JP2622197B2 - １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体 - Google Patents

１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体

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JP2622197B2
JP2622197B2 JP3020858A JP2085891A JP2622197B2 JP 2622197 B2 JP2622197 B2 JP 2622197B2 JP 3020858 A JP3020858 A JP 3020858A JP 2085891 A JP2085891 A JP 2085891A JP 2622197 B2 JP2622197 B2 JP 2622197B2
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俊光 遠山
進 金子
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Sankyo Co Ltd
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    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の目的】
【０００２】
【産業上の利用分野】この発明は、１３位にエーテル結
合を有するミルベマイシン化合物に関するものである。
【０００３】
【従来の技術】ミルベマイシン類およびアベルメクチン
類は一連のマクロライド化合物であり、例えば特開昭50
-29742号、同56-32481号、同54-61198号公報等に記載さ
れている、公知の、下記式（ＩＩ）の化合物である。
【０００４】
【化６】
【０００５】
【化７】
【０００６】上記のミルベマイシン類およびアベルメク
チン類は、いずれも殺虫、殺ダニ、駆虫活性を有するこ
とが知られており、その他、１３位に種々の置換基を導
入した半合成ミルベマイシン類も報告されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】１３位にエーテル結合
を有するミルベマイシン類は、特開昭 61-178986号にお
いて低級アルキル、フェニル、およびベンジルエーテル
が記載されているが、具体例としてはメチルおよびエチ
ルエーテルの製造例が記載されているのみである。
【０００８】本発明者等は化学的手段によるミルベマイ
シン誘導体の合成について鋭意検討を行なった結果、１
３位にエーテル結合を有する化合物がすぐれた駆虫活性
を有することを見出して本発明を完成させた。
【０００９】
【発明の構成】
【００１０】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明の新規
化合物は下記の一般式（Ｉ）によって示される。
【００１１】
【化８】
【００１２】で表わされる化合物。
【００１３】［式中、Ｒ1 は、Ｃ 1 〜Ｃ 2 アルキル基で
置換されているＣ 4 〜Ｃ 6 シクロア ルキル基、Ｃ 4 〜Ｃ
6 シクロアルキル基、Ｃ 4 〜Ｃ 6 シクロアルキル基で置
換されているＣ 1 〜Ｃ 2 アルキル基、式
【００１４】
【化９】
【００１５】｛式中、Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン、シ
アノ基、ニトロ基、一個の水素原子が置換されてもよい
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基（該置換基はハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ
4 アルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ基、またはＣ
1 〜Ｃ5 アルカノイルオキシ基を示す）、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ6 アルコキシアルコキシ基、式
（ＣＨ2 ）n ＮＨＲ9 （式中、ｎは０、１または２の数
を示し、Ｒ9 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 アルキル基を
示す）で示される基、式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 ＣＯＲ6
〔式中、ｎ及びＲ9 は前記したものと同意義を示し、Ｒ
6 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基、Ｃ2 〜Ｃ8 アル
ケニル基もしくはアルキニル基、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアル
キル基、アリール基、または飽和もしくは不飽和の、少
なくも一個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む３ない
し６員環の複素環を示す。ただし、上記Ｒ6 基は、水素
原子の場合を除き、１、２または３個の置換基を有して
いてもよく、その置換基は、Ｒ6 がアルキル基の場合
は、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキ
シ基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ基、Ｃ2 〜Ｃ4 シアノア
ルキルチオ基、Ｃ2 〜Ｃ5 アルキルオキシカルボニル
基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、
１、２または３個の置換基を有していてもよいアリール
基（該置換基はＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 アル
コキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ5 アル
カノイルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ5 アルキルオキシカルボニ
ル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、
モノもしくはジＣ1 〜Ｃ4 アルキルアミノ基、カルバモ
イル基、モノもしくはジＣ1 〜Ｃ4 アルキルカルバモイ
ル基、またはＣ1 〜Ｃ5 アルカノイルアミノ基を示
す）、１または２個の置換基を有していてもよいヘテロ
アリール基（該置換基は、前記のアリール基の置換基と
同意義を示す）、または１、２もしくは３個の置換基を
有していてもよいアリールオキシもしくはアリールチオ
基（該置換基は、前記のアリール基の置換基と同意義を
示す）であり、Ｒ6 がシクロアルキル基、アリール基、
または飽和もしくは不飽和の、少なくも一個の窒素、酸
素もしくは硫黄原子を含む３ないし６員環の複素環であ
る場合の置換基は、先にＲ6 がアルキル基である場合に
おいて定義したアリール基の置換基と同意義を示す置換
基である〕で示される基、式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 ＣＯＣ
ＯＯＲ7 （式中、ｎ及びＲ9 は前記したものと同意義を
示し、Ｒ7 はＣ1 −Ｃ4 アルキル基、Ｃ3 −Ｃ7 シクロ
アルキル基、またはアラルキル基を示す）で示される
基、式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 ＣＨＲ6 ＮＨＣＯＲ6 （式
中、ｎ、Ｒ9 及びＲ6 は前記したものと同意義を示し、
二つのＲ6 は同一であっても異なってもよい）で示され
る基、式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 ＣＨＲ6 ＮＨＣＯＮＨＲ6
（式中、ｎ、Ｒ9 及びＲ6 は前記したものと同意義を示
し、二つのＲ6 は同一であっても異なってもよい）で示
される基、式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 ＣＨＲ6 ＮＨＣＯＯＲ
7 （式中、ｎ、Ｒ9 、Ｒ6 及びＲ7は前記したものと同
意義を示す）で示される基、式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 Ｃ
（＝Ｙ）ＹＣ（＝Ｙ）ＹＲ6 （式中、ｎ、Ｒ9 及びＲ6
は前記したものと同意義を示し、Ｙは酸素原子または硫
黄原子を示す。二つのＹは同一であっても異なってもよ
い）で示される基、式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 Ｃ（＝Ｙ）Ｎ
Ｒ6 Ｒ6 （式中、ｎ、Ｙ、及びＲ9 は前記したものと同
意義を示し、Ｒ6 は、２個のＲ6 が同一でも異なってい
てもよい前記したものと同意義を有する置換基である
か、または、２個のＲ6 が融合し、これらの置換基が結
合している窒素原子と共に３から７の員数を有する環を
形成していてもよい。また、この環には、前記の窒素原
子以外に、酸素、窒素、または硫黄原子から選ばれた１
ケのヘテロ原子が含まれていてもよい）で示される基、
式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ6 ＮＲ6 Ｒ6 （式
中、ｎ、Ｒ9 、及びＹは前記したものと同意義を示し、
Ｒ6 は、３個のＲ6 が同一でも異なっていてもよい前記
したものと同意義を有する置換基であるか、または、２
個のＲ6 が融合し、これらの置換基が結合している窒素
原子と共に３から７の員数を有する環を形成していても
よい。また、この環には、前記の窒素原子以外に、酸
素、窒素、または硫黄原子から選ばれた１ないしは２個
のヘテロ原子が含まれていてもよい）で示される基、式
（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ6 ＮＨＺ〔式中、
ｎ、Ｒ9 、Ｙ及びＲ6 は前記したものと同意義を示し、
Ｚは式ＣＯＯＲ7 （式中、Ｒ7 は前記したものと同意義
を示す）で示される基、式ＣＯＲ6 （式中、Ｒ6 は前記
したものと同意義を示す）で示される基、または式ＳＯ
2 Ｒ6 （式中、Ｒ6 は前記したものと同意義を示す）で
示される基）で示される基、式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 Ｃ
（＝ＮＲ10）ＮＨＲ10（式中、ｎ及びＲ9 は前記したも
のと同意義を示し、Ｒ10は、前記Ｒ6 において定義した
ものと同意義を有する基、シアノ基、ニトロ基、式ＣＯ
ＯＲ7 （式中、Ｒ7 は前記したものと同意義を示す）で
示される基、または、式ＣＯＲ6 （式中、Ｒ6 は前記し
たものと同意義を示す）で示される基〕で示される基、
式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 Ｃ（＝ＮＲ10）Ｒ6 （式中、ｎ、
Ｒ9 、Ｒ6 及びＲ10は前記したものと同意義を示す）で
示される基、または式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 ＳＯm Ｒ6
（式中、ｎ、Ｒ9 及びＲ6 は前記したものと同意義を示
し、ｍは１ないし２の数を示す）で示される基を示し、
Ｑは、メチレン基、エチレン基、または、式−ＯＣＨ2
−でしめされる基を示す｝で示される基、式
【００１６】
【化１０】
【００１７】（式中、Ｐはメチレン基、エチレン基、酸
素原子、または、直接結合を示し、Ｖ及びＷは、同一ま
たは異なって、メチレン基、カルボニル基、またはチオ
カルボニル基を示し、Ｒ3 及びＲ4 は、同一または異な
って、水素原子、Ｃ1 −Ｃ4アルキル基またはＣ1 −Ｃ4
アルコキシ基を示す）で示される基、式
【００１８】
【化１１】
【００１９】（式中、Ｖ及びＷ、及びＲ3 とＲ4 とは、
同一または異なってもよい、前記したものと同意義を示
す基であり、Ｒ11は、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ
4 アルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ
5 アルカノイルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ5 アルキルオキシカ
ルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミ
ノ基、モノもしくはジＣ1 〜Ｃ4 アルキルアミノ基、カ
ルバモイル基、モノもしくはジＣ1 〜Ｃ4 アルキルカル
バモイル基、またはＣ1 〜Ｃ5 アルカノイルアミノ基を
示す）で示される基、または、式
【００２０】
【化１２】
【００２１】（式中、Ｒ2 は前記したものと同意義を示
し、Ｒ12は、水素原子、または、Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキ
ル基を示し、Ｒ13は、Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキル基を示
す）で示される基を示し、Ｒ5 はメチル基、エチル基、
イソプロピル基または第二ブチル基を示し、Ｘは水酸
基、１、２または３個の置換基を有してもよいＣ1 〜Ｃ
5 アルカノイルオキシ基（該置換基はハロゲン原子、Ｃ
1 〜Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ5 アルコキシカルボニ
ル基またはカルボキシ基を示す）、またはヒドロキシイ
