JP2504990B2 - 新規な抗生物質レチノイン酸エステル、その製造法並びにそれを含有する皮膚病治療用組成物及び化粧料組成物 - Google Patents
新規な抗生物質レチノイン酸エステル、その製造法並びにそれを含有する皮膚病治療用組成物及び化粧料組成物Info
- Publication number
- JP2504990B2 JP2504990B2 JP62107980A JP10798087A JP2504990B2 JP 2504990 B2 JP2504990 B2 JP 2504990B2 JP 62107980 A JP62107980 A JP 62107980A JP 10798087 A JP10798087 A JP 10798087A JP 2504990 B2 JP2504990 B2 JP 2504990B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- retinoic acid
- cis
- trans
- clindamycin
- lincomycin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
- C07H15/16—Lincomycin; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Oncology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は抗生物質の新規なエステル、特にエリスロマ
イシンＡ、リンコマイシン及びクリンダマイシンのレチ
ノイン酸エステル、それらの製造法及びそれらを有効成
分とする皮膚病治療用組成物、特に座瘡治療用組成物又
は化粧料組成物に関するものである。
イシンＡ、リンコマイシン及びクリンダマイシンのレチ
ノイン酸エステル、それらの製造法及びそれらを有効成
分とする皮膚病治療用組成物、特に座瘡治療用組成物又
は化粧料組成物に関するものである。
さらに本発明に従う新規レチノイン酸エステルは抗腫
瘍活性を示すことが認められ、抗腫瘍剤としても有用で
ある。
瘍活性を示すことが認められ、抗腫瘍剤としても有用で
ある。
本発明は本質的には細菌、ミコバクテリウム属放線菌
に起因する及び／又はある種の病原性酵母菌の移植に関
連する感染性又は非感染性皮膚病の治療における前記抗
生物質のレチノイン酸エステルの使用を目的とするもの
である。
に起因する及び／又はある種の病原性酵母菌の移植に関
連する感染性又は非感染性皮膚病の治療における前記抗
生物質のレチノイン酸エステルの使用を目的とするもの
である。
本発明は特に座瘡の治療における該抗生物質のレチノ
イン酸エステルの使用を意図するものである。
イン酸エステルの使用を意図するものである。
座瘡は思春期に突発的に発症し、大部分は20−25才の
間に自然に退行する多形の（同一人において複数の型の
病害が存在する）皮膚病である。
間に自然に退行する多形の（同一人において複数の型の
病害が存在する）皮膚病である。
座瘡はそれに感染した個々人において額、顔面、鼻
翼、上半身、背中などのような皮脂腺の多い領域に発症
しており、このことはこの皮膚病が皮脂腺の合成生成
物、すなわち皮脂腺分泌物に関係することを示してい
る。
翼、上半身、背中などのような皮脂腺の多い領域に発症
しており、このことはこの皮膚病が皮脂腺の合成生成
物、すなわち皮脂腺分泌物に関係することを示してい
る。
脂漏のない座瘡は存在しない。脂漏は思春期に突発す
る急激なホルモン排出現象の一つであるが、座瘡は何ら
かのホルモン障害に関連しているとは思われない。
る急激なホルモン排出現象の一つであるが、座瘡は何ら
かのホルモン障害に関連しているとは思われない。
座瘡の病因論はまだ明確にされてはいないが、特徴の
ある障害である面皰（comedon）の形成に起因するもの
である。これは毛嚢皮脂腺管漏斗域の脱角化に基づく管
の閉塞の結果として生ずる。
ある障害である面皰（comedon）の形成に起因するもの
である。これは毛嚢皮脂腺管漏斗域の脱角化に基づく管
の閉塞の結果として生ずる。
この閉塞によりもたらされる主たる影響は皮脂の粘度
及び媒体の物理−化学的特性（pH、酸素蒸気圧など）の
変化が生ずる点である。
及び媒体の物理−化学的特性（pH、酸素蒸気圧など）の
変化が生ずる点である。
この変化により、皮膚内に存在する菌、特にプロピオ
ニバクテリウム アクネス（Propionibacterium acne
s）−嫌気性又は空気耐性の株−の顕著な増殖亢進が生
起し得る。
ニバクテリウム アクネス（Propionibacterium acne
s）−嫌気性又は空気耐性の株−の顕著な増殖亢進が生
起し得る。
座瘡はいかなる場合にもこの皮膚病が特定の病原菌の
移植（定着）に関係するものでなくかつ伝染性でもない
とい意味において、感染性をもたないものである。
移植（定着）に関係するものでなくかつ伝染性でもない
とい意味において、感染性をもたないものである。
最後に、細菌の増殖亢進はその結果として媒体内に
胞（sac folliculaire）の溶解を惹起し、それについで
真皮内に炎症性化合物を遊離せしめかつ組織の炎症型反
応を生起させる細菌起源のある種のプロテアーゼ又はヒ
アルウロニダーゼを放出する。
胞（sac folliculaire）の溶解を惹起し、それについで
真皮内に炎症性化合物を遊離せしめかつ組織の炎症型反
応を生起させる細菌起源のある種のプロテアーゼ又はヒ
アルウロニダーゼを放出する。
かゝる炎症性化合物の種類が現在のところまだ実際上
確認されていないとしても、それらが細菌起源のもので
あることはまず疑いがない。このことによつて、抗生物
質を使用した炎症性座瘡の治療が経口投与及び局所投与
のいずれにおいても良好に達成されることを説明でき
る。
確認されていないとしても、それらが細菌起源のもので
あることはまず疑いがない。このことによつて、抗生物
質を使用した炎症性座瘡の治療が経口投与及び局所投与
のいずれにおいても良好に達成されることを説明でき
る。
抗生物質のうち、エリスロマイシン及びクリンダマイ
シンがきわめてしばしば推奨されるが、満足な作用を得
るためには比較的高い濃度が（特にエリスロマイシンに
ついて）必要である。
シンがきわめてしばしば推奨されるが、満足な作用を得
るためには比較的高い濃度が（特にエリスロマイシンに
ついて）必要である。
他方、最近の研究に示されるとおり、プロピオニバク
テリウム アクネスのある種の菌株がエリスロマイシ
ン、リンコマイシン及びクリンダマイシンに対する抵抗
力を漸増し、これらの抗生物質により処置があまり効果
がないことが立証されている。
テリウム アクネスのある種の菌株がエリスロマイシ
ン、リンコマイシン及びクリンダマイシンに対する抵抗
力を漸増し、これらの抗生物質により処置があまり効果
がないことが立証されている。
クリンダマイシン及び特にエリスロマイシンの局所投
与はまた角質層への浸透の問題を生起しており、これに
よりそれらの効果が制限されている。
与はまた角質層への浸透の問題を生起しており、これに
よりそれらの効果が制限されている。
本発明に従う新規な抗生物質レチノイン酸エステル、
特にエリスロマイシンＡ、クリンダマイシン及びリンコ
マイシンのレチノイン酸エステルはこれらの抗生物質自
体が遭遇する問題点を満足に解決し得るものである。す
なわち、これらの新規エステルについて本発明者が行な
つた研究によれば、これらのエステルはスタフイロコツ
カス エピデルミデイスのような皮内菌に対してはきわ
めて低い活性を示すに過ぎないが、炎症の原因となる主
要菌株、すなわちプロピオニバクテリウム アクネスに
対して選択的作用を示し、したがつて皮膚の平衡を乱す
ことなしにこれらの皮膚病を処置し得ることが確認され
た。
特にエリスロマイシンＡ、クリンダマイシン及びリンコ
マイシンのレチノイン酸エステルはこれらの抗生物質自
体が遭遇する問題点を満足に解決し得るものである。す
なわち、これらの新規エステルについて本発明者が行な
つた研究によれば、これらのエステルはスタフイロコツ
カス エピデルミデイスのような皮内菌に対してはきわ
めて低い活性を示すに過ぎないが、炎症の原因となる主
要菌株、すなわちプロピオニバクテリウム アクネスに
対して選択的作用を示し、したがつて皮膚の平衡を乱す
ことなしにこれらの皮膚病を処置し得ることが確認され
た。
またこれらの新規抗生物質レチノイン酸エステル、特
にエリスロマイシンＡ及びリンコマイシンの全トランス
−及び13−シス−レチノイン酸エステルは親の抗生物質
に対して耐性を有するプロピオニバクテリウム アクネ
スの菌株に有効であることが立証された点に注目すべき
である。
にエリスロマイシンＡ及びリンコマイシンの全トランス
−及び13−シス−レチノイン酸エステルは親の抗生物質
に対して耐性を有するプロピオニバクテリウム アクネ
スの菌株に有効であることが立証された点に注目すべき
である。
本発明による新規抗生物質レチノイン酸エステルはレ
チノイン酸の欠点を示すことなしに有効であることが認
められた。
チノイン酸の欠点を示すことなしに有効であることが認
められた。
かくして本発明の新規エステルは抗生物質／レチノイ
ン酸の組合せよりも皮膚により許容性でありかつ経口投
