JPH0558991A

JPH0558991A - シクロヘキサノン誘導体およびその中間体ならびにそれらの製造法

Info

Publication number: JPH0558991A
Application number: JP3254255A
Authority: JP
Inventors: Fukuo Sotojima; 福雄外島
Original assignee: YUKI GOSEI YAKUHIN KOGYO KK; Yuki Gosei Kogyo Co Ltd
Current assignee: YUKI GOSEI YAKUHIN KOGYO KK; Yuki Gosei Kogyo Co Ltd
Priority date: 1991-09-06
Filing date: 1991-09-06
Publication date: 1993-03-09

Abstract

(57)【要約】【目的】ビタミンＤ活性を持つ化合物の原料として有
用な、Ａ環およびＣ環を有するシクロヘキサノン誘導体
及びその製造方法を提供する。【構成】下記一般式［VIII］で示される新規なシクロ
ヘキサノン誘導体。（Ｒ¹：水素原子または水酸基の保護基、Ｒ²：水素原
子または水酸基の保護基）、及びオレフィン化合物を出
発原料として、ハロゲン化反応を行い、ハロゲン化合物
を得、次にこれとリチウムジフェニルホスフィドとを反
応後、酸化処理を行い、ホスフィンオキシド化合物を得
る。その後これとシクロヘキサノンとを反応させて、共
役オレフィン化合物にし、続いて酸化反応を行ってアル
デヒド化合物を得る。次にそれとニトロメタンとを反応
させて、ニトロ化合物にし、更に環化反応を行い、イソ
オキサゾール化合物とし、最後にこれの還元的加水分解
を行い、目的とする上記シクロヘキサノン誘導体［VII
I］を製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ビタミンＤ活性を持つ
化合物の原料として有用な、Ａ環及びＣ環を有するシク
ロヘキサノン誘導体およびその中間体ならびにそれらの
製造法に関する。なお、Ａ環、Ｃ環とは次のように定義
する。即ちステロイド核をもつ化合物では、一般に３個
の六員環と１個の五員環を、それぞれ下式に示すように
Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ環と呼んでいるが［岩波生物学辞典
第２版、６１８ページ、岩波書店発行］、

【０００２】

【化５】ビタミンＤ類でも、これに準じて各環をそれぞれ下式の
ように命名したものである。

【０００３】

【化６】

【０００４】

【従来の技術】ビタミンＤの代謝産物である１α，２５
−ジヒドロキシビタミンＤ₃がビタミンＤの真の活性種
であることが確認されている。この１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ₃誘導体の製造方法は従来より種々検
討されている。

【０００５】例えば、：１α−ヒドロキシ化ステロイ
ドを合成し、対応する１α−ヒドロキシ−５，７−ジエ
ンステロール誘導体に変換後、光化学的方法からビタミ
ンＤ誘導体を得る方法［有機合成化学、１９７９年、３
７巻、７５５ページ］、：ビタミン誘導体を３，５−シクロビタミンＤ誘導体
としたのち、Ｃ（１）位をアリル酸化し、再びビタミン
Ｄ誘導体へと変換する方法［ジャーナルオブオーガニッ
クケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９８０
年、４５巻、３２５３ページ］、：ビタミンＤ体をトランスビタミンＤ体としてＣ
（１）位アリル酸化し、これをビタミンＤ体へと変換す
る方法［ジャーナルオブオーガニックケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９８６年、５１巻、１
６３５ページ］、：Ｃ（１）位水酸基を持つＡ環部相当部分のフラグメ
ントを合成し、次にＣ、Ｄ環部相当のフラグメントを結
合させて、目的物を得る方法［テトラヘドロンレターズ
（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｒｒｓ）、１９８
７年、２８巻、４９４７ページ］などがある。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記の
〜の製造方法はそれぞれ次のような問題点がある。の方法：１α位に水酸基を導入するのに多段階を要
し、かつ立体、位置選択性は必ずしもよくない。そのう
え、最終のビタミンＤまでに更に多くの工程を要するた
め非効率的な方法といえる。

【０００７】の方法：アリル酸化工程において、立体
選択性はよいものの、Ｃ（１）位オキソ体がかなり副生
するなど収率はよくない。さらにソルボリシス工程にお
いては、目的物である１α−ヒドロキシ体と分離困難な
トランスビタミンＤ体がかなり副生するという問題点が
ある。

