DK169345B1 - Retinoesyreestere af erythromycin A, deres fremstilling og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf - Google Patents
Retinoesyreestere af erythromycin A, deres fremstilling og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK169345B1 DK169345B1 DK229387A DK229387A DK169345B1 DK 169345 B1 DK169345 B1 DK 169345B1 DK 229387 A DK229387 A DK 229387A DK 229387 A DK229387 A DK 229387A DK 169345 B1 DK169345 B1 DK 169345B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- erythromycin
- retinoic acid
- cis
- trans
- acid esters
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Oncology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
DK 169345 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte retinoesyreestere af erythromycin A, deres fremstilling samt farmaceutiske og kosmetiske præparater indeholdende dem.
Retinoesyreesterne anvendes ved behandling af forskel-5 lige dermatoser, især ved behandling af acne.
Endvidere viser igangværende studier også, at de her omhandlede retinoesyreestere har antitumor-virkning.
Formålet med den foreliggende opfindelse er primært at tilvejebringe hidtil ukendte retinoesyreestere til behand-10 ling af infektiøse eller ikke-infektiøse dermatoser, som kan være af bakteriel eller mycobakteriel oprindelse, og/-eller som kan være knyttet til implantation af nogle gærarter, som har en patogen karakter.
Acne er en polymorf (forskellige læsionstyper optræder 15 hos det samme individ) hudforstyrrelse, som opstår i puberteten, og som aftager spontant i 20-25 års alderen i de fleste tilfælde.
Hos de angrebne individer forekommer acne i områder, som er rige på talgkirtler, såsom panden, ansigtet, siderne 20 af næsen, brystet og ryggen, og dette viser, at denne derma-tose har en vis afhængighed af talg, produktet syntetiseret af kirtlen.
Der eksisterer ingen acne uden seboré.
Selv om seboré er en af følgerne af det pludselige 25 hormonflåd, som indtræder i puberteten, synes acne ikke at være knyttet til nogen hormonal forstyrrelse.
Selv om ætiopatogenesen af acne ikke er veldefineret, begynder den med dannelse af en karakteristisk læsion, comedonen. Den sidstnævnte hidrører fra en tilstopning af 30 hår-fedt-kanalen som følge af en dekeratinisering af kanalens tragtformede område.
Den væsentligste virkning af denne tilstopning er en ændring i talgets viskositet og i miljøets fysiske/kemiske egenskaber (pH-værdi, oxygendamptryk og lignende).
35 Denne ændring tillader hyperformering af stammer, som findes i huden, hovedsagelig Propionibacterium aenes, den DK 169345 B1 2 anaerobe eller luft-tolerante stamme.
Acne er på ingen måde infektiøs af natur i den forstand, at denne dermatose ikke svarer til en implantation af en bestemt patogen stamme, og at den ikke kan overføres.
5 Endelig resulterer den bakterielle hyperformering i en frigørelse i miljøet af nogle proteaser eller hyaluroni-daser af bakteriel oprindelse, som forårsager lysis af follikelen, og således frigørelse af inflammatoriske forbindelser i cutis, og udløser en inflammatorisk reaktion 10 i organismen.
Selv om naturen af de inflammatoriske forbindelser endnu ikke er blevet bestemt, synes der kun at være lidt tvivl om deres bakterielle oprindelse, som således forklarer den vellykkede terapeutiske virkning af antibiotiske forbin-15 delser indgivet oralt eller lokalt ved behandling af inflammatorisk acne.
Blandt antibiotika fremhæves erythromycin og clindamycin meget ofte, men der kræves relativt høje koncentrationer (især når der er tale om erythromycin) til opnåelse af 20 en tilfredsstillende virkning.
Som nyere studier desuden har vist, udvikler nogle stammer af Propionibacterium aenes en gradvis resistens over for erythromycin, lincomycin og clindamycin, således at behandling med disse antibiotika kan vise sig meget lidt 25 virksom.
Lokal anvendelse af clindamycin og ganske særligt af erythromycin indebærer også et problem hvad angår penetration gennem hornlaget, hvorved deres effektivitet begrænses.