与において著しくより低い毒性を示すに過ぎないことが
判明した。
ン酸の組合せよりも皮膚により許容性でありかつ経口投
与において著しくより低い毒性を示すに過ぎないことが
判明した。
本発明に従う抗生物質レチノイン酸エステルは、他の
公知の抗生物質エステルと対比して、全トランス−レチ
ノイン酸エステルの場合には角質溶解活性をもちかつ13
−シス−レチノイン酸エスルの場合には潜在抗脂漏活性
を示すという利点を与え、このことがこれらのエステル
に“プロドラッグ（prodrug）”のイメージを与える。
公知の抗生物質エステルと対比して、全トランス−レチ
ノイン酸エステルの場合には角質溶解活性をもちかつ13
−シス−レチノイン酸エスルの場合には潜在抗脂漏活性
を示すという利点を与え、このことがこれらのエステル
に“プロドラッグ（prodrug）”のイメージを与える。
本発明による新規抗生物質レチノイン酸エステルはよ
り高い親脂性を示し、これによつて表皮浸透性の改善が
達成される。
り高い親脂性を示し、これによつて表皮浸透性の改善が
達成される。
レチノイン酸と抗生物質との組合せに関する現在の技
術水準はLaboratoires CILAG社から“Antibio−Aberel"
の名称で市販されている製品により構成されるものであ
る。
術水準はLaboratoires CILAG社から“Antibio−Aberel"
の名称で市販されている製品により構成されるものであ
る。
エリスロマイシンＡのエステルに関する現在の技術水
準はモノステアリン酸エリスロマイシンＡ及びモノオレ
イン酸エリスロマイシンＡのようなエリスロマイシンＡ
の飽和及びモノ不飽和脂肪酸エステルの調製に関する米
国特許第2862921号明細書の記載によつて代表される。
準はモノステアリン酸エリスロマイシンＡ及びモノオレ
イン酸エリスロマイシンＡのようなエリスロマイシンＡ
の飽和及びモノ不飽和脂肪酸エステルの調製に関する米
国特許第2862921号明細書の記載によつて代表される。
クリンダマイシン及びリンコマイシンのエステルに関
する現在の技術水準は炭素数１〜18個のアシル鎖をもつ
リンコマイシン及びクリンダマイシンのエステルの調製
に関する***特許出願公開第2017003号公報の記載によ
つて代表される。
する現在の技術水準は炭素数１〜18個のアシル鎖をもつ
リンコマイシン及びクリンダマイシンのエステルの調製
に関する***特許出願公開第2017003号公報の記載によ
つて代表される。
本発明は抗生物質のレチノイン酸エステル、特にエリ
スロマイシンＡ、リンコマイシン及びクリンダマイシン
の全トランス−及び13−シス−レチノイン酸エステル及
び該エステルの塩を対象とする。
スロマイシンＡ、リンコマイシン及びクリンダマイシン
の全トランス−及び13−シス−レチノイン酸エステル及
び該エステルの塩を対象とする。
本発明による抗生物質レチノイン酸エステルは、場合
によつては混合物の形とすることができるが、望ましく
はエリスロマイシンＡの２′位のレチノイン酸エステル
及びリンコマイシン及びクリンダマイシンの３位のエチ
ノイン酸エステルである。
によつては混合物の形とすることができるが、望ましく
はエリスロマイシンＡの２′位のレチノイン酸エステル
及びリンコマイシン及びクリンダマイシンの３位のエチ
ノイン酸エステルである。
エリスロマイシンＡの２′位のレチノイン酸エステル
は下記の式によつて表わすことができる： （式中、Ｒは全トランス−レチノイル基又は13−シス−
レチノイル基を表わし、レチノイル基は で表わされる。） リンコマイシン及びクリンダマイシンの３位のレチノ
イン酸エステルは下記の式で表わすことができる： （式中Ｒは前記と同じ意義を有する。） 本発明はさらにエリスロマイシンＡ、リンコマイシン
及びクリンダマイシンの全トランス−及び13−シス−レ
チノイン酸エステルの製造法を提供するものである。
は下記の式によつて表わすことができる： （式中、Ｒは全トランス−レチノイル基又は13−シス−
レチノイル基を表わし、レチノイル基は で表わされる。） リンコマイシン及びクリンダマイシンの３位のレチノ
イン酸エステルは下記の式で表わすことができる： （式中Ｒは前記と同じ意義を有する。） 本発明はさらにエリスロマイシンＡ、リンコマイシン
及びクリンダマイシンの全トランス−及び13−シス−レ
チノイン酸エステルの製造法を提供するものである。
本発明に従うレチノイン酸エステルの製造には種々の
エステル化法が利用できるが、好ましい一方法は、無水
有機溶剤中で、望ましくはテトラヒドロフラン単独又は
テトラヒドロフランと他の有機溶剤、たとえばピリジン
との混合物中で、全トランス−又は13−シス−レチノイ
ン酸の混合無水物（たとえばクロルル蟻酸エチルと全ト
ランス−又は13−シス−レチノイン酸とから出発してそ
の場で製造された）の過剰量を塩基の形のエリスロマイ
シンＡ、リンコマイシン又はクリンダマイシンと、有機
又は無機塩基、たとえばピリジン及び／又は炭酸水素ナ
トリウム、の存在下で反応させることからなる。
エステル化法が利用できるが、好ましい一方法は、無水
有機溶剤中で、望ましくはテトラヒドロフラン単独又は
テトラヒドロフランと他の有機溶剤、たとえばピリジン
との混合物中で、全トランス−又は13−シス−レチノイ
ン酸の混合無水物（たとえばクロルル蟻酸エチルと全ト
ランス−又は13−シス−レチノイン酸とから出発してそ
の場で製造された）の過剰量を塩基の形のエリスロマイ
シンＡ、リンコマイシン又はクリンダマイシンと、有機
又は無機塩基、たとえばピリジン及び／又は炭酸水素ナ
トリウム、の存在下で反応させることからなる。
この混合無水物を使用する方法はレチノイル基の異性
化を生起することなしにエリスロマイシンＡの２′位の
及びリンコマイシン及びクリンダマイシンの３位のレチ
ノイン酸エステルを生成し得る。
化を生起することなしにエリスロマイシンＡの２′位の
及びリンコマイシン及びクリンダマイシンの３位のレチ
ノイン酸エステルを生成し得る。
別の好ましいエステル化法は特にリンコマイシン及び
クリンダマイシンのエステル化に好ましく適用されるも
ので、ナトリウム又はカリウムの第３級ブチラートのよ
うな塩基の存在下で、N,N−ジメチルホルムアミドのよ
うな無水溶剤中で、レチノイン酸イミダゾリドを用いる
方法である。この方法によれば通常これらの抗生物質の
レチノイン酸エステルの混合物が得られる。
クリンダマイシンのエステル化に好ましく適用されるも
ので、ナトリウム又はカリウムの第３級ブチラートのよ
うな塩基の存在下で、N,N−ジメチルホルムアミドのよ
うな無水溶剤中で、レチノイン酸イミダゾリドを用いる
方法である。この方法によれば通常これらの抗生物質の
レチノイン酸エステルの混合物が得られる。
したがつて、後者の方法によると、大部分がリンコマ
インシンの７位のエステルでありかつ同時に2,3及び４
位のエステルを含むリンコマイシンのエステルの混合物
が得られる。
インシンの７位のエステルでありかつ同時に2,3及び４
位のエステルを含むリンコマイシンのエステルの混合物
が得られる。
同様にして、クリンダマイシンの2,3及び４位のモノ
エステルの混合物が得られる。
エステルの混合物が得られる。
もつとも、この後者の方法はしばしばレチノイン基の
異性化を惹き起こす。
異性化を惹き起こす。
本発明はさらに、有効成分としてエリスロマイシン
Ａ、リンコマイシン又はクリンダマイシンの全トランス
−又は13−シス−レチノイン酸エステル又はその塩の少
なくとも一種を、組成物の全重量に対して0.01〜10重量
％、より好ましくは0.05〜１重量％の濃度で含有してな
る種々の皮膚病、特に座瘡の治療用の局所、経口、非経
口又は直腸投与し得る組成物又は化粧料組成物を提供す
るものである。
Ａ、リンコマイシン又はクリンダマイシンの全トランス
−又は13−シス−レチノイン酸エステル又はその塩の少
なくとも一種を、組成物の全重量に対して0.01〜10重量
％、より好ましくは0.05〜１重量％の濃度で含有してな
る種々の皮膚病、特に座瘡の治療用の局所、経口、非経
口又は直腸投与し得る組成物又は化粧料組成物を提供す
るものである。
有効成分としてエリスロマイシンＡ、リンコマイシ
ン、又はクリンダマイシンの全トランス−又は13−シス
−レチノイン酸エステルの少なくとも一種を含有してな
る本発明の皮膚病治療用組成物又は化粧料組成物の調製
のためには、医薬、化粧料及び類似の分野の文献記載の
基剤及び添加物を使用することができる。
ン、又はクリンダマイシンの全トランス−又は13−シス
−レチノイン酸エステルの少なくとも一種を含有してな
る本発明の皮膚病治療用組成物又は化粧料組成物の調製
のためには、医薬、化粧料及び類似の分野の文献記載の
基剤及び添加物を使用することができる。
溶液型製剤の調製のためにはたとえば生理学的観点か
ら許容できる一種又はそれ以上の有機溶剤を利用し得
る。
ら許容できる一種又はそれ以上の有機溶剤を利用し得
る。
許容できる有機溶剤は特にアセトン、イソプロピルア
ルコール、脂肪酸トリグリセリド、グリコールエーテ
ル、短鎖の酸のC1〜C4アルキルエステル及びポリテトラ
ヒドロフランのエーテルからなる群から選ばれる。
ルコール、脂肪酸トリグリセリド、グリコールエーテ
ル、短鎖の酸のC1〜C4アルキルエステル及びポリテトラ
ヒドロフランのエーテルからなる群から選ばれる。
