SE429042B - Sett att framstella pyridinkarboxylsyrapiperazider - Google Patents

Description

10 15 25 50 55 7307385-0 HN N-ïfl v där RW har ovan angiven betydelse, i en smälta vid 140-250°C under 20-25 timmar. b) ' Pyridinkarboxylsyra omvandlas till ett motsvarande es- ter- eller amidderivat, som därefter omsättes med ett pipera- zinderivat med den ovan definierade allmänna formeln V på sätt som beskrivas under a) här ovan. c) Pyridinkarboxylsyra omvandlas till en motsvarande syra- klorid, som därefter omsättes med en förening med den ovan de- finierade allmänna formeln V vid en temperatur mellan O och lOO°C.

De ovan beskrivna metoderna a) och b) kan genomföras med ett utbyte av ca 40-60% och metoden c) ger ett utbyte av 68% av det teoretiska. Oavsett enligt vilken metod produkten framställts kan den renas genom destillatíon i vakuum.

För att finna en godtagbar förklaring av de relativt låga utbytena vid metoden a) övervakades reaktionen medelst termogravimetri. Det visade sig då att när smält pyridin-2- karboxylsyra omsättes med N-bensylpiperazin eller när pyridin- 2-karboxylsyra och N-bensylpiperazin smältes tillsammans upp- trädde en väsentlig viktförlust redan vid l20°C pà grund av en dekarboxylerande bireaktion. Med andra ord beledsagas huvud- reaktionen, när den genomföras inom ett optimalt temperatur- intervall, av en bireaktion som resulterar i en avsevärd för- lust av slutprodukten.

Vid metoden b) skulle man kunna vänta sig något gynn- sammare utbyten, men om man beaktar att man för framställning av utgångsföreningarna måste tillgripa ett ytterligare reak- tionssteg, är det totala utbytet lika lågt som eller t.o.m. lägre än vid metod a). Å andra sidan har metoderna b) och c) ytterligare nack- delar i det att vid metod b) framställningen av utgàngsmateria- let och den avsevärda mängd amoniak som utvecklas under reak- tionen medför föroreningsproblem och vid metod c) är den bil- dade saltsyran mycket svår att binda och eliminera.

Föreliggande uppfinning siktar på ett förfarande för \n 10 15 7807383-0 framställning av de föreningar som faller under den ovan de- finierade allmänna formeln I, vilket förfarande icke är be- häftat med de ovannämnda nackdelarna, dvs. låga eller måttli- ga utbyten, långa reaktíonstider, höga temperaturer, rening medelst fraktionerad destillation i vakuum och bildning av biprodukter, som förorenar omgivningen.

Det har nu helt överraskande visat sig att nästan alla de ovan uppräknade nackdelarna kan elimineras och en extremt ren slutprodukt erhållas om man omsätter ett organiskt eller oorganiskt salt av pyridinkarboxylsyra med formeln \\ l coon II / N med en klormyrsyraester med den allmänna formeln G1 - CO, - R III där R representerar en alkylgrupp med l-5 kolatomer, i ett inert lösningsmedel och därefter omsätter det så erhållna py- ridinkarboxylsyraderivatet med formeln \\ I / -ci-o-coga Iv N o där R har ovan angiven betydelse, företrädesvis utan.föregåen- de separation, med ett piperazinderivat med den ovan definiera- de allmänna formeln V, varpà man, om man så önskar, omvandlar den så erhållna föreningen I till ett syraadditionssalt därav genom omsättning med en lämplig organisk eller oorganisk syra.

Som inert lösningsmedel kan användas vilket som helst lösningsmedel som icke deltar i den kemiska reaktionen under de givna betingelserna och följaktligen icke har någon inverkan på reaktionens förlopp. Tetrahydrofuran, dimetylformamid, di- metylsulfoxid, dioxan och etylacetat har visat sig vara exempel på för ändamålet användbara lösningsmedel.