De hidtil ukendte retinoesyreestere af erythromycin 30 A ifølge opfindelsen giver en tilfredsstillende løsning på problemerne forbundet med anvendelsen af dette antibiotikum. Foretagne undersøgelser har vist, at disse hidtil ukendte estere har en selektiv virkning på hovedorganismen, som er ansvarlig for inflammationen, dvs. Propionibacterium aenes, 35 samtidig med, at de har en meget svag virkning over for hudorganismer, såsom Staphylococcus epidermidis, hvilket DK 169345 B1 3 gør det muligt at behandle hudsygdomme, uden at hudens ligevægt derved forstyrres.
Det bør også bemærkes, at de hidtil ukendte reti-noesyreestere, all-trans- og 13-cis-retinoesyreestere af 5 erythromycin A, har vist sig virksomme over for stammer af Propionibacterium aenes, som er resistente over for moderantibiotikummet .
De hidtil ukendte retinoesyreestere ifølge opfindelsen har endvidere vist sig at være virksomme uden at have ulemit) perne ved retinoesyre.
Således tåles de hidtil ukendte estere bedre af huden og har vist sig at være meget mindre toksiske oralt end antibiotikum/retinoesyre-kombinationen.
I sammenligning med andre kendte estere af antibiotika 15 har retinoesyreesterne ifølge opfindelsen den fordel, at de har en keratolytisk virkning, når der er tale om all-trans--retinoesyreesteren, og en potentiel antiseboré-virkning, når der er tale om 13-cis-retinoesyreesteren, hvilket giver disse estere et image som "prodrug".
20 De hidtil ukendte retinoesyreestere af erythromycin A ifølge opfindelsen er mere lipofile, hvilket gør det muligt at forbedre penetrationen gennem epidermis.
Den kendte teknik vedrørende kombinationen af retinoesyre og erythromycin udgøres af produktet forhandlet af 25 Cilag Laboratories under navnet "Antibio-Aberel".
Den kendte teknik vedrørende estere af erythromycin A er repræsenteret af US patentskrift nr. 2.862.921, som angår fremstilling af mættede og monoumættede fedtsyreestere af erythromycin A, såsom erythromycin-A-monostearat og ery-30 thromycin-A-monooleat.
Retinoesyreesterne af erythromycin A ifølge opfindelsen har den følgende formel 35
O
DK 169345 B1 4 H3c^>^Sw ,*'CH3 5 HW>°H V0H ^CH3 H3C-·] T'"CH3 R0V |Vc Hj CH3 CH3 V"t r 15 hvori R betyder en all-trans-retinoyl-gruppe eller en 13--cis-retinoyl-gruppe, idet retinoylgruppen har den følgende formel ^ (II) 25
Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af all-trans- og 13-cis-retinoesyre-esterne af erythromycin A, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 2's kendetegnende del angivne.
30 Der kan anvendes forskellige forestringsprocesser.
Forestringen gennemføres ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fortrinsvis i tetrahydrofuran alene eller blandet med et andet organisk opløsningsmiddel, såsom pyridin, ved omsætning af et overskud af et blandet anhydrid af all-trans- 35 eller 13-cis-retinoesyre og carbonsyre (fremstillet in situ, f.eks. under anvendelse af ethylchlorformiat og all-trans- DK 169345 B1 5 eller 13-cis-syren) med erythromycin A i basisk form i nærværelse af en organisk eller uorganisk base, såsom pyridin og/eller natriumhydrogencarbonat.
Denne metode, ved hvilken der anvendes et blandet 5 anhydrid, muliggør dannelse af estere med retinoesyre i 2'-stillingen af erythromycin A uden isomerisering af reti-noylgruppen.
Den foreliggende opfindelse angår også farmaceutiske præparater, som kan indgives lokalt, oralt, parenteralt 10 eller rectalt, samt kosmetiske præparater til behandling af forskellige dermatoser, især acne, idet disse præparater er i en vandfri form og indeholder mindst én all-trans- eller 13-cis-retinoesyreester af erythromycin A ifølge opfindelsen, fortrinsvis i en koncentration på mellem 0,01 og 10%, men 15 især mellem 0,05 og 1 vægt-%, beregnet på præparatets totale vægt.