ミノ基を示す。］Ｒ 1 の「Ｃ 1 〜Ｃ 2 アルキル基で置換
されているＣ 4 〜Ｃ 6 シクロアルキル基」、「Ｃ 4 〜Ｃ
6 シクロアルキル基」、「Ｃ 4 〜Ｃ 6 シクロアルキル基
で置換されているＣ 1 〜Ｃ 2 アルキル基」における「Ｃ
4 〜Ｃ 6 シクロアルキル基」は、例えば、また、好適に
は、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基である。
【００２２】Ｒ 1 の「Ｃ 1 〜Ｃ 2 アルキル基で置換され
ているＣ 4 〜Ｃ 6 シクロアルキル基」は、例えば、１−
メチルシクロブチル、３−メチルシクロブチル、１−エ
チルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、２−メ
チルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシル、２−
メチルシクロヘキシル基でありえ、好適には、１−メチ
ルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、１−メチ
ルシクロヘキシル基である。
【００２３】Ｒ 1 の「Ｃ 4 〜Ｃ 6 シクロアルキル基で置
換されているＣ 1 〜Ｃ 2 アルキル基」は、例えば、シク
ロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチル
メチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロヘキシルエチル基でありえ、好適には、シク
ロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキ
シルメチル、シクロヘキシルエチル基である。
【００２４】上記記載中、アリール基は、フェニル基も
しくはナフチル基でありえ、ヘテロアリール基は、例え
ばピリジル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダ
ゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル、またはインドリルでありえる。
【００２５】Ｒ2 、Ｒ6 、Ｒ10、およびＲ13の各基にお
ける置換基において、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル基は例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec
−ブチル等でありえ、Ｃ1 −Ｃ4 アルコキシ基は例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ等でありえ、Ｃ2 −Ｃ6 アルコキシアルコキシ基
は例えばメトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポ
キシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、
エトキシエトキシ、ブトキシエトキシ等でありえ、Ｃ1
〜Ｃ4 アルキルチオ基はメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチル
チオ等でありえ、Ｃ1 〜Ｃ5 アルカノイルオキシ基は例
えばホルミルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオ
キシ、３−メチルブチリルオキシ、ピバロイルオキシ等
でありえ、ハロゲン原子は弗素、塩素、臭素又は沃素で
ありえる。
【００２６】Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ4 アルキル基である場合
は、それらは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル基でありえる。
【００２７】Ｒ9 がＣ1 −Ｃ4 アルキル基である場合、
それらは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、 sec−ブチル 、t-ブチル等でありえ
る。
【００２８】Ｒ6 がＣ2 −Ｃ8 アルケニル基もしくはア
ルキニル基である場合、それらは、例えば１−プロペニ
ル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、１，３−ジメチルブテニル、ヘキサジエニルまたは
プロパルギル等でありえる。Ｒ6 がＣ3 −Ｃ8 シクロア
ルキルである場合、それらは例えばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシ
クロヘプチル等でありえる。Ｒ6 が飽和もしくは不飽和
の、少なくも一個の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含む
３ないし６員環の複素環である場合、その複素環基は、
例えばオキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、ア
ゼチジニル、チイラニル、チエタニル、フリル、チエニ
ル、ピロリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピ
リミジル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イン
ドリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキ
サリニル、ナフチリジニル、キサンテニル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、チ
アゾリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オ
キサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピ
ペラジル、テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロピリダ
ジニル、モルホリル、インドリニル、テトラヒドロキノ
リル、ピロリドニル、ピペリドニル、ピリドニルのよう
な基でありえる。
【００２９】Ｒ6 の基における置換分がＣ2 〜Ｃ4 シア
ノアルキルチオ基である場合、それらは例えばシアノメ
チルチオ、１−シアノプロピルチオ、２−シアノプロピ
ルチオ、１−シアノブチルチオ等でありえ、Ｃ2 −Ｃ5
アルキルオキシカルボニル基である場合、それらは例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル等でありえ、モノも
しくはジＣ1 〜Ｃ4 アルキルアミノ基である場合は、そ
れらは例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
等でありえ、モノもしくはジＣ1 〜Ｃ4 アルキルカルバ
モイル基である場合は、それらは例えばメチルカルバモ
イル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イ
ソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジメチ
ルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等でありえ、そ
してＣ1 〜Ｃ5 アルカノイルアミノ基である場合は、そ
れらは例えばホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピ
オニルアミノ、ブチリルアミノ等でありえる。
【００３０】Ｒ7 がＣ1 〜Ｃ4 アルキル基である場合
は、それらは例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル基でありえる。
【００３１】Ｒ7 がアラルキル基である場合、それらは
ベンジルまたはフェネチル基でありえる。
【００３２】Ｒ7 が水素原子である場合、各種の塩基を
用いて薬理上許容される塩となすことができ、例えばリ
チウム、ナトリウム、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
カルシウム、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩、マグ
ネシウム、アルミニウム塩等の他の金属塩、トリエチル
アミン、トリエタノールアミン塩等の有機アミン塩をあ
げることができる。
【００３３】Ｘが置換されてもよいＣ1 〜Ｃ5 アルカノ
イルオキシ基である場合、それらは例えば置換されてよ
いホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオ
キシ、ピバロイルオキシ等でありえる。一方、該置換基
としてはハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ2
〜Ｃ5 アルコキシカルボニル基をあげることができ、こ
れら置換基は前に例示したものと同一の意味を有する。
【００３４】また、置換基の数はハロゲンの場合で１、
２もしくは３であり、その他は１である。該置換基がカ
ルボキシル基であるばあい、各種の塩基を用いて薬理上
許容される塩となすことができ、そのような塩基の例と
して前記したものと同一の塩基をあげることができる。
【００３５】本発明の化合物中、好適なものの代表例と
して次の群があげられる。
【００３６】（１）Ｒ 1 が、シクロブチル、シクロペン
チル又はシクロヘキシル基のようなＣ 4 〜Ｃ 6 シクロア
ルキル基、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロ
ペンチル、１−メチルシクロヘキシル基のようなＣ 1 〜
Ｃ 2 アルキル基で置換されているＣ 4 〜Ｃ 6 シクロアル
キル基、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチ
ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基の
ようなＣ 4 〜Ｃ 6 シクロアルキル基で置換されているＣ
1 〜Ｃ 2 アルキル基である化合物。
【００３７】（２）Ｒ1 が式、
【００３８】
【化１３】
【００３９】〔式中、Ｒ2 は、水素原子、または、式Ｎ
Ｒ9aＣＯＲ6a（式中、Ｒ9aは水素原子またはメチル基で
あり、Ｒ6aは水素原子、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルのような
Ｃ3 −Ｃ5 シクロアルキル基、フルオロメチル、ブロモ
エチル、ジフルオロメチル、シアノメチル、シアノプロ
ピル、メトキシメチル、エトキシメチル、メチルチオメ
チル、シアノメチルチオメチル、フェノキシメチルのよ
うなハロゲン、シアノ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ、Ｃ1 〜
Ｃ3 アルキルチオ、シアノメチルチオもしくはフェノキ
シ基の置換したＣ1 〜Ｃ3 アルキル基、ビニル、アリル
のようなアルケニル基、フェニル基、トリル、メトキシ
フェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニルのような
Ｃ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ、ハロゲン
もしくはニトロの置換したフェニル基、ピリジル基、ピ
リミジル基、ピラジル基、フリル基、またはチエニル基
を示す）でしめされる基を示し、Ｑはメチレン基または
エチレン基を示す〕で表わされる化合物。
【００４０】（３）Ｒ1 が式、
【００４１】
【化１４】
【００４２】（式中、Ｒ9aは水素原子またはメチル基で
あり、Ｒ6bはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルのようなＣ3 −Ｃ
5 シクロアルキル基、ビニル、アリルのようなアルケニ
ル基、フェニル基、またはトリル、メトキシフェニル、
フルオロフェニル、ニトロフェニル、のようなＣ1 〜Ｃ
3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3アルコキシ、ハロゲンもしくは
ニトロの置換したフェニル基を示す）で表わされる化合
物。
【００４３】（４）Ｒ1 が式、
【００４４】
【化１５】
【００４５】（式中、Ｒ9aは水素原子またはメチル基で
あり、Ｙは酸素原子であり、Ｒ6cはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アル
キル基、フルオロエチル、トリクロルエチル、メトキシ
エチル、エトキシエチルのようなハロゲンもしくはＣ1
〜Ｃ3 アルコキシの置換したＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、ビ
ニル基、アリル基、ベンジル基、メトキシベンジル基、
またはニトロベンジル基を示す）であらわされる化合
物。
【００４６】（５）Ｒ1 が式、
【００４７】
【化１６】
【００４８】（式中、Ｒ9aは水素原子またはメチル基で
あり、Ｙは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ6d及びＲ
6eは水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
のようなＣ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基、フェニル基、ま
たはトリル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、ニ
