JPS59122482A - △↑６−プロスタグランジンｉ↓１類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はΔ６−プロスタグランジン■、類の新規な製造
法に関する。更に詳細には本発明は５．６−ゾヒドロプ
ロスタグランジンＦ、α類を原料とし、水銀〔ｌｌ）化
合物と反応せしめ次いで水素化ホウ累化合物と処理する
ことによって、医薬品として有用な薬理活性を有する△
６−プロスタグランジンＩＩ類を効率よく製造する方法
に関する。

Δ６−プロスタグランジン■１類はそれ自体有用な生理
活性１例えば血小板凝集阻止活性を有し。

さらに血管拡張作用、抗潰瘍活性、抗喘息活性。

制ガン活性等の有用な活性が期待される化合物であるの
みならず、医薬品としてさらに有用なプロスタサイクリ
ン類の合成原料として有用な化合物である（　ｒ　、Ｔ
’ａｍ”ｏｓｋ’ｏｚｉ　砧ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬ
ｅｔｔｅｒｓ、２３．１０９１〜１０９４（１９８２）
参照）従来へ〇−プロスタグランジン！１類の合成法と
＝　６− しては、ＰＣＩ、よりヘミアセタール体を経由して得る
方法が知られているのみである。

（Ｋ　、　Ｓｈ　ｉｍｏ　ｊ　ｉｓ　、　Ｊ　、Ａｍｅ
ｒ　、Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ、、１００　＋　２５４７（１
９７８）。

及びＲ，Ａ、Ｊｏｈｎｓｏｎ　Ｉ７＋Ｊ、Ａｍｅｒ　Ｃ
ｈｅｍ　Ｓｏ（：、＋１００＋（１９７Ｂ）参照）。し
かしこれらの△’−ＰＧＩ、類を得る方法はそれ自体有
用なＰＧＩ１出発原料としている点で出発原料の化学的
安定性の低いこと及び高価であることなどから好ましい
方法とは言えない。

本発明者は容易に人手し得る原料化合物を用いて効率的
に△６−プロスタグランジン■、類を製造する方法につ
いて鋭意研究した結果、５．６−ゾヒドロプロスタグラ
ンジンＦ、α類を原料化合物として用い、該化合物を水
銀（ＩＩ）化合物と反応せしめ次いで水素化ホウ素化合
物で処理することによって目的とする△６−プロスタグ
ランジンＩＩ類が、５管６−ゾヒドロプロスタグランジ
ンＦ、α類より容易に製造し得ることを見出し本発明に
到達したものである。

すなわち本発明は下記式ＣＩＪ ０ ＯＲ” で表わされる５、６−ゾヒドロプロスタグランジンＦ、
α類を不活性有機媒体中で、水銀〔１１〕化合物と反応
せしめ、次いで水素化ホウ素化合物で処理し、必要に応
じて脱保護反応又は加水分解反応に付すことを特徴とす
る下記式〔１１〕＝　９　＝ で表わされるΔ６−プロスタグランジン！、類の製造法
である。

本発明の製造法における原料化合物である前記式〔Ｉ〕
で示される５、６−ゾヒドロプロスタグランジンＦ、α
類は、シクロペンタン環の４つの炭素（８１９，１１，
１２位）および７位と１５位の２つの炭素が不斉炭素に
なっているがこのうち、シクロペンタン上の８位と９位
の結合手（置換基）が、互いｆトランスの関係にあルモ
ノ以外の全てのジアステレオマーおよび′エピマーを包
含する。本発明の製造法における化学反応は、立体配座
の変換なしに進む９とが十分予測出来ることから、得ら
れる式ｒｌＴ）で示されるΔ６−プロスタグランジン！
１類の立体配座は、原料である式〔１〕の化合物すなわ
ち５，６−デヒドＰプロスタグランジンＦ、α類の立体
配座と同−喘ｎ。

じものとなる。

前記式〔ｌ」に？いて、１３位と１４位との間の記号ミ
は１３位と１４位との間が二重結合又は三重結合である
ことを表わしている。

Ｇは−Ｃｏ、Ｒ’又は−ＣＯＮＲ６Ｒ’を表わし、ここ
でＲ＠はＣ，−Ｃ，。のアルキル基、　＋Ｉｌ換もしく
は非置換のフェニル基、置換もしくは非置換の脂環式基
。

置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ，〜Ｃ１）アルキル
基又はトリ（Ｃ＋〜Ｃ？　）炭化水素−シリル基である
。