本発明による皮膚病治療用組成物又は化粧料組成物は
また組成物の全重量に対して0.5〜20重量％の割合のセ
ルロース及び／又はセルロース誘導体のような濃化剤を
含有し得る。
また組成物の全重量に対して0.5〜20重量％の割合のセ
ルロース及び／又はセルロース誘導体のような濃化剤を
含有し得る。
さらに本発明によるかゝる組成物は少なくとも一種の
他の公知の抗座瘡剤を少なくとも一種の本発明による抗
生物質のレチノイン酸エステルと組合わせて含むことが
できる。
他の公知の抗座瘡剤を少なくとも一種の本発明による抗
生物質のレチノイン酸エステルと組合わせて含むことが
できる。
所要ならば、酸化防止剤、防腐剤、香料及び着色料か
らなる群から選んだ慣用の添加剤を添加することができ
る。
らなる群から選んだ慣用の添加剤を添加することができ
る。
使用し得る酸化防止剤の代表的なものとしては、たと
えばｔ−ブチルヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシア
ニソール、ブチルヒドロキシトルエン及びα−トコフエ
ロール及びそれらの誘導体があげられる。
えばｔ−ブチルヒドロキシキノン、ブチルヒドロキシア
ニソール、ブチルヒドロキシトルエン及びα−トコフエ
ロール及びそれらの誘導体があげられる。
本発明による化合物の薬理学的及び生薬的（galeniqu
es）形質転換は既知の様式で行なわれる。
es）形質転換は既知の様式で行なわれる。
生薬的製剤の形は皮膚への局所投与のためにはクリー
ム、乳液、ゲル、多少とも濃厚なローシヨン、ローシヨ
ンを含浸したパツド（タンポン）、ポマード、棒型剤又
はスプレー又は発泡剤（ムース）の形態のエーロゾル製
剤とすることができる。
ム、乳液、ゲル、多少とも濃厚なローシヨン、ローシヨ
ンを含浸したパツド（タンポン）、ポマード、棒型剤又
はスプレー又は発泡剤（ムース）の形態のエーロゾル製
剤とすることができる。
経口投与用組成物は錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣
錠、シロツプ、懸濁液、乳濁液、粉末、顆粒又は溶液の
形態とすることができる。経口投与における投与量は約
0.1mg〜5mg/kg/日、好ましくは約1mg〜2.5mg/kg/日であ
る。これらの組成物はまた坐薬の形とすることもでき
る。
錠、シロツプ、懸濁液、乳濁液、粉末、顆粒又は溶液の
形態とすることができる。経口投与における投与量は約
0.1mg〜5mg/kg/日、好ましくは約1mg〜2.5mg/kg/日であ
る。これらの組成物はまた坐薬の形とすることもでき
る。
本発明に従う局所用組成物を使用する座瘡の処置は、
毎日２〜３回、処置すべき皮膚領域に十分な量を適用
し、これを６〜30週間、好ましくは12〜24週間の期間行
なうことからなる。
毎日２〜３回、処置すべき皮膚領域に十分な量を適用
し、これを６〜30週間、好ましくは12〜24週間の期間行
なうことからなる。
本発明に従う組成物はまた予防のために、すなわち座
瘡に冒され易い皮膚領域に用いることもできる。
瘡に冒され易い皮膚領域に用いることもできる。
抗生物質レチノイン酸エステル類の活性の比較試験 エリスロマイシンＡ、シリコマイシン及びクリンダマ
イシンのレチノイン酸エステルの活性を、最小阻止濃度
（MIC）を測定する目的に使用される希釈法、すなわち
G.A.DENYSら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy
（1983）23,335−337及びJ.J.LEYDENら、J.Am.Acad.Der
matol.（1983）８（１）,41−45に記載されかつ従来使
用されてきた方法に従つて、プロピオニバクテリウム
アクネスの菌株としてCUNLIFFE及びHOLLANDにより提供
されたP37株を用いて試験した。
イシンのレチノイン酸エステルの活性を、最小阻止濃度
（MIC）を測定する目的に使用される希釈法、すなわち
G.A.DENYSら、Antimicrobial Agents and Chemotherapy
（1983）23,335−337及びJ.J.LEYDENら、J.Am.Acad.Der
matol.（1983）８（１）,41−45に記載されかつ従来使
用されてきた方法に従つて、プロピオニバクテリウム
アクネスの菌株としてCUNLIFFE及びHOLLANDにより提供
されたP37株を用いて試験した。
このP37株は下記の刊行物に記載される試験の対象と
なつたものである： −J.GREENMAN,K.T.HOLLAND及びW.J.CUNLIFFE,Journal
of General Microbiology（1983）129,1301−1307: −E.INGHAM,K.T.HOLLAND,G.GOWLAND及びW.J.CUNLIFF
E,同上文献（1980）118,59−65:及び −K.T.HOLLAND.J.GREENMAN及びW.J.CUNLIFFE,Journal
of Applied Bacteriology（1979）47,383−394。
なつたものである： −J.GREENMAN,K.T.HOLLAND及びW.J.CUNLIFFE,Journal
of General Microbiology（1983）129,1301−1307: −E.INGHAM,K.T.HOLLAND,G.GOWLAND及びW.J.CUNLIFF
E,同上文献（1980）118,59−65:及び −K.T.HOLLAND.J.GREENMAN及びW.J.CUNLIFFE,Journal
of Applied Bacteriology（1979）47,383−394。
感受性及び耐性の微生物群の選別及び分離 P37株は最小阻止濃度（MIC＝0.78μg/ml）の示すとお
りエリスロマイシンに感受性である。
りエリスロマイシンに感受性である。
これに反して、同じ培地〔RCM＊19/20,DMSO19/20容量
比：＊RCM＝強化クロストリジウム培地（OXOID）〕に対
してこの菌株を徐々に安定化させる目的でこの培地中で
連続８回継代二次培養した後、下記のごとくエリスロマ
イシンに対する漸進的耐性が発現された： −ペトリ皿内の寒天培地（RCM＋プラゾリドン）上に
標準化された接種菌（inoculum）（DO＝1.8:450nmにお
いて）を載置した後、このペトリ皿の中央に直径9mmの
円板を載置し、この円板上にエリスロマイシン50μｇ
（DMSO中の溶液として）を置く。
比：＊RCM＝強化クロストリジウム培地（OXOID）〕に対
してこの菌株を徐々に安定化させる目的でこの培地中で
連続８回継代二次培養した後、下記のごとくエリスロマ
イシンに対する漸進的耐性が発現された： −ペトリ皿内の寒天培地（RCM＋プラゾリドン）上に
標準化された接種菌（inoculum）（DO＝1.8:450nmにお
いて）を載置した後、このペトリ皿の中央に直径9mmの
円板を載置し、この円板上にエリスロマイシン50μｇ
（DMSO中の溶液として）を置く。
−嫌気性環境（GAS−PAK系、B.B.L.）内で36℃におい
て６日間培養した後に菌株の生長阻止領域は明確に視認
可能であり（全直径＝42mm）、コロニーの圧倒的大部分
は阻止領域の周縁部に存在している。
て６日間培養した後に菌株の生長阻止領域は明確に視認
可能であり（全直径＝42mm）、コロニーの圧倒的大部分
は阻止領域の周縁部に存在している。
他方、その内部には若干のコロニーが明らかに現われ
ている。
ている。
つぎにこれら二つの型のコロニーを（滅菌した白金耳
で）寒天培地を掻きとることによつて採取する。
で）寒天培地を掻きとることによつて採取する。
１） 阻止域内部ではP37E と命名した菌株はエリスロ
マイシンに対して明らかな耐性を有するが故に保有され
ている。
マイシンに対して明らかな耐性を有するが故に保有され
ている。
２） 阻止域の周縁から1cm離れた個所にはP37E と命
名した菌株が保有されている。
名した菌株が保有されている。
単離しかつ培養した後、菌株P37E 及びP37E は下記
のそれぞれのMIC値によつて示されるごとくエリスロマ
イシンに対して著しく異なる感受性を示す。
のそれぞれのMIC値によつて示されるごとくエリスロマ
イシンに対して著しく異なる感受性を示す。
P37 P37E P37E MIC（μg/ml） 0.78 0.78 50 この現象は一定時間の培養において供試微生物群のう
ち50％の生存が認められたエリスロマイシンの濃度を表
わすIC50（50％阻止濃度）の試験により確認される。
ち50％の生存が認められたエリスロマイシンの濃度を表
わすIC50（50％阻止濃度）の試験により確認される。
P37 P37E P37E IC50（μg/ml） 50 ５ 100 菌株P37E 及びP37E に対して試験されたエリスロマ
イシンＡ、リンコマイシン及びクリンダマイシンのレチ
ノイン酸エステルの最小阻止濃度（MIC）（μg/ml）を
次表に示す。
イシンＡ、リンコマイシン及びクリンダマイシンのレチ
ノイン酸エステルの最小阻止濃度（MIC）（μg/ml）を
次表に示す。
下記の表にブドウ状球菌（スタフイロコツカスエピデ
ルミデイス Staphylococcus Epidermidis）の二つの菌
株に対する抗生物質レチノイン酸エステルの最小阻止濃