トロフェニルのようなＣ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3
アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロの置換したフェニ
ル基のいずれかを示すか、または、Ｒ6dとＲ6eが融合
し、これらの置換基が結合している窒素原子と共にピペ
リジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、トリア
ゾロピリジンもしくはアジリジン環を形成している）で
あらわされる化合物。
【００４９】（６）Ｒ1 が式、
【００５０】
【化１７】
【００５１】（式中、Ｒ9aは水素原子またはメチル基で
あり、Ｙは酸素原子であり、Ｒ6f、Ｒ6g及びＲ6hは水素
原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような
Ｃ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基、フェニル基、またはトリ
ル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェ
ニルのようなＣ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキ
シ、ハロゲンもしくはニトロの置換したフェニル基のい
ずれかを示すか、または、Ｒ6gとＲ6hが融合し、これら
の置換基が結合している窒素原子と共にピペリジン、ピ
ペラジン、モルホリン、ピロリジンもしくはアジリジン
環を形成しているか、もしくは、Ｒ6fとＲ6gが融合し、
これらの置換基が結合している窒素原子と共にピラゾリ
ジンもしくはテトラヒドロピリダジン環を形成する）で
表わされる化合物。
【００５２】（７）Ｒ1 が式、
【００５３】
【化１８】
【００５４】〔式中、Ｒ9aは水素原子またはメチル基で
あり、Ｒ6rはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、シアノメチ
ル、シアノエチルようなシアノ基の置換したＣ1 〜Ｃ3
アルキル基、フェニル基、またはトリル、メトキシフェ
ニル、フルオロフェニル、ニトロフェニルのようなＣ1
〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ、ハロゲンもし
くはニトロの置換したフェニル基を示し、ｍは１もしく
は２の数である）で表わされる化合物。
【００５５】（８）Ｒ1 が式、
【００５６】
【化１９】
【００５７】（式中、Ｒ3 及びＲ4 は水素原子またはメ
チル基を示し、Ｐは、メチレン基、エチレン基、酸素原
子、または、直接結合のいずれかを示し、Ｖ及びＷはメ
チレン基もしくはカルボニル基のいずれかを示す）で表
わされる化合物。
【００５８】（９）Ｒ1 が式、
【００５９】
【化２０】
【００６０】（式中、Ｒ3 及びＲ4 は水素原子またはメ
チル基を示し、Ｒ11は、水素原子、メチル基、フッソ原
子、または塩素原子を示し、Ｖ及びＷはメチレン基もし
くはカルボニル基のいずれかを示す）で表わされる化合
物。
【００６１】（１０）Ｒ1 が式、
【００６２】
【化２１】
【００６３】〔式中、Ｒ12は、水素原子、または、Ｃ1
〜Ｃ4 低級アルキル基を示し、Ｒ13は、Ｃ1 〜Ｃ4 低級
アルキル基を示し、Ｒ2 は、水素原子、または、式ＮＲ
9aＣＯＲ6a（式中、Ｒ6aは水素原子、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チルのようなＣ3 −Ｃ5 シクロアルキル基、フルオロメ
チル、ブロモエチル、ジフルオロメチル、シアノメチ
ル、シアノプロピル、メトキシメチル、エトキシメチ
ル、メチルチオメチル、シアノメチルチオメチル、フェ
ノキシメチルのようなハロゲン、シアノ、Ｃ1 〜Ｃ3 ア
ルコキシ、Ｃ1 〜Ｃ3 アルキルチオ、シアノメチルチオ
もしくはフェノキシ基の置換したＣ1 〜Ｃ3 アルキル
基、ビニル、アリルのようなアルケニル基、フェニル
基、トリル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、ニ
トロフェニルのようなＣ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3
アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロの置換したフェニ
ル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、フリル
基、またはチエニル基を示す）でしめされる基を示す〕
で表わされる化合物。
【００６４】（１１）Ｒ1 が式、
【００６５】
【化２２】
【００６６】（式中、Ｒ12は、水素原子、または、Ｃ1
〜Ｃ4 低級アルキル基を示し、Ｒ13は、Ｃ1 〜Ｃ4 低級
アルキル基を示し、Ｒ9aは水素原子またはメチル基であ
り、Ｒ6bはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルのようなＣ3 −Ｃ5
シクロアルキル基、ビニル、アリルのようなアルケニル
基、フェニル基、またはトリル、メトキシフェニル、フ
ルオロフェニル、ニトロフェニル、のようなＣ1〜Ｃ3
アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ、ハロゲンもしくはニ
トロの置換したフェニル基を示す）で表わされる化合
物。
【００６７】（１２）Ｒ1 が式、
【００６８】
【化２３】
【００６９】（式中、Ｒ12は、水素原子、または、Ｃ1
〜Ｃ4 低級アルキル基を示し、Ｒ13は、Ｃ1 〜Ｃ4 低級
アルキル基を示し、Ｒ9aは水素原子またはメチル基であ
り、Ｙは酸素原子であり、Ｒ6cはメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルキ
ル基、フルオロエチル、トリクロルエチル、メトキシエ
チル、エトキシエチルのようなハロゲンもしくはＣ1 〜
Ｃ3 アルコキシの置換したＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、ビニ
ル基、アリル基、ベンジル基、メトキシベンジル基、ま
たはニトロベンジル基を示す）であらわされる化合物。
【００７０】（１３）Ｒ1 が式、
【００７１】
【化２４】
【００７２】（式中、Ｒ12は、水素原子、または、Ｃ1
〜Ｃ4 低級アルキル基を示し、Ｒ13は、Ｃ1 〜Ｃ4 低級
アルキル基を示し、Ｒ9aは水素原子またはメチル基であ
り、Ｙは酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ6d及びＲ6e
は水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
のようなＣ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基、フェニル基、ま
たはトリル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、ニ
トロフェニルのようなＣ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3
アルコキシ、ハロゲンもしくはニトロの置換したフェニ
ル基のいずれかを示すか、または、Ｒ6dとＲ6eが融合
し、これらの置換基が結合している窒素原子と共にピペ
リジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、トリア
ゾロピリジンもしくはアジリジン環を形成している）で
あらわされる化合物。
【００７３】（１４）Ｒ1 が式、
【００７４】
【化２５】
【００７５】（式中、Ｒ12は、水素原子、または、Ｃ1
〜Ｃ4 低級アルキル基を示し、Ｒ13は、Ｃ1 〜Ｃ4 低級
アルキル基を示し、Ｒ9aは水素原子またはメチル基であ
り、Ｙは酸素原子であり、Ｒ6f、Ｒ6g及びＲ6hは水素原
子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
のようなＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのようなＣ
3 〜Ｃ6 シクロアルキル基、フェニル基、またはトリ
ル、メトキシフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェ
ニルのようなＣ1 〜Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキ
シ、ハロゲンもしくはニトロの置換したフェニル基のい
ずれかを示すか、または、Ｒ6gとＲ6hが融合し、これら
の置換基が結合している窒素原子と共にピペリジン、ピ
ペラジン、モルホリン、ピロリジンもしくはアジリジン
環を形成しているか、もしくは、Ｒ6fとＲ6gが融合し、
これらの置換基が結合している窒素原子と共にピラゾリ
ジンもしくはテトラヒドロピリダジン環を形成する）で
表わされる化合物。
【００７６】（１５）Ｒ1 が式、
【００７７】
【化２６】
【００７８】〔式中、Ｒ12は、水素原子、または、Ｃ1
〜Ｃ4 低級アルキル基を示し、Ｒ13は、Ｃ1 〜Ｃ4 低級
アルキル基を示し、Ｒ9aは水素原子またはメチル基であ
り、Ｒ6rはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチルのようなＣ1 〜Ｃ4 アルキル基、シアノメチル、
シアノエチルようなシアノ基の置換したＣ1 〜Ｃ3 アル
キル基、フェニル基、またはトリル、メトキシフェニ
ル、フルオロフェニル、ニトロフェニルのようなＣ1 〜
Ｃ3 アルキル、Ｃ1 〜Ｃ3 アルコキシ、ハロゲンもしく
はニトロの置換したフェニル基を示し、ｍは１もしくは
２の数である）で表わされる化合物。
【００７９】（１６）上記（１）から（１５）の群の化
合物において、Ｒ5 がエチル基である化合物。
【００８０】（１７）上記（１６）の群の化合物におい
て、Ｘが水酸基である化合物。
【００８１】本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具
体例としては、例えば次に示される化合物があげられ
る。
【００８２】３−シクロブチルオキシミルベマイシンＡ
4 、１３−シクロブチルメチルオキシミルベマイシンＡ
4 、１３−シクロペンチルオキシミルベマイシンＡ4 、
１３−シクロペンチルメチルオキシミルベマイシンＡ
4 、１３−シクロペンチルエチルオキシミルベマイシン
Ａ4 、１３−シクロヘキシルオキシミルベマイシン
Ａ4、１３−シクロヘキシルオキシメチルミルベマイシ
ンＡ4 、１３−シクロヘキシルオキシエチルミルベマイ
シンＡ4 、１３−シクロヘキシルオキシエチルミルベマ
イシンＡ3 、１３−シクロペンチルオキシミルベマイシ
ンＤ、３−デオキシ−１３−シクロペンチルオキシ−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1a−アグリコン、
１３−（インダン−２−イルオキシ）ミルベマイシンＡ
4 、１３−（５−ニトロインダン−２−イルオキシ）ミ
ルベマイシンＡ4 、１３−（５−アミノインダン−２−
イルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−（５−アセチ
ルアミノ−２−インダニイルオキシ）ミルベマイシンＡ
4 、１３−（５−シアノアセチルアミノ−２−インダニ
イルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−（５−シアノ
アセチルアミノ−２−インダニイルオキシ）ミルベマイ
シンＡ3 、１３−（５−シアノアセチルアミノ−２−イ
ンダニイルオキシ）ミルベマイシンＤ、１３−デオキシ
−１３−（５−シアノアセチルアミノ−２−インダニイ
ルオキシ）−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1a
−アグリコン、１３−〔５−（Ｎ−シアノアセチル）メ
チルアミノ−２−インダニイルオキシ〕ミルベマイシン
Ａ4 、１３−（５−メトキシアセチルアミノ−２−イン
ダニイルオキシ）ミルベマイシンＡ4、１３−（５−フ
ルオロアセチルアミノ−２−インダニイルオキシ）ミル
ベマイシンＡ4 、１３−（５−ジフルオロアセチルアミ
−２−ノインダニイルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１
３−（５−メトキシカルボニルアミノ−２−インダニイ
ルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−（５−メトキシ
カルボニルアミノ−２−インダニイルオキシ）ミルベマ
イシンＡ3 、１３−（５−メトキシカルボニルアミノ−
２−インダニイルオキシ）ミルベマイシンＤ、１３−デ
オキシ−１３−（５−メトキシカルボニルアミノ−２−
インダニイルオキシ）−２２，２３−ジヒドロアベルメ
クチンＢ1a−アグリコン、１３−〔５−（Ｎ−メトキシ
カルボニル）メチルアミノ−２−インダニイルオキシ〕
ミルベマイシンＡ4 、１３−（５−エトキシカルボニル
アミノ−２−インダニイルオキシ）ミルベマイシンＡ
4 、１３−（５−エトキシカルボニルアミノ−２−イン
ダニイルオキシ）ミルベマイシンＡ3 、１３−（５−エ
トキシカルボニルアミノ−２−インダニイルオキシ）ミ
ルベマイシンＤ、１３−デオキシ−１３−（５−エトキ
シカルボニル−２−アミノインダニイルオキシ）−２
２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1a−アグリコン、