Ｃ１〜Ｃ１００アルキル基としては１例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、　　１ｓｏ−プロピル。

ｎ−ブチル、　　５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチＩし
。

ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル。

ｎ−オクチル、ｎ−ノニルＳよびｎ−デシル等の直鎖状
又は分岐状のものを挙げることができる。

Ｉｆ換もしくは非置換のフェニル基の置換基としては、
例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基。

Ｃ，−Ｃ，アシロキシ基、ノ）σゲン原子でｔｔ換され
ていてもよいＣＩ〜Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子で置
換されていてもよいＣ８〜Ｃ４アルコキシ基。

ニドＩＩル基、カルボキシル基又は（Ｃ，〜Ｃ６）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ノ＼ａゲン原子とし
ては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素又は塩素が好ま
しい。Ｃ２〜Ｃ，アシロキシ基としては、例えばアセト
キシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ＋　　
１ｓｏ−ブチリルオキシ、ｎ−バレリルオキシ＋　１１
１０−バレリルオキシ。カプロイルオキシ、エナンチル
オキシ又はペソゾイルオキシを挙げることができる。

ハロゲンで置換されていてもよいＣＩ〜Ｃ４アルキル基
としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル＋　　Ｉｊｌ
Ｇ−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、ジクロロメ
チル、トリフルオロメチル等を好ましいものとして挙げ
ることができる。ハロゲンで置換されていてもよい０１
〜Ｃ４アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキ
シｏｎ−プロポキシ、ｉ■−プロポキシ、ｎ−ブトキシ
。

り０Ｉｆｆメトキン、ジクロロメトキシ、トリフルオロ
メトキシ等を好ましいものとして挙げることがテキる。

（Ｃ，〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基としては、例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブ）−？
ジカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等を挙げるこ
とができる。

置換フェニル基は、上記の如き置換基な１〜３個、好ま
しくは１１１Ｉ持つことができる。

置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記したと同
じ置換基でＩｆ僕されているか又は非置換の、飽和又は
不飽和のＣ１〜Ｃ８、好ましくはＣＩｌ〜Ｃ６、特に好
ましくはＣ６の基、例えばシクロペンチル、シ〃ロヘキ
シル、シクロへキセニル。

シクロヘプチル、シクロオクチル等を挙ケることができ
る。

置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ，−Ｃ，）アルキル
基としては％該フェニル基が上記したと同じ置換基で置
換されているか又は非置換のベンジル、α−７エネチル
、β−フェネチルを挙げられる。

トリ（ＣＩ〜Ｃ？）炭化水素シリル基としては、−１３
− 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル。

ｔ−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（Ｃ，〜Ｃ４）
アルキルシリル、【−ブチルジフェニルシリル基の如キ
ジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルシリル、トリベンジ
ルシリル基又はジメチル−（ｚ　ｅ　４９　ｇ　　）リ
ーｔ−ブチルフェノキシ）シリル基等を好ましいものと
して挙げることができる。

−ＣＯ良Ｒ６ＲフのＲ’　ａ　Ｒ’は同一もしくは異な
りＣ，−Ｃ，。のアルキル基又はＲ６とＲ？はそれらが
結合している窒素原子と一緒になって更にヘテロ原子を
含有していてもよい５〜６員の置換もしくは非置換の環
を表わす。ここでＣ１〜Ｃ１（ｌのアルキル基は前述し
たと同様のアルキル基が挙げられる。また上記置換もし
くは非置換の環にｇける置換基としては前述したと同様
の置換基が挙げられ、ヘテロ原子としては窒素、硫黄又
は酸素原子を挙げることができる。上記環としては例え
ば、ｌ−ピロリジル、チアゾリル、１−ピペリジル、モ
ルホリル、ピペラジル又は５．６−ジ　１４− ヒドロフエナントリジル基などを挙げることができる。

Ｇとしては　Ｒ１１がＣ１〜Ｃ３゜アルキル基１％にメ
チル基である一〇〇、Ｒ’が好ましい。

Ｒ１は水素原子、メチル基、又は保護されたエチニル基
である。保護されたエチニル基としては、例えばトリメ
チルシリルエチニル、　　ｔ−７’チルジメチルシリル
エチニル基等が好マしい。

