JPS6152826B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピリジンカルボン酸ピペラジドおよび
それらの酸付加塩の新規な製造方法に関する。本
発明に従い製造される化合物は一般式 （式中R′はメチルまたはベンジル基を表わす）で
示され、その酸付加塩とともに価値ある心臓血管
作用および抗うつ作用（antidepressant）を有す
る。

一般式の化合物は当技術で既知であり、「フ
アーマシア」（Farmacia）〔ブカレスト
（Bucuresti）〕、10、35、81（1962）およびハンガ
リー特許第162396号明細書にすでに記載されてい
る。

一般式（式中R′は前記定義と同じ意味を有
する）を有する化合物の製造には、今迄次の３つ
の方法が使用されていた： (a) ピリジンカルボン酸を一般式 （式中R′は前記定義と同じ意味を有する）を有
する相当するピペラジン誘導体と溶融状態で
140℃ないし250℃の温度で20ないし25時間反応
させる。

(b) ピリジンカルボン酸を対応するエステルまた
はアミド誘導体に変換し、次に一般式（式中
R′は前記定義と同じ意味を有する）のピペラ
ジン誘導体と上記(a)法に関して記載したとおり
のやり方で反応させる。

(c) ピリジンカルボン酸を対応する酸クロリドに
変換し、次に一般式Ｖ（式中R′は前記定義と
同じ意味を有する）の化合物と０℃ないし100
℃の温度で反応させる。

(c)法では理論量の68％に相当する収率が達成さ
れ、一方(a)法および(b)法では約40ないし60％の収
率が達成できる。上記方法のいずれか１つにより
製造された生成物は真空蒸留により精製する。

(a)法により処理した場合に得られる比較的低収
率に関する妥当な説明を見出すために、この反応
を熱重量分析により追跡する。ピリジン−２−カ
ルボン酸の溶融物をＮ−ベンジルピペリジンと反
応させた場合に、またはピリジン−２−カルボン
酸およびＮ−ペンジルピペラジンを一緒に溶融し
た場合に、顕著な重量損失を脱カルボキシル化副
反応により120℃ですでに観察しうることが見出
された。換言すれば、最適温度範囲で行なつた場
合に、主反応は最終生成物の顕著な損失をもたら
す副反応を伴なう。

上記(b)法では、理論的に幾分より良好な収率を
予期しうるが、この原料化合物の製造に追加の反
応工程が必要であることを考慮すれば、その総収
率は(a)法の場合と同じかまたはより低いことさえ
ある。

一方、(b)法および(c)法は追加の欠点を有する、
すなわち(b)法では原料物質の製造および反応中に
発生する重大量のアンモニアが汚染問題を包含
し、また(c)法では形成された塩酸の捕束および排
除が非常に困難である。

本発明は一般式を有する化合物を前記の欠
点、すなわち低いまたは中程度の収率、長い反応
時間、高温、真空中での分別蒸留による精製およ
び環境を汚染する副生成物の形成を回避して製造
する方法を提供することを目的とする。

本発明により、一般式 のピリジンカルボン酸の有機または鉱物塩を一般
式 Cl−CO₂−Ｒ （） （式中Ｒは炭素原子１ないし３個を有するアルキ
ル基を表わす）を有するクロルギ酸と不活性溶媒
中で反応させ、次に得られた一般式 （式中Ｒは前記と同じ意味を有する）のピリジン
カルボン酸誘導体を好ましくは分離することなく
一般式（式中R′は前記定義と同じ意味を有す
る）を有するピペラジン誘導体と反応させ、所望
により得られた一般式の化合物を適当な有機ま
たは無機酸との反応によりその酸付加塩に変換す
ることにより、前記欠点の全部を排除でき、また
極めて純粋な最終生成物を得ることができること
が驚くべきことに見出された。

不活性溶媒としては、与えられた条件下に化学
反応に関与せず、従つて反応の進行に対して作用
しないいずれの溶媒も使用できる。たとえば、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ジオキサンおよび酢酸エチル
はこの目的に有用であることが判つた。

原料物質として使用するピリジンカルボン酸の
塩は３級アミン、たとえばトリエチルアミンまた
はＮ−メチルモルホリンあるいは水酸化カリウム
のごとき無機塩基を用いて製造できるが、その他
のアルカリ金属塩もまた有利に使用できる。

有機塩基を用いて製造した塩から出発する場合
には、反応は一般に均質媒質中で生起し、塩を予
め製造する必要はないが、一方塩を無機塩基によ
り製造する場合には、反応は不均質媒質中で進行
し、この塩は予め製造せねばならない。

反応は得られる収率の実質的な変化をともなわ
ず広い温度範囲で実施できる。この温度は一般に
−20℃ないし＋40℃、好ましくは、−５℃ないし
＋20℃である。

反応混合物を水で処理した場合に、生成物の２
水和物が結晶形で沈澱し、後続の真空分別蒸留に
よる精製は省略できる。

本発明による方法の従来公知の技術に優る主な
利点は次のとおりである： 反応が短時間で終了する； 高められた温度が不必要である； 特殊な装置が不必要である； 副生成物が環境に対して有害でない； 一般式の化合物をほゞ定量的に優れた純度で
得ることができる。