度を示す： ブドウ状球菌の株３は座瘡患者から採取したものであ
り、一方ブドウ状球菌の株６は非座瘡患者から採取した
ものである。これらの菌株の分離はWILLIAMSON−KLIGMA
Nの方法（“A new mthod for the quantitative invest
igation of cutaneous bacteria"P.WILLIAMSON及びA.KL
IGMAN,J.I.D.,第45巻、第６号、（1965）に従つて行な
つた。採取試料の十進法希釈を行ない、これらの希釈物
0.1mlをブドウ状球菌の分離のできる選択的培地に接種
した。
ルミデイス Staphylococcus Epidermidis）の二つの菌
株に対する抗生物質レチノイン酸エステルの最小阻止濃
度を示す： ブドウ状球菌の株３は座瘡患者から採取したものであ
り、一方ブドウ状球菌の株６は非座瘡患者から採取した
ものである。これらの菌株の分離はWILLIAMSON−KLIGMA
Nの方法（“A new mthod for the quantitative invest
igation of cutaneous bacteria"P.WILLIAMSON及びA.KL
IGMAN,J.I.D.,第45巻、第６号、（1965）に従つて行な
つた。採取試料の十進法希釈を行ない、これらの希釈物
0.1mlをブドウ状球菌の分離のできる選択的培地に接種
した。
第１の表において確かめ得るとおり、エリスロマイシ
ンＡ及びリンコマイシンのレチノイン酸エステルは耐性
のプロピオニバクテリウム アクネスに対して親の抗生
物質よりも活性である。さらに、エリスロマイシンＡの
２′位のオレイルエステル（米国特許第2,862,921号明
細書）ならびにクリンダマイシンの３位のオレイルエス
テル（***特許出願公開第2,017,003号公報）が対照の
エステルとして用いられているが、感受性菌株（P37
E ）及び耐性菌株（P37E ）に対して本発明のエステ
ルよりも明らかに活性が低く、したがつて本発明のレチ
ノイン酸エステル、特にエリスロマイシンＡ及びクリン
ダマイシンのレチノイン酸エステルの利点が明示され
る。第２の表はこれら抗生物質のレチノイル酸エステル
はブドウ状球菌（スタフイロコツカス エピデルミデイ
ス）の菌株に対しては親の抗生物質よりかなり活性が劣
つているけれども、“皮膚の生態”に対するこれらエス
テルすべての利点を示している。
ンＡ及びリンコマイシンのレチノイン酸エステルは耐性
のプロピオニバクテリウム アクネスに対して親の抗生
物質よりも活性である。さらに、エリスロマイシンＡの
２′位のオレイルエステル（米国特許第2,862,921号明
細書）ならびにクリンダマイシンの３位のオレイルエス
テル（***特許出願公開第2,017,003号公報）が対照の
エステルとして用いられているが、感受性菌株（P37
E ）及び耐性菌株（P37E ）に対して本発明のエステ
ルよりも明らかに活性が低く、したがつて本発明のレチ
ノイン酸エステル、特にエリスロマイシンＡ及びクリン
ダマイシンのレチノイン酸エステルの利点が明示され
る。第２の表はこれら抗生物質のレチノイル酸エステル
はブドウ状球菌（スタフイロコツカス エピデルミデイ
ス）の菌株に対しては親の抗生物質よりかなり活性が劣
つているけれども、“皮膚の生態”に対するこれらエス
テルすべての利点を示している。
以下例証のために、本発明による抗生物質レチノイン
酸エステルの製造例及び皮膚病、特に座瘡の処置に使用
される治療病治療用組成物又は化粧料組成物の処方例を
示す。
酸エステルの製造例及び皮膚病、特に座瘡の処置に使用
される治療病治療用組成物又は化粧料組成物の処方例を
示す。
実施例１ ２′−Ｏ−（13−シス）−レチノイル−エリスロマイ
シンＡの製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、無水テトラヒドロフ
ラン35mlに13−シス−レチノイン酸5g（16.6ミリモル）
を溶解する。この反応混合物を０℃に冷却し、ついで無
水ピリジン3ml（38ミリモル）及びクロル蟻酸エチル1.6
ml（16.6ミリモル）を注加する。この溶液を５分間撹拌
してから、炭酸水素ナトリウム2.5g（30ミリモル）を、
ついで予めテトラヒドロフラン150mlに溶解したエリス
ロマイシンA4.9g（6.7ミリモル）を添加する。ついで反
応混合物を10時間撹拌しながら常温に戻す（シリカゲル
薄層クロマトグラフイー：メチレンクロリド/10％メタ
ノール）。この溶液を水60mlに注入し、ついで酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過し、ついで減圧下で濃縮する。かく得られた粗生成
物をシリカゲル カラム上で酢酸エチル（７）／ヘキサ
ン（３）を溶離剤としてクロマトグラフイー（HPLC）処
理して純粋な２′−Ｏ−（13−シス）−レチノイル−エ
リスロマイシンA4.4g（収率65％）を単離する。
シンＡの製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、無水テトラヒドロフ
ラン35mlに13−シス−レチノイン酸5g（16.6ミリモル）
を溶解する。この反応混合物を０℃に冷却し、ついで無
水ピリジン3ml（38ミリモル）及びクロル蟻酸エチル1.6
ml（16.6ミリモル）を注加する。この溶液を５分間撹拌
してから、炭酸水素ナトリウム2.5g（30ミリモル）を、
ついで予めテトラヒドロフラン150mlに溶解したエリス
ロマイシンA4.9g（6.7ミリモル）を添加する。ついで反
応混合物を10時間撹拌しながら常温に戻す（シリカゲル
薄層クロマトグラフイー：メチレンクロリド/10％メタ
ノール）。この溶液を水60mlに注入し、ついで酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過し、ついで減圧下で濃縮する。かく得られた粗生成
物をシリカゲル カラム上で酢酸エチル（７）／ヘキサ
ン（３）を溶離剤としてクロマトグラフイー（HPLC）処
理して純粋な２′−Ｏ−（13−シス）−レチノイル−エ
リスロマイシンA4.4g（収率65％）を単離する。
融点＝82℃（ヘキサン／酢酸エチル） ▲〔α〕22 D▼＝−17゜（ｃ＝6mg/mlジクロルメタン） 微量分析:C57H93NO14;分子量＝1016.4 計算値:C,67.36 H,9.22 N,1.38％ 実測値:C,67.48 H,9.32 N,1.38％ 赤外線:1735cm+1に吸収帯（エステル）13 C NMR（CDCl3、内部標準T.M.S.） １′（−2.2ppm）及び３′（−2.1ppm）の負のγ効果
は２′のエステル位置を示す。レチノイル鎖の炭素Ｃ″
20（20.94ppm）,C″14（117.28ppm）及びＣ″12（131.9
ppm）はレチノイル鎖の13−シス立体構造に一致する。
は２′のエステル位置を示す。レチノイル鎖の炭素Ｃ″
20（20.94ppm）,C″14（117.28ppm）及びＣ″12（131.9
ppm）はレチノイル鎖の13−シス立体構造に一致する。
実施例２ ２′−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−エリスロマ
イシンＡの製造 不活性雰囲気下のフロスコ中で、無水テトラヒドロフ
ラン35mlに（全トランス）レチノイン酸5g（16.6ミリモ
ル）を溶解し、この反応混合物を０℃に冷却し、ついで
無水ピリジン3ml（38ミリモル）及びクロル蟻酸エチル
1.6ml（1.6ミリモル）を注加する。この溶液を５分間撹
拌してから、炭酸水素ナトリウム2.5g（30ミリモル）
を、ついで予めテトラヒドロフラン150mlに溶解したエ
リスロマイシンA4.9g（6.7ミリモル）を添加する。つい
で反応混合物を10時間撹拌しつつ常温まで戻す（シリカ
ゲル薄層クロマトグラフイー：メチレンクロリド/10％
メタノール）。溶液を60mlの水に注入し、ついで酢酸エ
チルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、ついで減圧下で濃縮する。かく得られた粗
生成物をシリカゲルカラム上で溶離剤として酢酸エチル
（７）／ヘキサン（３）を用いてクロマトグラフイー処
理（HPLC）して純粋な２′−Ｏ−（全トランス）−レチ
ノイル−エリスロマイシンA4.1g（収率60％）を単離す
る。
イシンＡの製造 不活性雰囲気下のフロスコ中で、無水テトラヒドロフ
ラン35mlに（全トランス）レチノイン酸5g（16.6ミリモ
ル）を溶解し、この反応混合物を０℃に冷却し、ついで
無水ピリジン3ml（38ミリモル）及びクロル蟻酸エチル
1.6ml（1.6ミリモル）を注加する。この溶液を５分間撹
拌してから、炭酸水素ナトリウム2.5g（30ミリモル）
を、ついで予めテトラヒドロフラン150mlに溶解したエ
リスロマイシンA4.9g（6.7ミリモル）を添加する。つい
で反応混合物を10時間撹拌しつつ常温まで戻す（シリカ
ゲル薄層クロマトグラフイー：メチレンクロリド/10％
メタノール）。溶液を60mlの水に注入し、ついで酢酸エ
チルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、ついで減圧下で濃縮する。かく得られた粗