Til fremstilling af præparaterne ifølge opfindelsen, der som aktiv bestanddel indeholder mindst én all-trans-eller 13-cis-retinoesyreester af erythromycin A, kan der 20 anvendes bærematerialer og hjælpestoffer beskrevet i litteraturen vedrørende de farmaceutiske, kosmetiske og beslægtede områder.
Til fremstilling af opløsninger kan der f.eks. anvendes ét eller flere organiske opløsningsmidler, som er 25 acceptable ud fra et fysiologisk synspunkt.
De acceptable organiske opløsningsmidler vælges især blandt acetone, isopropylalkohol, fedtsyretriglycerider, glycolethere, C^-C^-alkylestere af kortkædede syrer og polytetrahydrofuranethere.
30 Præparaterne ifølge opfindelsen kan også indeholde fortykningsmidler, såsom cellulose og/eller cellulosederivater i en koncentration på 0,5-20 vægt-%, beregnet på den totale vægt af præparatet.
Præparaterne ifølge opfindelsen kan yderligere inde-35 holde mindst ét andet kendt anti-acne-middel i kombination DK 169345 B1 6 med mindst én retinoesyreester af Erythromycin A ifølge opfindelsen.
Et gængs hjælpestof valgt blandt antioxidanter, konserveringsmidler, parfumer og farvestoffer kan tilsættes, hvis det er nødvendigt.
5
Blandt de antioxidanter, som kan anvendes, skal f.eks. nævnes tert.butylhydroxyquinon, butylhydroxyanisol, butyl-hydroxytoluen og α-tocopherol og dets derivater.
Omdannelserne af forbindelserne ifølge opfindelsen til farmakologiske og galeniske former foretages på en kendt måde.
De galeniske former til lokal anvendelse kan være cremer, mælk, geler, mere eller mindre fortykkede lotioner, lotioner indeholdt i tamponer, salver eller stif-ter eller aerosolpræparater i form af spray eller skum.
Præparaterne til oral anvendelse kan være i form af tabletter, kapsler, dragéer, sirupper, suspensioner, emulsioner, pulvere, granulater eller opløsninger. Dosisen ved oral indgivelse er ca. 0,1-5 mg/kg pr. dag, og for-2Q trinsvis 1-2,5 mg/kg pr. dag.
Præparaterne kan også være i form af stikpiller.
Behandlingen af acne under anvendelse af præparater ifølge opfindelsen til lokal anvendelse består i påføring af en tilstrækkelig mængde to til tre gange om dagen på de om-25 råder af huden, som skal behandles, i en periode på 6-30 uger, og fortrinsvis 12-24 uger.
Præparaterne ifølge opfindelsen kan også anvendes præventivt, dvs. på hudområder, som er modtagelige for acneangreb.
30 fiammp.nl ianinasundersøaelse af virkningen af retinoe- svreestere af erythromycin A.
Virkningen af retinoesyreestere af erythromycin A undersøges ved fortyndingsmetoden til bestemmelse af den minimale inhiberende koncentration (MIC), en metode beskrevet 35 og anvendt af G.A. Denys et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy (1983) 23, s. 335-337, og J.J. Leyden et al., DK 169345 B1 7 J. Am. Acad. Dermatol. (1983) 8, (1) s. 41-45, idet der som Propionibacterium acnes-stamme anvendes stammen P37, leveret af Cunliffe og Holland.
Denne stamme P37 har været genstand for undersøgelser 5 beskrevet i de følgende publikationer: - J. Greenman, K.T. Holland og W.J. Cunliffe,
Journal of General Microbiology (1983) 129, s. 1301-1307, - E. Ingham, K.T. Holland, G. Gowland og W.J.
Cunliffe, ibid (1980) 118, s. 59-65 og 10 - K.T. Holland, J. Greenman og W.J. Cunliffe, Journal of Applied bacteriology (1979) £7, s. 383-394.
Udvælgelse og isolering af følsomme og resistente populationer.
Stammen P37 er følsom over for erythromycin som vist 15 ved den minimale inhiberende koncentration (MIC = 0,78 pg/-ml) .
