KR100288404B1 - 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트 및 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화합물(II)(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산)로부터 신규한 중간체 화합물(III)(2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트)을 합성하고, 이를 화합물(IV)(시스-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리딘아민)와 반응시킴을 특징으로 하는 시사프라이드(I)의 신규한 제조방법을 제공한다.
Description
본 발명은 하기 구조식(I)로 표시되는 시사프라이드의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
좀 더 구체적으로, 본 발명은 하기 반응식에서 화합물(II)(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산)로부터 신규한 중간체인 화합물(III)(2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트)을 합성하고, 이를 화합물(IV)(시스-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리딘아민)와 반응시킴을 특징으로 하는 시사프라이드의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
시사프라이드(cisapride)는 위장관 계통의 운동성을 조절함으로써, 그 기능을 정상화시키기 위하여 널리 사용되는 약물이다. 이 화합물 및 이의 제조방법은 유럽특허 제 76530호, 대한민국 특허공고 제 86-1584호 및 제 86-1603호에 공지되어 있다.
대한민국 특허공고 제 86-1584호에는 하기 반응도식에서 보듯이, 화합물(II)를 화합물(IV)와 반응시켜서 아미드 결합을 형성시킴으로써 시사프라이드를 합성하는 방법이 개시되어 있다.
이 때 화합물(II)와 화합물(IV)는 상호 직접 반응하기에는 그들 사이의 활성이 크지 않으므로, 화합물(II)를 활성화시켜서 화합물(II-1)로 전환한 다음 화합물(IV)와 반응시키게 되는데, 화합물(II-1)은 화합물(II)를 산할로겐화물 또는 혼성 산무수물로 전환함으로써 얻어진다.
이 방법에 의하여 활성화된 산할로겐화물을 제조하여 시사프라이드를 합성하고자 할 때에는, 가령, 화합물(II)를 염화티오닐 또는 옥살산염화물 등과 반응시켜서, 우선 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조일 클로라이드 화합물(II-1a)를 제조하여야 한다. 이 때, 반응 용매로는 반응 조건에 불활성인 것이라면 어떠한 용매나 사용 가능하며, 또한 별도의 용매를 사용하지 않고 과량의 염화티오닐 또는 옥살산염화물 등을 그 자체로서 용매로 사용하여도 된다. 그러나, 이 방법으로 시사프라이드를 합성하고자 할 때에는, 중간체로 얻어지는 화합물(II-1a)의 반응성이 너무 강하기 때문에 화합물(II-1a)가 그 자체에 이미 존재하는 아민 그룹과 부반응물을 생성하는 경우가 많아, 반응에 불순물을 제공하는 요인이 될 수 있으며, 따라서 반응의 수율을 낮출 뿐만 아니라, 원하는 생성물의 정제에도 적지 않은 문제를 일으키게 된다. 이러한 문제 외에도 상기의 반응에서는 사용되는 시약과 반응 후의 부산물이 모두 독성과 부식성이 매우 강한 물질들로서, 이들의 사용과 사후 처리에 신중을 기해야 하는 치명적인 단점을 가지고 있다.
대한민국 특허공고 제 86-1584호에 기술된 화합물(II)를 활성화시키는 또 하나의 방법은 화합물(II)를 활성이 강한 혼성 산무수물의 형태로 전환시켜서 반응에 사용하는 것이다. 혼성 산무수물을 만들기 위하여 흔히 치환된 설포닐 할라이드, 알킬 할로포르메이트 등의 시약을 사용한다. 이렇게하여 얻어지는 혼성 산무수물은 아민(IV)와 반응시켜 원하는 아미드 화합물을 얻을 수 있다. 그러나, 혼성 산무수물은 반응성이 매우 강하여 원하지 않는 부반응물을 생성할 뿐만 아니라, 그 자체로서 불안정하여 수분에 의해서 쉽게 분해되는 문제가 있다.
이와 같이 화합물(II)를 산할로겐화물이나 혼성 산무수물로 활성화시켜서 시사프라이드를 합성할 때에는, 이들 활성체를 시사프라이드 합성 직전에 제조하여야 할 뿐만 아니라, 사용되는 시약과 반응 부산물의 부식성, 맹독성, 그에 따를 환경 오염 처리 비용, 그리고 화학적 불안정성에 수반되는 제조 및 보관상의 문제점 등이 상존한다.
한편, 대한민국 특허공고 제 86-1603호에는 하기 반응도식에서 보듯이, 먼저 아미드 화합물(V)를 합성한 다음에 화합물(VI)로 나타낸 3-(4-플루오로페녹시)프로필클로라이드를 결합시켜서 시사프라이드를 합성하는 다른 방법이 개시되어 있다.