【０００８】の方法：トランスビタミンＤ体への変換
収率はよいものの、酸化工程での収率は必ずしもよくな
く、酸化体をビタミンＤ体に変換する際に光化学的方法
によらなければならない点に問題がある。

【０００９】の方法：全体としては多段階を要し、し
かもＡ環合成のフラグメントの出発原料であるｄ−ｃａ
ｒｖｏｎｅは高価であるという問題点がある。従って
〜のいずれの方法も、工業的製造方法として適してい
るとはいえない。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上述の従来
技術の問題点を解決し、Ａ環部及びＣ環部相当のフラグ
メントを有する化合物の効率的製造方法を開発すべく検
討したところ、オレフィン化合物を原料として、目的と
するシクロヘキサノン誘導体を効率的に得る製造方法を
見いだし、本発明を完成したものである。すなわち、本
発明の目的化合物である下記一般式［VIII］

【００１１】

【化７】（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なり、水素原子
または水酸基の保護基を表す。）で示されるシクロヘキ
サノン誘導体（以下化合物VIIIと称する）は以下のよう
にして製造することができる。

【００１２】下記一般式［Ｉ］で示されるオレフィン化
合物（以下化合物Ｉと称する）のハロゲン化反応を行
い、下記一般式［II］で示されるハロゲン化合物（以下
化合物IIと称する）を得る。次に、この化合物IIとリチ
ウムジフェニルホスフィドと反応後、酸化処理を行い、
下記一般式［III ］で示されるホスフィンオキシド化合
物（以下化合物IIIと称する）を得る。更に、この化合
物III をシクロヘキサノンと反応させて、下記一般式
［IV］で示される共役オレフィン化合物（以下化合物IV
と称する）を得る。続いてこの化合物IVを酸化し、下記
一般式［Ｖ］で示されるアルデヒド化合物（以下化合物
Ｖと称する）を得る。次にこの化合物Ｖをニトロメタン
と反応させて、下記一般式［VI］で示されるニトロ化合
物（以下化合物VIと称する）を得る。更にこの化合物VI
の環化反応を行い、下記一般式［VII ］で示されるイソ
オキサゾール化合物（以下化合物VII と称する）を得
る。そしてこの化合物VII を還元的加水分解し、化合物
VIIIを製造するものであり、化合物VIIIおよび化合物IV
は文献未載の新規化合物である。

【００１３】

【化８】（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なり、水素原子
または水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表
し、Ｐｈはフェニル基を表す。）

【００１４】本発明の各化合物における水酸基の保護基
としては、通常用いられる保護基であれば特に制限され
ず、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジ
フェニルシリル基、メチルジフェニルシリル基、トリメ
チルシリル基などのトリオルガノシリル基の保護基、ベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、３，４−ジメトキシベンジル基などのアラルキル
基の保護基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メ
トキシプロピル基、テトラヒドロピラニル基などのアセ
タール系の保護基が挙げられる。

【００１５】しかし、これらのうち特に好ましいのは、
上記化８中の化合物Ｉにおいては、Ｒ¹がトリオルガノ
シリル基の保護基、Ｒ²がアラルキル基の保護基であ
り、同じく化合物IIにおいては、Ｒ¹がトリオルガノシ
リル基の保護基、Ｒ²がアセタール系の保護基であり、
化合物III では、Ｒ¹がトリオルガノシリル基の保護
基、Ｒ²がアセタール系の保護基であり、化合物IVで
は、Ｒ¹がトリオルガノシリル基の保護基、Ｒ²がアセ
タール系の保護基であり、化合物Ｖでは、Ｒ¹がトリオ
ルガノシリル基の保護基であり、化合物VIでは、Ｒ¹及
びＲ²がトリオルガノシリル基の保護基であり、化合物
VII では、Ｒ¹及びＲ²がトリオルガノシリル基の保護
基であり、化合物VIIIでは、Ｒ¹及びＲ²がトリオルガ
ノシリル基の保護基が特に好ましい。

【００１６】次に各工程ごとに本発明を説明する。な
お、本発明の出発原料である化合物Ｉは、本発明者が先
に特許出願した特願平２−１９４８４７号により調製す
ることができる。化合物Ｉから化合物IIの合成は、化合
物Ｉの１位の水酸基をハロゲン化反応することにより、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子に
置換するものである。例えば塩素原子に置換する場合
は、適当な溶媒中でジメチルスルフィドの存在下、Ｎ−
クロロスクシンイミドを用いて化合物IIの合成を行うこ
とができる。