Til gengæld viser der sig efter 8 successive subkulturer i det samme medium (RCMX 19/20 og DMSO 19/20 after volumen) med henblik på opnåelse af en gradvis tilpasning 20 af stammen til dette medium en gradvis resistens over for erythromycin i den følgende form:
Efter fordeling af et standardiseret podestof (OD = 1,8 ved 450 nm) på agar ("RCM" + furazolidon) i en petriskål anbringes en skive med en diameter på 9 mm i centrum 25 af skålen. 50 ug Erythromycin (opløst i DMSO) afsættes på skiven.
Efter 6 dage ved 36°C i et anaerobt medium (B.B.L. Gas-Pak-system) er en zone, over hvilken stammens vækst er inhiberet, klart synlig (total diameter =42 mm), idet 30 hovedparten af kolonierne befinder sig i periferien af inhiberingszonen.
Til gengæld ses nogle kolonier tydeligt inde i denne zone.
De to typer af kolonier udtages derpå ved skrabning 35 af agarmediet (steriliseret platinøje) : x Reinforced Clostridium Medium ("OXOID")
O
DK 169345 B1 8 Θ 1) stammer betegnet P37 E på grund af deres tydelige resistens over for erythromycin udtages inde fra inhiberingszonen, og 2) stammer betegnet P37 E udtages fra et areal på 5 1 cm ud over periferien af inhiberingszonen.
Φ
Efter isolering og dyrkning viser stammerne P37 E Θ og P37 E da også meget forskellige følsomheder over for erythromycin som illustreret ved de følgende respektive MIC-værdier: 10 MIC (pg/ml) P 37 0,78 P 37 E® 0,78 P 37 Εθ 50 15 Dette fænomen bekræftes ved undersøgelse af IC^q (50%'s inhiberende koncentration), som repræsenterer den erythromycin-koncentration, ved hvilken der findes 50% overlevende organismer blandt populationen ved en konstant dyrkningsperiode.
20 IC5Q (pg/ml) P 37 50 P 37 E® 5 P 37 E® 100 25 Den minimale inhiberende koncentration (MIC) udtrykt som ug/ml af retinoesyreesterne af erythromycin A testet over for stammerne P 37® og P 37® er anført i den følgende tabel. 1 35
O
DK 169345 B1 9
Retinoesyreestere P 37 ΕΦ P 37 Εθ ifølge opfindelsen (følsom) (resistent) 2'-0-(all-trans-retinoyl)- -erythromycin A 14 13 5 2'-0-(13-cis-retinoyl)- -erythromycin A 20 34
Kontroller;
2'-O-oleoylerythromycin A
10 (2-9) 50 100 3-O-oleoyllincomycin 19 42 3-0-oleoylclindamycin 54 >138
Erythromycin A 1 > 50
Lineomycin 13 66 15
Clindamycin 1 10
Tabellen nedenfor viser de minimale inhiberende koncentrationer af retinoesyreesterne ifølge opfindelsen for to stammer af Staphylococcus epidermidis: 20
Retinoesyreestere ifølge opfindelsen Staph» epi. 3 Staph. epi. 6 2'-O-(all-trans-retinoyl)- 25 -erythromycin A 75 80 21-O-(13-cis-retinoyl)- -erythromycin A 110 110
Kontroller; 30 - erythromycin A 13 30 clindamycin 7 8 lincomycin 14 20 35 DK 169345 B1 10
Stammen "Staph, epi. 3" isoleres fra en patient, som bærer acne, hvorimod stammen "Staph, epi 6" isoleres fra en patient, som ikke bærer acne. Isoleringen af disse stammer foretages ved metoden ifølge Williamson og Kligman 5 ("A new method for the quantitative investigation of cutaneous bacteria", P. Williamson og A. Kligman, J.I.D.,
Vol. 45, nr. 6, 1965). Der foretages decimal-fortyndinger af prøverne, og et selektivt medium, som gør det muligt at isolere Staphylococcus, inokuleres med 0,1 ml af disse for-10 tyndinger.