Det som utgångsmaterial använda saltet av pyridinkar- boxylsyra kan framställas med en tertiär amin, exempelvis 10 15 55 vsoivzas-o i 4 trietylamin eller N-metylmorfolin eller med en oorganisk bas, exempelvis kaliumhydroxid, men andra alkalimetallsalter kan också med fördel användas.

När man utgår från salter framställda med organiska baser sker reaktionen i allmänhet i ett homogent medium och en föregående saltframställning erfordras icke. Om man däre- mot framställer ett salt med en oorganisk bas sker reaktionen i ett heterogent medium och saltet måste först framställas.

Reaktionen kan genomföras inom ett brett temperatur- intervall utan att det uppträder någon nämnvärd förändring av utbytet. Temperaturen ligger i allmänhet mellan -20 och +40°C, företrädesvis mellan -5 och +20°C. _ När reaktionsblandningen behandlas med vatten utfaller dihydratet av produkten i kristallinisk form och efterföljande rening medelst fraktionerad destillation i vakuum kan uteläm- nas. 1 Huvudfördelarna med förfarandet enligt uppfinningen i jämförelse med de tidigare kända är följande: Reaktionen avslutas inom kort tid Ingen förhöjd temperatur erfordras Ingen specialutrustning erfordras Biprodukterna är icke miljöskadliga Föreningarna I kan erhållas nästan kvantitativt och med utmärkt renhet.

Uppfinningen belyses i närmare detalj i följande icke begränsande exempel.

Exem el 1: Framställnin av l-bens 1-4- 2'- ikol l - i erazin. 246,2 g (2,0 mol) pyridin-2-karboxylsyra omsattes med 202,4 g (2,0 mol) trietylamin i etylacetat, varpå reaktionsblandningen vid en temperatur mellan -5 och 0°C försattes med 217,1 g (2 mol) etylklorformiat och omrördes vid nämnda temperatur i 50 minuter. Därefter behandlades reaktionsblandningen med 552,5 g (2,0 mol) N-bensylpiperazin i 400 ml etylacetat i en halv tim- me. När tíllsatsen av denna lösning slutförts ommördes reak- tionsblandningen i ytterligare två timmar vid lO°C. Etylace- tatlösningen industades i vakuum, varpå återstoden 1östes*i metanol och utfälldes med vatten. Utbyte 615 g (97%). Det mot- svarande dihydratets smältpunkt var 81-82°C. xn 10 IU \.Y1 u: (D \N \,*1 7807383-0 \;'1 Analys %C %H 95N Beräknat för Cl?H35N50.2 H20 64,55 7,50 15,24 Funnet 64,25 7,42 15,15 Det motsvarande vätefumaratets smältpunkt var 165-l66°C (i litteraturen angiven smältpunkt l64°C).

Exempel 2: Framställning av l-metyl-4-(5'-nikotinoyl)-pipera- 35:13. 16,1 g; (0,l mol) kaliumsalt av nikotinsyra omsattes med 10,8 5 (0,1 mol) etylklorformiat i en blandning av dimetyl- formamid och tetrahydrofuran vid en temperatur mellan -5 och O°C och reaktionsblandningen försattes vid samma temperatur med 10,0 g (0,1 mol) metylpiperazin löst i etylacetat. Bland- ningen omrördes vid +l0°C i ytterligare två timmar och in- dunstades därefter i vakuum. Återstoden löstes i dikloretan och den erhållna lösningen tvättades med vatten, indunstades och återstoden fraktionerades i vakuum. Utbyte 18,25 g (89,0%).

Kokpunkt 146-l49°G/0,1 mmHg.

Analys %C %H %N ßerälmat för Cllfllâivöo 64, 56 7,5 20 A7 Funnet 64,15 7,45 20,56 Det motsvarande diklorhydratets smältpunkt 150%.

