DE69427467T2 - Kristallinische cyclodextrin-einschlusskomplexe von ranitidinhxdrochlorid und verfahren - Google Patents
Kristallinische cyclodextrin-einschlusskomplexe von ranitidinhxdrochlorid und verfahrenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft einen neuen Typ eines kristallinen Einschlußkomplexes des Ranitidin-Hydrochlorids in β- Cyclodextrin, ein Verfahren zu dessen Herstellung und eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche diesen enthält.
- Ranitidin-HCl, d.h. N-[2(5-Dimethylamino)methyl-2-furanyl-methyl thio]ethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin-Hydrochlorid, wurde in großem Umfang als Histamin-H&sub2;-Rezeptor-Antagonist zur Behandlung von Geschwüren des Magens und des Zwölffingerdarms eingesetzt, ebenso zur Behandlung der Magenübersäuerung. Die Substanz hindert die normale und gesteigerte Absonderung der Magensäure, so daß sie die Menge des Magensaftes sowie seines Säure- und Pepsingehaltes vermindert.
- Es wurden zwei Typen von polymorphen kristallinen Formen von Ranitidin.HCl, "Form 1" und "Form 2" beschrieben.
- Die Grundform oder "Form 1" kann aus ethanolischer Lösung der Ranitidin-Base durch Salzbildung mit Salzsäure erhalten werden. Die Filtrations- und Trocknungscharakteristika der "Form 1" sind als ungünstig bekannt; darüberhinaus zeigt sie beträchtliche hygroskopische Eigenschaften. "Form 2" wird durch Umkristallisierung der "Form 1" in Isopropanol gewonnen.
- Die Darstellung der "Form 2" ist in der Patentschrift US-A- 4,672,133 beschrieben. Die beiden oben genannten kristallinen Formen des Ranitidin.HCl sind gut unterscheidbar anhand des Röntgenpulverdiffraktogramms, da ihre beiden charakteristischen Reflexionssignale bei verschiedenen 2-Theta-Winkelwerten auftreten.
- Vom technologischen Standpunkt aus betrachtet besitzt "Form 2" günstigere Eigenschaften, da diese aus längeren Kristallen besteht, leicht zu filtrieren und zu trocknen ist sowie eine geringere Feuchtigkeitsempfindlichkeit aufweist.
- Bei Lagerung geht die "Form 1" langsam in die "Form 2" über.
- Die Existenz und der plötzliche Übergang von polymorphen Formen von Wirkstoffen ist von Nachteil, da diese Schwierigkeiten verursachen, die exakten pharmazeutischen Forderungen und Kriterien zu erfüllen. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der produkte, die aus solchen polymorphen Materialien bestehen, verändern sich entsprechend dem gerade vorliegenden Verhältnis dieser polymorphen Formen.
- WO 91/13100 hat die Produktion eines Einschlußkomplexes bzw. eines Einschlußassoziationskomplexes zum Inhalt. Entsprechend diesem Stand der Technik ist das Cyclodextrin mit mindestens einem Substituenten an einer oder mehreren der C2-, C3- oder C6-Position substituiert. Diese Lehre offenbart, daß in bezug auf einen spezifischen pharmazeutischen Wirkstoff, wie z. B. Ranitidin und seine Komplexe, die Substitution in selektiver Weise ausgeführt werden muß, und, daß der Substituent so konfiguriert sein muß, daß seine assoziierbare Gruppe in unmittelbarer Nachbarschaft des pharmazeutischen Wirkstoffs zu liegen kommt, um eine Assoziation zwischen beiden Komponenten zu bewerkstelligen. Das bedeutet, daß nach dieser bekannten Lehre der zu komplexierende pharmazeutische Wirkstoff und das substituierte Cyclodextrin maßgeschneidert vorgegeben werden müssen, damit sie zueinander passen.
- Überraschender Weise wurde festgestellt, daß das stark hydrophile, in Wasser unbegrenzt lösliche Ranitidin-Hydrochlorid einen gut definierten kristallinen Einschlußkomplex mit β-Cyclodextrin bildet.
- Entsprechend einer Ausführungsform beinhaltet die Erfindung einen Wirt-Gast-Komplex mit Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz und β-Cyclodextrin als Wirtsubstanz.