이 방법에 의해서 시사프라이드를 제조하고자 할 때에도, 역시 화합물(II)의 활성화가 전제가 돼야 화합물(V)를 합성할 수 있게 된다. 따라서, 이 방법의 모든 문제점은 상기에서 이미 제시된 것들과 동일하며, 오히려 반응의 단계가 길어진 단점 외에 특이한 장점을 기대할 수가 없게 된다.
이에, 본 발명자들은 시사프라이드 합성에서의 이러한 제반 문제점들을 개선하고, 생성되는 부산물 제거가 용이하며, 부반응 생성물이 거의 없어 반응의 수율이 높은 방법을 개발하고자 예의 연구노력한 결과, 시스-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리딘아민(IV)와 반응하여 시사프라이드를 합성하는 데에 매우 유용하게 사용할 수 있는 중간체 화합물(III)인 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트를 새로이 합성하여 사용한 결과, 이 화합물(III)이 화합물(IV)와 반응하기에 활성이 적절하여 자체내의 아미노 그룹에 영향을 받지 않기 때문에, 부반응 생성물이 거의 없이 시사프라이드를 효율적으로 제조할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 신규한 시사프라이드의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전기 시사프라이드의 제조방법에 사용되는 중간체인 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 화합물(II)(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산)로부터 유용한 중간체인 화합물(III)(2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트)을 합성하고, 이를 화합물(IV)(시스-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리딘아민)와 반응시켜 시사프라이드를 제조하였다.
이하, 본 발명의 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트 및 그를 이용한 시사프라이드의 제조방법을 공정별로 나누어 보다 구체적으로 설명하고자 한다.
제 1공정: 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트 제조
화합물(II)(4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산)를 디티오비스벤조티아졸과 반응시켜서, 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트(화합물(III))를 합성한다. 화합물(III)을 합성하기 위해서는 반응에 불활성인 용매 중에서 화합물(II)와 디티오비스벤조티아졸을 활성 매개제인 트리페닐포스핀, 트리에틸아민 등과 같은 적당한 염기를 사용하여 반응시켜야 한다. 반응에 불활성인 용매로는 에틸 아세테이트 등의 에스테르, 테트라히드로퓨란 등의 에테르, 메틸렌클로라이드나 클로로포름 등의 할로겐화알칸, 또는 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 용매 등에서 적절히 선택할 수 있으며, 이들 용매를 단독, 또는 두가지 이상의 혼합 용매로서 사용할 수도 있다. 반응은 통상 -10℃ 내지는 50℃ 정도의 범위에서 수행할 수 있으며, 편리하게는 실온에서 수행할 수도 있다. 용매를 적절히 선택하여 반응을 수행하면 반응에 의해서 생성된 화합물(III)을 다른 부생성물의 오염없이 간편하게 여과에 의해서 분리해 낼 수 있다. 합성된 화합물(III)은 안정한 화합물로서 물에 의해 용이하게 분해되지 않으며, 상온에서 공기 중에 보관하여도 쉽게 그 물성이 변하지 않을 정도의 안정성을 가지고 있다. 이 새로운 화합물은 통상의 산할로겐화물이나 혼성 산무수물처럼 활성이 강하지 않아서 자체내의 아미노 그룹에 영향을 받지 않으며, 필요시에는, 가령 다른 아민으로 치환 반응을 일으켜서 아미드 화합물을 만들고자 하는 경우에, 용이하게 원하는 반응을 일으킬 수 있다.