これらのうち、水素原子又はメチル基が好ましし１゜ Ｒ１は非置換のＣ３〜Ｃ６のアルキル基；置換されてい
てもよいフェニル基、フヱノキシ基、Ｃ８〜Ｃ，フルフ
キシ基もシくはＣ１〜Ｃ６シクロアルキル基で置換され
ている置換Ｃ３〜Ｃｓアルキル基；又は置換もしくは非
置換の脂環式基である。Ｃ５〜Ｃ８の非置換のアルキル
基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく
１例えばｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−１
−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル、ｎ−ヘプチル
、ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチル。

ｎ−ヘキシル、２−メチル−１−ヘキシル、２−メチル
−２−ヘキシル等を挙げることができる。置換Ｃ，−Ｃ
，フルキル基としては、直鎖状又は分岐鎖状のいずれで
あってもよく、例えばメチル、エチル、ｎ　　７’ロビ
ル、１ｓｏ−プロピル。

。−ブチルｌ　　５ｅｅ−ブチル、ｔ−ブチル・　ｎ−
ペンチル等を挙げることができる。これらの置換アルキ
ル基は、フェニル基；フェノキシ基；メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ＋１ｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ＋　　１１１０−ブトキシ。

ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシなどの
Ｃ３〜Ｃ，アルコキシ基；シクロペンチル。

シクロヘキシルなどのら〜Ｃ６シクロアルキル基で置換
されている。これらの置換基はさらにＲＳの置換フェニ
ル基の置換基として挙げた置換基によって置換されてい
てもよい。

置換Ｃ８〜Ｃ，アルキル基としては、これらのうち例え
ば弗素原子、塩素原子、メチル、エチルもしくはトリフ
ルオロメチル基で置換されていてもよいフェノキシ基又
はフェニル基によって置換されたＣ３〜Ｃ，アルキル基
、又はプロポキシメチル、エトキシエチル、プロポキシ
エチル。

ブトキシメチル、メトキシプロピル、２−エトキシ−１
，１−ジメチルエチル、プロポキンジメチルメチル、又
はシクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメチル、シク
ロヘキシルジメチルメチル、２−シクロヘキシル−１，
１−ジメチルエチル等が好ましい。

置換もしくは非置換の脂環式基としてはＲ’に挙げたも
のと同じものを埜げることかできる。

Ｒ１とじては、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−ヘキシ
ル、シクロペンチル又はシクロヘキシル基が好ましい。

ＲｓおよびＲ４は同一もしくは異なり、Ｃ２〜Ｃ？アシ
ル基、トリ（Ｃ１〜Ｃ，）炭化水素−シリル基又は水酸
基の酸素原子と共に７セタ一ル結合を形成する基である
。

Ｃ２〜Ｃ，アシル基としては、例えば、アセチル。

プロピオニル、ｎ−ブチリル、　　１ｓｏ−ブチリル。

ｎ−バレリル＊　　＋８０−バレリル、カプロイル。

−１７− エナンチル、ベンゾイル等を挙げることができる。

これらのうち、Ｃ１〜ｃ６脂肪族７シル基例えばアセチ
ル、ｎ−又はｉ＋ｉｏ−ブチリル、カプロイル、又はベ
ンゾイルが好ましい。

）　＋７　（Ｃ＋〜Ｃ，）炭化水素−シリル基としては
。

Ｒ５で挙げたものと同様のものが挙げられる。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成スる基と
しては、例えばメトキシメチル・　１−エトキシエチル
、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２−プ
ロピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオ
キシメチル。

２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル
、４−（４−メトキシ−テトラヒドロピラニル）基又は
６．６−シメチルー３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ
（３＊　１＋　ｏ　）へキス−４−イル基を挙げること
ができる。これらのうち、２−テトラヒドロピラニル、
２−テトラヒドロフラニル、１−エトキシエチル、２−
メトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエトキー１８
＝ シ）メチル、４−（４−メトキシテトラヒドロピラニル
）基又は６，６−シメチルー３−オキサ−２−オキソ−
ビシクロ（３，１，ＯＪヘキス−４−イル基が特に好ま
しい。