１３−〔５−（Ｎ−エトキシカルボニル）メチルアミノ
−２−インダニイルオキシ〕ミルベマイシンＡ4 、１３
−（５−プロポキシカルボニルアミノ−２−インダニイ
ルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−（５−イソプロ
ポキシカルボニルアミノ−２−インダニイルオキシ）ミ
ルベマイシンＡ4 、１３−（５−メタンスルホニルアミ
ノ−２−インダニイルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１
３−（５−メタンスルホニルアミノ−２−インダニイル
オキシ）ミルベマイシンＡ3 、１３−（５−メタンスル
ホニルアミノ−２−インダニイルオキシ）ミルベマイシ
ンＤ、１３−デオキシ−１３−（５−メタンスルホニル
アミノ−２−インダニイルオキシ）−２２，２３−ジヒ
ドロアベルメクチンＢ1a−アグリコン、１３−〔５−
（Ｎ−メタンスルホニル）メチルアミノ−２−インダニ
イルオキシ〕ミルベマイシンＡ3 、１３−（５−エタン
スルホニルアミノ−２−インダニイルオキシ）ミルベマ
イシンＡ4 、１３−〔５−（３−メチルウレイド）−２
−インダニイルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−
〔５−（３−メチルウレイド）−２−インダニイルオキ
シ）ミルベマイシンＡ3 、１３−〔５−（３−メチルウ
レイド）−２−インダニイルオキシ）ミルベマイシン
Ｄ、１３−デオキシ−１３−〔５−（３−メチルウレイ
ド）−２−インダニイルオキシ）−２２，２３−ジヒド
ロアベルメクチンＢ1a−アグリコン、１３−〔５−
（１，３−ジメチルウレイド）−２−インダニイルオキ
シ）ミルベマイシンＡ4 、１３−〔５−（３−エチルウ
レイド）−２−インダニイルオキシ）ミルベマイシンＡ
4 、１３−〔５−（３−エチルウレイド）−２−インダ
ニイルオキシ）ミルベマイシンＡ3 、１３−〔５−（３
−エチルウレイド）−２−インダニイルオキシ）ミルベ
マイシンＤ、１３−デオキシ−１３−〔５−（３−エチ
ルウレイド）−２−インダニイルオキシ）−２２，２３
−ジヒドロアベルメクチンＢ1a−アグリコン、１３−
〔５−（３−エチル−１−メチルウレイド）−２−イン
ダニイルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−〔５−
（３−シクロプロピルウレイド）−２−インダニイルオ
キシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−〔５−（３−メチル
チオウレイド）−２−インダニイルオキシ）ミルベマイ
シンＡ4 、１３−〔５−（３−メチルチオウレイド）−
２−インダニイルオキシ）ミルベマイシンＡ3 、１３−
〔５−（３−メチルチオウレイド）−２−インダニイル
オキシ）ミルベマイシンＤ、１３−デオキシ−１３−
〔５−（３−メチルチオウレイド）−２−インダニイル
オキシ）−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ1a−
アグリコン、１３−〔５−（１，３−ジメチルチオウレ
イド）−２−インダニイルオキシ）ミルベマイシンＡ
4 、１３−〔５−（３−フェニルウレイド）−２−イン
ダニイルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−〔５−
（３−フェニルウレイド）−２−インダニイルオキシ）
ミルベマイシンＡ3 、１３−〔５−（３−フェニルウレ
イド）−２−インダニイルオキシ）ミルベマイシンＤ、
１３−デオキシ−１３−〔５−（３−フェニウレイド）
−２−インダニイルオキシ）−２２，２３−ジヒドロア
ベルメクチンＢ1a−アグリコン、１３−〔５−（１−メ
チル−３−フェニルウレイド）−２−インダニイルオキ
シ）ミルベマイシンＡ4 、１３−〔５−（３，３−ジメ
チルカルバゾイルアミノ）−２−インダニイルオキシ）
ミルベマイシンＡ4 、１３−｛２−〔４−（１−ピロリ
ジニィル）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ
4 、１３−〔２−（４−ピペリジノフェニル）エチルオ
キシ〕ミルベマイシンＡ4 、１３−｛２−〔４−（２−
アゼチジノン−１−イル）フェニル〕エチルオキシ｝ミ
ルベマイシンＡ4 、１３−｛２−〔４−（２−ピロリド
ン−１−イル）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシ
ンＡ4 、１３−｛２−〔４−（２−ピペリドン−１−イ
ル）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ4 、１
３−｛２−〔４−（１，１−ジオキシ−１，２−チアゾ
リジン−２−イル）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマ
イシンＡ4 、１３−｛２−〔４−（１，３−オキサゾリ
ジン−２−オン−３−イル）フェニル〕エチルオキシ｝
ミルベマイシンＡ4 、１３−｛２−〔４−（ペルヒドロ
−１，３−オキサジン−２−オン−３−イル）フェニ
ル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ4 、１３−〔２−
（４−サクシイミドフェニル）エチルオキシ〕ミルベマ
イシンＡ4 、１３−｛２−〔４−（２−アザインダン−
２−イル）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ
4 、１３−｛２−〔４−（１，１−ジオキシ−１−チア
−２−アザインダン−２−イル）フェニル〕エチルオキ
シ｝ミルベマイシンＡ4 、１３−（α−メチルベンジル
オキシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−（α−メチルベン
ジルオキシ）ミルベマイシンＡ3 、１３−（α−メチル
ベンジルオキシ）ミルベマイシンＤ、１３−デオキシ−
１３−（α−メチルベンジルオキシ）−２２，２３−ジ
ヒドロアベルメクチンＢ1a−アグリコン、１３−（α−
エチルベンジルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−
（α−、α−ジメチルベンジルオキシ）ミルベマイシン
Ａ4 、１３−（４−フルオロ−α−メチルベンジルオキ
シ）ミルベマイシンＡ4 、１３−（α−メチル−４−メ
トキシベンジルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−
（４−ニトロ−α−メチルベンジルオキシ）ミルベマイ
シンＡ4 、１３−（４−アミノ−α−メチルベンジルオ
キシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−（４−シアノアセチ
ルアミノ−α−メチルベンジルオキシ）ミルベマイシン
Ａ4 、１３−（４−メトキシカルボニルアミノ−α−メ
チルベンジルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−（４
−エトキシカルボニルアミノ−α−メチルベンジルオキ
シ）ミルベマイシンＡ4 、１３−（４−メタンスルホニ
ルアミノ−α−メチルベンジルオキシ）ミルベマイシン
Ａ4 、１３−（４−エタンスルホニルアミノ−α−メチ
ルベンジルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−〔４−
（３−メチルウレイド）−α−メチルベンジルオキシ）
ミルベマイシンＡ4 、１３−〔４−（３−エチルウレイ
ド）−α−メチルベンジルオキシ）ミルベマイシンＡ
4 、１３−〔４−（３−シクロプロピルウレイド）−α
−メチルベンジルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−
〔４−（３−メチルチオウレイド）−α−メチルベンジ
ルオキシ）ミルベマイシンＡ4 、１３−（１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）ミルベ
マイシンＡ4 。
【００８３】本発明の化合物（Ｉ）は、以下に示すよう
に、一般式（ＩＩＩ）を有する１３−ヨードミルベマイ
シン類から製造される。
【００８４】
【化２７】
【００８５】（上記式中、Ｒ1 及びＲ5 は前記したもの
と同意義を示し、Ｒ8 は水素原子またはアシル基を示
す。）工程Ａは、化合物（ＩＩＩ）を相当するアルコー
ル類と触媒の存在下反応させることによって、化合物
（ＩＶ）を製造する工程である。
【００８６】反応に使用される触媒としては、水銀また
は銀の酸化物もしくは塩が使用されるが、好適には酸化
銀、過塩素酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀等の
銀化合物；酸化水銀、沃化水銀、臭化水銀、トリフルオ
ロメタンスルホン酸水銀等の水銀化合物をあげることが
できる。また、場合により脱酸剤を加えて反応を促進す
ることもできるが、そのような脱酸剤としては、反応に
関与しないものであれば特に限定せずに使用できるが、
好適なものとして２，６−ルチジン、炭酸カルシウム等
をあげることができる。アルコール自身を溶媒として用
いることもできるが、反応に使用される溶媒としては、
反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ
れば特に限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのような
ハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、の
ようなエステル類；エ−テル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタンのようなエ−テル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシド類を挙げることができ
る。
【００８７】反応温度は-10 ℃乃至100 ℃で行なわれる
が、好適には、0 ℃乃至50℃である。
【００８８】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常1 時間
乃至2 日間である。
【００８９】反応終了後、反応目的物は容易に反応混合
物から、常法に従って採取することができる。
【００９０】例えば、反応混合物を水不混和性有機溶媒
で希釈し、必要ならば不溶物を瀘別後沃化カリ水溶液、
酸、水で洗い、溶媒を留去することによって得ることが
できる。さらに、必要なら、常法、例えば再結晶、カラ
ムクロマトグラフィ等で精製することもできる。
【００９１】工程Ｂは、化合物（ＩＶ） を還元剤と反
応させることにより、５位のカルボニル基を水酸基に還
元し、必要により、更にこの水酸基をアシル化し化合物
(V)を製造する工程である。
【００９２】還元に使用される試剤として、カルボニル
基を還元できて、化合物（ＩＶ）の他の官能基に影響を
与えないものであれば特に限定せずに使用しうる。その
ような還元剤として、ナトリウムボロヒドリドやジボラ
ンのような水素陰イオンによる還元剤をあげることがで
きるが、好適にはナトリウムボロヒドリドである。
【００９３】反応溶媒としては、反応に関与しないもの
であれば特に限定なく使用しうるが、還元剤としてナト
リウムボロヒドリドを使用した場合は、メタノール、エ
タノール、プロパノール等の低級アルコールの使用が特
に好適である。
【００９４】反応は通常、0 ℃乃至50℃ で行なわれ、
反応時間は５分乃至２時間である。反応終了後、反応目
的物は容易に反応混合物から常法に従って採取すること
ができる。例えば、反応混合物を水不混和性有機溶媒で
希釈し、水で洗い、溶媒を留去することによって得るこ
とができる。さらに、必要なら、常法、例えば再結晶、
カラムクロマトグラフィ等で精製することもできる。
【００９５】更に必要に応じて、還元生成物を不活性溶
媒中で酸自身またはその反応性誘導体と反応させアシル
化することもできる。
【００９６】この反応は、エステル化反応としてそれ自
身知られた公知の方法によっておこなわれる。酸の反応
性誘導体としては、たとえば、酸ハライド（酸クロリ
ド、酸ブロミドなど）、酸無水物、混合酸無水物、活性
エステル（たとえば、Ｎ−ハイドロキシベンズトリアゾ
ールエステル）、活性アミド（たとえば、イミダゾリ
ド）等、エステル化に通常用いられるものがあげられ
る。
【００９７】酸自身を用いる時には、好適には、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、ｐ−トルエンスルホン酸、
硫酸等の脱水剤が使用され、酸の反応性誘導体を使用す
るときは脱酸剤が使用される。使用される脱酸剤は、脱
酸能を有するものであれば特に限定されないが、好適に
は有機アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン
または１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセ
ン−７をあげることができる。
【００９８】使用される不活性溶媒は、反応に関与しな
ければ特に限定されないが、好適にはヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような炭化水素類；メチレン
クロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのよ
うなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、のようなエステル類；エ−テル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ−テル類
