens de uitvinding mogen eventueel de vorm hebben van mengsels, maar bij voorkeur gaat het enerzijds om de retinezuuresters op positie 2' van erytromycine A en anderzijds om retinezuuresters op positie 3 van lincomycine en clindamycine.
30 De retinezuuresters op positie 2' van erytromycine A kunnen worden weergegeven met formule 1, waarin R de geheel-trans-retinoylgroep of de 13-cis-retinoylgroep voorstelt. De retinoylgroep heeft formule 2.
De retinezuuresters op positie 3 van lincomycine en clindamycine kunnen worden weergegeven met formules 3 en 4, waarin R de eerder genoemde betekenis heeft.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de geheel-trans- en 35 13-cis-retinezuuresters van erytromycine A, lincomycine en clindamycine.
Voor de verestering kunnen verschillende werkwijzen worden toegepast maar bij voorkeur geschiedt de verestering in een watervrij organisch oplosmiddel, bij voorkeur in tetrahydrofuran al dan niet gemengd met een ander organisch oplosmiddel zoals pyridine, door reactie van een overmaat gemengd carbonzuuranhy-dride van het geheel-trans- of 13-cis-retinezuur (in situ bereid, bijvoorbeeld uit ethylchloorformiaat en het 40 bewuste retinezuur) met erytromycine A, lincomycine of clindamycine in basevorm bij aanwezigheid van een organische of anorganische base zoals pyridine en/of natriumwaterstofcarbonaat.
Door het gebruik van het gemengde anhydride kunnen de retinezuuresters op positie 2f van erytromycine A en op positie 3 van lincomycine en clindamycine worden verkregen zonder isomerisatie van de retinoylgroep.
45 Andere veresteringsmethoden, in het bijzonder die met lincomycine en clindamycine, waarbij retinezuur-imidazoliden worden gebruikt in een watervrij oplosmiddel zoals Ν,Ν-dimethylformamide in aanwezigheid van een base zoals natrium- of kalium-tert-butylaat, leiden tot een mengsel van retinezuuresters van deze antibiotica.
Volgens deze methode wordt dan merendeels de ester op positie 7 van lincomycine verkregen naast de 50 esters op de positie 2,3 en 4.
Evenzo verkrijgt men een mengsel van monoesters op 2, 3 en 4 van clindamycine.
Daarnaast gaat de laatstgenoemde methode soms gepaard met isomerisatie van de retinoylgroep.
De uitvinding heeft tevens betrekking op plaatselijk, oraal, parenteraal of rectaal toedienbare farmaceutische preparaten en verder op cosmetische preparaten voor de behandeling van verschillende dermatoses, 55 in het bijzonder acne, waarbij het preparaat watervrij is en ten minste een geheel-trans- of 13-ös- retinezuurester van erytromycine, lincomycine of clindamycine volgens de uitvinding bevat bij voorkeur in een concentratie tussen 0,01 en 10 en bij voorkeur tussen 0,05 en 1 gew.% berekend op het totale gewicht 3 193946 van het preparaat.
Voor de bereiding van de preparaten volgens de uitvinding die als werkzaam bestanddeel ten minste een geheel-trans- of 13-cis-retinezuurester van erytromycine A, lincomycine of clindamycine bevatten, kunnen de dragers en hulpstoffen worden gebruikt die in de farmaceutische, cosmetische en daarmee samenhangende 5 literatuur worden beschreven.
Voor de bereiding van oplossingen kunnen bijvoorbeeld een of meer uit fysiologisch oogpunt aanvaardbare organische oplosmiddelen worden gebruikt.
Als aanvaardbare organische oplosmiddelen worden in het bijzonder gekozen aceton, isopropylalcohol, triglyceriden van vetzuren, glycolethers, C^C^alkylesters van CrC4-zuren en ethers van polytetrahydrofu-10 ran.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen ook verdikkingsmiddelen zoals cellulose en/of cellulose-derivaten bevatten in een hoeveelheid van 0,5-20 gew.% van het totale gewicht van het preparaat.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen verder, in combinatie met ten minste een retinezuurester van een antibioticum volgens de uitvinding, een of meer andere acne-werende middelen bevatten.
15 Zonodig kunnen gebruikelijke hulpstoffen zoals antioxydantia, conserveermiddelen, parfums en kleurstoffen worden toegevoegd.
Als bruikbare antioxydantia kunnen worden genoemd t-butylhydroxychinon, t-butylhydroxyanisool, t-butylhydroxytolueen en α-tocoferol en derivaten daarvan.
De farmaceutische en galenische verwerking van de verbindingen volgens de uitvinding geschiedt op 20 bekende wijze.