生成物をシリカゲルカラム上で溶離剤として酢酸エチル
（７）／ヘキサン（３）を用いてクロマトグラフイー処
理（HPLC）して純粋な２′−Ｏ−（全トランス）−レチ
ノイル−エリスロマイシンA4.1g（収率60％）を単離す
る。
融点:76℃（酢酸エチル／ヘキサン） ▲〔α〕22 D▼＝−65゜（ｃ＝2mg/mlジクロルメタン） 微量分析:C57H93NO14・4H2O;分子量＝1088.5 計算値:C,62.89 H,9.35 N,1.29％ 実測値:C,62.91 H,8.90 N,1.29％13 C NMR（CDCl3,内部標準T.M.S.） １′（−2ppm）及び３′（−1.9ppm）の負のγ効果は
２位のエステルを示す。Ｃ″20（14.1ppm）、Ｃ″14（1
19.36ppm）及びＣ″12（135.19ppm）の炭素はレチノイ
ル鎖の全トランス立体構造と一致する。
２位のエステルを示す。Ｃ″20（14.1ppm）、Ｃ″14（1
19.36ppm）及びＣ″12（135.19ppm）の炭素はレチノイ
ル鎖の全トランス立体構造と一致する。
実施例３ ３−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−クリンダマイ
シンの製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、全トランスレチノイ
ン酸5g（16.6ミリモル）を無水テトラヒドロフラン30ml
に溶解する。反応混合物を０℃に冷却し、ついで無水ピ
リジン6ml（76ミリモル）及びクロル蟻酸エチル1.6ml
（16.6ミリモル）を注加する。溶液を５分間撹拌した
後、炭酸水素ナトリウム1.25g（15ミリモル）を、つい
で予めヒドラヒドロフラン（８）／ピリジン（２）の混
合物100mlに溶解したクリンダマイシン2.35g（5.5ミリ
モル）を添加する。ついで反応混合物を10時間撹拌しな
がら常温に戻す（シリカゲル薄層クロマトグラフイー、
メチレンクロリド/5％メタノール）。溶液を水80mlに注
入し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、ついで減圧下で濃縮す
る。かく得られた粗生成物をシリカゲルカラム上で遊離
剤として酢酸エチル（５）／ヘキサン（５）を用いてク
ロマトグラフイー（HPLC）処理して純粋な３−Ｏ−（全
トランス）−レチノイル−クリンダマイシン2.15g（収
率55％）を単離する。
シンの製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、全トランスレチノイ
ン酸5g（16.6ミリモル）を無水テトラヒドロフラン30ml
に溶解する。反応混合物を０℃に冷却し、ついで無水ピ
リジン6ml（76ミリモル）及びクロル蟻酸エチル1.6ml
（16.6ミリモル）を注加する。溶液を５分間撹拌した
後、炭酸水素ナトリウム1.25g（15ミリモル）を、つい
で予めヒドラヒドロフラン（８）／ピリジン（２）の混
合物100mlに溶解したクリンダマイシン2.35g（5.5ミリ
モル）を添加する。ついで反応混合物を10時間撹拌しな
がら常温に戻す（シリカゲル薄層クロマトグラフイー、
メチレンクロリド/5％メタノール）。溶液を水80mlに注
入し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、ついで減圧下で濃縮す
る。かく得られた粗生成物をシリカゲルカラム上で遊離
剤として酢酸エチル（５）／ヘキサン（５）を用いてク
ロマトグラフイー（HPLC）処理して純粋な３−Ｏ−（全
トランス）−レチノイル−クリンダマイシン2.15g（収
率55％）を単離する。
融点:62℃ ▲〔α〕22 D▼＝＋50゜（ｃ＝100mg/mlジクロルメタ
ン） 微量分析:C38H59N2SO6Cl・2.5H2O;分子量:752.5 計算値:C,60.44 H,8.08 N,3.23％ 実測値:C,60.66 H,8.57 N,3.72％13 C NMR（CDCl3、内部標準T.M.S.）：負のγ効果４位
の（−2.8ppm）及び２位（−1.9ppm）。
ン） 微量分析:C38H59N2SO6Cl・2.5H2O;分子量:752.5 計算値:C,60.44 H,8.08 N,3.23％ 実測値:C,60.66 H,8.57 N,3.72％13 C NMR（CDCl3、内部標準T.M.S.）：負のγ効果４位
の（−2.8ppm）及び２位（−1.9ppm）。
Ｃ″14（117.84ppm）及びＣ″20（14.11ppm）の化学
シフトはレチノイル鎖の全トランス立体構造を確認す
る。
シフトはレチノイル鎖の全トランス立体構造を確認す
る。
実施例４ ３−Ｏ−（13−シス）−レチノイル−クリンダマイシ
ンの製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、13−シス−レチノイ
ン酸5g（16.6ミリモル）を無水テトラヒドロフラン30ml
に溶解する。反応混合物を０℃に冷却し、ついで無水ピ
リジン6ml（76ミリモル）及びクロル蟻酸エチル1.6ml
（16.6ミリモル）を注加する。溶液を５分間撹拌した
後、炭酸水素ナトリウム1.25g（15ミリモル）を、つい
で予めテトラヒドロフラン（８）／ピリジン（２）の混
合物100mlに溶解したクリンダマイシン2.35g（5.5ミリ
モル）を添加する。ついで反応混合物を10時間撹拌しな
がら常温に戻す（シリカゲル薄層クロマトグラフイー：
メチレンクロリド/5％メタノール）。この溶液を水80ml
に注入し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、ついで減圧下で濃縮
する。かく得られた粗生成物をシリカゲルカラム上で溶
離剤として酢酸エチル（５）／ヘキサン（５）を用いて
クロマトグラフイー（HPLC）処理して純粋な３−Ｏ（13
−シス）−レチノイル−クリンダマイシン2g（収率51
％）を単離する。
ンの製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、13−シス−レチノイ
ン酸5g（16.6ミリモル）を無水テトラヒドロフラン30ml
に溶解する。反応混合物を０℃に冷却し、ついで無水ピ
リジン6ml（76ミリモル）及びクロル蟻酸エチル1.6ml
（16.6ミリモル）を注加する。溶液を５分間撹拌した
後、炭酸水素ナトリウム1.25g（15ミリモル）を、つい
で予めテトラヒドロフラン（８）／ピリジン（２）の混
合物100mlに溶解したクリンダマイシン2.35g（5.5ミリ
モル）を添加する。ついで反応混合物を10時間撹拌しな
がら常温に戻す（シリカゲル薄層クロマトグラフイー：
メチレンクロリド/5％メタノール）。この溶液を水80ml
に注入し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、ついで減圧下で濃縮
する。かく得られた粗生成物をシリカゲルカラム上で溶
離剤として酢酸エチル（５）／ヘキサン（５）を用いて
クロマトグラフイー（HPLC）処理して純粋な３−Ｏ（13
−シス）−レチノイル−クリンダマイシン2g（収率51
％）を単離する。
融点:95℃（ヘキサン／酢酸エチル） ▲〔α〕22 D▼＝＋111゜（ｃ＝15mg/mlジクロルメタ
ン） 微量分析:C38H59ClN2SO6;分子量:707.4 計算値:C、64.52 H,8.41％ 実測値:C,64.47 H,8.45％13 C NMR（CDCl3、内部標準T.M.S.） エステルの位置は３位（＋1.77ppm）の正β効果及び
２位（−1.4ppm）及び４位（−2.5ppm）の負γ効果によ
つて示される。13−シスの配位はＣ″20（20.93ppm）及
びＣ″14（115.94ppm）により確認される。
ン） 微量分析:C38H59ClN2SO6;分子量:707.4 計算値:C、64.52 H,8.41％ 実測値:C,64.47 H,8.45％13 C NMR（CDCl3、内部標準T.M.S.） エステルの位置は３位（＋1.77ppm）の正β効果及び
２位（−1.4ppm）及び４位（−2.5ppm）の負γ効果によ
つて示される。13−シスの配位はＣ″20（20.93ppm）及
びＣ″14（115.94ppm）により確認される。
実施例５ ３−Ｏ−（13−シス）−レチノイル−リンコマイシン
の製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、13−シスレチノイン
酸5g（16.6ミリモル）を無水テトラヒドロフラン30mlに
溶解する。反応混合物を０℃に冷却し、ついで無水ピリ
ジン6ml（76ミリモル）及びクロル蟻酸エチル1.6ml（1
6.6ミリモル）を注加する。溶液を５分間撹拌した後、
炭素水素ナトリウム1.25g（15ミリモル）を、ついで予
めテトラヒドロフラン（７）／ピリジン（３）の混合物
100mlに溶解したリンコマイシン2.2g（5.4ミリモル）を
添加する。ついで反応混合物を10時間撹拌しながら常温
に戻す（シリカゲル薄層クロマトグラフイー：メチレン
クロリド/10％メタノール）。この溶液を水100ml中に注
入し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、ついで減圧下で濃縮す