【００１７】溶媒は、反応に関与しない不活性溶媒であ
れば特に限定されないが、例えば塩化メチレン、クロロ
ベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、
トルエンなどの芳香族炭化水素類が挙げられる。ジメチ
ルスルフィドの使用量は、化合物Ｉに対して１〜５倍モ
ル量、好ましくは２〜４倍モル量である。Ｎ−クロロス
クシンイミドの使用量は、化合物Ｉに対して１〜５倍モ
ル量、好ましくは１〜２倍モル量である。反応は室温で
通常１時間以内に終了する。

【００１８】化合物IIから化合物III を合成する際は、
まず化合物IIの７位の水酸基がアセタール系の保護基で
保護されているのが好ましい。化合物IIの７位の水酸基
が、アラルキル基であるｐ−メトキシベンジル基で保護
されている場合は、通常用いられる方法で保護基の脱離
を行う。例えば塩化メチレンなどの不活性溶媒中で、
２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンを用
いて行う。次に水酸基の保護基としてアセタール系のテ
トラヒドロピラニル基を導入する場合は通常用いられる
方法で行う。例えば、塩化メチレンなどの不活性溶媒中
で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下ジヒドロピランを
用いて行うことにより、化合物IIの７位の水酸基をテト
ラヒドロピラニル基で保護しておくことができる。

【００１９】その後、適当な溶媒中でリチウムジフェニ
ルホスフィドを用いて反応を行い、続いて過酸化水素な
どの酸化剤で酸化処理して、化合物III を合成すること
ができる。溶媒は、反応に関与しない不活性溶媒であれ
ば特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエー
テル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、
ジメチルスルホキシドが挙げられる。リチウムジフェニ
ルホスフィドの使用量は、化合物IIに対して１〜５倍モ
ル量、好ましくは１〜２倍モル量である。反応は、−８
０℃〜室温の範囲の温度で行われ、通常１時間以内に終
了する。

【００２０】化合物III から化合物IVを合成する際は、
適当な溶媒中で有機リチウム化合物の存在下、シクロヘ
キサノンと反応させる。溶媒は、反応に関与しない不活
性溶媒であれば特に限定されないが、例えばジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタ
ンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族
炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素
類が挙げられる。

【００２１】有機リチウム化合物としては、メチルリチ
ウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニル
リチウム、ベンジルリチウムなどが挙げられるが、好ま
しくはｎ−ブチルリチウムである。有機リチウム化合物
の使用量は、化合物III に対して１〜５倍モル量、好ま
しくは１〜２倍モル量である。シクロヘキサノンの使用
量は、化合物III に対して１〜５倍モル量、好ましくは
１〜２倍モル量である。反応は、−８０℃〜室温の範囲
の温度で行われ、通常３時間以内に終了する。なお化合
物IVのＲ²が水酸基の保護基である場合は、通常用いら
れる方法で保護基を脱離しておくことが好ましい。

【００２２】化合物IVから化合物Ｖの合成は、適当な溶
媒中で、酸化剤を用いて酸化反応により行うことができ
る。溶媒は、反応に関与しない不活性溶媒であれば特に
限定されないが、例えば塩化メチレン、クロロベンゼン
などのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。酸化剤とし
ては、ピリジニウムクロロクロメート、２，３−ビピリ
ジニウムクロロクロメート、ピリジン三酸化クロムなど
が挙げられる。酸化剤の使用量は、化合物IVに対して１
〜５倍モル量、好ましくは１〜３倍モル量である。反応
は、室温で通常５時間以内に終了する。

【００２３】化合物Ｖから化合物VIを合成する際は、適
当な溶媒中で、無機塩基およびクラウンエーテル化合物
の存在下、ニトロメタンと反応させる。溶媒は、反応に
関与しない不活性溶媒であれば特に限定されないが、例
えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどの
アルコール類が挙げられる。無機塩基としては、フッ化
カリウム、フッ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げ
られるが、好ましくはフッ化カリウムである。

【００２４】クラウンエーテル化合物としては、１８−
クラウン−６、１５−クラウン−５、１２−クラウン−
４、ジベンゾ−１８−クラウン−６などが挙げられる
が、好ましくは１８−クラウン−６である。無機塩基お
よびクラウンエーテル化合物の使用量は、化合物Ｖに対
しておのおの０．００１〜２倍量、好ましくは０．００
５〜１倍量である。ニトロメタンの使用量は、化合物Ｖ
に対して１〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量
である。反応は、室温で通常１０時間以内に終了する。

【００２５】更に化合物VIのＲ²に水酸基の保護基を導
入する場合は、通常用いられる方法で行うことができ
る。例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基を導入すると
きは、塩化メチレンなどの不活性溶媒中で２，６−ルチ
ジンの存在下、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロ
メタンスルホネートにて室温で行うことができる。

【００２６】化合物VIから化合物VII の合成は、適当な
溶媒中で有機塩基の存在下、フェニルイソシアナートな
どの脱水剤を用いて環化反応により行うことができる。
溶媒は、反応に関与しない不活性溶媒であれば特に限定
されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭
化水素類、ヘキサン、トルエンなどの脂肪族炭化水素
類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドが挙
げられる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホ
リンなどが挙げられるが、好ましくはトリメチルアミン
である。有機塩基および脱水剤の使用量は、化合物VIに
対しておのおの１〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍
モル量である。反応は、室温で通常２０時間以内に終了
する。

【００２７】化合物VII から化合物VIIIの合成は、適当
な溶媒中で水素添加触媒の存在下、トリメチルボレート
などのルイス酸を用いて還元的加水分解により行うこと
ができる。溶媒は、反応に関与しない不活性溶媒であれ
ば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノールなどのアルコール類が挙げられ
る。水素添加触媒としては、ラネーニッケル、パラジウ
ム−炭素、白金などが挙げられる。水素添加触媒の使用
量は、化合物VIIに対して０．００１〜２倍量、好まし
くは０．００５〜１倍量である。ルイス酸の使用量は、
化合物VII に対して１〜１０倍モル量、好ましくは１〜
５倍モル量である。反応は、水素気流下常圧または加圧
で行い、室温で通常３時間以内に終了する。

【００２８】本発明における化合物の単離精製は、通常
の手段、例えば抽出、濃縮、カラムクロマトグラフィー
などの操作により行うことができる。なお本発明の化合
物において、分子内に不斉炭素原子または二重結合をも
つ化合物はこれらに基づく異性体がすべて含まれる。

【００２９】

【実施例】以下、実施例にて説明する。なお式中の水酸
基の保護基として、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基
を、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を、ＴＢＤＰＳは
ｔ−ブチルジフェニルシリル基を、ＴＢＤＭＳはｔ−ブ
チルジメチルシリル基を表す。またＰｈはフェニル基を
表す。

【００３０】参考例１

【００３１】

【化９】

【００３２】（Ｚ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）−７−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−１
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−２−ヘプテン
２．４ｇ（４．１０ミリモル）のメタノール１００ｍｌ
溶液に触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、室温に
て１時間撹拌する。反応後、反応液に粉末の重炭酸ナト
リウムを加えアルカリ性としたのち溶媒を留去する。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シ
リカゲル：２０ｇ、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエ
ステル＝１０／１（Ｖ／Ｖ）］に付し、（Ｚ）−５−
（ｔ−ブチルジフ０ェニルシリルオキシ）−７−（ｐ−
メトキシベンジルオキシ）−２−ヘプテン−１−オール
２ｇ（３．９９ミリモル）を得た。収率９８％。

【００３３】ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）c
m^-1：３４００マススペクトルｍ／ｅ：４３３（Ｍ⁺−７１），３９
３，３３５，３０９，２９７，２５５，２３９，２２
５，２１１

【００３４】実施例１

【００３５】

【化１０】

【００３６】Ｎ−クロロスクシンイミド５４０ｍｇ
（４．０４ミリモル）の塩化メチレン１５ｍｌ溶液に、
撹拌下０℃にてジメチルスルフィド０．５ｍｌ（６．８
０ミリモル）を滴下する。同温度にて２０分間撹拌した
のち、（Ｚ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）−７−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）−２−ヘプ
テン−１−オール１ｇ（２．００ミリモル）の塩化メチ
レン１０ｍｌ溶液を０℃にて滴下し、さらに同温度にて
３０分間撹拌する。反応溶液は室温にてさらに３０分間
撹拌したのち、水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥す
る。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［シリカゲル：１０ｇ、溶媒：ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチルエステル＝１００／１（Ｖ／Ｖ）］
に付し、（Ｚ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ）−１−クロロ−７−（ｐ−メトキシベンジルオキ
シ）−２−ヘプテン１．２ｇ（２．３８ミリモル）を得
た。収率１００％。

【００３７】ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ₄）δ：１．０
５（９Ｈ，ｓ），１．６７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５ａｎ
ｄ６Ｈｚ），１．９７−２．３５（２Ｈ，ｍ），３．
３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，
ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．３０−５．６７（２
Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１５−７．８０（１
０Ｈ，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：４３３（Ｍ⁺−８９），４１
１，３０９，２９７，２７５，２５５，２２５

【００３８】実施例２

【００３９】

【化１１】

【００４０】（Ｚ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）−１−クロロ−７−（ｐ−メトキシベンジル
オキシ）−２−ヘプテン１．５ｇ（２．９８ミリモル）
の塩化メチレン１００ｍｌおよび水５ｍｌの混液に２，
３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン１ｇ
（４．４１ミリモル）を加え、室温にて３０分間撹拌す
る。反応後、反応液はセライトろ過後１０％苛性ソーダ
水溶液、水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥する。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［シリカゲル：１０ｇ、溶媒：ｎ
−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１０／１（Ｖ／
Ｖ）］に付し、（Ｚ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシ）−７−クロロ−５−ヘプテン−１−オール
１ｇ（２．６０ミリモル）を得た。収率８８％。

【００４１】ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）c
m^-1：３４００ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ₄）δ：１．０７（９Ｈ，
ｓ），１．５０−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．２４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４５−４．２０（４Ｈ，
ｍ），５．３５−５．７０（２Ｈ，ｍ），７．２０−
７．８５（１０Ｈ，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：３４７［（Ｍ⁺＋２）−５
７］，３４５（Ｍ⁺−５７），３１３，３０３，２９
１，２６３，２５５

【００４２】実施例３

【００４３】

【化１２】

【００４４】（Ｚ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）−７−クロロ−５−ヘプテン−１−オール１
ｇ（２．６０ミリモル）およびジヒドロピラン２００ｍ
ｇ（２．３８ミリモル）の塩化メチレン溶液１００ｍｌ
に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え室温にて３
０分間撹拌する。反応液は、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液、水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥す
る。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［シリカゲル：１０ｇ、溶媒：ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチルエステル＝１００／２（Ｖ／Ｖ）］
に付し、（Ｚ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ）−１−クロロ−７−（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−２−ヘプテン１．１ｇ（２．３５ミリモル）
を得た。収率９０％。

【００４５】ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ₄）δ：１．０
７（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．９５（８Ｈ，ｍ），
２．０７−２．４３（２Ｈ，ｍ），３．１０−４．１０
（７Ｈ，ｍ），４．２０−４．５３（１Ｈ，ｍ），５．
４０−５．７５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．８０（１
０Ｈ，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：３９７（Ｍ⁺−８９），２９
５，２５５，２１７

【００４６】実施例４

【００４７】

【化１３】

【００４８】（Ｚ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）−１−クロロ−７−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−２−ヘプテン１ｇ（２．１３ミリモル）
のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、撹拌下−７８℃
にてリチウムジフェニルホスフィドの２モルテトラヒド
ロフラン１．５ｍｌ溶液を滴下し、同温度にて１０分間
撹拌する。反応液はさらに室温にて１０分間撹拌後、水
数滴を加えたのち溶媒を留去する。得られた残渣をクロ
ロホルムにて希釈し５％過酸化水素水溶液と５分間振と
う後、水、亜硫酸ナトリウムにて順次洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：
１０ｇ、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝２
／１（Ｖ／Ｖ）］に付し、［（Ｚ）−５−（ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシ）−７−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−２−ヘプテニル］ジフェニルホスフィ
ンオキシド１．４ｇ（２．２１ミリモル）を得た。収率
１００％。

【００４９】ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃）δ：１．
０７（９Ｈ，ｓ），１．２５−２．２５（１０Ｈ，
ｍ），２．６５−４．１５（７Ｈ，ｍ），４．３０−
４．６０（１Ｈ，ｍ），５．３０−５．７０（２Ｈ，
ｍ），７．２０−７．９５（２０Ｈ，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：５９５（Ｍ⁺−５７），５１
１，４８１，４３３，３９９，２９５，２８２，２５
６，２４５