Galenische vormen voor plaatselijke toediening kunnen zijn een crème, melk, gel, meer of minder verdikte lotion, lotion op een tampon, zalf, staaf of aerosolsamenstelling, die het preparaat in de vorm van een spray of een schuim levert.
De preparaten voor orale toediening kunnen de vorm hebben van een tablet, capsule, dragee, siroop, 25 suspensie, emulsie, poeder, korrel of oplossing. De dosering bij orale toediening bedraagt ongeveer 0,1-5 mg/kg/dag en bij voorkeur 1-2,5 mg/kg/dag.
De preparaten kunnen ook de vorm hebben van een zetpil.
De behandeling van acne met behulp van de plaatselijk toe te dienen preparaten volgens de uitvinding bestaat uit twee- of driemaal per dag opbrengen van een voldoende hoeveelheid op de te behandelen 30 huidstreken en wel gedurende 6-30 weken en bij voorkeur 12-24 weken.
De preparaten volgens de uitvinding kunnen eveneens preventief worden gebruikt, dat wil zeggen op huidstreken waar acne kan ontstaan.
Vergelijkend onderzoek naar de activiteit van retinezuuresters van antibiotica 35 De werkzaamheid van de retinezuuresters van erytromycine A, lincomycine en clindamycine werd onderzocht in de verdunningsmethode met het oog op de bepaling van de minimale remmende concentratie (MIC), welke methode is beschreven en toegepast door G.A. DENYS e.a. in Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23, 335-337 en door J.J. LEYDEN e.a. in J. Am. Acad. Dermatol (1983) 8 (1) 41-5, waarbij Propionibacterium acnes werd gebruikt (de stam P37 afkomstig van CUNLIFFE en HOLLAND).
40 Studies met deze stam P37 zijn beschreven in de volgende publicaties: - J. GREENMAN, K.T. HOLLAND en W.J. CUNLIFFE, Journal of General Microbiology (1983) 129, 1301-1307, - E. INGHAM, K.T. HOLLAND, G. GOWLAND en W.J. CONLIFFE, ibid. (1980) 118, 59-65 en - K.T. HOLLAND, J. GREENMAN en W.J. CUNLIFFE, Journal of Applied Bacteriology (1979) 47, 388-394. 45
Selectie en isolatie van gevoelige en resistente culturen
De stam P37 is gevoelig voor erytromycine zoals blijkt uit de minimale remmingsconcentratie (MIC) van 0,78/pg/ml).
Daarentegen blijkt na 8 opeenvolgende subculturen in hetzelfde medium (RCM = Reinforced Clostridium 50 Medium, OXOID) 19/20, DMSO 19/20 vol.dln) voor het verkrijgen van een geleidelijke stabilisatie van deze stam in dit medium, een toenemende resistentie tegen erytromycine als volgt: - Na verspreiden van een gestandaardiseerd entmateriaal (OD = 1,8 bij 450 nm) op een agarmedium (RCM + furazolidon) in een Petri-schaal wordt in het midden daarvan een schijfje van 9 mm doorsnede gelegd. Op dit schijfje wordt 50/pg erytromycine (opgelost in DMSO) aangebracht.
55 - Na 6 dagen bij 36°C in anaëroob milieu (GAS-PAK-systeem, B.B.L.) wordt een gebied met geremde groei van de stam met een totale doorsnede van 42 mm duidelijk zichtbaar en ligt de overgrote meerderheid van de kolonies aan de buitenkant van het remmingsgebied.
193946 4
Daarentegen verschijnen binnen dat gebied duidelijk enkele kolonies.
De twee typen kolonies worden vervolgens gewonnen door wegnemen van het agarmedium (gesteriliseerd platinaoogje): 1. Binnen de remmingszone neemt men de stammen die wegens hun klaarblijkelijke resistentie tegen 5 erytromycine worden aangeduid met P37 E® 2. 1 cm buiten de rand van het remmingsgebied neemt men stammen die worden aangeduid met P37 E®. Na isolatie en kweek vertonen de stammen P37 E® en P37 E® daadwerkelijk een zeer verschillende gevoeligheid tegenover erytromycine wat blijkt uit de volgende waarden van de MIC.
10 MIC (pg/ml) P37 0,78 P37 E® 0,78 P37 E® 50 15 Dit verschijnsel wordt bevestigd door de bepaling van de IC 50 (50% remmingsconcentratie), de concentratie erytromycine waarbij, bij constante kweektemperatuur, 50% van de overlevenden van de populatie wordt teruggevonden.