제 2공정: 시사프라이드의 제조
전기의 합성된 화합물(III)(2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트)을 적당한 불활성인 용매 중에서 화합물(IV)(시스-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리딘아민)와 직접 반응시키면 원하는 아미드 결합을 형성하여 시사프라이드를 생성하게 된다. 이 때, 반응 용매로는 초산 에틸, 초산 메틸 등의 에스테르, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 염화탄화수소, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드, 테트라히드로푸란, 디이소프로필에테르 등의 에테르 등에서 적절히 선택할 수 있으며, 이들 용매를 단독, 또는 두가지 이상의 혼합 용매로서 사용할 수도 있다. 반응은 상온에서 용이하게 진행하여 원하는 화합물을 생성하며, 필요에 의해서 가열하거나 냉각할 수도 있다. 바람직한 반응의 온도는 0℃에서 50℃의 사이에서, 보다 바람직하게는 15℃에서 30℃의 사이에서 조정하여 편리하게 반응시킬 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트 제조
메틸렌클로라이드 50ml에 트리페닐포스핀 0.42g과 디티오비스벤조티아졸 1.72g을 넣고 실온에서 한 시간동안 교반시켰다. 온도를 10℃로 낮춘 다음, 4-아미노-2-메톡시-5-클로로벤조산 0.992g을 넣고 30분간 교반하였다. 온도를 5℃로 낮춘 다음, 트리에틸아민 0.69ml을 20분간에 걸쳐서 서서히 적가하였다. 이어, 한 시간에 걸쳐서 실온까지 가온한 후, 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 반응액 중에 생성된 물질을 감압 여과하며, 여과된 고체를 5ml의 메틸렌클로라이드, 5ml의 이소프로판올, 그리고 5ml의 에테르의 순으로 세척하였다. 얻어진 고체상의 목적화합물을 40℃의 훈풍으로 하루동안 건조하여, 연한 황색 내지 무색의 고체상인 목적 화합물 1.58g(92%)을 수득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6,ppm): 8.12(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.70(s, 1H),7.49(m,2H),
6.75(b, 2H, NH2), 6.51(s, 1H), 3.93(s, 3H)
융점(℃): 225(분해)
실시예 2: 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3
-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시벤즈아미드(시사프라이드)의 제조
메틸렌클로라이드 80ml에 시스-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리딘아민 10g과 2-벤조티아졸릴 4-아미노-2-메톡시-5-클로로티오벤조에이트 12.4g을 넣고 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 다음, 반응액에 에탄올로 용해시킨 20% 염산 용액 7.76g을 20분간 적가하고 한 시간동안 교반하였다. 생성된 시사프라이드 염산염의 고체를 감압 여과하고, 10ml의 메틸렌클로라이드로 세척하였다. 얻어진 고체를 수산화나트륨 9.6g을 용해시킨 물 100ml에 넣고, 여기에 메틸렌클로라이드 100ml을 가하여 세 시간 동안 교반시켰다. 유기상을 분리하여 100ml의 물로 세척하고, 10g의 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 여과한 후 용매를 증발시켰다. 얻어진 증발 잔류물을 메틸이소부틸케톤 90ml에 넣고 환류 교반하여 용해시킨 후에, 메탄올 20ml, 물 3.0ml을 첨가하여 두 시간에 걸쳐 온도를 10℃까지 낮추고 동일한 온도에서 네 시간동안 추가로 교반하여 결정화시켰다. 생성물을 감압 여과하고 40℃의 훈풍으로 하루동안 건조하여 백색 미분 결정상의 일수화물인 목적 화합물 15.9g(93%)을 수득하였다.
수분함량: 3.8%
1H-NMR(CDCl3, ppm): 8.21(d, 1H), 8.10(s, 1H), 6.95(m, 2H), 6.83(m, 2H),
6.29(s, 1H), 4.38(s, 2H), 4.21(m, 1H), 3.97(m, 2H),
3.89(s, 3H), 3.45(m, 1H), 3.43(s, 1H), 3.05(m, 1H),
2.80(m, 1H), 2.54(m, 2H), 2.19(m, 2H), 1.98(m, 2H),
1.86(m, 1H)
융점(℃): 133도
이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 신규한 2-벤조티아졸릴 4-아미노-2-메톡시-5-클로로티오벤조에이트 및 그를 이용한 시사프라이드의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 방법을 사용하면 매우 온화한 반응 조건에서 시사프라이드를 합성할 수 있다. 또한, 본 발명에 의한 반응은 생성되는 부산물도 쉽게 제거가 가능할 뿐만 아니라, 반응이 정량적으로 일어나기 때문에 부반응 생성물이 거의 없고 따라서 반응의 수율도 매우 높다.
Claims (8)
- 하기 구조식(III)으로 표시되는 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트:
- 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산(II)와 디티오비스벤조티아졸을 반응시키는 공정을 포함하는 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트(III)의 제조방법:
- 제 2항에 있어서,용매로는 에스테르, 에테르, 할로겐화알칸 및 방향족 용매로구성된 그룹에서 선택되는 1종 이상의 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트의 제조방법.
- 제 2항에 있어서,활성 매개제로서 트리페닐포스핀 및 트리에틸아민을 사용하는것을 특징으로 하는2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트의 제조방법.
- 제 2항에 있어서,반응의 온도는 -10℃ 내지 50℃인 것을 특징으로 하는시사프라이드의 제조방법.
- 제 1항의 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트(III)를 시스-1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-4-피페리딘아민(IV)와 반응시키는 공정을 포함하는 시사프라이드(I)의 제조방법:
- 제 6항에 있어서,용매로는 에스테르, 염화탄화수소, 아미드 및 에테르로 구성된 그룹에서 선택되는 1종 이상의 용매를 사용하는 것을 특징으로 하는시사프라이드의 제조방법.
- 제 6항에 있어서,반응의 온도는 0℃ 내지 50℃인 것을 특징으로 하는시사프라이드의 제조방법.
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