これらのシリル基、アシル基ｕｌびアセタール結合を形
成する基は、水酸基の保護基であると理解されるべきで
ある。

Ｒｓ又はＲ４としては、これらのうちｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、２−テトラヒドロピラニル基、アセチル基
、１−メチル−１−ヘキシル基が好ましい。

原料化合物として用いる上記の如き式〔Ｉ〕で示される
５、６−ゾヒドロプロスタグランジンＦ、α類はＦ記す
る方法により容易に製造することができる。

ＲＢ □ 前記式ｍで示される５、６−ゾヒドロプロスタグランジ
ンＦ、α類を不活性有機媒体中で、水銀（ＩＩ）化合物
と反応し、ついで、水素化ホウ素化合物にて処理し、次
いで必要に応じて脱保護反応又は加水分解反応に付すこ
とにより、目的とする△６−プロスタグランジン■１類
〔■〕が得られる。この際用いられる不活性有機媒体と
しては、非プロトン性有機媒体、例えばエチルエーテル
、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタンなどのエーテル系有機媒体；ク
ロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン
化炭化水嵩系有機媒体が好ましく用いられる。水銀〔■
ｊ化合物としては、カルボン酸水ｅ　ｃｕ〕塩、スルホ
ン酸水銀［１１〕塩、ハロゲン化水銀［１１）、酸化水
銀ＣＩＩ）が好ましく用いられる。カルボン酸水銀塩と
しては、例えば酢酸水銀トリフルオロ酢酸水銀などが挙
げられ、スルホン酸水釧塩としてはメタンスルホニン水
銀、トリフルオロメタンスルホン酸水銀、ノ・ロゲン化
水銀としては例えば塩化水釧、臭化水銀、ヨウ化水銀な
どを挙げることが出来る。なかでも特に、酢酸水銀、ト
リフルオロ酢酸水銀、塩化水銀が好ましい。

水銀［１１Ｊ化含物の使用１は、化学量論的には原料化
合物の５．６−ゾヒドロプロスタグランジンｐｅａ類に
対し等モル用いられるが１反応を実際に行なうに際して
は０．５〜５倍モル、好ましくは０．８〜３倍モル用い
られる。

反応温度は−１００’Ｃ〜１００℃、好ましくは−１０
℃〜５０℃の範囲である。

　２１− 反応時間は通常５分から１０時間の範囲である。

反応は、水銀〔１１〕化合物の不活性有機媒体溶液に、
原料化合物あるいは原料化合物を水銀化合物を溶解する
のに用いたと同一もしくは異なる不活性有機媒体に溶解
せしめた溶液を加えるか、あるいはその逆の加え方によ
って開始される。

次に用いられる水素化ホウ素化合物としては、下記式（
Ｉｌｌ） Ｍ（Ｒ’）、−ｍＢＨｍ　　　・・・・・・・・・・・
・・・・・・・〔１■〕で表わされる水素化ホウ素化合
物が好ましい。

ここでＭとし【は例えばナトリウム、カリウム。

リチウムなどのアルカリ金属原子が好ましく挙げられ、
Ｒ８としては、例えばメチル、エチル。

ｎ−プロピル、ｎ−ジチル。５ｅｃ−ブチル＋ｎ　２２
− −ペンチル基（アミル基）などのＣ１〜Ｃ６のアルキル
基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基すと
のＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基が好まし挙げられる。かか
る水素化ホウ累化合物としては例えば、水素化ホウ累ナ
ト１１ウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリエチル
ホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ累ナトリウム、
水素化トリー５ｅｅ−ブチルホウ素ナトリウム、水素化
トリー５ｅｃ−ブチルホウ素リチウム、水素化トリー５
ｅｃ−ブチルホウ素カリウム、水累化トリスアミルホウ
累カリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水
素化トリメトキシホウ素リチウム、水素化トリエトキシ
ホウ素ナトリウム、水素化トリエトキシホウ素リチウム
、水素化トリプロポキシホウ素ナトリウム、水素化シア
ノホウ素ナトリウムなどが皐げられる。これらのなかで
も特に水素化ホウ素ナトリウム。