Som det kan ses af den første tabel, er retinoesyre-esterne af erythromycin A mere virksomme over for de resistente stammer af Propionibacterium aenes end udgangs-an-tibiotiket. Endvidere viser 2'-oliesyreesteren af erythro-15 mycin A (US patentskrift nr. 2.S62.921) og 3-oliesyreesteren af clindamycin (tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.017.003), taget som sammenligningsestere, sig at være væsentligt mindre virksomme over for de følsomme (P 37 E+) og de resistente (P 37 E“) stammer end esterne ifølge opfindelsen, hvilket 20 således understreger værdien af retinoesyreesterne af erythromycin A. Den anden tabel viser på sin side værdien af disse retinoesyreestere af erythromycin A med hensyn til "hudens økologi", idet de er meget mindre virksomme over for Staphylococcus epidermidis-stammer end udgangsantibioti-25 kaet.
Flere eksempler på fremstillingen af retinoesyreestere ifølge opfindelsen og flere eksempler på farmaceutiske eller kosmetiske præparater til anvendelse ved behandling af der-matoser, især acne, vil blive givet i det følgende.
30
Eksempel 1
Fremstilling af 2'-0-(13-cis-retinoyl)-erythromycin A
5 g (16,6 mmol) 13-cis-retinoesyre opløses i 35 ml vandfrit tetrahydrofuran i en rundbundet kolbe under en 35 indifferent atmosfære. Reaktionsblandingen afkøles til 0°C, og 3 ml (38 mmol) vandfrit pyridin og 1,6 ml (16,6 mmol) DK 169345 B1 11 o ethylchlorformiat hældes derpå i blandingen. Opløsningen omrøres i 5 minutter, og der tilsættes 2,5 g (30 mmol) natriumhydrogencarbonat og derpå 4,9 g (6,7 mmol) erythromycin A, som i forvejen er opløst i 150 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres derpå i 10 timer, idet tempera-turen får lov til at stige til omgivelsestemperatur (tyndt-lagschromatografi på silicagel: methylenchlorid/methanol, 10%). Opløsningen hældes derpå i 60 ml vand og ekstraheres derpå med ethylacetat. Den organiske fase tørres over mag-nesiumsulfat, filtreres og koncentreres derpå under partielt vakuum. Det derved dannede råprodukt chromatograferes på en silicagelsøjle (højtryksvæskechromatografi, i det følgende forkortet HPLC), under anvendelse af en blanding af ethylacetat og hexan (7:3) som elueringsmiddel, hvilket resulterer i isolering af 4,4 g (65%'s udbytte) rent 2'-0-
Q
-(13-cis-retinoyl)-erythromycin A. Smeltepunkt: 82 C (hexan/ethylacetat).
[a]^2 = -17° (C = 6 mg/ml dichlormethan).
Mikroanalyse: M = 1016,4 20 C% H% N%
Beregnet: 67,36 9,22 1,38
Fundet: 67,48 9,32 1,38
Infrarød spektroskopi: bånd ved 1735 cm"'1' (ester) NMR (CDCl^, intern reference TMS) .
25 De negative γ-effekter i stillingerne 1’ (-2,2 ppm) og 3' (-2,1 ppm) viser esterens 2'-stilling. Carbonatomerne C"20 (20,94 ppm), C"14 (117,28 ppm) og C"12 d·31'® PPm) af retinoesyrekæden er i overensstemmelse med 13-cis-stereo- kemien af retinoesyrekæden.
30
Eksempel 2
Fremstilling af 21-O-(all-trans-retinoyl)-erythromycin A
5 g (16,6 mmol) all-trans-retinoesyre opløses i 35 ml vandfrit tetrahydrofuran i en rundbundet kolbe under en 35 indifferent atmosfære. Reaktionsblandingen afkøles til 0°C, og 3 ml (38 mmol) vandfrit pyridin og 1,6 ml (16,6 mmol) DK 169345 B1
O
12 ethylchlorformiat hældes derpå i blandingen. Opløsningen omrøres i 5 minutter, og der tilsættes 2,5 g (30 mmol) natriumhydrogencarbonat og derpå 4,9 g (6,7 mmol) erythromycin A, som i forvejen er opløst i 150 ml tetrahydrofuran.
Reaktionsblandingen omrøres derpå i 10 timer, idet tempe-5 raturen får lov til at stige til omgivelsestemperatur (tyndtlagschromatografi på silicagel: methylenchlorid/-methanol, 10%). Opløsningen hældes i 60 ml vand og ekstra-heres derpå med ethylacetat. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres derpå under par*-tielt vakuum. Det derved dannede råprodukt chromatograferes på en silicagelsøjle (HPLC) under anvendelse af en blanding af ethylacetat og hexan (7.:3) som elueringsmiddel, hvilket resulterer i isolering af 4,1 g (60%'s udbytte) rent 2'-0-(all- -trans-retinoyl)-erythromycin A. Smeltepunkt = 76°C (ethyl-15 acetat/hexan).