【００５０】実施例５

【００５１】

【化１４】

【００５２】［（Ｚ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシ）−７−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−２−ヘプテニル］ジフェニルホスフィンオキシド
１．１ｇ（１．７４ミリモル）のテトラヒドロフラン溶
液１５ｍｌに、撹拌下−７８℃にてｎ−ブチルリチウム
のヘキサン１．５モル溶液２ｍｌを滴下する。同温度に
て５分間撹拌後シクロヘキサノン３００ｍｇ（３．０６
ミリモル）を加えさらに１時間同温度にて撹拌する。反
応液は室温にて１時間撹拌後水を加えジエチルエーテル
にて抽出する。抽出液は水、飽和食塩水にて順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［シリカゲル：１０ｇ、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチ
ルエステル＝１００／１（Ｖ／Ｖ）］に付し、（Ｚ）−
５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−１−シク
ロヘキシリデン−７−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−２−ヘプテン６８０ｍｇ（１．２８ミリモル）を
得た。収率７４％。

【００５３】ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ₄）δ：１．０
７（９Ｈ，ｓ），１．３０−１．９５（１４Ｈ，ｍ），
２．００−２．５０（６Ｈ，ｍ），３．２０−４．１７
（５Ｈ，ｍ），４．２５−４．６０（１Ｈ，ｍ），５．
４０−６．４０（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．８５（１
０Ｈ，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：４３２（Ｍ⁺−１００），３
９７，３３９，３１３，２９５，２３９，１９９

【００５４】実施例６

【００５５】

【化１５】

【００５６】（Ｚ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）−１−シクロヘキシリデン−７−（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−２−ヘプテン６００ｍｇ
（１．１３ミリモル）のメタノール２０ｍｌおよび塩化
メチレン５ｍｌの混液に触媒量のｐ−トルエンスルホン
酸を加え室温にて１時間撹拌する。反応液は炭酸カリウ
ムを加えたのち溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［シリカゲル：６ｇ、溶媒：ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチルエステル＝２０／１（Ｖ／Ｖ）］に
付し、（Ｚ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキ
シ）−７−シクロヘキシリデン−５−ヘプテン−１−オ
ール４５０ｍｇ（１．０１ミリモル）を得た。収率８９
％。

【００５７】ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）c
m^-1：３４００ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ₄）δ：１．１０（９Ｈ，
ｓ），１．２０−１．９０（８Ｈ，ｍ），１．９５−
２．５７（６Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．８３−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．００−
６．４０（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．８５（１０Ｈ，
ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：３９１（Ｍ⁺−５７），３７
３，３３７，３１３，２８５，２５５，２３９，２２
５，２０７

【００５８】実施例７

【００５９】

【化１６】

【００６０】（Ｚ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）−７−シクロヘキシリデン−５−ヘプテン−
１−オール４５０ｍｇ（１．０１ミリモル）の塩化メチ
レン４０ｍｌ溶液にピリジニウムクロロクロメート４０
０ｍｇ（１．８５ミリモル）およびモレキュラーシーブ
ス４オングストローム５００ｍｇを加え室温にて２時間
撹拌する。反応後、反応液はジエチルエーテルにて希釈
後セライトろ過したのち溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：４ｇ、溶
媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１００／１
（Ｖ／Ｖ）］に付し、（Ｚ）−３−（ｔ−ブチルジフェ
ニルシリルオキシ）−７−シクロヘキシリデン−５−ヘ
プテン−１−アール３４０ｍｇ（０．７７ミリモル）を
得た。収率７６％。

【００６１】ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）c
m^-1：１７２０ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ₄）δ：１．０５（９Ｈ，
ｓ），１．４０−１．８０（６Ｈ，ｍ），１．９５−
２．４０（６Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
ａｎｄ５Ｈｚ），４．１０−４．４５（１Ｈ，
ｍ），５．００−６．５０（３Ｈ，ｍ），７．２０−
７．８５（１０Ｈ，ｍ），９．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２
Ｈｚ）マススペクトルｍ／ｅ：３８９（Ｍ⁺−５７），３７
７，３６１，３４５，３３５，３２３，３１１

【００６２】実施例８

【００６３】

【化１７】

【００６４】（Ｚ）−３−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）−７−シクロヘキシリデン−５−ヘプテン−
１−アール３００ｍｇ（０．６８ミリモル）、ニトロメ
タン３００ｍｇ（４．９２ミリモル）、フッ化カリウム
３０ｍｇおよび１８−クラウン−６の３０ｍｇを含むイ
ソプロパノール３ｍｌ溶液を、室温にて２時間撹拌す
る。反応後、反応液は酢酸エチルエステルにて希釈後水
洗し無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［シリカゲル：５ｇ、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル
エステル＝１００／３（Ｖ／Ｖ）］に付し、（Ｚ）−４
−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−８−シクロ
ヘキシリデン−１−ニトロ−６−オクテン−２−オール
２８０ｍｇ（０．５５ミリモル）を得た。収率８２％。

【００６５】ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）c
m^-1：３５００，１５６０，１４３０，１３８０ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ₄）δ：１．１０（９Ｈ，
ｓ），３．９０−４．６０（４Ｈ，ｍ），５．００−
６．５０（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．９０（１０Ｈ，
ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：５０７（Ｍ⁺），４７１，４
５５，４３２，４１６，３９８

【００６６】実施例９

【００６７】

【化１８】

【００６８】（Ｚ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシ）−８−シクロヘキシリデン−１−ニトロ−６
−オクテン−２−オール２８０ｍｇ（０．５５ミリモ
ル）および２，６−ルチジン０．５ｍｌの塩化メチレン
２０ｍｌ溶液に氷冷撹拌下、ｔ−ブチルジメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネート２００ｍｇ（０．７６
ミリモル）を滴下する。反応液は室温にて３０分間撹拌
したのち塩化メチレンにて希釈後１０％塩酸、水、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液、水にて順次洗浄し無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥する。溶媒を留去して得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：３
ｇ、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１００
／１（Ｖ／Ｖ）］に付し、（Ｚ）−７−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシ
リルオキシ）−１−シクロヘキシリデン−８−ニトロ−
２−オクテン２９８ｍｇ（０．４８ミリモル）を得た。
収率８７％。

【００６９】ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）c
m^-1：１５６０，１４７０，１４３０，１３９０，１３
６０，１２６０ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ₄）δ：−０．１０，０．０
０（６Ｈ，ｅａｃｈｓ），０．８０（９Ｈ，ｓ），１．
１０（９Ｈ，ｓ），３．５０−４．２０（４Ｈ，ｍ），
５．００−６．５０（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．９０
（１０Ｈ，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：６０５（Ｍ⁺
−１６），５８０（Ｍ⁺−４１），５６４（Ｍ⁺−５
７），５４６，５３０，５１９，５０３，４８６，４２
５，４０３

【００７０】実施例１０

【００７１】

【化１９】

【００７２】（Ｚ）−７−（ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）
−１−シクロヘキシリデン−８−ニトロ−２−オクテン
２８０ｍｇ（０．４５ミリモル）およびトリエチルアミ
ン０．３ｍｌのベンゼン１０ｍｌ溶液に、室温にて撹拌
下フェニルイソシアネート２００ｍｇ（１．６８ミリモ
ル）を滴下する。反応液は室温にて１３時間撹拌後、水
０．１ｍｌを加え室温にて２０分間撹拌する。反応後ｎ
−ヘキサン５０ｍｌで希釈後セライトろ過する。ろ液を
濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［シリカゲル：５ｇ、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸
エチルエステル＝１００／１（Ｖ／Ｖ）］に付し、７−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ）−３−シクロヘキシリデン
メチル−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−
２，１−ベンゾイソオキサゾールを２種の異性体として
第一流分１００ｍｇ（０．１７ミリモル）、第二流分１
３３ｍｇ（０．２２ミリモル）得た。収率は第一流分と
して３７％、第二流分として４９％。

【００７３】第一流分ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ₄）δ：−０．０４，０．０
０（６Ｈ，ｅａｃｈｓ），０．８０（９Ｈ，ｓ），１．
０７（９Ｈ，ｓ），２，７０−３．５０（１Ｈ，ｍ），
３．９５−４．５０（１Ｈ，ｍ），４．５０−４．８０
（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．３０（２Ｈ，ｍ），７．
２０−７．９０（１０Ｈ，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：６０３（Ｍ⁺），５４６（Ｍ
⁺−５７），５２９，４１４，３８８，３３６，３１０

【００７４】第二流分ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ₄）δ：−０．０７，０．０
０（６Ｈ，ｅａｃｈｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．
０５（９Ｈ，ｓ），２，５０−３．００（１Ｈ，ｍ），
３．４０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．３５
（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．
１５−７．８０（１０Ｈ，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：５４６（Ｍ⁺−５７），３１
０，２９０，２７１