IC 50 (pg/l) 20 P37 50 P37 E® 5 P37 E® 100
De minimale remmingsconcentratie (MIC) uitgedrukt in pg/ml van de retinezuuresters van erytromycine A, 25 lincomycine en clindamycine, zoals onderzocht met de stammen P37® en P37® is vermeld in tabel A.
TABEL A
RETINEZUURESTERS VAN ANTIBIOTICA P 37® P 37® 30 - (gevoelig) (resistent) 0-retinoyl(geheel-trans-2')-erytromycine A 14 13 0-retinoyl(13-ds)-2'-erytromycine A 20 34 0-retinoyl(l3-cis)-3-lincomycine 17,5 25 35 0-retinoyl(geheel-trans)-3-ciindamycine 18 50 0-retinoyl(13-cis)-3-clindamycine 1,5 35
CONTROLES
0-oleoyl-2'-erytromycine A (Z-9) 50 100 O-oleoyl-3-lincomycine 19 42 40 O-oleoyl-3-clindamycine 54 >138 erytromycine A 1 >50 lincomycine 13 66 clindamycine 1 10 45
Tabel B geeft de minimale remmingsconcentraties van de retinezuuresters van antibiotica ten opzichte van twee stammen van Staphylococcus epidermidis
TABEL B
50 --—-- RETINEZUURESTERS VAN ANTIBIOTICA Staph, epid.3 Staph, epid.6 0-retinoyl(geheel-trans)-2'erytromycine A 75 80 0-retinoyl(13-cis)-2'-erytromycine A 110 110 55 0-retinoyl(13-cis)-3-clindamycine 113 113 0-retinoyl(13-cis)-3-lincomycine 100 100 5 193946 TABEL B (vervolg) RETINEZUURESTERS VAN ANTIBIOTICA Staph, epid.3 Staph, epid.6
5 CONTROLES
erytromycine A 13 30 clindamycine 7 8 lincomycine 14 20 10
De stam ’’Staph, epid. 3” wordt geïsoleerd van een aan acne lijdende patiënt terwijl de stam "Staph, epid.
6” wordt geïsoleerd van een persoon zonder acne. Isolatie van deze stammen geschiedt volgens de methode van WILLIAMSON-KLIGMAN (”A new method for the quantitative investigation of cutaneous bacteria” P. WILLIAMSON en A. KLIGMAN, J.I.D., vol. 45, nr. 6, 1965). Van de monsters worden decimate 15 verdunningen gemaakt en 0,1 ml van deze verdunningërTwordt geënt op een selectief medium waarmee Staphylococcus kan worden geïsoleerd.
Zoals blijkt ui tabel A zijn de retinezuuresters van erytromycine A en lincomycine gunstiger werkzaam tegen de resistente stammen van Propionibacterium acnes dan de moeder-antibiotica. Verder blijken het als vergelijkingsester genomen 2'-oleaat van erytromycine A (Amerikaans octrooischrift 2.862.921) en het 20 3-oleaat van clindamycine (Duits octrooischrift 2.017.003) duidelijk minder werkzaam tegen de gevoelige (P37®) en de resistente Ρ37θ) stammen dan de esters volgens de uitvinding dat de waarde van vooral de retinezuuresters van erytromycine A en clindamycine nog verhoogt. Tabel B toont het belang aan van al deze retinezuuresters van genoemde antibiotica ten opzichte van het "leefmilieu van de huid" doordat deze veel minder actief zijn tegen de stammen van Staphylococcus epidermidis dan de moeder-antibiotica.
25 Hieronder volgen ter illustratie enige voorbeelden van de bereiding van retinezuuresters van antibiotica volgens de uitvinding alsmede enige voorbeelden van farmaceutische en cosmetische preparaten voor de behandeling van huidaandoeningen, in het bijzonder acne.
Voorbeeld I
30 Bereiding van 0-retinoyi(13-cis)-Z-erytromycine A
In een kolf wordt onder inerte atmosfeer 5 g (16,6 mmol) 13-cisretinezuur opgelost in 35 ml watervrij tetrahydrofuran; het mengsel wordt tot 0°C afgekoeld waarna 3 ml (38 mmol) watervrij pyridine en 1,6 ml (16 mmol) ethylchloorformiaat worden toegevoegd. Na 5 minuten roeren worden 2,5 g (30 mmol) natrium-waterstofcarbonaat en vervolgens 4,9 g (6,7 mmol) erytromycine A, opgelost in 150 ml tetrahydrofuran, 35 toegevoegd. Het reactiemengsel wordt vervolgens 10 uren geroerd, waarbij men de temperatuur tot kamertemperatuur laat oplopen (controle met behulp van dunne-laag-chromatografie op silicagel: dichloormethaan/methanol 10%). De oplossing wordt in 60 ml water gegoten en vervolgens met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische fase wordt gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het aldus verkregen ruwe product wordt gechromatografeerd op een silicagelkolom 40 (H.P.L.C.) met als elueermiddel 0-retinoyl(13-cis)-2-ethylacetaat/hexaan (7:3), waarna 4,4 g (opbrengst 65%) zuiver 0-retinoyl(13-cis)2'-erytromycine A wordt geïsoleerd.
