JPS61500788A - 水に不安定なまたは僅かに溶解性の薬物を含有する医薬調製物およびその製造方法 - Google Patents
水に不安定なまたは僅かに溶解性の薬物を含有する医薬調製物およびその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
水に不安定なまたは僅かに溶解性の
薬物を含有する薬剤組成物およびその製造方法本発明は、水に不安定なまたは僅
かにしか溶解しない薬物を含有する薬剤およびその製造方法に関する。組成物の
特徴は高い水溶性と優れた安定性を有することにある。
多くの葉物は水に対する溶解性に乏しいので、点眼敲や注射液のような適当な適
用形態に製造するためにはプロピレングリコール等のような他の極性添加剤を使
用する。薬物分子が塩基性あるいは酸性基を有している場合には、塩を形成する
ことにより水溶性を向上させることも可能である。こうした温合通常、効能が低
下するか或いは化学的安定性が損なわれる結果を招く。
分布平衡が片寄るため薬物は非解離画分の濃度に対応しつつ徐々に親油性膜に浸
透するが、イオン性画分は急速な加水分解をうける。
従って低分子斂ポリエチレングリコールあるいは1.2−プロピレングリコール
のような別の“水様”溶媒が、水に僅かにしか溶解しない薬物の水溶液をy4製
するために使用されるが、前記グリ:]−ル類が薬理学的に不活性であるとは考
えられない。
また薬物を界面活性剤を用いて溶解させることにより薬物分子をミセルに吸蔵さ
せる。この溶解化は多くの欠点を有する。
即ち、使用される界面活性剤分子がしばしば強力な溶血作用を示すことと、薬物
を適用機拡散によりミセルから外に移行させる必要があることである。これによ
り効果が遅延する[ベー・ヴエー・ミュラー(B、 W、 Muller)、ゲ
ルヘレイア(Gelbe Re1he)、Vol、 X、 p、132H(19
83)を比較されたし]。
従って、満足なかつ一般的に適用可能な溶解化方法はないとうことである。
固体薬物の場合、僅かにしか水に溶解しない薬物を水溶性にすることは、溶解性
が良好であると薬物の生物学的利用性が増加するので重要なことである。例えば
尿素あるいはポリビニルピロリドンの複合体との包接化合物は化合物の溶解性を
改善しうるが、水溶液中では不安定であると記載されている。よって、そのよう
な包接化合物は薬物の固体適用形態に対して最も良く適している。
そのリング内で薬物を結合しうるα−1β−およびT−シクロデキストリンを水
溶液中で使用する場合は異なる[ヴエ−・ザンガー・(W、 Sanger)、
アンゲバンテ シミ(A naewandte Chemie)92,343(
1980) ] 、しかしながら、]β−シクロデキストリン自は水に僅かにし
か溶けない(1,8g/100!d)ので、治療上必要な薬物濃度は達成されず
不利である。
誘導体がシクロデキストリンから作られていると、その溶解性および従って溶解
される薬物間をかなり増加させうる。ドイツ特許出願公開第3118218号明
細書には、7個のメチル基を有するモノメチル誘導体および特に14個のメチル
基を有するジメチル誘導体としてメチル化β−シクロデキストリンを用いる溶解
化方法が開示されている。2.6−ジー0−メチル誘導体の場合、例えばインド
メタシンの水溶解度を20.4倍に、またジギトキシンの水溶解度を81.6倍
に増加させることも可能である。
しかしながら、β−シクロデキストリンのメチル誘導体を治療用に用いると重大
な欠点を示す。親油性(1iDophilitV)が強いために溶血作用を有し
、粘膜および眼に対して刺激をもひき起こす。それらの急性静注毒性は、未置換
のβ−シクロデキストリンで従来考えられていた毒性よりもなお高い。更に、ジ
゛メチルβ−シクロデキストリンおよびその複合体の溶解度が高温では急激に低
下し、加熱によって結晶性デキストリンが沈澱することも実際適用する上での重
大な欠点である。この現象により、溶液を100〜121℃の通常fA度で滅菌
することが極めて困難となる。
極めて驚くべきことに、ある種の他のβ−シクロデキストリン誘導体は包接化合
物(1nclusion coIIlpound)を形成し、水に僅かにしか溶
解せず不安定な薬物の水溶解度を上記した欠点を呈することなくかなり改善しう
ろことが、今知見された。
従って、本発明の主題は水に僅かにしか溶解せずかつ水に不安定な薬物の、式
%式%()
(式中、残mRはヒドロキシアルキル基であり、残基Rの一部が任意にアルギル
基であってもよい)
の部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリンによる包接化合物からなる
新規な薬剤組成物であり、IIa記したβ−シクロデキストリンエーテルの水溶
解度は水100d中に1.8+I+以上である。
残基Rがヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはジヒドロキシプロピル基
である式1の部分エーテル化β−シクロデキストリンが好ましく使用される。任
意に残基Rの一部が例えばメチルまたはエチル基であってもよい。ドイツ特許出
願公開第3118218号明WA書から公知である、B−シクロデキストリン分
子中に7〜14111のメチル基を有する部分的にメチル化されたβ−シクロデ
キストリンエーテルの使用は、本発明に包含されない。少数のアルキル基(メチ
ル、エチル)を含むβ−シクロデキストリンの部分エーテルは、(以下に定義す
る)置換度が0,05〜0.2と低いときには本発明で好適でありうる。
β−シクロデキストリンは、7個のアンヒドログルコース単俊から構成されるリ
ング構造を有する化合物である。それはシクロへブタアミロースとしても言及さ
れる。7個のグルコースリングの各々は2−93−および6−位に3個のヒドロ
キシ基を含む。前記ヒドロキシ基はエーテル化されうる。本発明で使用される部
分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリン誘導体では、これらヒドロキシ
基の一部のみがヒドロキシアルキル基でエーテル化され、任意に更にアルキル基
でエーテル化されている。対応するアルキレンオキサイドとの反応で行なわれる
ヒドロ/キシフルキル基によるエーテル化では、l1m度はモル置換(MS)と
して示される。即ち、アンヒドログルコース単位あたりのアルキレンオキサイド
のモルで示される。米国特許第3459731号明m3第411111を比較さ
れたし。本発明で使用されるβ−シクロデキストリンのヒドロキシアルキルエー
テルでは、モル置換は0.05〜10、好ましくは0.2〜2の範囲にある。
特に好ましいモル置換は約0.25〜約1である。
アルキル基によるエーテル化はグルコースユニットあたりの置換度(DS)とし
て直接示されうる。DSは上記したように完全置換の場合には3である。ヒドロ
キシアルキル基以外にアルキル基特にメチルまたはエチル基を多くと13i換度
0.05〜2゜01好ましくは0.2〜1.5で含む部分的にエーテル化された
β−シクロデキストリンが本発明で使用される。最も好ましくは、アルキル基に
よる置換度は約0.5〜約1.2である。
β−シクロデキストリンエーテルに対する薬物のモル比は約1=6〜4:1が好
ましく、特に約1:2〜1:1が好ましい。
atLr、複合体形成剤(complex forming agent)をモ
ル過剰で使用することが好ましい。
有用な複合体形成剤は特に、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびジヒ
ドロキシプロピルエーテル、その対応する混合エーテルであり、更にメチルまた
はエチル基を有するエーテル例えばβ−シクロデキストリンのメチルーヒドロギ
シエチル、メチル−ヒドロキシプロピル、エチルーヒドロキシエチ、ルおよびエ
チル−ヒトOキシブOピルエーテルとの混合エーテルである。
β−シクロデキストリンのヒドロキシアルキルエーテルの製造は、米国特許第3
459731号明細書の方法を用いて実施されうる。β−シクロデキストリンエ
ーテルのための適当な製造方法は、ジエー、スゼジエトリイ(J 、 S ze
jtli)ら、スターク(S tnrke)32.165(1980)およびエ
イ、ビー、クロット<A、P。
Croft)とアール、ニー、バルチ(R,A、 Bartsch) 、テトラ
ヘドロン(Tetrahedron) 39.1417(1983)Icも記載
され”iNる。β−シクロデキストリンの混合エーテルは、アルカリ金属水酸化
物、水と任意に少なくとも1種の有機溶W(例えばジメトキシエタンまたはイソ
プロパツール)からなる塩基性液体反応媒体中でβ−シクロデキストリンと少な
くとも2種のヒドロキシアルキル化剤と任意にアルキル化エーテル化剤(例えば
エチレンオキサイド。プロピレンオキサイド、メチルクロライドまたはエチルク
ロライド)とを反応させて製造されつる。
上記したβ−シクロデキストリンエーテルとの包接化合物に転換された( tr
ansferred)後夫々極めて高い水溶解性と優れた安定性を示す薬物は、
所要の形状と大きさ、即ちβ−シクロデキストリンリングシステムのキャビティ
に合う形状と大きさを有する薬物である。これは例えば、非ステロイド系抗リウ
マチ剤、ステロイド、強心剤配糖体、ベンゾジアゼピン誘導体、ベンズイミダゾ
ール誘導体、ピペリジン誘導体、ピペラジン誘導体、イミダゾール誘導体または
トリアゾール誘導体を含む。
有用なベンズイミダゾール誘導体はチアベンダゾール、フベリダゾール、オキシ
ベンダゾール、パルベンダゾールンダゾール、メベンダゾール,フェンベンダゾ
ール、フルベンダゾール、アルペンダシゾール、オクスフエンダゾール.ノコダ
ゾールおよびアステミゾールである。適当なピペリジン誘導体はフルスビリレン
,ピモジド,ペンフルリドール,ロペラミド,アステミゾール.ケタンセリン,
レポ力バスチン,シスアプライド、アルタンセリンおよびリタセリンである。適
当なピペラジン誘導体はりドフラジン,フルナリジン、ミアンセリン。
オキサトミド,ミオフランジおよびシンナリジンを含む。適当なイミダゾール誘
導体としては、メトロニダゾール、オルニダ・ゾール、イブ口ニダゾール,チン
ダゾール,イソコナゾール。
ニモラゾール.ブリマミド.メチアミド、メトミダート,工二ルコナゾール.エ
トミダート.エコナゾール、りOトリマゾール、カルニダゾール,シメチジン、
ドコダゾール,スルコナゾール、パルコナゾール、オルコナゾール、ブトコナゾ
ール、トリアシミノール、チオコナゾール、パルコナゾール、フルオトリマゾー
ル.ケトコナゾール、オキシコナゾール、ロムバゾール,ビフオナゾール.オキ
シメチシン、フエンチコナゾールおよびタブラゾール( tubulaZOle
)が例示される。適当なトリアゾール誘導体としてはピラゾール、イトラコナゾ
ールおよびターコナゾールが挙げられる。
特に有用な薬剤組成物は、エトミダート.ケトコナゾール。
タブラゾール.イトコナゾール、レポ力バスチンまたはフルナリジンを本発明の
複合体形成剤を用いて水溶性の形態に変換させて得られる。従って、そのような
組成物も本発明の特別な主題である。
更に本発明は、水に僅かにしか溶解しないあるいは水に不安定な薬物の薬剤組成
物を製造する方法にも係り、前記方法はβ−シクロデキストリンエーテルを水に
溶解し、そこに特定の薬物を添加し、任意に形成された包接化合物の溶液を公知
の方法で乾燥することからなる。溶液の形成は15〜35℃の温度で行なわれう
る。
薬物をバッチ式で添加するのが適当である。水が塩化ナトリウム、硝酸カリウム
、グルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトールまたはWlffi剤
例えばリンII!塩.酢IllあるいはクエンM塩緩衝剤の如き生理学的に許容
されうる化合物を含んでいてもよい。
本発明のβ−シクロデキストリンを用いて、経口.非経口または局所適用のため
の薬物の適用形態例えば注入射,注射液。
点滴液(例えば点眼液あるいは点鼻液)、スプレー、エアゾール、シロップおよ
び薬湯(medic,at bath)を3製することができる。
水溶液が生理学的に許容されうる保存剤例えば第4級アンモニウムせっけんある
いはクロロブタノールを含んでいてもよい。
固体処方物を調製するためには、包接化合物の水溶液を従来方法で乾燥させる。
すなわち水を回転蒸発器であるいは凍結乾燥により蒸発させる。残渣を粉砕し、
任意に更に不活性成分を添加後、被覆または未被覆錠剤.生薬,カプセル、クリ
ームまたは軟膏に変換される。
以下の実施例を用いて本発明を説明するが、本発明は実施例に限定されない。
実施例に記載の928m緩衝溶液のpHは6.6で次の組成を有する。
KH2PO4 68.05g
NaOH 7.12g
脱イオン水 5000. Oaまで
パーセンテージは全て重量%である。
実施例1
リン酸塩緩衝溶液中のヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン(MS 0.4
3)の7%マスター溶液を出発材料として、複合体形成剤i!lrmが1%ずつ
増加するように希釈系列を作成した。
これら溶液3dを、被l!A薬物を含む5d容駐のスナップ−トップ−グラスに
ピペットで移した。25℃で24時間振盪後、容器を膜フイルタ−(022ミク
ロン)を通して一過し、溶解されている薬掬含ωを分光測定した。第1図,第3
図および第4図は、溶液中の薬物濃度がインドメタシン(第1図)、ピロキシカ
ム(第3図)およびジアゼパム(第4図)に対する複合体形成剤の濃度に関連し
て増加することを示している。薬物の最大濃度は緩衝液中のシクロデキストリン
誘導体の飽和溶解度によって限定され、ヒドロキシエチル−β−シクロデキスト
リン(MSo、43)の場合には7.2(1/100mで達する。
例えば2.6−ジーO−メチル−β−シクロデキストリンに対してドイツ特許出
願公関第3118218号明WAhに示されている結果(第2図)とインドメタ
シンで得られた結果を比較すると、ヒドロキシエチル誘導体は糧めてより高い複
合体形成定数を有することが認められるであろう(第1図および第2図の異なる
勾配を比較されたし)。
実施例2
(A)各薬物の25℃における飽和溶解度を、実施例1と同一条件下でリン酸塩
MV溶液中の10%ヒトOキシプロピルーβ−シクロデキストリン(MS O,
35)溶液を用いて測定した。リンII!塩緩衝溶液中の飽和溶解度S1および
リン酸塩緩衝溶液と10%添加ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンに
おける飽和溶解度S2を第1表に示す。
第1表
薬 物 Sl (fflQ/d) S2 (1m(1#り 比 Sl :S2イ
ンドメタシン 0.19 5.72 1: 30.1ジギトキシン 0.002
1.685 1: 842.5プロゲステロン 0.0071 7.69 1
・ 1083.0デキサメサゾン 0.083 14.28 1: 172.0
ヒドロコルチゾン 0.36 21.58 1+ 59.9ジアゼパム 0.0
32 0.94 1: 29.44%ヒドロキシプロピル−メチル−β−シクロ
デキストリン(DS 0.96;MS 0.43)水溶液中の薬物溶解度を同様
にして測定した。得られた結果を第2表シに要約する。表には、各薬物の水中あ
るいは明記したDHでの一β−シクロデキストリン誘導体を添加したときと添加
しないと、きの飽和溶解度比Rが記載されている。本発明で製造した溶液;は水
溶液に比べてはるかに優れた安定性を有していることも知′見された。
匙λ1
イトラコナゾール pH596
pH2,575
フルナリジン 18
レポ力バスチン pH9°581
フルベンダゾール 30
リンPlit塩緩lii溶液10Id中に、ヒドロキシエチル−β−シクロデキ
ストリン(MS 0.43>0.7gをインドメタシン0.04Qと一緒に25
℃で溶解し、透明な溶液を形成した。この溶液を膜フイルタ−(0,22ミクロ
ン)を通して濾過し、層流で予滅菌した注入ボトルに充填し、21℃で保存した
(B) 、平行テストで、リン酸塩緩衝溶液中の飽和インドメタシン溶液(0,
21m(1/d )を同一条件下で保存した(A)。高圧液体クロマトグラフィ
ーで測定した祭物濃度を第3表に示す。本発明組成物の安定性がかなり改善され
ていることが明らかである。
第3表
インドメタシン金色(%)
保存連数 A B
o 100、+ 99.7
2 91.2 99.9
4 79、1 98.1
6 69.8 98.6
B 64.8 98.4
実施例4(注射可能な処方)
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(MS 0.35)0、350を
生理食塩溶液5dに溶解し、約35℃に加温の後ジアゼパム311gを添加した
。短時間保存後透明な溶液が得られ、これを膜フイルタ−(0,45ミクロン)
を介して濾過した後アンプルに充填した。
実施例5(錠剤)
水100mに、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン(M S 0.43
)7QJ3よびメトロキシプロゲステロンアセテート05gを溶解させた。次い
で、水を回転蒸発器で蒸発させた。残清(75mQ)を粉末化し、リン酸水素カ
ルシウム・2)1.0366mg、 ]−ンススター6609g (@晶質の)
セルロース粉末120n+g。
高度に分散されたシリカ(AERO3I L■200) 4.2rAQF3 J
:びステアリン酸マグネシウム4.8mgを添加後、重f1630.0111(
]の単位投与量あたり薬物5IllQを含む錠剤を作成した。この処方物からの
メトロキシプロゲステロンアセテートの溶解度速度は、β−シクロデキストリン
エーテルを添加していないが同じ不活性成分を含む錠剤に比べて21倍大きがっ
た。
実施例6
ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン(MS 0.43)59およびビタ
ミンへ−アセテート14mgを、窒素雰囲気下2.5時溶解さゼた。膜フィルタ
(0,45ミクロン)を通してe遇したのち、溶液をアンプルに充填し滅菌する
が、あるいは保存剤として04%クロロブタノールを添加して点滴用ボトルに充
填した。
るいは7,5gおよびリドカインo、 sgあるいは075Qを3.0℃で生理
食塩溶液100−に溶解させた(B)。これらから注入溶液、点眼液および局所
適用用溶液を実施例6に記載されているように製造した。動物テストでこれら溶
液の麻酔効果をリドカインHCρ水溶液(A)と比べると、効果持続時間が30
0%に延長されることが認められる。テスト二うット1尾根の右あるいは左神経
素状体(nerve fillaients) (7)(i近t、= 0.11
d、u人シ、I 気刺激を施した。テスト結果を第4表に要約する。
第4表
薬物11度 効果期間(分) 延 長
(%) A
□
0.5 56 163 291
0.75 118 390 330
実施例8
デキサメサゾン6mgおよびヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン(MS
0.43) 100mgを水5Idに溶解し、膜フィルタ<0.22ミクロン
)を通して濾過して殺菌し、1投与あたり0.1−を分配しうるエアゾール容器
に充填した。
実施例9
数種のβ−シクロデキストリンの急性静注毒性をラットで試験し、その結果を次
に示す。本発明で使用した誘導体の毒性が1けり(by an entire
order of magnitude)低いことは罠くべき知見である。
1旦1
β−シクロデキストリン 453
ジメチル−β−シクロデキストリン 2゜0−207<O82,0)
ヒトOキシプロピルーメチル
β−シクロデキストリン >20001(O8O,96;M3 0.43)
率より高用量はテストしなかった。マウスではその値ハ> 40QO1g/kQ
であった。
ドイツ特許出願公開第3118218号明細富のメチルエーテルの溶血効果を本
発明で使用したエーテルのそれと比較した。この目的のために、シクロデキスト
リン含量10%の生理食塩11100/J、緩衝液()−12021od中1c
MOPs 400mg。
Na2HPO4−2H2036mgおよびNa C11,6g> 800/Jお
よびヒト赤血球の懸濁液(塩化ナトリウム溶液で3回洗浄した> 1001Ii
を37℃で30分間混合した。その後混合物を遠心分離し、光学密度を540r
vで測定した。
コントロール:
a)100 pi塩化ナトリウム溶液+緩衝液→O%溶血1))900成水→1
00%溶血
得られた結果を第6表に要約する。表には50%および100%溶血が起こった
a度を明記する。
第6表
物 質 C16% C1oo%
ジメチル〜β−CD0.33 % 0.596(O82,0)
メチ/1′−β−CDO,530,8%(DS O,96:MS 0.43 %
)結果は、ヒドロキシプロピルメチルエーテルの溶血効果は従来技術のジメチル
エーテルに比べて約5〜8倍弱いことを示している。更に動物実験は、ヒドロキ
シアルキルエーテルはメチルエーテルに比較して粘膜および目に対する刺澹を引
き起こさないことを示している。
手続補正書
1、事件の表示 PCT/EP 841004172、発明の名称 水に不安定
なまたは僅かに溶解性の薬物を含有する薬剤組成物およびその製造方法
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
名 称 ヤンセン・ファーマセウテイ力・エヌ・ヴ工−4、代 理 人 東京都
新宿区新宿1丁目1番14号 山田ビル6、補正により増加する発明の数
7、W正の対象 図面の翻訳文
8、補正の内容
閏 際 ill 存 艶 失
にINE:< TO’:’五三 二)コニ三ス>!AT:OWLζL 5z;−
スC五 λ=?CRT cal
Claims (15)
- 1.水に不安定な或いは水に僅かにしか溶解しない薬物の、式(β−CD)−O R(I) (式中、残基Rはにドロキシルアルキル基であり、残基Rの一部が任意にアルキ ル基であってもよい)を有する部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリ ンとの包接化合物からなる薬剤組成物であって、β−シクロデキストリンエーテ ルの水溶解度は水100ml中に1.8g以上である薬剤組成物。
- 2.式I(式中、残基Rはヒドロキシエチル,ヒドロキシプロピルまたはジヒド ロキシプロビル基であり、残基Rの一部は任意にメチルまたはエチル基であって もよい)を有する部分的にエーテル化されたβ−シクロデキストリンを含む請求 の範囲1の組成物。
- 3.0.05〜10のヒドロキシアルキル基によるモル置換と0.05〜2.0 のアルキル基置換度を有する式Iの部分的にエーテル化されたβ−シクロデキス トリンを含む請求の範囲1または2の組成物。
- 4.薬物とβ−シクロデキストリンエーテルとを1:6〜4.:1のモル比で含 む請求の範囲1から3のいずれかの組成物。
- 5.薬物として、非ステロイド系抗リウマチ剤,ステロイド,強心剤配糖体,ベ ンゾジアゼピン誘導体,ベンズイミダゾール誘導体,ピペリジン誘導体,ピペラ ジン誘導体,イミダゾール誘導体またはトリアソール誘導体を含む請求の範囲1 から4のいずれかの組成物。
- 6.薬物としエトミダートを含む請求の範囲1から5のいずれかの組成物。
- 7.薬物としてケトコナゾールを含む請求の範囲1から5のいずれかの組成物。
- 8.薬物としてイトラコナゾールを含む請求の範囲1から5のいずれかの組成物 。
- 9.薬物としてレボカバスチンを含む請求の範囲1から5のいずれかの組成物。
- 10.薬物としてフルナリジンを含む請求の範囲1から5のいずれかの組成物。
- 11.薬物としてツプラゾールを含む請求の範囲1から5のいずれかの組成物。
- 12.β−シクロデキストリンエーテルを水に溶解し、選択された薬物を添加し 、その後任意にこうして得られた包接化合物の溶液をそれ自体公知の方法を用い て乾燥させることからなる、請求の範囲1から11のいずれかの薬剤組成物の製 造方法。
- 13.溶媒を除去後得られた残渣を粉砕し、任意に更に不活性成分を添加後固体 適用形態に変換させる請求の範囲12の方法。
- 14.更に生理学的に許容されうる物質を水に添加する請求の範囲12または1 3の方法。
- 15.塩化ナトリウム,グルコール,マンニトール,ソルビトール、キシリトー ルまたはリン酸塩緩衝液またはクエン酸塩緩衝液を水に添加する請求の範囲14 の方法。
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