をあげることができる。反応終了後、反応目的物は容易
に反応混合物から常法に従って採取することができる。
例えば、反応混合物を水不混和性有機溶媒で希釈し、
酸、アルカリ、水で洗い、溶媒を留去することによって
得ることができる。さらに、必要なら、常法、例えば再
結晶、カラムクロマトグラフィ等で精製することもでき
る。
【００９９】工程Ｃは、化合物（ＩＶ）を、ヒドロキシ
ルアミンまたはその塩（例えば、塩酸、硝酸または硫酸
のような鉱酸との塩）と反応させることによって、５位
をオキシム化して、式(VI)の化合物を製造する工程であ
る。
【０１００】反応は通常は不活性溶媒中で行なわれ、そ
のような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール
のようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンのようなエーテル類；酢酸のような脂肪酸類；または
水並びにこれら溶媒の混合物があげられる。
【０１０１】反応温度は好適には10℃乃至80℃であり、
反応時間は通常１時間乃至一昼夜程度てある。反応終了
後、反応目的物は容易に反応混合物から常法に従って採
取することができる。例えば、反応混合物を水不混和性
有機溶媒で希釈し、水で洗い、溶媒を留去することによ
って得ることができる。さらに、必要なら、常法、例え
ば再結晶、カラムクロマトグラフィ等で精製することも
できる。
【０１０２】式（Ｖ）において、Ｒ1 にアミノ置換基を
有する化合物は、以下にしめす方法によって製造するこ
ともできる。
【０１０３】
【化２８】
【０１０４】〔上記式中、Ｒ5 及びＲ8 は前記したもの
と同意義を示し、Ａは式
【０１０５】
【化２９】
【０１０６】（式中、Ｑは前記したものと同意義を示
す）で示される基、もしくは、式
【０１０７】
【化３０】
【０１０８】（式中、Ｒ12は、水素原子、または、Ｃ1
〜Ｃ4 低級アルキル基を示し、Ｒ13は、Ｃ1 〜Ｃ4 低級
アルキル基を示す）で示される基を意味し、Ｒ14は、式 Ｒ6 −（Ｙ）n −Ｃ（＝Ｙ）− （式中、Ｒ6 は前記したものと同意義を示し、Ｙは、酸
素原子、硫黄原子またはイミノ基を示し、ｎは０または
１の数を示す。）で示される基、もしくは、式 Ｒ6 Ｓ（Ｏ）n − （式中、Ｒ6 は前記したものと同意義を示し、ｎは、１
または２の数を示す）で示される基を意味し、
【０１０９】
【化３１】
【０１１０】は、式
【０１１１】
【化３２】
【０１１２】で示される基、もしくは、式
【０１１３】
【化３３】
【０１１４】（式中、Ｒ11は前記したものと同意義を示
す）で示される基を意味する。〕工程Ｄは、化合物（Ｖ
ＩＩ）のニトロ基をアミノ基に還元して化合物（ＶＩＩ
Ｉ）を製造する工程であり、ニトロ基の還元に通常使用
される方法が使用できる。
【０１１５】そのような例のひとつとして貴金属触媒を
使用した接触還元をあげることができる。反応に使用す
る触媒に好適なものとしてパラジウム−炭素、パラジウ
ム−硫酸バリウム、酸化白金等をあげることができる。
【０１１６】反応に使用する溶媒に好適なものとして
は、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール
類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類；または酢酸エチルのようなエステルをあげることが
できる。
【０１１７】反応温度は好適には10℃乃至80℃であり、
反応時間は通常１０分間乃至５時間程度である。もうひ
とつの好適な還元方法として、酢酸溶媒下の亜鉛末によ
る還元をあげることができる。
【０１１８】反応温度は好適には０℃乃至室温であり、
反応時間は通常１０分間乃至２時間程度である。反応終
了後、反応目的物は容易に反応混合物から常法に従って
採取することができる。例えば、反応混合物を水不混和
性有機溶媒で希釈し、必要ならば不溶物を瀘去し、水で
洗い、溶媒を留去することによって得ることができる。
さらに、必要なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマ
トグラフィ等で精製することもできる。
【０１１９】工程Ｅは、化合物（ＶＩＩＩ）とアミン反
応性試剤と反応させ化合物（ＩＸ）を製造する工程であ
る。
【０１２０】使用される反応試剤として、カルボン酸か
ら誘導され、通常アシル化剤として使用される、例えば
酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、
活性アミド等のカルボン酸の反応性誘導体；メチルクロ
ロホーメイト、ベンジルクロロホーメイトのようなクロ
ロホーメイト類；エチルチオクロロホーメイトのような
チオクロロホーメイト類；メタンスルホニルクロライ
ド、ベンゼンスルホニルクロライドのようなスルホニル
クロライド類；イソシアネート類；チオイソシアネート
類；イミノエーテル類等があげられる。また、カルボン
酸を例えばジシクロヘキシルカルボジイミド等で活性化
して直接使用してもよい。
【０１２１】反応試剤としてアシルハライド等のハライ
ドを使用する場合は、通常、脱酸剤としてトリエチルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、４−ジメ
チルアミノピリジンまたは１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデセン−７のような有機塩基を加え
ることが好適である。
【０１２２】反応温度は通常 0℃乃至80℃であり好適に
は０℃乃至室温であり、反応時間は使用する反応試剤に
よって異なるが通常１０分間乃至１０時間程度である。
【０１２３】反応終了後、反応目的物は容易に反応混合
物から常法に従って採取することができる。例えば、反
応混合物を水不混和性有機溶媒で希釈し必要ならば不溶
物を瀘去し、水で洗い、溶媒を留去することによって得
ることができる。さらに、必要なら、常法、例えば再結
晶、カラムクロマトグラフィ等で精製することもでき
る。
【０１２４】工程Ｆは、化合物（ＶＩＩＩ）をジアルデ
ヒド類と、還元剤の存在下、反応させ化合物（Ｘ）を製
造する工程である。
【０１２５】使用される反応試剤として、サクシニック
ジアルデヒド、グルタリック ジアルデヒドのような脂
肪族ジアルデヒド、ｏ−フタリックジカルボキサルデヒ
ドのような芳香族ジアルデドをあげることができる。
【０１２６】還元に使用される試剤として、イミド基を
還元できて、化合物（ＩＶ） の他の官能基に影響を与
えないものであれば特に限定せずに使用しうる。そのよ
うな還元剤として、ナトリウム シアノボロヒドリドや
ジボランのような水素陰イオンによる還元剤をあげるこ
とができるが、好適にはナトリウム シアノボロヒドリ
ドである。
【０１２７】反応に使用する溶媒に好適なものとして
は、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール
類、または、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類をあげることができる。
【０１２８】反応温度は好適には0 ℃乃至80℃であり、
反応時間は通常１０分間乃至５時間程度である。反応終
了後、反応目的物は容易に反応混合物から常法に従って
採取することができる。例えば、反応混合物を水不混和
性有機溶媒で希釈し、必要ならば不溶物を瀘去し、水で
洗い、溶媒を留去することによって得ることができる。
さらに、必要なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマ
トグラフィ等で精製することもできる。
【０１２９】出発物質である式（ＩＩＩ）の化合物は以
下に示すように、一般式（ＸＩ）を有する１３−ヒドロ
キシ−５−オキソミルベマイシン類から有利に合成され
る。
【０１３０】
【化３４】
【０１３１】工程Ｇは、式（ＸＩ）で示される化合物に
２−クロロホルミル−１，２，４−トリアゾロ〔４，３
ａ〕−ピリジン−３−オンを脱酸剤の存在下反応させ、
式（ＸＩＩ）でしめされる化合物を製造する工程であ
る。
【０１３２】使用される脱酸剤は、脱酸能を有するもの
であれば特に限定されないが、好適には有機アミン、例
えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは１，８−ジ
アザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７をあげるこ
とができる。
【０１３３】使用される不活性溶媒は、反応に関与しな
ければ特に限定されないが、好適にはヘキサン、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホル
ムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、のようなエステル類；エ−テル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ−テ
ル類をあげることができる。
【０１３４】反応は通常、0 ℃乃至50℃ で行なわれ、
反応時間は５分乃至２時間である。反応終了後、反応目
的物は容易に反応混合物から、常法に従って採取するこ
とができる。例えば、反応混合物を水不混和性有機溶媒
で希釈し、必要ならば不溶物を瀘別後沃化カリ水溶液、
酸、水で洗い、溶媒を留去することによって得ることが
できる。
【０１３５】工程Ｈは、式（ＸＩＩ）で示される化合物
に沃化亜鉛を反応させ式（ＩＩＩ）で示される１３−ヨ
ードミルベマイシンを製造する工程である。
【０１３６】反応は通常溶媒中で行なわれるが、使用さ
れる溶媒は反応に関与しなければ特に限定されないが、
好適にはヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレンのよ
うな芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１，２−ジ
クロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水
素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、のようなエステル
類；エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタンのようなエ−テル類をあげることができ
る。
【０１３７】反応温度は好適には０℃乃至室温であり、
反応時間は通常１０分間乃至２時間程度である。反応終
了後、反応目的物は容易に反応混合物から常法に従って
採取することができる。例えば、反応混合物から不溶物
を瀘去し、水で洗い、溶媒を留去することによって得る
ことができる。さらに、必要なら、常法、例えば再結
晶、カラムクロマトグラフィ等で精製することもでき
る。
【０１３８】前記の式（ＸＩ）を有する化合物は、天然
物または半合成のミルベマイシン類もしくはアベルメク
チン類から特開昭61-103884 号公報 に記載されている
方法によって製造することができる。天然物であるミル
ベマイシン類及びその類縁化合物は、一般的にいって種
々の割合で製造され、そして、各フラクションは単離さ
れたのちに、または混合物のままで、反応に付される。
それ故、反応の各段階の化合物は、単一化合物もしくは
それらの混合物のいずれでもありえる。従って、式(I)
の化合物も単一化合物もしくは混合物として製造されう
る。
【０１３９】本発明の化合物は果樹、野菜および花卉に
寄生するナミハダニ類（Tetranychus ）、リンゴハダニ
やミカンハダニ類（Panonychus）、及びサビダニ等の成
虫および卵、動物に寄生するマダニ科（Ixodidae）、ワ
クモ科（Dermanyssid-ae）およびヒゼンダニ科（Sarcop
tidae ）等に対してすぐれた殺ダニ活性を有しているば
かりでなく、既存の殺ダニ剤が効かなくなり近年大問題
となってきている抵抗性のダニに対しても、すぐれた活
性を有している。
【０１４０】本発明の化合物は、更にヒツジバエ（Oest
r-us）、キンバエ（Lucilia ）、ウシバエ（Hypoderma
）、ウマバエ（Gautrophilus）、等および、のみ、し
らみ等の動物や鳥類の外部寄生虫、ゴキブリ、家バエ等
の衛生害虫、その他、アブラムシ類、鱗翅目幼虫等の各
種園芸害虫に対して活性である。更にまた、土壌中の根
こぶ虫（Meloidogyne ）、マツノザイ線虫（Bursaphele
nchus ）、ネダニ（Rhizogly- phus）等に対しても活性
である。
【０１４１】また、本発明の化合物は、植物に害を与え
る昆虫、特に植物を摂食することによって害を与える昆
虫にたいしても活性である。
【０１４２】更に、本発明の化合物は動物および人間の
駆虫剤として優れた殺寄生虫活性を有している。特に
豚、羊、山羊、牛、馬、犬、猫および鶏のような家畜、
家禽およびペットに感染する次の線虫に有効である。
【０１４３】ヘモンクス属(Haemonchus)、トリコストロ
ンギルス属(Trichostrongylus)、オステルターギヤ属(O
stertagia)、ネマトディルス属(Nematodirus) 、クーペ
リア属(Cooperia)、アスカリス属(Ascaris) 、ブノスト
ムーム属(Bunostomum)、エスファゴストムーム属(Oesop
hagostomum) 、チャベルチア属(Chabertia) 、トリキュ
リス属(Trichuris) 、ストロンギルス属(Strongylus)、
トリコネマ属(Trichonema)、デイクチオカウルス属(Dic