[a]^ = -65° (C = 2 mg/ml dichlormethan) .
Mikroanalyse: C57H93N0i4*4ii20i = 1088,5 C% H% N% 20 Beregnet: 62,89 9,35 1,29
Fundet: 62,91 8,90 1,29.
13 C NMR (CDClg, intern reference TMS).
De negative γ-effekter i stillingerne 1' (-2 ppm) og 3' (-1,9 ppm) viser esterens 2'-stilling. Carbonatomerne 25 C"20 PPm) ' c"i4 (II9/36 ppm) og C"12 (135,19 ppm) er i overensstemmelse med all-trans-stereokemien af retinoe-syrekæden.
30 35
O
13 DK 169345 B1
Farmaceutiske og kosmetiske præparater A. Geler til lokal behandling af acne 1. Hydroxypropylcellulose 1 g
Butylhydroxytoluen 0,05 g 5 3-0-(13-cis-retinoyl)-lincomycin 0,5 g
Isopropanol, op til 100 g 2. Hydroxypropylcellulose 1,5 g
Butylhydroxytoluen 0,05 g 3-0-(all-trans-retinoyl)-clindamycin 0,3 g
Isopropanol, op til 100 g B. Lotioner til lokal behandling af acne 1. Butylhydroxytoluen 0,05 g 21-0-(all-trans-retinoyl)-erythromycin A 1 g 15
Cg-C^-fedtsyretriglycerider, op til 100 g
Den aktive forbindelse i dette eksempel kan erstattes af den samme mængde 2'-O-(13-cis-retinoyl)-erythromycin A.
2. Butylhydroxytoluen 0,05 g 3-0-(13-cis-retinoyl)-clindamycin 0,7 g
Polytetrahydrofurandimethylether (viskositet 22 cP) med formlen CH 3 0-£(CH 2 ) 2 “C® 2 2 3 η 25 hvori η ='5, op til 100 g C. Stift til lokal behandling af acne
Hvid vaseline 52 g
Vaselineolie 15 g 30
Raffineret paraffin 32 g 2'-O-(all-trans-retinoyl)-erythromycin A 1 g D. Suppositorium (præparat til 1 enhed) 2'-O-(all-trans-retinoyl)-erythromycin A 0,05 g
Cg-C^-fecltsyretriglycerider 0,25 g 35 Semi-syntetiske glycerider, op til 2 g 14 DK 169345 B1 ° E. Kapsler på 500 mg
Kapslernes vægge består af glycerin, sorbitol og gelatine.
1. Kapsel med 50 mg aktiv forbindelse 5 2'-0-(13-cis-retinoyl)-erythromycin A 50 mg
Flydende vaselinolie 200 mg
Fortykket vaselinolie 250 mg 2. Kapsel med 10 mg aktiv forbindelse 10 2'-O-(13-cis-retinoyl)-erythromycin A 10 mg
Butylhydroxyaminose 0,05 mg
Butylhydroxytoluen 0,05 mg
Glyceroltribehenat 100 mg
Cr“Ci9-fedtsyretriglycerider, op til 500 mg 15 0 z F. Kapsler
Kapslernes vægge består af gelatine og titandioxid.
21-O-(all-trans-retinoyl)-erythromycin A 20 mg 20
Kolloidt siliciumdioxid 2 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Majsstivelse * 76 mg
Lactose, op til 250 mg 25 30 35
Claims (6)
1. All-trans- og 13-cis-retinoesyreestere af erythromycin A med formlen I 5 .-CH3 H(4^J>0H 0H ^CH3 H3C'''| '*CH3 R0\r /N^CH3 “ Λ “· JUL ^ m j 'p och3 CH, I J CH-, hvori R betyder en all-trans-retinoyl-gruppe eller en 13-20 -cis-retinoyl-gruppe, idet retinoylgruppen har den følgende formel 25. dl) Γ <£) <E> elleT 30 blandinger deraf og salte af de nævnte estere.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af all-trans- og 13-cis-retinoesyreesterne af erythromycin A ifølge krav 1, 35 kendetegnet ved, at et overskud af et blandet anhydrid af all-trans- eller 13-cis-retinoesyre i et vandfrit DK 169345 B1 16 organisk opløsningsmiddelmedium omsættes med erythromycin A i basisk form i nærværelse af en organisk eller uorganisk base.