水素化トリメトキシホウ累ナトリウム、水素化トリエト
キシホウ累ナトリウムが好ましいものとして挙げられる
。

かかる水素化ホウ素化合物の使用量は式（１）の５．６
−ゾヒドロプロスタグランジンＦ、α類に対し通常０．
５〜５０倍モル、好ましくは２〜２０倍モルの範囲であ
る。

水素化ホウ素化合物で処理するに際しては以上のｙ口き
方法が採用される。

すなわち、＠１段階の反応後、第１段階で用いた不活性
有機媒体を減圧留去などの方法を用いて除去してから、
例えばメチルアルコール。

エチルアルコール、イソプロピルアルコール。

水、あるいはこれらの混合物などのプロトン性媒体に溶
解せしめた水素化ホウ素化合物を加えてもよい。あるい
は第１段階の反応の後、不活性有機媒を除去せずにプロ
トン性媒体に溶解せしめた水素化ホウ素化合物を加えて
もよい。この際、第１段階に用いられた不活性有機媒体
に対して、好ましくは１〜１０倍（容ｆ）のプロトン性
媒体が用いられる。プロトン性媒体として、水を用いる
場合には、例えば水酸化ナトリウムなどを用いて調整し
たアルカリ性水を用いてもよい。

また水素化ホウ素化合物とともにアルカリ金ｋ（ｊ＋　
（ｃ、〜Ｃ１゜）アルコキサイドを用いるのが好ましい
。かかるアルカリ金Ｍ（Ｃ，〜Ｃ１゜）アルコキサイド
としては、例えばナトリウムメトキシド。

ナトリウムエトキシド、ナトリウムプロポキシド、ナト
リウムメトキシドなどが挙゛げられなかでもナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシドが好ましい。アルカ
リ金ｇ（Ｃ，〜Ｃ１゜）アルコキサイドの使用量は、水
素化ホウ素化合物に対し０．１〜５０倍モル、好ましく
は０．９〜２０倍モルである。

水素化ホウ素化合物で処理する際の反応温度は一５０℃
〜１００℃、好ましくは一１００〜５０℃の範囲であり
、反応時間は１通常３０分から２４時間である。

かくして潜られた反応液の処理は、通常行なわれる方法
に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン、ペンタン
、石油エーテル、エチルエーテルなどの水に難溶の有機
溶媒を加えるかあ　２５− るいは、反応混合物を直接減圧濃縮後同様の操作をして
得たＭ機混合物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸カリウムなどの乾燥
剤にて乾燥後有機媒体を減圧除去して粗生成物が得られ
る。後処理を行なうに際しては、得られるプロスタサイ
ケ１１フ類７）安定性を図るためトリエチルアミン。

トリメチルアミン等のアミン類を加えるのが好ましい。

粗生成物は、所望により、カラムクロマトグラフィー、
薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーなと
好ましくはトリエチルアミン等のアミン類で塩基性雰囲
気にしたカラムクロマトグラフィーなどのｎｇ手段によ
り、精製することが出来る。かくして得られた生成物は
更に必要に応じて脱保護反応または加水分解反応に付す
ことができる。

水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と
共にアセタール結合を形成する基の場合には、例えば酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イ
オン交換樹脂等を触媒とし、例えば水、テトラヒドロフ
ラン、エチルエーテル、ジオキサン、アセトン、アセト
ニトリル等を反応溶媒とすることにより好適に実施され
る。反応は通常−７８℃〜＋３０℃の温度範囲でｌθ分
〜３日間程度行なわれる。また、保−基が）ＩＩ（Ｃ，
〜Ｃ６）炭化水素−シリル基の場合には、例えば酢酸、
テトラブチルアンモニウムフルオライド、セシウムフル
オライド等、好ましくは後２者のいずれか（更に好まし
くは、トリエチルアミンなどの塩基性化合物の存在下）
の存在Ｆに、上記した如き反応溶媒（好ましくは水以外
の反応溶媒）中で同様の温度で同様の時間実施される。

また保護基がアシル基の場合には、例えば苛性ソーダ、
苛性カリ。

水酸化カルシウムの水溶液もしくは水−アルコール混合
溶液、あるいはナトリウムメトキシド。

カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを含むメタ
ノール、エタノール溶液中で、加水分解せしめることに
より実施することができる。

カルボキシル基のエステル基の加水分解反応は、例えば
リパーゼ等の酵素を用い、水又は水を含む溶媒中で一１
０°〜＋６０℃の温度範囲でｌＯ分〜２４時間程度行な
われる。

脱保饅反応又は加水分解反応の後の生成物は上記したと
同様の精製手段により精製することができる。

かくして前記式〔■〕で示されるΔ６−プロスタグラン
ジンＩ、類を容易にかつ効率良く製造することが出来る
。

本発明により製造されるΔ６−プロスタグランジン■、
類の具体例を挙げれば以下のものがある。

（１１Δ６−プロスタグランジン■。

＋２１　１６１１７　＠　１　ｇ　、　１９　、２０−
ペンタノルー１５−シクロペンチル−Δ６−プロスタグ
ランジンＩ。

＋３１１６．１７１１８，１９．２０−ペンタノルー１
５−シクロヘキシル−Δ６−ブロスタダランジン！。

（４１１７１２０−ジメチル−Δ６−プロスタグランジ
ン！。

１５）１５−メチル−Δ６−プロスタグランジン■。

１６１　　＋１１〜（５）のメチルエステル（７１＋１
１〜（５）のエチルエステル＋８１　　（６）の１１．
１５−ビス−１−ブチルジメチルシリルキーチル （９）　　（６）の１１位がメトキシイソプロピル基。

１５位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護された化合
物 ０１ｍ　　＋６）の１１位がｔ−ブチルジフェニルシリ
ル基、１５位がｔ−ブチルジメチルシリル基で保護され
た化合物 ０１）　　（６）の１１位が４−（４−メトキシテトラ
ヒドロピラニル）基、１５位がｔ−ブチルジメチルシリ
ル基で保護された化合物 ｔＪ７Ｊ　　（６１０１１位がジメチル（２１４１ｓ　
　Ｆリ−ｔ−７’　チルフェニルオキシ）シリル基。

１５位がｔ−プチルジメチルシ１１ル基で保護された化
合物。

しかして本発明方法は、本発明者らの提案した容易に入
手出来る原料化合物である５、６−デ　２９− ヒドロＰＧＦ、の誘導体より一段の反応で容易にブース
タサイクリン骨格を鍔導することが出来る所にその特徴
がある。このように本発明によって提供される方法は有
用なプロスタグランジン！系医薬品を製造する上で簡便
且つ、効率良い方法を提供するものであり、その工業的
意義は大きい。

以下実施例を挙げて本発明を説明するが、これらに限定
されるものではない。

アルゴン置換した２０ｍ／の容量の試験管（ｏｖｅｎ−
ｄｒｉｅｄ　）に５，６−デヒドｏ　ＰＧＦ、ａメチル
エステルビスール１ｓ−ｔ−７’チルジメチルシリルエ
ーテルと乾燥ＴＨＦを加え０℃に冷却し攪拌した。そこ
へ乾燥ＴＨＦ　２　ｍｌに溶かしたＨ９３０− （ＯＣＯＣＦ、　）、　８．７■をステンレスチューブ
でゆっくりと加えていき、０℃で３０分間攪拌した。

次Ｋ　ＩＮＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ０，２ｍｇとＮａＢＨ
４３，９ｍｇをステンレスチューブで一度に加えた。０
℃で１時間攪拌後、エーテルでうすめ、飽和型ソウ水へ
注ぎ十分に振とうし水層と有機層とを分離した。水層な
エーテルで抽出し、有機層と合わせ次いで炭酸カリウム
と硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後カラムクロスト
グラフィー（プロリジル１．＠）（ｎ−ヘキサン：酢酸
エチル：Ｅｔ、Ｎ　＝　４０　：　１　：　０．２　）
で生成物を精製取し、６．５■（収率５３幅）のΔ’　
−ＰＧＴ、メチルエステルビス１１．ｌ５−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテルを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ０，０２．０．０４　（
それぞれ！＋＋１２ｓＳ：ＣＨ，Ｘ４）、Ｏ，Ｆｌ−０
，９（２１，Ｓ：Ｃ（ＣＨＩ）ｌ　Ｘ２ａｎｄ　　ＣＨ
ｓ）９１．１−３．０（ｍ１２０．ｃＨ，Ｘ９　ａｎｄ
　ＣＨＸ２）１３．６７（ｓｅ３．０ｃＩ（、）１３．
７４．１（ｍ、２．ＣＨＯＸ２）、４．６０（１）ｒ、
１．　　ＣＨＯ−）。