tyocaulus)、キャピラリア属(Capillaria)、ヘテラキス
属(Heterakis) 、トキソカラ属(Toxocara)、アスカリデ
ィア属(Ascaridia) 、オキシウリス属(Oxyuris) 、アン
キロストーマ属(Ancylostoma) 、ウンシナリア属(Uncin
aria) 、トキサスカリス属(Toxascaris) 及びパラスカ
リス属(Parascaris)。
【０１４４】ネマトディルス属、クーペリア属及びエソ
ファゴストムーム属のある種のものは腸管を攻撃し、一
方ヘモンクス属及びオステルターギア属のものは胃に寄
生し、ディクチオカウルス属の寄生虫は肺に見出される
が、これらにも活性を示す。また、フィラリア科(Filar
iidae)やセタリヤ科(Setariidae)の寄生虫は心臓及び血
管、皮下及びリンパ管組織のような他の組織及び器官に
見出され、これらにも活性を示す。
【０１４５】また、人間に感染する寄生虫に対しても有
用であり、人間の消化管の最も普通の寄生虫は、アンキ
ロストーマ属(Ancylostoma) 、ネカトール属(Necator)
、アスカリス属(Ascaris) 、ストロンギィロイデス属
(Strongyloides) 、トリヒネラ属(Trichinella) 、キャ
ピラリア属(Capillaria) 、トリキュリス属(Trichuri
s) 及びエンテロビウス属(Enterobius)である。
【０１４６】消化管の外の、血液または他の組織及び器
官に見出される他の医学的に重要な寄生虫であるフィラ
リア科のブツヘレリア属(Wuchereria)、ブルージア属(B
rugia)、オンコセルカ属(Onchocerca)及びロア糸状虫属
(Loa) 並びに蛇状線虫科(Dracunculidae) のドラクンク
ルス属(Dracunculus) の寄生虫、腸管内寄生虫の特別な
腸管外寄生状態におけるストロンギロイデス属及びトリ
ヒネラ属にも活性を示す。
【０１４７】本発明化合物を動物及び人における駆虫剤
として使用する場合は、液体飲料として経口的に投与す
ることができる。飲料は、普通、ベントナイトのような
懸濁剤および湿潤剤またはその他の賦形剤と共に適当な
非毒性の溶剤または水での溶液、懸濁液または分散液で
ある。
【０１４８】一般に飲料または消泡剤を含有する。飲料
処方は一般に活性化合物を約0.01〜0.5 重量％、好適に
は0.01〜0.1 重量％を含有する。
【０１４９】乾燥した固体の単位使用形態で経口投与す
ることが望ましい場合は、普通、所望量の活性化合物を
含有するカプセル、丸薬または錠剤を使用する。これら
の使用形態は、活性成分を適当な細かく粉砕された希釈
剤、充填剤、崩壊剤及び／または結合剤、例えばデンプ
ン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性
ゴムなどと均質に混和することによって製造される。
【０１５０】このような単位使用処方は、治療される宿
主動物の種類および寄生虫の種類および宿主の体重によ
って駆虫剤の重量および含量に関して広く変化させるこ
とができる。
【０１５１】動物飼料によって投与する場合は、それを
飼料に均質に分散させるか、トップドレッシングとして
使用されるかまたはペレットの形態として使用される。
普通、望ましい抗寄生虫効果を達成するためには、最終
飼料中に活性化合物を0.0001〜0.02％含有している。
【０１５２】また、液体担体賦形剤に溶解または分散さ
せたものは、前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注射
によって非経口的に動物に投与することができる。非経
口投与のために、活性化合物は好適には落花生油、棉実
油のような適当な植物油と混合する。このような処方
は、一般に活性化合物を0.05〜50重量％含有する。
【０１５３】また、ジメチルスルホキシドまたは炭化水
素溶剤のような適当な担体と混和することによって局所
的に投与し得る。この製剤はスプレーまたは直接的注加
によって動物の外部表面に直接適用される。
【０１５４】最善の結果を得るための活性化合物の最適
使用量は、治療される動物の種類および寄生虫感染の型
および程度によって決まるが、一般に動物体重１kg当た
り約0.01〜100mg 、好適には 0.5〜50.0mgを経口投与す
ることによって得られる。このような使用量は一度にま
たは分割した使用量で１〜５日のような比較的短期間に
わたって与えられる。
【０１５５】次に、実施例及び参考例によって、本願発
明をさらに具体的に説明する。
【０１５６】
【実施例】（実施例１） １３−（２−シクロヘキシルエチルオキシ）ミルベマイ
シンＡ4 の製造 工程Ａ １３−ヨード−５−オキソミルベマイシンＡ4 （ＩＩ
Ｉ）(0.333g)を１，２−ジクロルエタン(2.50ml)に溶解
し、２−シクロヘキシルエタノール(0.640g)及び酸化銀
(1.000g)を加え室温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸
エチル(30ml)を加え、不溶物をセライトを用いて瀘去
し、１０％チオ硫酸ナトリウムついで水で洗い、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物
をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／
シクロヘキサン＝１：４で溶出）で精製することにより
５−オキソ−１３−（２−シクロヘキシルエチルオキ
シ）ミルベマイシンＡ4(0.242g) を得た。
【０１５７】工程Ｂ 前工程で得られた５−オキソ−１３−（２ーシクロヘキ
シルエチルオキシ）ミルベマイシンＡ4 (0.121g)をメタ
ノール(5ml) に溶解し、氷冷下、ナトリウムボロハイド
ライド(0.007g)を加え３０分間撹拌した。反応液に酢酸
エチル(20ml)を加え、２回水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロ
マトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサ
ン＝３：７で溶出）で精製し、さらに、逆層クロマトグ
ラフィ（ＯＤＳ，８５％アセトニトリルで溶出）で１５
位に置換した異性体と分離することにより0.075gの目的
化合物を得た。
【０１５８】質量スペクトル m/e:668(M+,C40H60O8) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.88(3H,
s,C4-CH3),3.17(1H,d,J=9.6Hz,C13-H),3.96(1H,d,J=6.2
Hz,C6-H)。
【０１５９】（実施例２） １３−（２−シクロヘキシルエチルオキシ）ミルベマイ
シンＡ4 ５−オキシムの製造 実施例１の工程Ａで得られた５−オキソ−１３−（２−
シクロヘキシルエチルオキシ）ミルベマイシンＡ4(0.12
1g) をメタノール(1.4ml) に溶解し、水(0.70ml)、ジオ
キサン(1.4ml) 及びヒドロキシルアミン・塩酸塩(0.123
g)を加え、３５℃で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル(20ml)を加え２回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグ
ラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン＝
１：３で溶出）で精製し、さらに、逆層クロマトグラフ
ィ（ＯＤＳ，８５％アセトニトリルで溶出）で１５位に
置換した異性体と分離することにより0.075gの目的化合
物を得た。
【０１６０】質量スペクトル m/e:681(M+,C40H59NO8)、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.94(3H,
s,C4-CH3),3.18(1H,d,J=9.9Hz,C13-H),4.66(1H,s,C6-
H)。
【０１６１】（実施例３） １３−シクロヘキシルオキシミルベマイシンＡ4 の製造 実施例１の２−シクロヘキシルエタノールの代わりに、
シクロヘキサノールを使用し、同様に処理することによ
り、目的化合物を得た。
【０１６２】質量スペクトル m/e:640(M+,C38H56O8) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),3.34(1H,d,J=8.7Hz,C13-H),3.96(1H,d,J=6.2
Hz,C6-H)。
【０１６３】（実施例４） １３−（５−ニトロ−２−インダニルオキシ）ミルベマ
イシンＡ4 の製造 工程Ａ １３−ヨード−５−オキソミルベマイシンＡ4 （ＩＩ
Ｉ）(0.50g) を１，２−ジクロルエタン(3.0ml) に溶解
し、５−ニトロ−２−インダノール(1.00g) 、及び沃化
第二水銀(0.52g) を加え、室温で２．５時間、さらに、
２，６−ルチジン(0.10ml)を加え１時間撹拌した。反応
液に酢酸エチル(10ml)を加え、不溶物を瀘去し、瀘液
は、２０％沃化カリ（２回）、１０％チオ硫酸ナトリウ
ム、水の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィ
（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝２５：７５で溶
出）で精製することにより、0.39g の５−オキソ−１３
−（５−ニトロ−２−インダニルオキシ）ミルベマイシ
ンＡ4 を得た。
【０１６４】工程Ｂ 前工程で得られた５−オキソ−１３−（５−ニトロ−２
−インダニルオキシ）ミルベマイシンＡ4 (0.39g) をメ
タノール(7ml) に溶解し、氷冷下、ナトリウムボロハイ
ドライド(0.020g)を加え２０分間撹拌した。反応液に酢
酸エチル(10ml)を加え２回水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、0.38gの１３−（５−
ニトロ−２−インダニルオキシ）ミルベマイシンＡ4 を
得た。
【０１６５】質量スペクトル m/e:719(M+,C41H53NO10)
、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.88(3H,
s,C4-CH3),3.37(1H,d,J=9.9Hz,C13-H),3.96(1H,d,J=6.2
Hz,C6-H)。
【０１６６】以下、実施例４と同様の操作により、実施
例５から１８の化合物が製造された。
【０１６７】（実施例５） １３−シクロブチルオキシミルベマイシンＡ4 質量スペクトル m/e:612(M+,C36H52O8) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.88(3H,
s,C4-CH3),3.20(1H,d,J=9.9Hz,C13-H),3.96(1H,d,J=6.2
Hz,C6-H)。
【０１６８】（実施例６） １３−シクロペンチルオキシミルベマイシンＡ4 質量スペクトル m/e:626(M+,C37H54O8) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.88(3H,
s,C4-CH3),3.26(1H,d,J=9.9Hz,C13-H),3.96(1H,d,J=6.2
Hz,C6-H)。
【０１６９】（実施例７） １３−シクロペンチルメチルオキシミルベマイシンＡ4 質量スペクトル m/e:640(M+,C38H56O8) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.88(3H,
s,C4-CH3),3.18(1H,d,J=9.9Hz,C13-H),3.96(1H,d,J=6.2
Hz,C6-H)。
【０１７０】（実施例８） １３−（２−インダニルオキシ）ミルベマイシンＡ4 質量スペクトル m/e:674(M+,C41H54O8) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.88(3H,
s,C4-CH3),3.38(1H,d,J=9.9Hz,C13-H),3.96(1H,d,J=6.2
Hz,C6-H)。
【０１７１】（実施例９） １３−（１、２、３、４ーテトラヒドロナフタレン−２
−イルオキシ）ミルベマイシンＡ4 質量スペクトル m/e:688(M+,C42H56O8) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.88(3H,
s,C4-CH3),3.47(1H,d,J=9.8Hz,C13-H),3.96(1H,d,J=6.4
Hz,C6-H)。
【０１７２】（実施例１０） １３−（（Ｒ）−α−メチルベンジルオキシ）ミルベマ
イシンＡ4 質量スペクトル m/e:662(M+,C40H54O8) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.86(3H,
s,C4-CH3),3.12(1H,d,J=9.9Hz,C13-H),3.94(1H,d,J=6.2
Hz,C6-H),4.32(1H,q,J=6.2Hz,Ph-CH) 。
【０１７３】（実施例１１） １３−（（Ｓ）−α−メチルベンジルオキシ）ミルベマ
イシンＡ4 質量スペクトル m/e:662(M+,C40H54O8) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),3.47(1H,d,J=9.9Hz,C13-H),3.95(1H,d,J=6.2
Hz,C6-H),4.33(1H,q,J= 6.3Hz)。