Smeltpunt: 82°C (uit hexaan/ethylacetaat) po [a]^j = -17° (C = 6 mg/ml in dichloormethaan).
45
Elementairanalyse voor C57H93N014; M = 1016,4:
C Η N
Berekend, % 67,36 9,22 1,38 50 Gevonden, % 67,48 9,32 1,38
Infrarood: band bij 1735 cm'1 (ester) 13C-NMR (CDCI3, interne standaard TMS): negatieve γ-effecten op C-1'(-2,2 dpm) en C-3'(-2,1 dpm) wijzen op de positie van de ester op 2'. De 55 chemische verschuivingen van C"-20 (20,94 dpm), C"-14 (117,28 dpm) en C"-12 (131,9 dpm) van de retinezuurketen zijn in overeenstemming met de 13-cis-configuratie van die keten.
193946 6
Voorbeeld II
Bereiding van 0-retinoyl(geheel-trans)-2'-erytromycine A
In een kolf wordt onder inerte atmosfeer 5 g (16,6 mmol) geheeltrans-retinezuur opgelost in 35 ml watervrij tetrahydrofuran; het mengsel wordt tot 0°C afgekoeld waarna 3 ml (38 mmol) watervrij pyridine en 1,6 ml 5 (16 mmol) ethylchloorformiaat worden toegevoegd; de oplossing wordt 5 minuten geroerd waarna 2,5 g (30 mmol) natriumwaterstofcarbonaat en vervolgens 4,9 g (6,7 mmol) erytromycine A, opgelost in 150 ml tetrahydrofuran, worden toegevoegd. Het reactiemengsel wordt vervolgens 10 uren geroerd, waarbij men de temperatuur tot kamertemperatuur laat oplopen (controle met dunne-laag-chromatografie op silicagel: dichloormethaan/methanol 10%). De oplossing wordt in 60 ml water gegoten en met ethylacetaat geëxtra-10 heerd. De organische fase wordt gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het verkregen ruwe product wordt gechromatografeerd op een silicagelkolom (H.P.L.C.) met als elueermiddel ethylacetaat/hexaan (7:3) waarna 4,1 g (opbrengst 60%) zuiver 0-retinoyl(geheel-trans)-2'-erytromycine A wordt verkregen.
Smeltpunt: 76°C (uit ethylacetaat/hexaan).
^ [a]|^ = -65° (C = 2 mg/ml in dichloormethaan).
Elementairanalyse voor C57H93N014.4H aO; M = 1088,5:
20 C Η N
Berekend, % 62,89 9,35 1,29
Gevonden, % 62,91 8,90 1,29 13C-NMR (CDCI3, interne standaard TMS): 25 negatieve γ-effecten op C-1'(-2 dpm) en C-3'(-1,9 dpm) wijzen op de positie van de ester op 2'. De chemische verschuivingen van C"-20 (14,1 dpm), C"-14 (119,36 dpm) en C"-12 (135,19 dpm) zijn in overeenstemming met de geheel-trans-configuratie van de retinezuurketen.
Voorbeeld III
30 Bereiding van 0-retinoyl(geheel-trans)-3-clindamycine
In een kolf wordt onder inerte atmosfeer 5 g (16,6 mmol) geheeltrans-retinezuur opgelost in 30 ml watervrij tetrahydrofuran; het mengsel wordt tot 0°C afgekoeld waarna 6 ml (76 mmol) watervrij pyridine en 1,6 ml (16 mmol) ethylchloorformiaat worden toegevoegd; de oplossing wordt 5 minuten geroerd waarna 1,25 g (15 mmol) natriumwaterstofcarbonaat en vervolgens 2,35 g (5,5 mmol) clindamycine, opgelost in 100 ml van 35 een mengsel van tetrahydrofuran/pyridine (8:2), worden toegevoegd.