【００７５】実施例１１

【００７６】

【化２０】

【００７７】７−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−３−シ
クロヘキシリデンメチル−３，３ａ，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−２，１−ベンゾイソオキサゾール［イソ
オキサゾール体と略する］の第一流分９０ｍｇ（０．１
５ミリモル）、トリメチルボレート０．１ｍｌ（０．９
６ミリモル）、水０．１ｍｌおよびラネーニッケル（Ｗ
₂）１０ｍｇを含むメタノール１０ｍｌ懸濁液を水素気
流下室温にて１時間撹拌する。反応後セライトろ過し、
ろ液は濃縮後塩化メチレンにて希釈し、水洗後無水硫酸
ナトリウムにて乾燥する。溶媒を留去して得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：
１ｇ、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル＝１０
０／５（Ｖ／Ｖ）］に付し、６−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシ）−２［（２−シクロヘキシリデン−１−ヒドロキ
シ）エチル］シクロヘキサノン［シクロヘキサノン体と
略する］７０ｍｇ（０．１２ミリモル）を得た。収率７
７％。

【００７８】ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）c
m^-1：３４００，１７２０ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ₄）δ：−０．１０（６Ｈ，
ｓ），０．７４（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ），
２，４０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．７４−４．００
（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．８０（２Ｈ，ｍ），５．
００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０−７．８５
（１０Ｈ，ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：６０６（Ｍ⁺），５８８，５
４９（Ｍ⁺−５７），５３１，５２１，４８２，４４
１，４２５，３４７

【００７９】イソオキサゾール体の第二流分からも同様
の操作によりシクロヘキサノン体を同様の収率で得た。ＩＲスペクトル νmax （ＮａＣｌ）cm^-1：３４００，
１７２０ＮＭＲスペクトル（ＣＣｌ4 ）δ：−０．１３，０．０
０（６Ｈ，ｅａｃｈｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），１．
０７（９Ｈ，ｓ），３．７３−４．２３（２Ｈ，ｍ），
４．５０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．９７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２０−７．８０（１０Ｈ，
ｍ）マススペクトルｍ／ｅ：５８９（Ｍ⁺−１７），５４
９（Ｍ⁺−５７），５３６，４９６，４６５，４２５，
３４７

【００８０】

【発明の効果】本発明によれば、出発原料としてオレフ
ィン化合物を用いて、ビタミンＤ活性を持つ化合物の原
料として有用な、Ａ環及びＣ環を有するシクロヘキサノ
ン誘導体および中間体を効率的に製造することができ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式［VIII］【化１】（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なり、水素原子
または水酸基の保護基を表す。）で示されるシクロヘキ
サノン誘導体。
【請求項２】下記一般式［IV］【化２】（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なり、水素原子
または水酸基の保護基を表す。）で示される共役オレフ
ィン化合物。
【請求項３】下記一般式［IV］で示される共役オレフ
ィン化合物を酸化し、下記一般式［Ｖ］で示されるアル
デヒド化合物を得る。次にこのアルデヒド化合物とニト
ロメタンとを反応させて、下記一般式［VI］で示される
ニトロ化合物を得る。更にこのニトロ化合物の環化反応
を行い、下記一般式［VII ］で示されるイソオキサゾー
ル化合物を得る。そしてこのイソオキサゾール化合物を
還元的加水分解し、下記一般式［VIII］で示されるシク
ロヘキサノン誘導体を得ることを特徴とするシクロヘキ
サノン誘導体の製造法。【化３】（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なり、水素原子
または水酸基の保護基を表す。）
【請求項４】下記一般式［Ｉ］で示されるオレフィン
化合物のハロゲン化反応を行い、下記一般式［II］で示
されるハロゲン化合物を得る。次に、このハロゲン化合
物をリチウムジフェニルホスフィドと反応後、酸化処理
をを行い、下記一般式［III ］で示されるホスフィンオ
キシド化合物を得る。更に、このホスフィンオキシド化
合物をシクロヘキサノンと反応させて、下記一般式［I
V］で示される共役オレフィン化合物を得ることを特徴
とする共役オレフィン化合物の製造法。【化４】（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なり、水素原子
または水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表
し、Ｐｈはフェニル基を表す。）