Exempel 5: Framställning av 1-metyl-4-(4'-isonikotinoyl)- Qioerazín. l2,š g (0,1 mol) isonikotinsyra omvandlades till ett salt genom omsättning med 10,1 g (0,1 mol) N-metylmorfolin i etylacetatlösning vid rumstemperaturen, varpå reaktionsbland- ningen försattes med 9,40 g (0,1 mol) metylklorformiat vid en temperatur mellan -5 och O°C och därefter med 10,0 g (0,1 mol) N-metylpiperazin i etylacetat vid samma temperatur. När tillsatsen slutförts omrördes reaktíonsblandningen i två tim- mar vid +l0°C. Den erhållna N-metylmorfolin-hydrokloriden av- Filtrcrades, filtratet indunstades och återstoden fraktionera- des i vakuum. Utbyte 17,2 g (8w%). Kokpunkt 147-149°C/0,2 mmHg.

Analys %C %H %N Beräknat för CllH15N5O 64,56 7,57 20,47 Funnet 64,52 7,48 20,31 Det motsvarande diklorhydratets smältpunkt 27l°C.

Claims (1)

10 15 7807383-10 ._.__..__.___.. _._._.__-. _ __: .. 6 Patentkrav l. Sätt att framställa pyridínkarboxylsyrapiperazider med den allmänna formeln \ . / \ o _ Û c -N N-lf' I N u \.__/ O där R1 är en metyl- eller bensylgrupp, och syraadditionssalter därav, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter ett or- ganiskt eller oorganiskt salt av pyridinkarboxylsyra med for- meln \ I COOH II N/ eventuellt utan föregående separation, med en klormyrsyraes- ter med den allmänna formeln cl - oo, _ R III där R representerar en alkylgrupp med 1-5 kolatomer, i ett homogent eller heterogent system och i närvaro av ett inert lösningsmedel, varpå man omsätter det så erhållna pyridin- okarhoxylsyraderivatet med den allmänna formeln \\ - I C-O~CO2R IV / N å! där R har ovan angiven betydelse lämpligen utan föregående separation, med en substituerad piperazín:med den allmänna formeln xgq 7807383- 0 där RI' har ovan angiven betydelse, varpå man, om man så önskar och på i och för sig känt sätt omvandlar en så erhàllen bas med den allmänna formeln I till ett syraadditionssalt därav.

2. Sättenligtkravl, kännete cknat av att en tertiär amín, företrädesvis trietylamin eller N-metyl- morfolín användes som organisk bas.

5. Sätt enligtkravl, kännet ecknat av att en alkalímetallhydroxid, företrädesvis kalíumhydrofld, användes som Oorganisk bas. 7807383- 0 SAPIMAITDRAG Sätt att framställa pyridinkarboxylsyrapiperazider. Uppfinningen hänför sig till ett sätt att framställa pyridínkarboxylsyrapiperazider med den allmänna formeln ß \'\f| I I c-N N-R N/ g \___/ där Rq är en metyl- eller bensylgrupp, och syraaddítíonssalter därav, varvid man behandlar ett organiskt eller oorganiskt salt av pyridinkarbonqflsyra med formeln \ I COOH II N / eventuellt utan föregående separation med en klormyrsyraester med den allmänna formeln Cl - C02 - R III där R är en alkyl med 1-3 kolatomer, i ett homogent eller he- terogent system och i närvaro av ett inert lösningsmedel, var- pà man omsätter pyridinkarboaqylswaderivatet med den allmänna formeln \ I C-O-COQR IV N O 7807383-0 . ___. ___ _. , _ __-._..______.._,P där R har ovan angiven betydelse, företrädešvis utan föregåen- de separation, med en substituerad piperazin med den allmänna formeln HN iI-Rq ' v där Rq har ovan angiven betydelse.' Vid sättet enligt uppfinningen erfordras ingen förhöjd temperatur och ingen specialutrustning och man erhåller för- eningarna I i nästan kvantitativt utbyte och med utomordent- ligt hög.renhet. ._:__.____.. V _ ._ . »,..._.-._.._..........