Het reactiemengsel wordt vervolgens 10 uren geroerd, waarbij men de temperatuur tot kamertemperatuur laat oplopen (controle met dunne-laagchromatografie op silicagel: dichloormethaan/methanol 5%). De oplossing wordt in 80 ml water gegoten en vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het aldus 40 verkregen ruwe product wordt gechromatografeerd op een silicagelkolom (H.P.L.C.) met als elueermiddel ethylacetaat/hexaan (5:5) waarna 2,15 g (opbrengst 55%) zuiver 0-retinoyi-(geheel- trans)-3-clindamycine wordt verkregen.
Smeltpunt: 62°C.
22 [a]-Q- = +50° (C = 100 mg/ml in dichloormethaan).
Elementairanalyse voor C38H59N2S06CI.2,5H20; M = 752,5:
C Η N
50 Berekend, % 60,44 8,08 3,23
Gevonden, % 60,66 8,57 3,72 13C-NMR (CDCI3, interne standaard TMS): negatieve γ-effecten op C-4 (-2,8 dpm) en C-2 (-1,9 dpm). De chemische verschuivingen van C"-14 (117,84 55 dpm) en C"-20 (14,11 dpm) bevestigen de geheel-trans-configuratie van de retinezuurketen.
7 193946
Voorbeeld IV
Bereiding van 0-retinoyl(13-cis)-3-clindamycine
In een kolf wordt onder inerte atmosfeer 5 g (16,6 mmol) 13-cisretinezuur opgelost in 30 ml watervrij tetrahydrofuran; het mengsel wordt tot 0°C afgekoeld waarna 6 ml (76 mmol) watervrij pyridine en 1,6 ml 5 (16 mmol) ethylchloorformiaat worden toegevoegd; de oplossing wordt 5 minuten geroerd waarna 1,25 g (15 mmol) natriumwaterstofcarbonaat en vervolgens 2,35 g (5,5 mmol) clindamycine, opgelost in 100 ml van een mengsel van tetrahydrofuran/pyridine (8:2), worden toegevoegd. Het reactiemengsel wordt vervolgens 10 uren geroerd, waarbij men de temperatuur tot kamertemperatuur laat oplopen (controle met dunne-laag-chromatografie op silicagel: dichloormethaan/methanol 5%). De oplossing wordt in 80 ml water gegoten en 10 geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het aldus verkregen ruwe product wordt gechromatografeerd op een silicagelkolom (H.P.L.C.) met als elueermiddel ethylacetaat/hexaan (5:5) waarna 2 g (opbrengst 51%) zuiver 0-retinoyl(13-cis)-3-clindamycine wordt geïsoleerd.
Smeltpunt: 95°C (uit hexaan/ethylacetaat) 15 [“3^ = +111° (C = 15 mg/ml indichloormethaan).
Elementairanalyse voor Ο^Η^ΟΝ,,βΟδ; M = 707,4:
C H
20 Berekend, % 64,52 8,41
Gevonden, % 64,47 8,45 13C-NMR (CDCI3, interne standaard TMS): de positie van de ester wordt aangeduid door het positieve B-effect op C-3 (+ 1,77 dpm) en de negatieve 25 ^effecten op C-2 (-1,4 dpm) en C-4 (-2,5 dpm). De 13-cis-configuratie wordt bevestigd door de chemische verschuivingen van C"-20 (20,93 dpm) en C"-14 (115,94 dpm).
Voorbeeld V
Bereiding van 0-retinoyl(13-cis)-3-lincomycine 30 In een kolf wordt onder inerte atmosfeer 5 g (16,6 mmol) 13-cisretinezuur opgelost in 30 ml watervrij tetrahydrofuran; het mengsel wordt tot 0°C afgekoeld waarna 6 ml (76 mmol) watervrij pyridine en 1,6 ml (16 mmol) ethylchloorformiaat worden toegevoegd; de oplossing wordt 5 minuten geroerd waarna 1,25 g (15 mmol) natriumwaterstofcarbonaat en vervolgens 2,35 g (5,5 mmol) lincomycine, opgelost in 100 ml van een mengsel van tetrahydrofuran en pyridine (7:3), worden toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 10 uren 35 geroerd, waarbij men de temperatuur tot kamertemperatuur laat oplopen (controle met dunne-laag- chromatografie op silicagel: dichloormethaan/methanol 10%). De oplossing wordt in 100 ml water gegoten en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het aldus verkregen ruwe product wordt op een silicagelkolom (H.P.L.C.) gechromatografeerd met als elueermiddel ethylacetaat/hexaan (8:2) waarna 1,85 g (opbrengst 40 50%) zuiver 0-retinoyl(13cis)-3-lincomycine wordt verkregen.
Smeltpunt: 95°C (uit hexaan/ethylacetaat) [a]^ = +103° (C = 7 mg/ml indichloormethaan).