４．７０　（ｒｎ　−＋’　１　、＋ビニル）、５．４
５（ｍ＋２ｓビニル）。

実施例２ △’−ＰＣＩ、　　メチルエステルビス”１＊１５−１
−ブチルジメチルシリルエーテル６ｍｇをとり無水テト
ラヒトａフラン０．５ｍＡ！に溶解してｎ　−Ｂ　ｕ　
４　Ｎ　Ｆ　（Ｉ　Ｍ／　Ｔ　ＨＦ　）と０．０５ｍ／
及びトリエチルアミン１０ｕｊとを加え室温（２０℃）
Ｋて１時間攪拌した。反応液に０．１　％　）　ＩＪエ
チルアミンを含むヘキサン０．５ｙｌ１ｇを加えそのま
ま濃縮し、濃縮物をそのままカラムクロマトグラフィー
に供しくＩｌｊ′ｌ：酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１
．含０．１俤Ｂｔ、Ｎ）−生成物として２．７■（収率
７５係）のΔ’−ＰＣＩ、メチルエステルを得た。この
もののスペクトルは文献記載のものと一致した。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ３．６５（＆、３ｔＯＭ
ｅ）、４．６５（ｄ、１１Ｃ，ビニル■、Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ０）　下記式（１） で表わされる５、６−ゾヒドロプロスタグランジンＦ、
   α類を不活性有機媒体中で水銀［１ｒ）化合物と反応せ
   しめ、次いで水素化ホウ素化合物で処理し、更に必要に
   応じて脱保護反応又は加水分解反応に付すことを特徴と
   するＦ記式〔■〕 で表わされる△６−プロスタグランジン１．類の製造法
   。 （２）　　水銀（ＩＩＪ化合物がカルボン酸水銀［［Ｉ
   Ｊ塩。 スルホン酸水銀（■］塩、ノ＼ロゲン化水銀（［ＩＪ又
   は酸化水銀〔■〕である特許請求の範囲第１項記載のへ
   ６−プロスタグランジン■１類の製造法。 （３）　　カルボン酸水銀〔■〕塩が酢酸水銀又はトリ
   フルオロ酢酸水銀である特許請求の範囲第２項記載の△
   ６−プロスタグランジン■、類の製造法。 （４）　　ハロゲン化水銀（ＩＩ　Ｊが塩化水銀である
   特許請求の範囲第２項記載の△６−プロスタグランジン
   Ｉ、類の製造法。 （５）　　水素化ホウ素化合物が下記式〔■〕Ｍ（Ｒ感
   ）４　　ｍＢＩ（ｍ　　・・・・・・・・・・・・・・
   ・（Ｉｌｌ）で表わされる水素化ホウ素化合物である特
   許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載のへ〇
   −プロスタグランジンＩ、類の製造法。 （６）　　水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素ナトリウ
   ム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム又は水素化ト
   リエトキシホウ素ナトリウムである特許請求の範囲第５
   項記載の△６−プロスタグランジン■１類の製造法。 （７）　　水素化ホウ素化合物とともに、アルカリ金属
   （Ｃ，〜Ｃｔｏ　）アルコキサイドを用いる特許請求の
   範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載のΔ６−プロス
   タグランジン■、類の製造法。 （８）　　上記式ＣＩ）にｇいてＧがメトキシカルボニ
   ル基である特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれか１
   項記載のΔ６−プロスタグランジンＩ、類の製造法。 ＋９）　　上記＜（［）においてＲｔがｎ−ペンチル基
   。 ２−メチル−１−ヘキシル基、シクロヘキシル基又はシ
   クロペン手ル基である特許請求の範囲第１項〜第８項の
   いずれか１項記載のΔ６−プロスタグランジン！、類の
   製造法・ａ〔上記式［１）においてＲ１、Ｒ４が同一も
   しくは異すりｔ−７’千ルジメ千ルシリル基、２−テト
   ラヒドロピラニル基、アセチル基、１−メトキシ−１−
   メチルエチル基、４−（４−メトキシテトラヒドロピラ
   ニル）基、６，６−シメチルー３−オキサ−２−オギソ
   ビシクロ（３，１，０）へキス−４−イル基又はジメチ
   ル（２，４，６−トリーｔ−プ千ルフェニルオキシ）　
   ５− シリル基である特許請求の範囲第１項〜第９項のいずれ
   か１項記載のΔ６−プロスタグランジン■、類の製造法
   。