る。かく得られた粗生成物をシリカゲル・カラム上で溶
離剤として酢酸エチル（８）／ヘキサン（２）を用いて
ケロマトグラフイー（HPLC）処理して純粋な３−Ｏ−
（13−シス）−レチノイル−リンコマイシン1.85g（収
率50％）を単離する。
の製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、13−シスレチノイン
酸5g（16.6ミリモル）を無水テトラヒドロフラン30mlに
溶解する。反応混合物を０℃に冷却し、ついで無水ピリ
ジン6ml（76ミリモル）及びクロル蟻酸エチル1.6ml（1
6.6ミリモル）を注加する。溶液を５分間撹拌した後、
炭素水素ナトリウム1.25g（15ミリモル）を、ついで予
めテトラヒドロフラン（７）／ピリジン（３）の混合物
100mlに溶解したリンコマイシン2.2g（5.4ミリモル）を
添加する。ついで反応混合物を10時間撹拌しながら常温
に戻す（シリカゲル薄層クロマトグラフイー：メチレン
クロリド/10％メタノール）。この溶液を水100ml中に注
入し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、ついで減圧下で濃縮す
る。かく得られた粗生成物をシリカゲル・カラム上で溶
離剤として酢酸エチル（８）／ヘキサン（２）を用いて
ケロマトグラフイー（HPLC）処理して純粋な３−Ｏ−
（13−シス）−レチノイル−リンコマイシン1.85g（収
率50％）を単離する。
融点:95℃（ヘキサン／酢酸エチル） ▲〔α〕22 D▼＝＋103゜（ｃ＝7mg/mlジクロルメタン） 微量分析:C38H60N2SO7・2.5H2O;分子量:734.5 計算値:C,62.18 H,9.03％ 実測値:C,62.33 H,8.64％13 C NMR（CDCl3、内部標準T.M.S.） エステルの位置は３位（＋1.6ppm）の正β効果及び２
位（−2.4ppm及び４位（−1.9ppm）の負γ効果により示
される。13−シスの配位はＣ″20（20.98ppm）及びＣ″
14（115.83ppm）によつて確認される。
位（−2.4ppm及び４位（−1.9ppm）の負γ効果により示
される。13−シスの配位はＣ″20（20.98ppm）及びＣ″
14（115.83ppm）によつて確認される。
実施例６ ７−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−リンコマイシ
ン、３−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−リンコマイ
シン及び２−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−リンコ
マイシンのモノエステル混合物の製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、リンコマイシン30g
（74ミリモル）を無水N,N−ジメチルホルムアミド300ml
に溶解し、ついでカリウム第３級ブチラート830mg（7.4
ミリモル）を添加し、常温において撹拌を90分間続け
る。つぎに無水N,N−ジメチルホルムアミド150ml中の１
−（全トランス）−レチノイル−イミダゾール13g（37
ミリモル）の溶液を注加し、得られる媒質を常温で12時
間撹拌する（シリカゲル薄層クロマトグラフイー：メチ
レンクロリド/7.5％メタノール）。この溶液を水500ml
に注入し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、ついで減圧下で濃縮
する。かく得られた粗生成物をシリカゲルカラム上で溶
離剤として酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用いて
クロマトグラフイー（HPLC）処理してリンコマイシンの
2,3及び７位の全トランスレチノイン酸モノエステルの
混合物39g（77％）を分離する。13 C NMR（CDCl3,内部標準T.M.S.） −８位（−2.5ppm）及び６位（−3.8ppm）の負γ効果
はモノエステルの７位のエステル化部位を示す。
ン、３−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−リンコマイ
シン及び２−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−リンコ
マイシンのモノエステル混合物の製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、リンコマイシン30g
（74ミリモル）を無水N,N−ジメチルホルムアミド300ml
に溶解し、ついでカリウム第３級ブチラート830mg（7.4
ミリモル）を添加し、常温において撹拌を90分間続け
る。つぎに無水N,N−ジメチルホルムアミド150ml中の１
−（全トランス）−レチノイル−イミダゾール13g（37
ミリモル）の溶液を注加し、得られる媒質を常温で12時
間撹拌する（シリカゲル薄層クロマトグラフイー：メチ
レンクロリド/7.5％メタノール）。この溶液を水500ml
に注入し、ついで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、過し、ついで減圧下で濃縮
する。かく得られた粗生成物をシリカゲルカラム上で溶
離剤として酢酸エチル（７）／ヘキサン（３）を用いて
クロマトグラフイー（HPLC）処理してリンコマイシンの
2,3及び７位の全トランスレチノイン酸モノエステルの
混合物39g（77％）を分離する。13 C NMR（CDCl3,内部標準T.M.S.） −８位（−2.5ppm）及び６位（−3.8ppm）の負γ効果
はモノエステルの７位のエステル化部位を示す。
−１位（−4ppm）の負γ効果は２位のモノエステル
を、また２位（−2ppm）及び４位（−2.6ppm）の負γ効
果は３位のモノエステルの部位を示す。C1の位置（複
数）は２位のモノエステルについて85.06ppmに、７位の
モノエステルについて88.45ppmに３位のモノエステルに
ついて89.67ppmにある。
を、また２位（−2ppm）及び４位（−2.6ppm）の負γ効
果は３位のモノエステルの部位を示す。C1の位置（複
数）は２位のモノエステルについて85.06ppmに、７位の
モノエステルについて88.45ppmに３位のモノエステルに
ついて89.67ppmにある。
全トランスレチノイル鎖の立体配置はＣ″14について
は117.78ppmに、またＣ″20については14.08ppmに示さ
れる:13−シス異性体を示す115.2ppm（Ｃ″14）のピー
クの存在により痕跡の異性化が認められる。
は117.78ppmに、またＣ″20については14.08ppmに示さ
れる:13−シス異性体を示す115.2ppm（Ｃ″14）のピー
クの存在により痕跡の異性化が認められる。
実施例７ ２−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−クリンダマイ
シン、３−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−クリンダ
マイシン及び４−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−ク
リンダマイシンのモノエステル混合物の製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、クリンダマイシン20
g（47ミリモル）を無水N,N−ジメチルホルムアミド250m
lに溶解し、ついでカリウム第３級ブチラート527mg（4.
7ミリモル）をこの反応媒質に加えて常温で90分間撹拌
する。ついで無水N,N−ジメチルホルムアミド150ml中の
１−（全トランス）−レチノイル−イミダゾール8.250g
（23.5ミリモル）を溶液を注加し、生じた反応媒体を常
温で12時間撹拌する（シリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー：メチレンクロリド/5％メタノール）。続いてこの溶
液を水500mlに注加し、ついで酢酸エチルで抽出する。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、ついで
減圧下で濃縮する。かく得られた粗生成物をシリカゲル
カラム上で溶離剤として酢酸エチル（５）／ヘキサン
（５）を用いてクロマトグラフイー（HPLC）処理してグ
リンダマイシンの2,3及び４位の全トランスレチノイン
酸モノエステルの混合物28g（85％）を分離する。13 CNMR（CDCl3、内部標準T.M.S.） −１位（−3ppm）の負γ効果は２位のエステル化を示
す。
シン、３−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−クリンダ
マイシン及び４−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−ク
リンダマイシンのモノエステル混合物の製造 不活性雰囲気下のフラスコ中で、クリンダマイシン20
g（47ミリモル）を無水N,N−ジメチルホルムアミド250m
lに溶解し、ついでカリウム第３級ブチラート527mg（4.