3. Farmaceutiske og kosmetiske præparater til behand-5 ling af forskellige dermatoser, især acne, kendetegnet ved, at de i et vandfrit bæremateriele som aktiv forbindelse indeholder mindst én all-trans- eller 13-cis-re-tinoesyreester af erythromycin A ifølge krav 1.
4. Præparat ifølge krav 3, kendetegnet 10 ved, at det indeholder fra 0,01 til 10 vægt-%, og fortrinsvis fra 0,05 til 1% aktiv forbindelse.
5. Præparat ifølge ethvert af kravene 3-4, kendetegnet ved, at bærematerialet er acetone, isopro-pylalkohol, fedtsyretriglycerider, glycolethere, C^-C^al- 15 kylestere af kortkædede syrer, polytetrahydrofuranethere eller en blanding deraf.
6. Præparat ifølge ethvert af kravene 3-5, kendetegnet ved, at det yderligere indeholder et fortykningsmiddel, såsom cellulose og/eller cellulosederivater 20. en mængde på 0,5-20 vægt-%, beregnet på præparatets totale vægt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8606528A FR2598420B1 (fr) | 1986-05-06 | 1986-05-06 | Nouveaux esters retinoiques d'antibiotiques, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| FR8606528 | 1986-05-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK229387D0 DK229387D0 (da) | 1987-05-05 |
| DK229387A DK229387A (da) | 1987-11-07 |
| DK169345B1 true DK169345B1 (da) | 1994-10-10 |
Family
ID=9334966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK229387A DK169345B1 (da) | 1986-05-06 | 1987-05-05 | Retinoesyreestere af erythromycin A, deres fremstilling og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2504990B2 (da) |
| BE (1) | BE1004152A4 (da) |
| CA (1) | CA1300131C (da) |
| CH (1) | CH674847A5 (da) |
| DE (1) | DE3714937C2 (da) |
| DK (1) | DK169345B1 (da) |
| ES (1) | ES2006478A6 (da) |
| FR (1) | FR2598420B1 (da) |
| GB (1) | GB2191483B (da) |
| IT (1) | IT1204556B (da) |
| NL (1) | NL193946C (da) |
| NO (1) | NO168041C (da) |
| SE (1) | SE470379B (da) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU87041A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters retinoiques de macrolides,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87039A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters biaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87038A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters aromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87036A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters cycloaliphatiques insatures d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87037A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters polyaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87040A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters aromatiques polycycliques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87035A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters du type etretinique ou apparente d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87070A1 (fr) * | 1987-12-10 | 1989-07-07 | Oreal | Association de derives de pyrimidine et d'agents pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute |
| FR2644460A1 (fr) * | 1989-03-16 | 1990-09-21 | Oreal | Esters retinoiques de d-desosamine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| GB2282596B (en) * | 1993-10-06 | 1998-04-15 | Ciba Geigy Ag | Water-soluble retinoids |
| FR2931662B1 (fr) * | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise. |
| FR2931661B1 (fr) * | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide. |
| AU2012272804B2 (en) | 2011-06-22 | 2017-07-06 | Vyome Therapeutics Limited | Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2862921A (en) * | 1953-08-13 | 1958-12-02 | Upjohn Co | Erythromycin esters |
| US3598806A (en) * | 1969-04-15 | 1971-08-10 | Upjohn Co | Process for preparing lincomycin-3-monoacylates |
| FR2378523A1 (fr) * | 1977-01-26 | 1978-08-25 | Grupper Charles | Medicament pour le traitement de l'acne |
| FR2582000B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1987-06-26 | Oreal | Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