45 Elementairanalyse voor C38H60N2SO7.2,5 HzO; M = 734,5:
C H
Berekend, % 62,18 9,03
Gevonden, % 62,33 8,64 50 13C-NMR (CDCI3, interne standaard TMS): de positie van de ester blijkt uit het positieve β-effect op C-3 (+ 1,6 dpm) en de negatieve γ-effecten op C-2 (-2,4 dpm) en C-4 (-1,9 dpm). De 13-cis-configuratie wordt bevestigd door de chemische verschuivingen van C"-20 (20,98 dpm) en van C"14 (115,83 dpm).
193946 8
Voorbeeld VI
Bereiding van het monoestermengsel van 0-retinoyl(geheel-trans)-7-lincomycine, 0-retinoyl(geheel-trans)-3-lincomycine en 0-retinoyl(geheel-trans)-2-lincomycine
In een kolf wordt onder inerte atmosfeer 30 g (74 mmol) lincomycine opgelost in 300 ml watervrij N,N-5 dimethylformamide, waarna 830 mg (7,4 mmol) kalium-tert.butylaat wordt toegevoegd en nog 90 minuten bij kamertemperatuur wordt geroerd. Vervolgens wordt een oplossing van 13 g (37 mmol) (geheel-trans)-retinoyl-1-imidazool in 150 ml dimethylformamide toegevoegd en wordt het reactiemengsel 12 uren bij kamertemperatuur geroerd (controle met dunne-laag-chromatografie: dichloormethaan/methanol 7,5%). De oplossing wordt in 500 ml water gegoten en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt 10 gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het aldus verkregen ruwe product wordt op een silicagelkolom (H.P.L.C.) gechromatografeerd met als elueermiddel ethylacetaat/ hexaan (7:3) waarna 39 g (77%) van een mengsel van geheel-trans-retinezuurmono-esters van lincomycine op de posities 2, 3 en 7 wordt verkregen.
13C-NMR (CDCI3, interne standaard TMS): 15 - negatief γ-effecten op C-8 (-2,5 dpm) en C-6 (-3,8 dpm) duiden de veresteringspiaats van een mono-ester op positie 7 aan; - een negatieve γ-effect op C-1 (-4 dpm) wijst op de mono-ester op positie 2 en de negatieve γ-effecten op C-2 (-2 dpm) en C-4 (-2,6 dpm) wijzen op de positie van een mono-ester op positie 3.
De chemische verschuiving van C-1 bedraagt 85,06 dpm voor de 2-monoester, 88,45 dpm voor de 20 7-monoester en 89,67 dpm voor de 3-monoester.
De geheel-trans-configuratie van de retinezuurketen wordt aangeduid door de verschuiving van C"-14 bij 117,78 dpm en C"-20 bij 14,08 dpm; een geringe mate van isomerisatie wordt geconstateerd door de aanwezigheid van een piek bij 115,2 dpm, overeenkomend met C"-14 van het 13-cis-isomeer.
25 Voorbeeld VII
Bereiding van het monoestermengsel van 0-retinoyl(geheel-trans)-2-clindamycine, O-retinoyl(geheel-trans)- 3-clindamycine en 0-retinoyl(geheel-trans)-4-clindamycine
In een kolf wordt onder inerte atmosfeer 20 g (47 mmol) clindamycine opgelost in 250 ml watervrij Ν,Ν-dimethylformamide, waarna 527 mg (4,7 mmol) kalium-tert.butyiaat wordt toegevoegd en 90 minuten bij 30 kamertemperatuur wordt geroerd. Vervolgens wordt een oplossing van 8,250 g (23,5 mmol) (geheel-trans)-retinoyl-1-imidazool in 150 ml watervrije dimethylformamide toegevoegd en wordt het mengsel 12 uren bij kamertemperatuur geroerd (controle met dunne-laag-chromatografie op silicagel: dichloormethaan/methanol 5%). De oplossing wordt vervolgens in 500 ml water uitgegoten en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt gedroogd op magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt.
35 Het aldus verkregen ruwe product wordt gechromatografeerd op een silicagelkolom (H.P.L.C.) met ais elueermiddel ethylacetaat/hexaan (5:5), waarna 28 g (85%) van een mengsel van geheel-transretinezuurmono-esters van clindamycine op de posities 2, 3 en 4 wordt verkregen.
13C-NMR (CDCI3, interne standaard TMS): - negatief γ-effect op C-1 (-3 dpm) duidt op de 2-positie van de ester; 40 - negatieve γ-effecten op C-4 (-2,8 dpm) en C-2 (-1,9 dpm) duiden op mono-ester op positie 3 en een zwak negatief γ-effect op C-3 wijst op de monoester op positie 4.
De chemische verschuiving van C-1 bedraagt 84,63 dpm voor de 2-monoester, 88,79 dpm voor de 3-monoester en 87,98 dpm voor de 4-monoester.
De configuratie van de retinezuurketen is hoofdzakelijk geheeltrans (C"-14 bij 117,5 dpm en C"-20 bij 45 14,08 dpm), maar er zijn ook duidelijke tekenen van isomerisatie, vooral voor C"-20 en C"-14. Farmaceutische en cosmetische preparaten
A GELEN VOOR DE PLAATSELIJKE BEHANDELING VAN ACNE
1. hydroxypropylcellulose 1 g 50 butylhydroxytolueen 0,05 g 0-retinoyl(13-cis)-3-lincomycine 0,5 g isopropylalcohol q.s. 100 g ad 2. hydroxypropylcellulose 1,5 g 55 butylhydroxytolueen 0,05 g 0-retinoyl(geheel-trans)-3-clindamycine 0,3 g
Claims (4)
1. Alkeenzuuresters van een antibioticum, met het kenmerk, dat deze geheel-trans- en 13-cis-retinezuuresters van erytromycine A, lincomycine en clindamycine, mengsels en zouten daarvan zijn, met dien verstande dat erytromycine A veresterd is op positie 2'.
2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat lincomycine en clindamycine veresterd zijn op 55 positie 3'.
3. Verbindingen volgens conclusie 1 en 2, met het kenmerk, dat deze behoren tot de groep: 193946 10 O-retinoyl (geheel-trans)-2'-erytromycine A O-retinoyl (13-cis)-2'-erytromycine A O-retinoyl (13-cis)-3'-lincomycine O-retinoyl (geheel-trans)-3'-clindamycine en 5 0-retinoyl(13-cis)-3'-clindamycine.
4. Farmaceutisch of cosmetisch preparaat, bevattende alkeenzuuresters van een antibioticum, voor de behandeling van huidaandoeningen, in het bijzonder acne, met het kenmerk, dat deze verbindingen volgens een der conclusies 1-3 zijn. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8606528A FR2598420B1 (fr) | 1986-05-06 | 1986-05-06 | Nouveaux esters retinoiques d'antibiotiques, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| FR8606528 | 1986-05-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8701054A NL8701054A (nl) | 1987-12-01 |
| NL193946B NL193946B (nl) | 2000-11-01 |
| NL193946C true NL193946C (nl) | 2001-03-02 |
Family
ID=9334966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8701054A NL193946C (nl) | 1986-05-06 | 1987-05-04 | Alkeenzuuresters van een antibioticum alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten die dergelijke esters bevatten. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2504990B2 (nl) |
| BE (1) | BE1004152A4 (nl) |
| CA (1) | CA1300131C (nl) |
| CH (1) | CH674847A5 (nl) |
| DE (1) | DE3714937C2 (nl) |
| DK (1) | DK169345B1 (nl) |
| ES (1) | ES2006478A6 (nl) |
| FR (1) | FR2598420B1 (nl) |
| GB (1) | GB2191483B (nl) |
| IT (1) | IT1204556B (nl) |
| NL (1) | NL193946C (nl) |
| NO (1) | NO168041C (nl) |
| SE (1) | SE470379B (nl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU87041A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters retinoiques de macrolides,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87039A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters biaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87038A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters aromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87036A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters cycloaliphatiques insatures d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87037A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters polyaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87040A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters aromatiques polycycliques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87035A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters du type etretinique ou apparente d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87070A1 (fr) * | 1987-12-10 | 1989-07-07 | Oreal | Association de derives de pyrimidine et d'agents pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute |
| FR2644460A1 (fr) * | 1989-03-16 | 1990-09-21 | Oreal | Esters retinoiques de d-desosamine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| GB2282596B (en) * | 1993-10-06 | 1998-04-15 | Ciba Geigy Ag | Water-soluble retinoids |
| FR2931662B1 (fr) * | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise. |
| FR2931661B1 (fr) * | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide. |
| AU2012272804B2 (en) | 2011-06-22 | 2017-07-06 | Vyome Therapeutics Limited | Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2862921A (en) * | 1953-08-13 | 1958-12-02 | Upjohn Co | Erythromycin esters |
| US3598806A (en) * | 1969-04-15 | 1971-08-10 | Upjohn Co | Process for preparing lincomycin-3-monoacylates |
| FR2378523A1 (fr) * | 1977-01-26 | 1978-08-25 | Grupper Charles | Medicament pour le traitement de l'acne |
| FR2582000B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1987-06-26 | Oreal | Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
-
1986
- 1986-05-06 FR FR8606528A patent/FR2598420B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-05-02 JP JP62107980A patent/JP2504990B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-04 NL NL8701054A patent/NL193946C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 NO NO871870A patent/NO168041C/no unknown
- 1987-05-05 DK DK229387A patent/DK169345B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 CA CA000536348A patent/CA1300131C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 SE SE8701845A patent/SE470379B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 CH CH1705/87A patent/CH674847A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 DE DE3714937A patent/DE3714937C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 IT IT20389/87A patent/IT1204556B/it active
- 1987-05-05 ES ES8701603A patent/ES2006478A6/es not_active Expired
- 1987-05-06 GB GB8710673A patent/GB2191483B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-06 BE BE8700486A patent/BE1004152A4/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH674847A5 (nl) | 1990-07-31 |
| SE8701845D0 (sv) | 1987-05-05 |
| SE470379B (sv) | 1994-02-07 |
| DE3714937A1 (de) | 1987-11-12 |
| BE1004152A4 (fr) | 1992-10-06 |
| GB8710673D0 (en) | 1987-06-10 |
| GB2191483B (en) | 1990-05-30 |
| DE3714937C2 (de) | 1998-02-26 |
| DK229387D0 (da) | 1987-05-05 |
| NL193946B (nl) | 2000-11-01 |
| ES2006478A6 (es) | 1989-05-01 |
| IT8720389A0 (it) | 1987-05-05 |
| CA1300131C (fr) | 1992-05-05 |
| DK229387A (da) | 1987-11-07 |
| NO168041B (no) | 1991-09-30 |
| FR2598420A1 (fr) | 1987-11-13 |
| NL8701054A (nl) | 1987-12-01 |
| JPS62289593A (ja) | 1987-12-16 |
| NO168041C (no) | 1992-01-08 |
| DK169345B1 (da) | 1994-10-10 |
| GB2191483A (en) | 1987-12-16 |
| IT1204556B (it) | 1989-03-10 |
| JP2504990B2 (ja) | 1996-06-05 |
| SE8701845L (sv) | 1987-11-07 |
| NO871870L (no) | 1987-11-09 |
| FR2598420B1 (fr) | 1991-06-07 |
| NO871870D0 (no) | 1987-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193946C (nl) | Alkeenzuuresters van een antibioticum alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten die dergelijke esters bevatten. | |
| US4950688A (en) | Skin treatment composition | |
| US4278656A (en) | Cosmetic composition containing kojic acid ester | |
| US4767750A (en) | Topical compositions intended for skin treatment containing salicylic acid derivatives | |
| US4668664A (en) | Bi- or tri-enic fatty esters of erythromycin A; pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| US5045533A (en) | Retinoic esters of antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| JP3327699B2 (ja) | クジン抽出物含有抗菌・防腐剤及び化粧料 | |
| FR2618068A1 (fr) | Composition a base de derives d'hydroxypyridone pour diminuer la chute des cheveux | |
| GB2208149A (en) | Pharmaceutical and cosmetic compositions based on pyridones and antibacterial agents | |
| JP3271840B2 (ja) | 新規イソフラボン配糖体及びこれを含有する化粧料 | |
| US5075340A (en) | Retinoic acid glucuronide preparations for application to the skin | |
| US5202357A (en) | Skin treatment composition | |
| WO1998035973A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide salicylique et leur utilisation dans les compositions cosmetiques ou dermatologiques | |
| EP0428668B1 (en) | Water-soluble vitamin a preparations for application to the skin | |
| JP3081030B2 (ja) | 美白用皮膚外用剤 | |
| US5004732A (en) | Polyaromatic esters of macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| US5342976A (en) | Skin treatment composition | |
| KR20040021724A (ko) | 신규한 유사 세라마이드를 포함하는 아토피 피부염 예방및 완화용 화장료 조성물 | |
| US5004731A (en) | Unsaturated cycloaliphatic esters of macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| JP3014401B2 (ja) | Ｄ―デソサミンのレチノイン酸エステル、その製法、ヒトまたは獣医用薬および化粧用組成物 | |
| US5004734A (en) | Diaromatic esters of macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| JPH1025244A (ja) | 徐放性トコフェロール含有皮膚外用剤 | |
| US5004733A (en) | Esters of the etretinic type or related to macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing said esters | |
| NO168647B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive retinsyreestere av lincomycin og clindamycin. | |
| JPH0967225A (ja) | 皮膚外用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20070504 |