7ミリモル）をこの反応媒質に加えて常温で90分間撹拌
する。ついで無水N,N−ジメチルホルムアミド150ml中の
１−（全トランス）−レチノイル−イミダゾール8.250g
（23.5ミリモル）を溶液を注加し、生じた反応媒体を常
温で12時間撹拌する（シリカゲル薄層クロマトグラフイ
ー：メチレンクロリド/5％メタノール）。続いてこの溶
液を水500mlに注加し、ついで酢酸エチルで抽出する。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、ついで
減圧下で濃縮する。かく得られた粗生成物をシリカゲル
カラム上で溶離剤として酢酸エチル（５）／ヘキサン
（５）を用いてクロマトグラフイー（HPLC）処理してグ
リンダマイシンの2,3及び４位の全トランスレチノイン
酸モノエステルの混合物28g（85％）を分離する。13 CNMR（CDCl3、内部標準T.M.S.） −１位（−3ppm）の負γ効果は２位のエステル化を示
す。
−４位（−2.8ppm）及び２位（−1.9ppm）の負γ効果
は３位のモノエステルを、３位の弱い負γ効果は４位の
モノエステルをそれぞれ示す。
は３位のモノエステルを、３位の弱い負γ効果は４位の
モノエステルをそれぞれ示す。
C1の位置（複数）は２位のモノエステルについては8
4.63ppmに、３位のモノエステルについては88.79ppm
に、４位のモノエステルについては87.98ppmにある。
4.63ppmに、３位のモノエステルについては88.79ppm
に、４位のモノエステルについては87.98ppmにある。
レチノイル鎖の全トランス立体配置が大部分を占める
（Ｃ″14は117.5pmに、またＣ″20は14.08ppmに）が、
痕跡の異性化が特にＣ″20及びＣ″14において明らかに
認められる。
（Ｃ″14は117.5pmに、またＣ″20は14.08ppmに）が、
痕跡の異性化が特にＣ″20及びＣ″14において明らかに
認められる。
皮膚病治療用組成物及び化粧料組成物 A.座瘡の局所処置用ゲル 1.ヒドロキシプロピルセルロース 1 ｇ ブチルヒドロキシトルエン 0.05g ３−Ｏ−（13−シス）レチノイル−リンコマイシン 0.
5 g イソプロパノールを加えて合計で 100 ｇ 2.ヒドロキシプロピルセルロース 1.5 g ブチルヒドロキシトルエン 0.05g ３−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−クリンダマイシ
ン 0.3 g イソプロパノールを加えて合計で 100 ｇ B.座瘡の局所処置用ローシヨン 1.ブチルヒドロキシトルエン 0.05g ２′−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−エリスロマイ
シンＡ 1 ｇ C8−C12脂肪酸トリグリセリドを加えて合計で 100 ｇ この処方例において、活性化合物は等量の２′−Ｏ−
（13−シス）−レチノイル−エリスロマイシンＡによつ
て代替できる。
5 g イソプロパノールを加えて合計で 100 ｇ 2.ヒドロキシプロピルセルロース 1.5 g ブチルヒドロキシトルエン 0.05g ３−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−クリンダマイシ
ン 0.3 g イソプロパノールを加えて合計で 100 ｇ B.座瘡の局所処置用ローシヨン 1.ブチルヒドロキシトルエン 0.05g ２′−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−エリスロマイ
シンＡ 1 ｇ C8−C12脂肪酸トリグリセリドを加えて合計で 100 ｇ この処方例において、活性化合物は等量の２′−Ｏ−
（13−シス）−レチノイル−エリスロマイシンＡによつ
て代替できる。
2.ブチルヒドロキシトルエン 0.05g ３−Ｏ−（13−シス）−レチノイル−クリンダマイシン
0.7 g （たゞしｎ＝５）の ポリテトラヒドロフラン・ジメチルエーテル（粘度22セ
ンチポイズ）を加えて合計で 100 ｇ C.座瘡の局所処置用棒型剤 白色ワセリン 52g ワセリン油 15g 精製パラフイン 32g ２′−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−エリスロマイ
シンＡ 1g D.坐薬（１単位用組成） ２′−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−エリスロマイ
シンＡ 0.05g C8−C12脂肪酸トリグリセリド 0.25g 半合成トリグリセリドを加えて合計で 2 ｇ E.500mgカプセル カプセルの壁面はグリセリン、ソルビツト及びゼラチ
ンから形成する。
0.7 g （たゞしｎ＝５）の ポリテトラヒドロフラン・ジメチルエーテル（粘度22セ
ンチポイズ）を加えて合計で 100 ｇ C.座瘡の局所処置用棒型剤 白色ワセリン 52g ワセリン油 15g 精製パラフイン 32g ２′−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−エリスロマイ
シンＡ 1g D.坐薬（１単位用組成） ２′−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−エリスロマイ
シンＡ 0.05g C8−C12脂肪酸トリグリセリド 0.25g 半合成トリグリセリドを加えて合計で 2 ｇ E.500mgカプセル カプセルの壁面はグリセリン、ソルビツト及びゼラチ
ンから形成する。
1.活性化合物50mgを含有するカプセル ２′−Ｏ−（13−シス）−レチノイル−エリスロマイシ
ンＡ 50mg ワセリン油 200mg 濃稠ワセリン油 250mg 2.活性化合物10mgを含有するカプセル ２′−Ｏ−（13−シス）レチノイル−エリスロマイシン
Ａ 10 mg ブチルヒドロキシアミノース 0.05g ブチルヒドロキシトルエン 0.05g トルベヘン酸グリセリド 100 ｇ C8−C12脂肪酸トリグリセリドを加えて合計で 500 mg F.カプセル（Gelules） カプセルの壁面はゼラチン及び二酸化チタンから形成
する。
ンＡ 50mg ワセリン油 200mg 濃稠ワセリン油 250mg 2.活性化合物10mgを含有するカプセル ２′−Ｏ−（13−シス）レチノイル−エリスロマイシン
Ａ 10 mg ブチルヒドロキシアミノース 0.05g ブチルヒドロキシトルエン 0.05g トルベヘン酸グリセリド 100 ｇ C8−C12脂肪酸トリグリセリドを加えて合計で 500 mg F.カプセル（Gelules） カプセルの壁面はゼラチン及び二酸化チタンから形成
する。
２′−Ｏ−（全トランス）−レチノイル−エリスロマイ
シンＡ 20mg コロイド状シリカ 2mg マグネシウムステアレート 2mg コーンスターチ 76mg ラクトースを加えて合計で 250mg
シンＡ 20mg コロイド状シリカ 2mg マグネシウムステアレート 2mg コーンスターチ 76mg ラクトースを加えて合計で 250mg
フロントページの続き (72)発明者 アンドレ・ルージエ フランス国．ダマルタン・アン・ゴー ル．アブニユ・デユ・ジエネラル・レク レルク．10
Claims (15)
- 【請求項１】エリスロマイシンＡ、リンコマイシン及び
クリンダマイシンの全−トランス−及び13−シス−レチ
ノイン酸エステル並びにそれらの塩。 - 【請求項２】エリスロマイシンＡのレチノイン酸エステ
ルは２′位にあるものである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 - 【請求項３】リンコマイシン及びクリンダマイシンのレ
チノイン酸エステルは３位にあるものである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】２′−Ｏ−（全トランス）−レチノイルエ
リスロマイシンＡ、２′−Ｏ−（13−シス）−レチノイ
ルエリスロマイシンＡ、３−Ｏ−（13−シス）−レチノ
イルリンコマイシン、３−Ｏ−（全トランス）−レチノ
イルクリンダマイシン及び３−Ｏ−（13−シス）−レチ
ノイルクリンダマイシンからなる群から選んだ化合物で
ある特許請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記
載の化合物。 - 【請求項５】無水有機溶剤中で、過剰量の全−トランス
−又は13−シス−レチノイン酸の混合酸無水物と、塩基
の形のエリスロマイシンＡ、リンコマイシン又はクリン
ダマイシンとを有機又は無機塩基の存在下で反応させる
ことからなる、エリスロマイシンＡ、リンコマイシン又
はクリンダマイシンの全−トランス−もしくは13−シス
−レチノイン酸エステル又はそれらの塩の製造法。 - 【請求項６】無水有機溶剤はテトラヒドロフラン単独又
はそれとピリジンとの混合物である特許請求の範囲第５
項記載の製造法。 - 【請求項７】有機又は無機塩基はピリジン及び／又は炭
素酸素ナトリウムである特許請求の範囲第５項記載の製
造法。 - 【請求項８】無水溶剤中で、塩基の存在下で全−トラン
ス−又は13−シス−レチノイン酸イミダゾリドと、塩基
の形のリンコマイシン又はクリンダマイシンとを反応さ
せることからなる、リンコマイシン又はクリンダマイシ
ンの全−トランス−もしくは13−シス−レチノイン酸エ
ステル又はそれらの塩の製造法。 - 【請求項９】無水溶剤はN,N−ジメチルホルムアミドで
あり、塩基はナトリウム又はカリウムの第３級ブチラー
トである特許請求の範囲第８項記載の方法。 - 【請求項１０】無水基剤中に有効成分としてエリスロマ
イシンＡ、リンコマイシン又はクリンダマイシンの全−
トランス−もしくは13−シス−レチノイン酸エステル又
はその塩の少なくとも一種を含有せしめてなる皮膚病治
療用組成物。 - 【請求項１１】無水基剤中に有効成分としてエリスロマ
イシンＡ、リンコマイシン又はクリンダマイシンの全−
トランス−もしくは13−シス−レチノイン酸エステル又
はその塩の少なくとも一種を含有せしめてなる化粧料組
成物。 - 【請求項１２】有効成分化合物を0.01〜10重量％含有す
る特許請求の範囲第10項又は第11項記載の組成物。 - 【請求項１３】基剤はアセトン、イソプロピルアルコー
ル、脂肪酸トリグリセリド、グリコールエーテル、短鎖
の酸のC1〜C4アルキルエステル、ポリテトラヒドロフラ
ンエーテル及びそれらの混合物である特許請求の範囲第
10項ないし第12項のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項１４】さらにセルロース及び／又はセルロース
誘導体などの増粘剤を組成物の全重量に基づいて0.5〜2
0重量％の量で含有する特許請求の範囲第10項ないし第1
3項のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項１５】さらに酸化防止剤、防腐剤、香料、着色
料又は他の抗座瘡剤を含有する特許請求の範囲第10項な
いし第14項のいずれかに記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8606528A FR2598420B1 (fr) | 1986-05-06 | 1986-05-06 | Nouveaux esters retinoiques d'antibiotiques, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| FR8606528 | 1986-05-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62289593A JPS62289593A (ja) | 1987-12-16 |
| JP2504990B2 true JP2504990B2 (ja) | 1996-06-05 |
Family
ID=9334966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62107980A Expired - Lifetime JP2504990B2 (ja) | 1986-05-06 | 1987-05-02 | 新規な抗生物質レチノイン酸エステル、その製造法並びにそれを含有する皮膚病治療用組成物及び化粧料組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2504990B2 (ja) |
| BE (1) | BE1004152A4 (ja) |
| CA (1) | CA1300131C (ja) |
| CH (1) | CH674847A5 (ja) |
| DE (1) | DE3714937C2 (ja) |
| DK (1) | DK169345B1 (ja) |
| ES (1) | ES2006478A6 (ja) |
| FR (1) | FR2598420B1 (ja) |
| GB (1) | GB2191483B (ja) |
| IT (1) | IT1204556B (ja) |
| NL (1) | NL193946C (ja) |
| NO (1) | NO168041C (ja) |