本発明を次の非限定的例によつてさらに詳細に
説明する。

例 １ １−ベンジル−４−（2′−ピコリル）−ピペラジ
ンの製造 ピリジン−２−カルボン酸246.2ｇ（2.0モル）
を酢酸エチル中トリエチルアミン202.4ｇ（2.0モ
ル）と反応させる。エチルクロルホ−メート
217.1ｇ（２モル）を次に−５゜ないし０℃で加
え、反応混合物をこの温度で30分間撹拌する。そ
の後、混合物を酢酸エチル400ml中のＮ−ベンジ
ルピペラジン352.5ｇ（2.0モル）で半時間処理す
る。上記溶液の添加が完了した時、反応混合物を
を続く２時間10℃で撹拌する。この酢酸エチル溶
液を真空で蒸発させ、次に残留物をメタノール中
に溶解し、水で沈澱させる。

収量：615ｇ（97％）。

相当する２水和物の融点：81℃〜82℃。

C₁₇H₂₃N₃0.2H₂Oに対する分析値： 計算値：
Ｃ＝64.33％；Ｈ＝7.30％；Ｎ＝13.24％； 実測値：
Ｃ＝64.25％；Ｈ＝7.42％；Ｎ＝13.15％。

相当する水素フマル酸塩の融点：165℃〜166℃ （文献融点：164℃）。

例 ２ １−メチル−４−（3′−ニコチノイル）−ピペラ
ジンの製造 ニコチン酸のカリウム塩16.1ｇ（0.1モル）を
ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランとの
混合物中−５℃ないし０℃でエチルクロホーメー
ト10.8ｇ（0.1モル）と反応させ、次にこの反応
混合物に同じ温度でメチルピペラジンの酢酸エチ
ル溶液10.0ｇ（0.1モル）を加える。混合物を続
く２時間＋10℃で撹拌し、次に真空で蒸発させ
る。残留物をジクロルエタンに溶解し、得られた
溶液を水で洗浄し、蒸発させ、次に残留物を真空
で分留する。

収量：18.25ｇ（89.0％）。

沸点：146℃〜149℃／0.1mmHg。

C₁₁H₁₅N₃Oに対する分析値： 計算値：
Ｃ＝64.36％；Ｈ＝7.3％；Ｎ＝20.47％； 実測値：
Ｃ＝64.15％；Ｈ＝7.43％；Ｎ＝20.56％。

相当するジクロルハイドレートの融点：130
℃。

例 ３ １−メチル−４−（4′−イソニコチノイル）−ピ
ペラジンの製造 イソニコチン酸12.3ｇ（0.1モル）をＮ−メチ
ルモルホリン10.1ｇ（0.1モル）の酢酸エチル溶
液と室温で反応させることにより塩に変換する。
この反応混合物に−５℃ないし０℃の温度でメチ
ルクロルホーメート9.40ｇ（0.1モル）を加え、
次いで同じ温度で酢酸エチル中のＮ−メチルピペ
ラジン10.0ｇ（0.1モル）を加える。添加が完了
した時に、反応混合物を＋10℃で２時間撹拌す
る。得られたＮ−メチルモルホリン塩酸塩を去
し、液を蒸発させ、残留物を真空で分留する。

収量：17.2ｇ（84％） 沸点：147℃〜149℃／0.2mmHg。

C₁₁H₁₅N₃Oに対する分析値： 計算値：
Ｃ＝64.36％；Ｈ＝7.37％；Ｎ＝20.47％； 実測値：
Ｃ＝64.52％；Ｈ＝7.48％；Ｎ＝20.31％。

相当するジクロルハイドレートの融点：271
℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 のピリジンカルボン酸の有機または無機塩を場合
   により予め分離することなく一般式 Cl−CO₂−Ｒ （式中Ｒは炭素原子１ないし３個を有するアルキ
   ル基を表わす）のクロルギ酸エステルと、均質ま
   たは不均質反応系で不活性溶媒の存在下に反応さ
   せ、得られた式 （式中Ｒは前記定義と同じ意味を有する）のピリ
   ジン−カルボン酸誘導体を好ましくは分離するこ
   となく一般式 （式中R′はメチルまたはベンジル基を表わす）を
   有する置換ピペラジンとさらに反応させ、所望に
   より得られた塩基をそれ自体既知のやり方でその
   酸付加塩に変換することよりなる一般式 （式中R′は前記定義と同じ意味を有する）で示さ
   れるピリジンカルボン酸ピペラジドおよびその酸
   付加塩の製造方法。 ２ 有機塩基として３級アミン、好ましくはトリ
   エチルアミンまたはＮ−メチル−モルホリンを使
   用する特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 無機塩基としてアルカリ金属水酸化物、好ま
   しくは水酸化カリウムを使用する特許請求の範囲
   第１項に記載の方法。