【０１７４】（実施例１２） １３−（α−エチルベンジルオキシ）ミルベマイシンＡ
4 質量スペクトル m/e:676(M+,C41H56O8) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),3.11(1H,d,J=9.8Hz,C13-H),3.95(1H,d,J=6.2
Hz,C6-H)。
【０１７５】（実施例１３） １３−（４−ニトロ−α−メチルベンジルオキシ）ミル
ベマイシンＡ4 質量スペクトル m/e:707(M+,C40H52NO10) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),3.07(0.5H,d,J=5.9Hz,C13-H),3.49(0.5H,d,J
=9.5Hz,C13-H),3.95(0.5H,d,J=5.9Hz,C6-H),3.96(0.5H,
d,J=6.6Hz,C6-H) 。
【０１７６】（実施例１４） １３−｛２−〔４−（２−アゼチジノン−１−イル）フ
ェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ4 、 質量スペクトル m/e:695(M+-32) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),3.10(2H,d,J=4.4Hz,NCO-CH2),3.20(1H,d,J=
9.8Hz,C13-H),3.61(2H,d,J=4.4Hz),3.96(1H,d,J=6.4Hz,
C6-H)。
【０１７７】（実施例１５） １３−｛２−〔４−（２−ピロリドン−１−イル）フェ
ニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ4 、 質量スペクトル m/e:745(M+,C44H59NO9)、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),2.60(2H,m,NCOCH2),3.21(1H,d,J=9.8Hz,C13-
H),3.84(2H,m,NCH2),3.98 (1H,d,J=6.4Hz,C6-H)。
【０１７８】（実施例１６） １３−｛２−〔４−（２−ピぺリドン−１−イル）フェ
ニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ4 、 質量スペクトル m/e:741(M+-18) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),2.55(2H,m,NCOCH2),3.22(1H,d,J=9.8Hz,C13-
H),3.60(2H,m,NCH2),3.96 (1H,d,J=6.4Hz,C6-H)。
【０１７９】（実施例１７） １３−｛２−〔４−（１，３−オキサゾリジン−２−オ
ン−３−イル）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシ
ンＡ4 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),3.21(1H,d,J=9.8Hz,C13-H),3.95(1H,d,J=6.3
Hz,C6-H),4.04(2H,m,NCH2)4.47(2H,m,COOCH2) 。（実施例１８） １３−｛２−〔４−（２−アザインダン−１−オン−２
−イル）フェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ4 質量スペクトル m/e:757(M+-18) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),3.23(1H,d,J=9.8Hz,C13-H),3.96(1H,d,J=6.4
Hz,C6-H),4.85(2H,m,NCH2)。
【０１８０】（実施例１９） １３−｛２−〔４−（１，１−ジオキシ−１−チア−２
−アザインダン−２−イル）フェニル〕エチルオキシ｝
ミルベマイシンＡ4 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),3.14(1H,d,J=9.8Hz,C13-H),3.96(1H,d,J=6.4
Hz,C6-H),5.06(2H,s,NCH2)。
【０１８１】（実施例２０） １３−（５−アミノ−２−インダニルオキシ）ミルベマ
イシンＡ4 の製造 実施例４で得られた１３−（５−ニトロ−２−インダニ
ルオキシ）ミルベマイシンＡ4 (0.38g) を、９０％酢酸
(4ml) に溶解し、水冷下、0.40g の亜鉛末を加え２０分
間撹拌した。反応液に酢酸エチル(20ml)を加え不溶物を
瀘去した。瀘液は、３回水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムクロマ
トグラフィ（ＯＤＳ，７５％アセトニトリルで溶出）で
精製し、0.34g の目的化合物を得た。
【０１８２】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δpp
m): 1.88(3H,s,C4-CH3),3.36(1H,d,J=9.9Hz,C13-H),3.9
6(1H,d,J=6.2Hz,C6-H)。
【０１８３】（実施例２１） １３−（４−アミノ−α−メチルベンジルオキシ）ミル
ベマイシンＡ4 の製造実施例１３ でえられた、１３−（４−ニトロ−α−メチ
ルベンジルオキシ）ミルベマイシンＡ4 を実施例２０と
同様に処理して目的化合物を得た。
【０１８４】（実施例２２） １３−（５−エトキシカルボニルアミノ−２−インダニ
ルオキシ）ミルベマイシンＡ4 の製造実施例２０ で製造した１３−（５−アミノ−２−インダ
ニルオキシ）ミルベマイシンＡ4 (0.130g) をジクロル
エタン(1.5ml) に溶解し、ピリジン(0.016ml)及びエチ
ル クロロホーメイト(0.022g) を加え、室温で１時間
撹拌する。反応液は、酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ塩
酸、水、４％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留
物をカラムクロマトグラフィ（ＯＤＳ，８０％アセトニ
トリルで溶出）で精製し、0.118gの目的化合物を得た。
【０１８５】質量スペクトル m/e:761(M+,C44H59NO10)
、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.88(3H,
s,C4-CH3),3.35(0.5H,d,J=9.5Hz,C13-H),3.36(0.5H,d,J
=9.9Hz,C13-H),3.96(1H,d,J=6.2Hz,C6-H),4.21(2H,q,J=
7.2Hz,COOCH2) 。
【０１８６】以下、同様の操作で実施例２３から実施例
２５の化合物が製造された。
【０１８７】（実施例２３） １３−（４−メタンスルホニルアミノ−α−メチルベン
ジルオキシ）ミルベマイシンＡ4 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),2.99 and 3.03(1.5HX2,two-s,SCH3),3.09(0.
5H,d,J=9.8Hz,C13-H),3.47(0.5H,d,J=9.9Hz,C13-H),3.9
4(0.5H,d,J=6.4Hz,C6-H),3.96(0.5H,d,J=6.4Hz,C6-H),
4.3〜4.4(1H,m,PhCH)。
【０１８８】（実施例２４） １３−（４−シアノアセチルアミノ−α−メチルベンジ
ルオキシ）ミルベマイシンＡ4 質量スペクトル m/e:761(M+,C44H59NO10) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),3.08(1H,d,J=9.8Hz,C13-H),3.55 and 3.56(1
HX2,two-s,NCCH2CO),3.94 (1H,d,J=6.3Hz,C6-H),4.2 〜
4.4(1H,m,PhCH)。
【０１８９】（実施例２５） １３−〔５−（３−メチルウレイド）−２−インダニル
オキシ）ミルベマイシンＡ4 の製造実施例２１ で製造した１３−（５−アミノ−２−インダ
ニルオキシ）ミルベマイシンＡ4 (0.130g) をテトラヒ
ドロフラン(1.5ml) に溶解し、メチルイソシアネート
（２滴）を加え１．５時間撹拌した。反応液を減圧下に
蒸発乾固し、残留物を酢酸エチル(20ml)に溶解し、水洗
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を溜去
した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＯＤＳ，８０
％アセトニトリルで溶出）で精製し、0.136gの目的化合
物を得た。
【０１９０】核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δpp
m): 1.87(3H,s,C4-CH3),3.21(1H,d,J=9.9Hz,C13-H),3.9
5(1H,d,J=6.2Hz,C6-H),6.56(1H,s,NH), 6.61(1H,s,NH)
。
【０１９１】以下、同様の操作で実施例２６から実施例
２７の化合物が製造された。
【０１９２】（実施例２６） １３−〔４−（３−メチルウレイド）−α−メチルベン
ジルオキシ〕ミルベマイシンＡ4 質量スペクトル m/e:703(M+-31) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),2.83(1.5H,d,J=5.4Hz,NCH3),2.85(1.5H,d,J=
5.4Hz,NCH3),3.11(0.5H,d,J=9.8Hz,C13-H),3.47(0.5H,
d,J=9.8Hz,C13- H),3.93(0.5H,d,J=5.9Hz,C6-H),3.96
(0.5H,d,J=6.4Hz),4.01〜4.34(1H,m,PhCH) 。
【０１９３】（実施例２７） １３−〔４−（３−メチルチオウレイド）−α−メチル
ベンジルオキシ〕ミルベマイシンＡ4 質量スペクトル m/e:761(M+,C44H59NO10) 、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),3.13〜3.17(3H,m,NCH3),3.10(0.5H,d,J=10.2
5Hz,C13-H),3.49(0.5H,d,J=9.8Hz,C13-H),3.94(0.5H,d,
J=6.4Hz,C6-H), 3.96(0.5H,d,J=5.9Hz,C6-H),4.29 〜4.
39(1H,m,PhCH) 。（実施例２８） １３−〔２−（４−ピペリジノフェニル）エチルオキ
シ〕ミルベマイシンＡ4の製造実施例２１ で製造した１３−（４−アミノ−α−メチル
ベンジルオキシ）ミルベマイシンＡ4(0.130g) をメタノ
ール(1.5ml) に溶解し、グルタリックジアルデヒド(0.0
40ml) を加え、室温で一晩撹拌した。反応液は、酢酸エ
チル(20ml)で希釈し、水、４％炭酸水素ナトリウム、水
の順に洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸
発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ＯＤ
Ｓ，８０％アセトニトリルで溶出）で精製し、0.090gの
目的化合物を得た。
【０１９４】質量スペクトル m/e:745(M+,C45H63NO8)、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),3.08〜3.12(4H,m,NCH2),3.22(1H,d,J=9.8Hz,
C13-H),3.96(1H,d,J= 6.4Hz,C6-H) 。
【０１９５】以下、同様の操作で実施例２９から実施例
３０の化合物が製造された。
【０１９６】（実施例２９） １３−｛２−〔４−（１−ピロリジニィル）フェニル〕
エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ4 、 質量スペクトル m/e:731(M+,C44H61NO8)、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),3.21〜3.26(4H,m,NCH2),3.96(1H,d,J=6.4Hz,
C6-H) 。
【０１９７】（実施例３０） １３−｛２−〔４−（２−アザインダン−２−イル）フ
ェニル〕エチルオキシ｝ミルベマイシンＡ4 、 質量スペクトル m/e:745(M+,C45H63NO8)、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),3.24(1H,d,J=10.3Hz,C13- H),3.96(1H,d,J=
6.4Hz,C6-H),4.64(4H,s,NCH2)。
【０１９８】（実施例３１） １３−（４−メチル−α−メチルベンジルオキシ）ミル
ベマイシンＡ4 の製造 実施例４の５−ニトロ−２−インダノールの代わりに４
−メチル−α−メチルベンジルアルコールを使用し、実
施例４と同様に処理することにより、目的化合物を得
た。
【０１９９】質量スペクトル m/e:676(M+,C41H56NO8)、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),2.36(3H,s,PhCH3),3.11 (0.5H,d,J=9.8Hz,C1
3-H),3.46(0.5H,d,J=10.3 Hz,C13-H),3.94(0.5H,d,J=6.
3Hz,C6-H),3.96(0.5H,d,J=5.9Hz,C6-H),4.2 〜4.0(1H,
m,PhCH)。
【０２００】（実施例３２） １３−（６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−２−イルオキシ）ミルベマイシンＡ4 の製造 実施例４の５−ニトロ−２−インダノールの代わりに２
−ヒドロキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレンを使用し、実施例４と同様に処理するこ
とにより、目的化合物を得た。
【０２０１】質量スペクトル m/e:733(M+,C42H55NO10)
、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.87(3H,
s,C4-CH3),2.70〜3.20(2H,m,PhCH2), 3.43(1H,d,J=9.8H
z,C13-H),3.95(1H,d,J=6.3Hz,C6-H),7.20(1H,d,J=8.8H
z,C8'-H),7.93(1H,d-d,J=2.4 and 8.8Hz,C7'-H),7.96(1
H,d,J=2.4Hz,C5'-H) 。
【０２０２】（参考例１） １３−（４−ニトロベンジルオキシ）ミルベマイシンＡ
4 の製造 実施例４の５−ニトロ−２−インダノールの代わりに４
ニトロベンジルアルコールを使用し、実施例４と同様に
処理することにより、目的化合物を得た。
【０２０３】質量スペクトル m/e:693(M+,C39H51NO10)
、 核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl3,δppm): 1.88(3H,
s,C4-CH3),3.35(1H,d,J=10.3Hz,C13- H),3.96(1H,d,J=
6.9Hz,C6-H),4.30 and 4.52(2H,ab-q,J=13.2Hz,PhC
H2)。
【０２０４】
【効果】（試験例） ラット寄生線虫ニッポストロンギルス・ブラジリエンシ
ス(Nippostrongylus brasiliensis)に対する駆虫効力試
験動物として 40 〜60ｇの体重を有するWister系のラッ
トを使用し、3 匹を1 群とした。
【０２０５】線虫の感染は、ラット1 匹当たり約100 隻
の感染幼虫を経皮感染させた。
【０２０６】感染させてから3 日後、試験化合物を種々
の濃度で含む薬剤を経口投与した。薬剤は、1.0 mgの試
験化合物をヂメチルフォルムアミド0.1ml で溶解し、ポ
リエチレングリコール(PEG- 400)を加えて0.125mg/kg及
び0.250mg/kgの投与量になるように濃度を調整して使用
した。
【０２０７】感染させてから4 日後、試験ラットを解剖
して小腸内の虫体数を調べた。
【０２０８】以上の様にして得られた結果を表１に示し
た。
【０２０９】
【表１】 表１．経口投与による効果 ───────────────────────────────── 駆虫率（％）＊ 0.25＊＊ 0.125 ＊＊ ───────────────────────────────── １）実施例 ８の化合物 99.2 73.3 ２）実施例 ９の化合物 89.8 ３）実施例 １０の化合物 93.3 57.1 ４）実施例 １１の化合物 96.2 ５）実施例 １３の化合物 28.4 ６）実施例 １５の化合物 91.2 ７）実施例 １６の化合物 97.3 ８）実施例 １７の化合物 96.9 ９）実施例 ２２の化合物 97.6 １０）実施例 ２５の化合物 98.0 １１）実施例 ２８の化合物 87.6 １２）参考例 １の化合物 28.4 １３）１３−メトキシ− ミルベマイシンＡ4 ＊＊＊ 44.0 49.5 １４）ミルベマイシンＡ4 24.8 ────────────────────────────────── ＊ 駆虫率（％）＝ １００ × 無投薬感染群の寄生虫数−投薬群の寄生虫数 ───────────────────── 無投薬感染群の寄生虫数 ＊＊ 投与量 ： ｍｇ／ｋｇ ＊＊＊ 特開昭６１−１７８９８６号の化合物
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＥＣ Ａ６１Ｋ 31/365 ＡＥＣ (Ｃ０７Ｄ 493/22 307:00 311:00 313:00） (72)発明者 金子 進 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (56)参考文献 特開 昭61−178986（ＪＰ，Ａ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 で表わされる化合物。［式中、Ｒ1 は、Ｃ 1 〜Ｃ 2 アル
    キル基で置換されているＣ 4 〜Ｃ 6 シクロアルキル基、
    Ｃ 4 〜Ｃ 6 シクロアルキル基、Ｃ 4 〜Ｃ 6 シクロアルキ
    ル基で置換されているＣ 1 〜Ｃ 2 アルキル基、式 【化２】 ｛式中、Ｒ2 は、水素原子、ハロゲン、シアノ基、ニト
    ロ基、一個の水素原子が置換されてもよいＣ1 〜Ｃ4 ア
    ルキル基（該置換基はハロゲン、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ
    基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ基、またはＣ1 〜Ｃ5 アル
    カノイルオキシ基を示す）、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、
    Ｃ2 〜Ｃ6 アルコキシアルコキシ基、 式（ＣＨ2 ）n ＮＨＲ9 （式中、ｎは０、１または２の
    数を示し、Ｒ9 は水素原子またはＣ1 〜Ｃ4 アルキル基
    を示す）で示される基、式（ＣＨ 2 ） n ＮＲ 9 ＣＯＲ 6 〔式中、ｎ及びＲ9 は前
    記したものと同意義を示し、Ｒ6 は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ
    4 アルキル基、Ｃ2 〜Ｃ8 アルケニル基もしくはアルキ
    ニル基、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル基、アリール基、ま
    たは飽和もしくは不飽和の、少なくも一個の窒素、酸素
    もしくは硫黄原子を含む３ないし６員環の複素環を示
    す。ただし、上記Ｒ6 基は、水素原子の場合を除き、
    １、２または３個の置換基を有していてもよく、その置
    換基は、 Ｒ6 がアルキル基の場合は、Ｃ3 〜Ｃ8 シクロアルキル
    基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ
    基、Ｃ2 〜Ｃ4 シアノアルキルチオ基、Ｃ2 〜Ｃ5 アル
    キルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニ
    トロ基、アミノ基、１、２または３個の置換基を有して
    いてもよいアリール基（該置換基はＣ1 〜Ｃ4 アルキル
    基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ
    基、Ｃ1 〜Ｃ5 アルカノイルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ5 アル
    キルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニ
    トロ基、アミノ基、モノもしくはジＣ1 〜Ｃ4 アルキル
    アミノ基、カルバモイル基、モノもしくはジＣ1 〜Ｃ4
    アルキルカルバモイル基、またはＣ1 〜Ｃ5 アルカノイ
    ルアミノ基を示す）、１または２個の置換基を有してい
    てもよいヘテロアリール基（該置換基は、前記のアリー
    ル基の置換基と同意義を示す）、または１、２もしくは
    ３個の置換基を有していてもよいアリールオキシもしく
    はアリールチオ基（該置換基は、前記のアリール基の置
    換基と同意義を示す）であり、 Ｒ6 がシクロアルキル基、アリール基、または飽和もし
    くは不飽和の、少なくも一個の窒素、酸素もしくは硫黄
    原子を含む３ないし６員環の複素環である場合の置換基
    は、先にＲ6 がアルキル基である場合において定義した
    アリール基の置換基と同意義を示す置換基である〕で示
    される基、 式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 ＣＯＣＯＯＲ7 （式中、ｎ及びＲ
    9 は前記したものと同意義を示し、Ｒ7 はＣ1 −Ｃ4 ア
    ルキル基、Ｃ3 −Ｃ7 シクロアルキル基、またはアラル
    キル基を示す）で示される基、 式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 ＣＨＲ6 ＮＨＣＯＲ6 （式中、
    ｎ、Ｒ9 及びＲ6 は前記したものと同意義を示し、二つ
    のＲ6 は同一であっても異なってもよい）で示される
    基、 式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 ＣＨＲ6 ＮＨＣＯＮＨＲ6 （式
    中、ｎ、Ｒ9 及びＲ6 は前記したものと同意義を示し、
    二つのＲ6 は同一であっても異なってもよい）で示され
    る基、 式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 ＣＨＲ6 ＮＨＣＯＯＲ7 （式中、
    ｎ、Ｒ9 、Ｒ6 及びＲ7は前記したものと同意義を示
    す）で示される基、 式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 Ｃ（＝Ｙ）ＹＣ（＝Ｙ）ＹＲ6
    （式中、ｎ、Ｒ9 及びＲ6は前記したものと同意義を示
    し、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示す。二つのＹは同
    一であっても異なってもよい）で示される基、 式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ6 Ｒ6 （式中、
    ｎ、Ｙ、及びＲ9 は前記したものと同意義を示し、Ｒ6
    は、２個のＲ6 が同一でも異なっていてもよい前記した
    ものと同意義を有する置換基であるか、または、２個の
    Ｒ6 が融合し、これらの置換基が結合している窒素原子
    と共に３から７の員数を有する環を形成していてもよ
    い。また、この環には、前記の窒素原子以外に、酸素、
    窒素、または硫黄原子から選ばれた１ケのヘテロ原子が
    含まれていてもよい）で示される基、 式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ6 ＮＲ6 Ｒ6 （式
    中、ｎ、Ｒ9 、及びＹは前記したものと同意義を示し、
    Ｒ6 は、３個のＲ6 が同一でも異なっていてもよい前記
    したものと同意義を有する置換基であるか、または、２
    個のＲ6 が融合し、これらの置換基が結合している窒素
    原子と共に３から７の員数を有する環を形成していても
    よい。また、この環には、前記の窒素原子以外に、酸
    素、窒素、または硫黄原子から選ばれた１ないしは２個
    のヘテロ原子が含まれていてもよい）で示される基、 式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ6 ＮＨＺ〔式中、
    ｎ、Ｒ9 、Ｙ及びＲ6 は前記したものと同意義を示し、
    Ｚは式ＣＯＯＲ7 （式中、Ｒ7 は前記したものと同意義
    を示す）で示される基、式ＣＯＲ6 （式中、Ｒ6 は前記
    したものと同意義を示す）で示される基、または式ＳＯ
    2 Ｒ6 （式中、Ｒ6 は前記したものと同意義を示す）で
    示される基）で示される基、 式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 Ｃ（＝ＮＲ10）ＮＨＲ10（式中、
    ｎ及びＲ9 は前記したものと同意義を示し、Ｒ10は、前
    記Ｒ6 において定義したものと同意義を有する基、シア
    ノ基、ニトロ基、式ＣＯＯＲ7 （式中、Ｒ7 は前記した
    ものと同意義を示す）で示される基、または、式ＣＯＲ
    6 （式中、Ｒ6 は前記したものと同意義を示す）で示さ
    れる基〕で示される基、 式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 Ｃ（＝ＮＲ10）Ｒ6 （式中、ｎ、
    Ｒ9 、Ｒ6 及びＲ10は前記したものと同意義を示す）で
    示される基、または 式（ＣＨ2 ）n ＮＲ9 ＳＯm Ｒ6 （式中、ｎ、Ｒ9 及び
    Ｒ6 は前記したものと同意義を示し、ｍは１ないし２の
    数を示す）で示される基を示し、 Ｑは、メチレン基、エチレン基、または、式−ＯＣＨ2
    −でしめされる基を示す｝で示される基、 式 【化３】 （式中、Ｐはメチレン基、エチレン基、酸素原子、また
    は、直接結合を示し、Ｖ及びＷは、同一または異なっ
    て、メチレン基、カルボニル基、またはチオカルボニル
    基を示し、Ｒ3 及びＲ4 は、同一または異なって、水素
    原子、Ｃ1 −Ｃ4アルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 アルコキ
    シ基を示す）で示される基、 式 【化４】 （式中、Ｖ及びＷ、及びＲ3 とＲ4 とは、同一または異
    なってもよい、前記したものと同意義を示す基であり、
    Ｒ11は、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ
    基、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ基、Ｃ1 〜Ｃ5 アルカノイ
    ルオキシ基、Ｃ2 〜Ｃ5 アルキルオキシカルボニル基、
    ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノも
    しくはジＣ1 〜Ｃ4 アルキルアミノ基、カルバモイル
    基、モノもしくはジＣ1 〜Ｃ4 アルキルカルバモイル
    基、またはＣ1 〜Ｃ5 アルカノイルアミノ基を示す）で
    示される基、または、 式 【化５】 （式中、Ｒ2 は前記したものと同意義を示し、Ｒ12は、
    水素原子、または、Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキル基を示し、
    Ｒ13は、Ｃ1 〜Ｃ4 低級アルキル基を示す）で示される
    基を示し、 Ｒ5 はメチル基、エチル基、イソプロピル基または第二
    ブチル基を示し、 Ｘは水酸基、１、２または３個の置換基を有してもよい
    Ｃ1 〜Ｃ5 アルカノイルオキシ基（該置換基はハロゲン
    原子、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシ基、Ｃ2 〜Ｃ5 アルコキシ
    カルボニル基またはカルボキシ基を示す）、またはヒド
    ロキシイミノ基を示す。］
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