-
1986
- 1986-05-06 FR FR8606528A patent/FR2598420B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-05-02 JP JP62107980A patent/JP2504990B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-04 NL NL8701054A patent/NL193946C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 NO NO871870A patent/NO168041C/no unknown
- 1987-05-05 DK DK229387A patent/DK169345B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 CA CA000536348A patent/CA1300131C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 SE SE8701845A patent/SE470379B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 CH CH1705/87A patent/CH674847A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 DE DE3714937A patent/DE3714937C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 IT IT20389/87A patent/IT1204556B/it active
- 1987-05-05 ES ES8701603A patent/ES2006478A6/es not_active Expired
- 1987-05-06 GB GB8710673A patent/GB2191483B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-06 BE BE8700486A patent/BE1004152A4/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH674847A5 (da) | 1990-07-31 |
| SE8701845D0 (sv) | 1987-05-05 |
| SE470379B (sv) | 1994-02-07 |
| NL193946C (nl) | 2001-03-02 |
| DE3714937A1 (de) | 1987-11-12 |
| BE1004152A4 (fr) | 1992-10-06 |
| GB8710673D0 (en) | 1987-06-10 |
| GB2191483B (en) | 1990-05-30 |
| DE3714937C2 (de) | 1998-02-26 |
| DK229387D0 (da) | 1987-05-05 |
| NL193946B (nl) | 2000-11-01 |
| ES2006478A6 (es) | 1989-05-01 |
| IT8720389A0 (it) | 1987-05-05 |
| CA1300131C (fr) | 1992-05-05 |
| DK229387A (da) | 1987-11-07 |
| NO168041B (no) | 1991-09-30 |
| FR2598420A1 (fr) | 1987-11-13 |
| NL8701054A (nl) | 1987-12-01 |
| JPS62289593A (ja) | 1987-12-16 |
| NO168041C (no) | 1992-01-08 |
| GB2191483A (en) | 1987-12-16 |
| IT1204556B (it) | 1989-03-10 |
| JP2504990B2 (ja) | 1996-06-05 |
| SE8701845L (sv) | 1987-11-07 |
| NO871870L (no) | 1987-11-09 |
| FR2598420B1 (fr) | 1991-06-07 |
| NO871870D0 (no) | 1987-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK169345B1 (da) | Retinoesyreestere af erythromycin A, deres fremstilling og farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf | |
| US5045533A (en) | Retinoic esters of antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| US4668664A (en) | Bi- or tri-enic fatty esters of erythromycin A; pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| WO2007060627A2 (en) | Use of macrolide derivatives for treating acne | |
| JPH01193290A (ja) | マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の多環式芳香族エステル、その製法、並びに医薬・化粧品 | |
| GB2152498A (en) | Novel retinoids | |
| US5066646A (en) | Amphotericin derivatives | |
| GB2208149A (en) | Pharmaceutical and cosmetic compositions based on pyridones and antibacterial agents | |
| US4617292A (en) | Pharmaceutical compositions and method for inhibiting histamine release tocopheryl glycoside | |
| US5750516A (en) | Phosphoric diester | |
| US5929057A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of leukemia containing 9-cis-retinoic acid-α-tocopherol ester | |
| US4560703A (en) | Clavulone derivatives, process for preparing the same, and use of said compounds | |
| US5004731A (en) | Unsaturated cycloaliphatic esters of macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| NO168647B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive retinsyreestere av lincomycin og clindamycin. | |
| JP3014401B2 (ja) | Ｄ―デソサミンのレチノイン酸エステル、その製法、ヒトまたは獣医用薬および化粧用組成物 | |
| US5004734A (en) | Diaromatic esters of macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| JPH06312983A (ja) | 口腔用抗菌剤及び抗菌活性物質 | |
| JPH07188245A (ja) | 苦甘草に含まれる新規化合物 | |
| JPH01193291A (ja) | マクロライドおよびリンコサミド抗生物質の芳香族エステル、その製法、並びに医薬・化粧品 | |
| JP2005306848A (ja) | 新規デセン酸誘導体 | |
| JP2006089390A (ja) | キガマイシノン類及びその製造方法、並びに、該キガマイシノン類を含む薬用組成物 | |
| FR2639945A1 (fr) | Ethers et/ou esters lipophiles de d-desosamine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu'agents antibacteriens et antifongiques |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |