DE69427467T2 - Kristallinische cyclodextrin-einschlusskomplexe von ranitidinhxdrochlorid und verfahren - Google Patents

Kristallinische cyclodextrin-einschlusskomplexe von ranitidinhxdrochlorid und verfahren

Info

Publication number
DE69427467T2
DE69427467T2 DE69427467T DE69427467T DE69427467T2 DE 69427467 T2 DE69427467 T2 DE 69427467T2 DE 69427467 T DE69427467 T DE 69427467T DE 69427467 T DE69427467 T DE 69427467T DE 69427467 T2 DE69427467 T2 DE 69427467T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ranitidine
complex
hcl
cyclodextrin
substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69427467T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69427467D1 (de
Inventor
Wilfried Fischer
Karin Klokkers
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hexal AG
Original Assignee
Hexal AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexal AG filed Critical Hexal AG
Publication of DE69427467D1 publication Critical patent/DE69427467D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69427467T2 publication Critical patent/DE69427467T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen Typ eines kristallinen Einschlußkomplexes des Ranitidin-Hydrochlorids in β- Cyclodextrin, ein Verfahren zu dessen Herstellung und eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche diesen enthält.
  • Ranitidin-HCl, d.h. N-[2(5-Dimethylamino)methyl-2-furanyl-methyl thio]ethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-Hydrochlorid, wurde in großem Umfang als Histamin-H&sub2;-Rezeptor-Antagonist zur Behandlung von Geschwüren des Magens und des Zwölffingerdarms eingesetzt, ebenso zur Behandlung der Magenübersäuerung. Die Substanz hindert die normale und gesteigerte Absonderung der Magensäure, so daß sie die Menge des Magensaftes sowie seines Säure- und Pepsingehaltes vermindert.
  • Es wurden zwei Typen von polymorphen kristallinen Formen von Ranitidin.HCl, "Form 1" und "Form 2" beschrieben.
  • Die Grundform oder "Form 1" kann aus ethanolischer Lösung der Ranitidin-Base durch Salzbildung mit Salzsäure erhalten werden. Die Filtrations- und Trocknungscharakteristika der "Form 1" sind als ungünstig bekannt; darüberhinaus zeigt sie beträchtliche hygroskopische Eigenschaften. "Form 2" wird durch Umkristallisierung der "Form 1" in Isopropanol gewonnen.
  • Die Darstellung der "Form 2" ist in der Patentschrift US-A- 4,672,133 beschrieben. Die beiden oben genannten kristallinen Formen des Ranitidin.HCl sind gut unterscheidbar anhand des Röntgenpulverdiffraktogramms, da ihre beiden charakteristischen Reflexionssignale bei verschiedenen 2-Theta-Winkelwerten auftreten.
  • Vom technologischen Standpunkt aus betrachtet besitzt "Form 2" günstigere Eigenschaften, da diese aus längeren Kristallen besteht, leicht zu filtrieren und zu trocknen ist sowie eine geringere Feuchtigkeitsempfindlichkeit aufweist.
  • Bei Lagerung geht die "Form 1" langsam in die "Form 2" über.
  • Die Existenz und der plötzliche Übergang von polymorphen Formen von Wirkstoffen ist von Nachteil, da diese Schwierigkeiten verursachen, die exakten pharmazeutischen Forderungen und Kriterien zu erfüllen. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der produkte, die aus solchen polymorphen Materialien bestehen, verändern sich entsprechend dem gerade vorliegenden Verhältnis dieser polymorphen Formen.
  • WO 91/13100 hat die Produktion eines Einschlußkomplexes bzw. eines Einschlußassoziationskomplexes zum Inhalt. Entsprechend diesem Stand der Technik ist das Cyclodextrin mit mindestens einem Substituenten an einer oder mehreren der C2-, C3- oder C6-Position substituiert. Diese Lehre offenbart, daß in bezug auf einen spezifischen pharmazeutischen Wirkstoff, wie z. B. Ranitidin und seine Komplexe, die Substitution in selektiver Weise ausgeführt werden muß, und, daß der Substituent so konfiguriert sein muß, daß seine assoziierbare Gruppe in unmittelbarer Nachbarschaft des pharmazeutischen Wirkstoffs zu liegen kommt, um eine Assoziation zwischen beiden Komponenten zu bewerkstelligen. Das bedeutet, daß nach dieser bekannten Lehre der zu komplexierende pharmazeutische Wirkstoff und das substituierte Cyclodextrin maßgeschneidert vorgegeben werden müssen, damit sie zueinander passen.
  • Überraschender Weise wurde festgestellt, daß das stark hydrophile, in Wasser unbegrenzt lösliche Ranitidin-Hydrochlorid einen gut definierten kristallinen Einschlußkomplex mit β-Cyclodextrin bildet.
  • Entsprechend einer Ausführungsform beinhaltet die Erfindung einen Wirt-Gast-Komplex mit Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz und β-Cyclodextrin als Wirtsubstanz.
  • Ferner können sowohl Ranitidin.HCl "Form 1" oder "Form 2" als Gastsubstanzen verwendet werden.
  • Das molare Verhältnis von Wirtsubstanz zu Gastzubstanz ist normalerweise 1.
  • In einer anderen Ausführungsform beinhaltet die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Komplexes von Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz mit β-Cyclodextrin als Wirtsubstanz, wobei eine wässrige Lösung oder Suspension der Gastsubstanz und der Wirtsubstanz gebildet wird, und wobei die gebildete Lösung durch Entfernen des Wassers getrocknet wird. Die wässrige Lösung dieser Suspension hat z. B. einen Gehalt von 5 bis 70%, insbesondere 20 bis 40% β-Cyclodextrin. Ranitidin.HCl "Form 1" oder Ranitidin.HCl "Form 2" können als Gastsubstanz verwendet werden, ferner kann die freie Ranitidin-Base als Ausgangsmaterial für Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz verwendet werden.
  • Das Wasser der gebildeten Lösung kann z. B. durch Gefriertrocknung, durch Sprühtrocknung, durch Vacuumverdampfung bei niedriger Temperatur sowie durch Vacuumtrocknung entfernt werden.
  • Schließlich hat die Erfindung in einer Ausführungsform eine pharmazeutische Zusammenhang zum Gegenstand, die als wirksamen Bestandteil einen Komplex aus Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz mit β-Cyclodextrin als Wirtsubstanz umfaßt, abgesehen von den üblichen Bestandteilen und/oder Zusatzstoffen.
  • Die oben gemachte Beobachtung ist insofern überraschend, als man lange Zeit annahm, dass Cyclodextrine mit Gastmolekülen von apolarem Charakter kristalline Einschlußkomplexe bilden, die von geringer Wasserlöslichkeit sind.
  • Sowohl thermoanalytische Studien (DSC: Differential Scanning Calorimetry) als auch Röntgenpulverdiffraktometrie bewiesen die Existenz einer neuen Festphase und somit die Bildung eines Einschlußkomplexes.
  • Die Verwendung von Cyclodextrinen für die Komplexierung von schlecht wasserlöslichen und resorbierbaren Arzneimitteln hat eine verbesserte Stabilität, eine bessere Wasserlöslichkeit und eine Bioverfügbarkeit zum Ziel, und ist in der Literatur beschrieben. Es gibt bereits zahlreiche bekannte und diskutierte, in der Praxis angewandte Beispiele für die oben genannten Zwecke; vergleiche Szejtli, J., Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Publ., Dordrecht, 1988.
  • Es wurde in der Literatur jedoch niemals eine derart ungewöhnliche Komplexierung potentieller Gastsubstanzen erwähnt, wie dies in der Art des Einschlußverhaltens des Ranitidin-Hydrochlorids in dieser Erfindung beschrieben ist.
  • Das Entfernen des Wassers kann nach jeder bekannten Methode ausgeführt werden, d.h. durch Sprühtrocknung, Gefriertrocknung oder Vacuumverdampfung, Vacuumtrocknung oder Microwellenbehandlung.
  • Da die Komplexbildung vorzugsweise in wässriger Lösung durchgeführt wird, besteht keine Notwendigkeit, die technologisch günstigere "Form 2" des Ranitidin-Hydrochlorids für das Komplexierungsverfahren herzustellen.
  • Für die Komplexierung kommen entweder "Form 1" oder "Form 2" des Ranitidin-Hydrochlorids in Betracht; auch die Ranitidin-Base kann als Ausgangsmaterial für die Gastzubstanz verwendet werden, nachdem diese mittels einer entsprechenden Menge an Salzsäure in das korrespondierende Hydrochlorid überführt wurde. Dieser Schritt vermeidet darüber hinaus die Herstellung von reinen und hochkristallinen Ranitidin-Hydrochlorid-Salzen.
  • Der erfindungsgemäß hergestellte Einschlußkomplex aus Ranitidin- Hydrochlorid und β-Cyclodextrin ist ein microkristallines, beinahe weisses Pulver, das weniger hygroskopisch ist und direkt zu Tabletten verarbeitet werden kann.
  • Sogar nach längerer Lagerung ist die Möglichkeit einer polymorphen Umlagerung aufgrund des auf molekularer Ebene eingeschlossenen Zustandes (Komplexierung) des Wirkstoffes ausgeschlossen, so dass sich seine Verwendung in festen pharmazeutischen Formulierungen im Vergleich zu den bekannten "Formen 1 und 2" als vorteilhafter erwiesen hat.
  • Die Herstellung und Charakterisierung der Einschlußkomplexe im Sinne der Erfindung ist in den nachfolgenden Beispielen im einzelnen erläutert. Die Erfindung ist jedoch keinesfalls auf die aufgeführten Beispiele beschränkt.
  • Im folgenden wird die Erfindung in allen Einzelheiten anhand von Beispielen und Abbildungen beschrieben.
  • Abb. 1: Röntgenpulverdiffraktogramme von Ranitidin.HCl, von βCD und des Einschlußkomplexes
  • A: Ranitidin.HCl βCD Komplex gemäß Beispiel 1
  • B: Ranitidin.HCl CβD Komplex gemäß Beispiel 3
  • C: Ranitidin.HCl "Form 2"
  • D: β-Cyclodextrin (βCD)
  • Abb. 2: DSC Verlauf von Ranitidin.HCl in Form einer mechanischen Mischung des Wirkstoffs plus ßCD und des Einschlußkomplexes
  • A: Ranitidin.HCl βCD Komplex gemäß Beispiel 1
  • B: Ranitidin.HCl βCD Komplex gemäß Beispiel 3
  • C: Ranitidin.HCl "Form 2"
  • D: Ranitidin.HCl/βCD (mechanische Mischung, 1 : 1 molare Zusammensetzung)
  • Abb. 3: Röntgenpulverdiffraktogramme von Ranitidin.HCl βCD Komplexen und Ranitidin.HCl "Form 2"
  • A: Ranitidin.HCl βCD Komplex (1 : 1)
  • B: Ranitidin.HCl βCD Komplex (1 : 1) nach 12 Wochen Lagerung bei 76% relativer Luftfeuchtigkeit
  • C: Ranitidin.HCl "Form 2"
    • Beispiel 1.
  • Darstellung eines Ranitidin-Hydrochlorid-β-Cyclodextrin-Komplexes im molaren Verhältnis 1 : 1:
  • 0.7 g (2 mmol) Ranitidin-Hydrochlorid werden in 5 ml entionisiertem Wasser bei Umgebungstemperatur gelöst. Dann werden 2,6 g (2 mmol) β-Cyclodextrin (Wassergehalt: 14%) zu der Lösung hinzugegeben, diese kräftig gerührt, bis eine nahezu klare Lösung entstanden ist. Die sich ergebende zähe, Honig ähnliche Suspension wird gefriergetrocknet.
  • Ausbeute: 3,1 g eines beigen Pulvers mit einem Ranitidin-Hydrochlorid-Gehalt von 21 Gew.-%.
  • Charakterisierung des Komplexes, der gemäß Beispiel 1 erhältlich ist: Die Tatsache der Komplexbildung wird durch das Röntgenpulverdiffraktogramm sowie durch Differentialscanningkalorimetrie bewiesen.
    • Röntgenpulverdiffraktometrie:
  • Das Röntgenpulverdiffraktogramm des Komplexes (Abb. 1A) weicht in bezeichnender Weise sowohl von dem des Ranitidin-Hydrochlorids "Form 2" (Abb. 1C) als auch von dem in gleicher Weise behandelten β-Cyclodextrins (Abb. 1D) ab:
  • Wie aus Abb. 1 ersichtlich, erscheinen die Reflexionssignale des Komplexes bei unterschiedlichen 2θ-Werten im Vergleich zu denen des Ranitidin.HCl "Form 2" und des β-Cyclodextrins. Die 2θ-Winkelwerte mit der höchsten Aussagekraft unter den intensiven Signalen der "Form 2" bei 2θº = 20,2º und 23,4º, verschwinden in Folge der Komplexbildung vollständig. Dies deutet in indirekter Weise auf die Erzeugung eines neuen, bis dato unbekannten Kristallgitters des Ranitidin-Hydrochlorids hin. Mit anderen Worten kann diese Tatsache als Beweis der Einschlußkomplexbildung angesehen werden (die Daten der wichtigsten Röntgenreflexionssignale sind in der Tabelle 1 aufgelistet):
  • Tabelle 1. Zwei Thetawinkelwerte unter 6 Reflexionssignalen mit der höchsten Intensität von Ranitidin.HCl ("Form 2"), von Cyclodextrin und von dem Inclusionskomplex im molaren Verhältnis 1 : 1, entsprechend Abb. 1.
  • Die charakteristischen Reflexionssignale der "Form 1" erscheinen bei verschiedenen 2θ-Winkelwerten (15.4, 16.8, 22.6, 24.2, 26.1), die in ebenso bezeichnender Weise von den Reflexionssignalen des Einschlußkomplexes gemäß Beispiel 1 verschieden sind.
    • Thermoanalytische Untersuchungen:
  • Die DSC Verlaufskurven von Ranitidin-Hydrochlorid, von dem Komplex und von der entsprechenden mechanischen Mischung des Wirkstoffes mit β-Cyclodextrin sind in Abb. 2 gezeigt.
  • Das nadelartige endotherme Wärmestromsignal, das für das Schmelzen von Ranitidin.HCl "Form 2" charakteristisch ist, ist bei 143 bis 145ºC (Abb. 2C) zu sehen; dies ist auch bei der DSC. Kurve der mechanischen Mischung (Abb. 2D) der Fall.
  • Die DSC Kurve des Einschlußkomplexes zeigt, keinen endothermen Wärmefluß im Schmelzbereich und weist somit auf die Bildung des Einschlußkomplexes zwischen dem Wirkstoff und dem β-Cyclodextrin (Abb. 2A) hin.
    • Beispiel 2
  • Herstellung eines Ranitidin.HCl-β-Cyclodextrin-Komplexes im molaren Verältnis 1 : 1 wie in Beispiel 1, jedoch mit anschließendem Entfernen des Wassers durch Vacuumtrocknung:
  • Die Komplexherstellung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgeführt. Die zähe Suspension wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet und ergibt den festen Komplex.
  • Ausbeute: 3,1 g eines beigen Pulvers mit einem Ranitidin.HCl-Gehalt von 21 Gew.-%.
  • Zur Charakterisierung des Komplexes wurde das Röntgenpulverdiffraktogramm aufgezeichnet, das mit dem der gefriergetrockneten Probe gemäß Beispiel 1 übereinstimmt.
  • Das komplette Verschwinden der Reflexionssignale mit der höchsten Intensität von Ranitidin.HCl "Form 2" bei 2 θ = 20,2 bzw. 23,4º wird hier ebenfalls beobachtet; neue Signale mit nur geringer Intensität erscheinen bei 2 θ = 10,8, 12,6 und 19,70.
    • Beispiel 3
  • Herstellung eines Komplexes aus Ranitidin.HCl und β-Cyclodextrin im molaren Verhältnis 1 : 2:
  • 0,7 g (2 mmole) Ranitidin-Hydrochlorid werden in 5 ml endionisiertem Wasser gelöst. 5,2 g (4 mmole) β-Cyclodextrin (Wassergehalt 14%) wird zu der Lösung gegeben, die drei Stunden lang bei Raumtemperatur kräftig gerührt wird, um eine möglichst gute Löslichkeit des β-Cyclodextrins zu erreichen. Die zähe, kaum noch rührbare Suspension wird dann gefriergetrocknet.
  • Ausbeute: 5,5 g eines fahlbeigen Pulvers, mit einem Ranitidin- Hydrochlorid-Gehalt von 12 Gew.-%.
    • Charakterisierung des Komplexes Röntgenpulverdiffraktometrie:
  • Das Röntgenpulverdiffraktogramm des oben genannten Komplexes in Pulverform ist in Abb. 1B dargestellt und zeigt einen signifikanten Unterschied im Vergleich zu den Röntgenpulverdiffraktogrammen sowohl der einzelnen Komponenten als auch des Komplexes im molaren Verhältnis 1 : 1 (Abb. 1A). Das verschwinden der intensiven Reflexionssignale des Ranitidin.HCl "Form 2" kann auch bei dem Diffraktogramm des Komplexes im molaren Verhältnis 1 : 2 beobachtet werden.
    • Thermoanalytische Untersuchungen:
  • Die DSC Kurve des Komplexes ist in Abb. 2B gezeigt. Das Verschwinden des endothermen Schmelzsignals entspricht dem eingeschlossenen Zustand des Arzneimittels in β-Cyclodextrin gemäß Beispiel 3.
    • Beispiel 4
  • Herstellung eines Ranitidin.HCl-βCD-Komplexes im molaren Verhältnis 1 : 1 mit Ranitidin-Base als Ausgangsmaterial:
  • 132,0 g (0,42 mo1) der freien Ranitidin-Base werden mit 418 ml einer 1 M Salzsäure verischt. 546,0 g (0,42 mol) β-Cyclodextrin. (Wassergehalt 13,8%) wird zur Lösung hinzugegeben. Die Mischung wird mit einem Magnetrührer 2,5 Stünden lang kräftig gerührt. Diese Honig ähnliche Suspension wird dann gefriergetrocknet. Während der ganzen Prozedur wird die Substanz vor Lichteinwirkung geschützt.
  • Ausbeute: 590 ± 10 g fahlbeiges Pulver mit einem Ranitidin.HCl Gehalt von 22 ± 0,5 Gew.-%.
    • Thermoanalytische Untersuchungen:
  • Auf der DSC-Kurve des Ranitidin.HCl "Form 2" tritt ein charakteristisches endothermes Schmelzsignal bei 143 bis 145ºC auf. Ein solches endothermes Schmelzsignal tritt in der DSC-Kurve eines Komplexes gemäß Beispiel 4 überhaupt nie auf, eine Tatsache die auf die Existenz des Einflußkomplexes hinweist.
    • Röntgenpulverdiffraktometrie:
  • Das Röntgenpulverdiffraktogramm des Komplexes in Pulverform ist in Abb. 3A gezeigt. Das Diffraktogramm des Komplexes ist mit dem aus Ranitidin.HCl gemäß Beispiel 1 hergestellten Komplexes identisch.
    • Lagerbeständigkeitstest:
  • Proben des Komplexes werden nach Beispiel 4 hergestellt und bei 76% relativer Luftfeuchtigkeit und Raumtemperatur zwölf Wochen lang gelagert. Ein Röntgenpulverdiffraktogramm der gelagerten Probe wurde aufgezeichnet und ist in Abb. 3B gezeigt. Was die Kristallstruktur angeht, so zeigte das Röntgenpulverdiffraktogramm der gelagerten Probe keine signifikanten Veränderungen im Vergleich zu einer frisch hergestellten Probe (Abb. 3A). Das Ausmaß an Kristallinität des Komplexes ist leicht erhöht, das Verhältnis der Signalintensitäten ist nach Lagerung bei erhöhter Feuchtigkeit geringfügig verändert, jedoch erscheinen die charakteristischen Signale des Ranitidin.HCl "Form 2" nicht auf dem Röntgenpulverdiffraktogramm nach zwölf Wochen Lagerung.
    • Beispiel 5
  • Herstellung eines Ranitidin.HCl-βCD-Komplexes im molaren Verhältnis 1 : 1 wie in Beispiel 4, jedoch mit Entfernen des Wassers durch Vacuumtrocknung:
  • Die Komplexbildung wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, durchgeführt. Die zähe Suspension wird unter vermindertem Druck bei Raumtermperatur getrocknet und ergibt einen festen Komplex.
  • Ausbeute: 3,9 g eines fahl-beigen Pulvers mit einem Ranitidin.HCl-Gehalt von 21 Gew.-%.
  • Zur Charakterisierung des Komplexes wird ein Röntgenpulverdiffraktogramm aufgenommen, das sich als identisch mit dem des Komplexes, der nach Beispiel 2 erhalten wurde, herausgestellt hat.
    • Beispiel 6
  • Eine kornartige Duftformulierung des Ranitidin.HCl-βCD-Komplexes mit einem Gehalt von 150 mg Ranitidin-Base pro Dosiereinheit:
    • Zusammensetzung:
  • Ranitidin.HCl-βCD-Komplex gemäß Beispiel 1 800 mg
  • Sorbit 1500 mg
  • Zitronengeschmack 20 mg -
  • Saccharine 5 mg
  • 2325 mg
  • Der Komplex wird mit Sorbit und den Zusatzstoffen homogenisiert und anschließend in einen Dosierbehälter gefüllt.
    • Beispiel 7
  • Ranitidin.HCl -βCD-Tabletten mit einem Gehalt von 100 mg Ranitidin-Base:
  • Ranitidin.HCl-βCD-Komplex gemäß Beispiel 5 500 mg
  • Kalziumphosphat 80 mg
  • Laktose 45 mg
  • Mg-Stearate 5 mg
  • 630 mg
  • Der Komplex wird mit den Zusatzstoffen homogenisiert und direkt zu Tabletten gepreßt.
    • Beispiel 8
  • Herstellung eines Ranitidin.HCl-βCD-Komplexes im molaren Verhältnis 1 : 1 aus Ranitidin-Base durch Sprühtrocknung:
  • 3,15 g Ranitidin-Base (0,01 mol) wird mit 10 ml 1 M Salzsäurelösung vermischt. 13,0 g β-Cyclodextrin (0,01 mol, Wassergehalt 13,8%) und 90 ml destilliertes Wasser werden zur Lösung gegeben. Die Mischung wird eine Stunde lang mit einem Magnetrührer gerührt, , anschließend mittels eines Büchi 190 Mini-Spray-Trockner sprühgetrocknet:
    • Arbeitsbedingungen:
  • Eintrittstemperatur: 155ºC
  • Austrittstemperatur: 85ºC
  • Flußrate: 3-4 ml/min.
  • Ausbeute: 5 g eines fahl-beigen Pulvers mit einem Ranitidin.HCl- Gehalt von 22 ± 0,5 Gew.-%.
  • Röntgenpulverdiffraktometrie. Das Röntgenpulverdiffraktogramm des Komplexes entspricht einer vollständig amorphen Struktur.
    • Vergleichsbeispiel 1
  • Proben von Ranitidin.HCl-β-CD (gemäß Beispiel 4), Ranitidin.HClβ-CD (gemäß Beispiel 1), Ranitidin.HCl "Form 1" und Ranitidin.HCl "Form 2" wurden 48 Stunden lang in mit Wasserdampf gesättigter Atmosphäre bei 20ºC gelagert. Die Wasseraufnahme wurde gemessen und ergab die folgenden Ergebnisse (Wasseraufnahme in %)
  • Nach 24 und 48 Stunden lagen die Komplexe gemäß den Beispielen 1 und 4 als feste Pulver vor, während Ranitidin.HCl "Form 1 und 2" zu einer sirupartigen Flüssigkeit geworden waren.

Claims (8)

1. Komplexe mit Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz und β- Cyclodextrin als Wirtssubstanz.
2. Komplexe nach Anspruch 1, erhältlich durch Verwendung von Ranitidin.HCl "Form 1" oder Ranitidin.HCl "Form 2" als Gastsubstanz.
3. Komplexe gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein molares Verhältnis von Wirtssubstanz zu Gastsubstanz 1 vorliegt.
4. Verfahren zu Herstellung des Komplexes aus Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz und β-Cyclodextrin als Wirtssubstanz, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Lösung oder Suspension der Gastsubstanz und der Wirtssubstanz gebildet und das Wasser entfernt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Lösung oder Suspension gebildet wird, die einen Gehalt von 5 bis 70, insbesondere 20 bis 40 Gew.-% β-Cyclodextrin besitzt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass Ranitidin.HCl "Form 1" oder "Form 2" als Gastsubstanz benutzt werden, oder dass Ranitidin-Base als Ausgangsmaterial für Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Wasser durch Gefriertrocknung, Sprühtrocknung, Vacuumverdampfung bei niederer Temperatur oder Vacuumtrocknung entfernt wird.
8. Eine pharmazeutische Rezeptur, die als wirksamen Bestandteil enthält: einen Komplex aus Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz mit Cyclodextrin als Wirtssubstanz, nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder einen Komplex der nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, abgesehen von den üblichen Bestandteile und/oder Zusatzstoffen, erhalten wird.
DE69427467T 1993-03-05 1994-03-04 Kristallinische cyclodextrin-einschlusskomplexe von ranitidinhxdrochlorid und verfahren Expired - Lifetime DE69427467T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9306024 1993-03-05
PCT/EP1994/000645 WO1994020091A1 (en) 1993-03-05 1994-03-04 Crystalline cyclodextrin inclusion complexes of ranitidine hydrochloride and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69427467D1 DE69427467D1 (de) 2001-07-19
DE69427467T2 true DE69427467T2 (de) 2002-06-06

Family

ID=10984320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69427467T Expired - Lifetime DE69427467T2 (de) 1993-03-05 1994-03-04 Kristallinische cyclodextrin-einschlusskomplexe von ranitidinhxdrochlorid und verfahren

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5665767A (de)
EP (1) EP0687174B1 (de)
JP (1) JPH09502698A (de)
AT (1) ATE201990T1 (de)
CA (1) CA2157190A1 (de)
CZ (1) CZ224995A3 (de)
DE (1) DE69427467T2 (de)
RU (1) RU2143896C1 (de)
WO (1) WO1994020091A1 (de)
ZA (1) ZA941544B (de)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3075395A (en) * 1994-07-06 1996-01-25 Farmarc Nederland Bv Inclusion complexes of ranitidine
NZ335383A (en) * 1996-11-18 2000-10-27 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone C,D,E and F for plant protection and cytostatic effects shown in kidney cells
WO2000010562A1 (fr) * 1998-08-18 2000-03-02 Leonidov Nikolai B Forme physiquement stable et amorphe aux rayons x de ranitidine d'hydrochlorure ayant une action anti-ulcere accrue, et procede de production
GB9915231D0 (en) 1999-06-29 1999-09-01 Pfizer Ltd Pharmaceutical complex
ITMI20012749A1 (it) * 2001-12-21 2003-06-21 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione mediante trattamento con microonde di composti di inclusione tra farmaco e ciclodestrine e prodotti ottenut
US20040202694A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-14 Vascular Control Systems, Inc. Embolic occlusion of uterine arteries
WO2006013039A2 (en) * 2004-08-02 2006-02-09 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for the preparation of a piroxicam: beta­cyclodextrin inclusion compound
BRPI0713425A2 (pt) 2006-06-16 2012-03-13 H. Lundbeck A/S composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença, uso de um composto, e processos para a preparação de um composto, e para a fabricação de um composto
US8889243B2 (en) 2012-08-16 2014-11-18 3M Innovative Properties Company Mechanical fastening nets and methods of making the same
WO2021079183A1 (en) * 2019-10-21 2021-04-29 Sms Pharmaceuticals Limited Isopropyl alcohol solvent free crystalline ranitidine hydrochloride form-2 which is free of nitrosamine (ndma) impurity
JP2023517760A (ja) * 2020-03-19 2023-04-26 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ － オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション シクロデキストリン複合体としての化合物の安定化

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
WO1991013100A1 (en) * 1990-03-02 1991-09-05 Australian Commercial Research & Development Limited Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications
IT1241417B (it) * 1990-03-06 1994-01-14 Vectorpharma Int Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994020091A1 (en) 1994-09-15
JPH09502698A (ja) 1997-03-18
ATE201990T1 (de) 2001-06-15
DE69427467D1 (de) 2001-07-19
ZA941544B (en) 1994-10-31
CA2157190A1 (en) 1994-09-15
EP0687174B1 (de) 2001-06-13
RU2143896C1 (ru) 2000-01-10
US5665767A (en) 1997-09-09
CZ224995A3 (en) 1995-12-13
EP0687174A1 (de) 1995-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69508192T2 (de) Wasserlösliches nimesulid-salz, sowie dessen verwendung zur behandlung von entzündungen
DE68904121T2 (de) Ibuprofen-cyclodextrin-einschlusskomplexe enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
DE69811892T2 (de) Kristalline form von omeprazol-natriumsalz
DE69720774T2 (de) S-omeprazol in festform
DE3325615A1 (de) Medizinisches praeparat enthaltend pirprofen
DE69000641T2 (de) Imipramin enthaltende arzneizubereitungen.
DE69500652T2 (de) Nefazodon-Salze mit verbesserter Auflösungsgeschwindigkeit
DE3878340T2 (de) Kristalliner l-carnosin-zink-komplex und dessen herstellung.
DD141312A1 (de) Verfahren zur herstellung eines inklusionskomplexes von cyclodextrin mit indomethacin
DE69427467T2 (de) Kristallinische cyclodextrin-einschlusskomplexe von ranitidinhxdrochlorid und verfahren
DE69620220T2 (de) Antibakterielles mittel zur oralen verabreichung
EP0212537A1 (de) Verfahren zur Herstellung einer stabilen Modifikation von Torasemid sowie Arzneimittel enthaltend Torasemid
DE3306622C2 (de)
EP1018337B1 (de) Chlorhexidin-Formulierungen und neue Chlorhexidinsalze
DE69412760T2 (de) Neue inklusionskomplexe von salzen von nimesulide mit cyclodextrinen
AT400674B (de) Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung
DE2936078C2 (de) Synthetisches Magnesiumaluminiumsilikat und dieses enthaltendes pharmazeutisches Präparat
EP0087662A1 (de) Pharmakadepot
DE69025691T2 (de) Einschlusskomplexe mit Silybinin, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten
DE3238800A1 (de) Mit (gamma)-cyclodextrin gebildete einschlusskomplexe von steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese einschlusskomplexe enthaltende arzneimittelpraeparate
EP0490193A1 (de) Komplexe des aktiven Enantiomers des Ibuprofens mit Cyclodextrin
DE69000713T2 (de) Wismuthaltiges arzneipraeparat.
DE60032388T2 (de) Kristalline mischungen aus teilmethylethern des beta-cyclodextrins und verwandten verbindungen
CH647677A5 (de) 4'-(acridinylamino)-methansulfon-anisidid enthaltende pharmazeutische zusammensetzung.
DE2535228A1 (de) Mikrokristallin 3-(alpha-acetonylbenzyl)-umbelliferon (rattengift), dessen zusammensetzung, verfahren der herstellung und verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8330 Complete renunciation