| SE (1) | SE470379B (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LU87041A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters retinoiques de macrolides,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87039A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters biaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87038A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters aromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87036A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters cycloaliphatiques insatures d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87037A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters polyaromatiques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87040A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters aromatiques polycycliques d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87035A1 (fr) * | 1987-11-04 | 1989-06-14 | Oreal | Esters du type etretinique ou apparente d'antibiotiques macrolidiques et lincosamidiques,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
| LU87070A1 (fr) * | 1987-12-10 | 1989-07-07 | Oreal | Association de derives de pyrimidine et d'agents pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute |
| FR2644460A1 (fr) * | 1989-03-16 | 1990-09-21 | Oreal | Esters retinoiques de d-desosamine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
| GB2282596B (en) * | 1993-10-06 | 1998-04-15 | Ciba Geigy Ag | Water-soluble retinoids |
| FR2931662B1 (fr) * | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise. |
| FR2931661B1 (fr) * | 2008-05-30 | 2010-07-30 | Galderma Res & Dev | Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide. |
| AU2012272804B2 (en) | 2011-06-22 | 2017-07-06 | Vyome Therapeutics Limited | Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2862921A (en) * | 1953-08-13 | 1958-12-02 | Upjohn Co | Erythromycin esters |
| US3598806A (en) * | 1969-04-15 | 1971-08-10 | Upjohn Co | Process for preparing lincomycin-3-monoacylates |
| FR2378523A1 (fr) * | 1977-01-26 | 1978-08-25 | Grupper Charles | Medicament pour le traitement de l'acne |
| FR2582000B1 (fr) * | 1985-05-14 | 1987-06-26 | Oreal | Esters gras bi ou tri-eniques d'erythromycine a, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant |
-
1986
- 1986-05-06 FR FR8606528A patent/FR2598420B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-05-02 JP JP62107980A patent/JP2504990B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-04 NL NL8701054A patent/NL193946C/nl not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 NO NO871870A patent/NO168041C/no unknown
- 1987-05-05 DK DK229387A patent/DK169345B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 CA CA000536348A patent/CA1300131C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 SE SE8701845A patent/SE470379B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 CH CH1705/87A patent/CH674847A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-05-05 DE DE3714937A patent/DE3714937C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-05 IT IT20389/87A patent/IT1204556B/it active
- 1987-05-05 ES ES8701603A patent/ES2006478A6/es not_active Expired
- 1987-05-06 GB GB8710673A patent/GB2191483B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-05-06 BE BE8700486A patent/BE1004152A4/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH674847A5 (ja) | 1990-07-31 |
| SE8701845D0 (sv) | 1987-05-05 |
| SE470379B (sv) | 1994-02-07 |
| NL193946C (nl) | 2001-03-02 |
| DE3714937A1 (de) | 1987-11-12 |
| BE1004152A4 (fr) | 1992-10-06 |
| GB8710673D0 (en) | 1987-06-10 |
| GB2191483B (en) | 1990-05-30 |
| DE3714937C2 (de) | 1998-02-26 |
| DK229387D0 (da) | 1987-05-05 |
| NL193946B (nl) | 2000-11-01 |
| ES2006478A6 (es) | 1989-05-01 |
| IT8720389A0 (it) | 1987-05-05 |
| CA1300131C (fr) | 1992-05-05 |
| DK229387A (da) | 1987-11-07 |
| NO168041B (no) | 1991-09-30 |
| FR2598420A1 (fr) | 1987-11-13 |
| NL8701054A (nl) | 1987-12-01 |
| JPS62289593A (ja) | 1987-12-16 |
| NO168041C (no) | 1992-01-08 |
| DK169345B1 (da) | 1994-10-10 |
| GB2191483A (en) | 1987-12-16 |
| IT1204556B (it) | 1989-03-10 |
| SE8701845L (sv) | 1987-11-07 |
| NO871870L (no) | 1987-11-09 |
| FR2598420B1 (fr) | 1991-06-07 |
| NO871870D0 (no) | 1987-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2504990B2 (ja) | 新規な抗生物質レチノイン酸エステル、その製造法並びにそれを含有する皮膚病治療用組成物及び化粧料組成物 | |
| US4668664A (en) | Bi- or tri-enic fatty esters of erythromycin A; pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| US5045533A (en) | Retinoic esters of antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| US4220641A (en) | Organic compounds | |
| AT392964B (de) | Verfahren zur herstellung neuer optisch aktiver oder racemischer prostaglandinderivate | |
| CA1297030C (en) | Treatment of psoriasis, ichthyosis, and acne with manoalide | |
| GB1599863A (en) | Pharmaceutical compositions for use in the inhibition of the biosynthesis of mevalonic acid | |
| GB2208149A (en) | Pharmaceutical and cosmetic compositions based on pyridones and antibacterial agents | |
| US4065458A (en) | Eburnamenine derivatives | |
| US4617292A (en) | Pharmaceutical compositions and method for inhibiting histamine release tocopheryl glycoside | |
| US4383990A (en) | Antiviral agents, their preparation and use | |
| US4560703A (en) | Clavulone derivatives, process for preparing the same, and use of said compounds | |
| US5004731A (en) | Unsaturated cycloaliphatic esters of macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| JP3014401B2 (ja) | Ｄ―デソサミンのレチノイン酸エステル、その製法、ヒトまたは獣医用薬および化粧用組成物 | |
| US5004734A (en) | Diaromatic esters of macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them | |
| US3681323A (en) | 6,9-oxygen bridged erythromycin derivatives | |
| NO168647B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive retinsyreestere av lincomycin og clindamycin. | |
| JP2749164B2 (ja) | Ｄ−デスオサミン親油性エーテルおよび／またはエステル，その製造方法およびそれを含む抗菌剤又は化粧料組成物 | |
| US5004733A (en) | Esters of the etretinic type or related to macrolidic and lincosamidic antibiotics and pharmaceutical and cosmetic compositions containing said esters | |
| JP2005306848A (ja) | 新規デセン酸誘導体 | |
| JPH11276184A (ja) | 抗菌活性物質及びその製造方法 | |
| NL8101064A (nl) | Nogalamycinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede daaruit bereide c.q. vervaardigde farmaceutische preparaten. | |
| JPH11228402A (ja) | 抗癌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080402 Year of fee payment: 12 |