- Ferner können sowohl Ranitidin.HCl "Form 1" oder "Form 2" als Gastsubstanzen verwendet werden.
- Das molare Verhältnis von Wirtsubstanz zu Gastzubstanz ist normalerweise 1.
- In einer anderen Ausführungsform beinhaltet die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Komplexes von Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz mit β-Cyclodextrin als Wirtsubstanz, wobei eine wässrige Lösung oder Suspension der Gastsubstanz und der Wirtsubstanz gebildet wird, und wobei die gebildete Lösung durch Entfernen des Wassers getrocknet wird. Die wässrige Lösung dieser Suspension hat z. B. einen Gehalt von 5 bis 70%, insbesondere 20 bis 40% β-Cyclodextrin. Ranitidin.HCl "Form 1" oder Ranitidin.HCl "Form 2" können als Gastsubstanz verwendet werden, ferner kann die freie Ranitidin-Base als Ausgangsmaterial für Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz verwendet werden.
- Das Wasser der gebildeten Lösung kann z. B. durch Gefriertrocknung, durch Sprühtrocknung, durch Vacuumverdampfung bei niedriger Temperatur sowie durch Vacuumtrocknung entfernt werden.
- Schließlich hat die Erfindung in einer Ausführungsform eine pharmazeutische Zusammenhang zum Gegenstand, die als wirksamen Bestandteil einen Komplex aus Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz mit β-Cyclodextrin als Wirtsubstanz umfaßt, abgesehen von den üblichen Bestandteilen und/oder Zusatzstoffen.
- Die oben gemachte Beobachtung ist insofern überraschend, als man lange Zeit annahm, dass Cyclodextrine mit Gastmolekülen von apolarem Charakter kristalline Einschlußkomplexe bilden, die von geringer Wasserlöslichkeit sind.
- Sowohl thermoanalytische Studien (DSC: Differential Scanning Calorimetry) als auch Röntgenpulverdiffraktometrie bewiesen die Existenz einer neuen Festphase und somit die Bildung eines Einschlußkomplexes.
- Die Verwendung von Cyclodextrinen für die Komplexierung von schlecht wasserlöslichen und resorbierbaren Arzneimitteln hat eine verbesserte Stabilität, eine bessere Wasserlöslichkeit und eine Bioverfügbarkeit zum Ziel, und ist in der Literatur beschrieben. Es gibt bereits zahlreiche bekannte und diskutierte, in der Praxis angewandte Beispiele für die oben genannten Zwecke; vergleiche Szejtli, J., Cyclodextrin Technology, Kluwer Academic Publ., Dordrecht, 1988.
- Es wurde in der Literatur jedoch niemals eine derart ungewöhnliche Komplexierung potentieller Gastsubstanzen erwähnt, wie dies in der Art des Einschlußverhaltens des Ranitidin-Hydrochlorids in dieser Erfindung beschrieben ist.
- Das Entfernen des Wassers kann nach jeder bekannten Methode ausgeführt werden, d.h. durch Sprühtrocknung, Gefriertrocknung oder Vacuumverdampfung, Vacuumtrocknung oder Microwellenbehandlung.
- Da die Komplexbildung vorzugsweise in wässriger Lösung durchgeführt wird, besteht keine Notwendigkeit, die technologisch günstigere "Form 2" des Ranitidin-Hydrochlorids für das Komplexierungsverfahren herzustellen.
- Für die Komplexierung kommen entweder "Form 1" oder "Form 2" des Ranitidin-Hydrochlorids in Betracht; auch die Ranitidin-Base kann als Ausgangsmaterial für die Gastzubstanz verwendet werden, nachdem diese mittels einer entsprechenden Menge an Salzsäure in das korrespondierende Hydrochlorid überführt wurde. Dieser Schritt vermeidet darüber hinaus die Herstellung von reinen und hochkristallinen Ranitidin-Hydrochlorid-Salzen.
- Der erfindungsgemäß hergestellte Einschlußkomplex aus Ranitidin- Hydrochlorid und β-Cyclodextrin ist ein microkristallines, beinahe weisses Pulver, das weniger hygroskopisch ist und direkt zu Tabletten verarbeitet werden kann.
- Sogar nach längerer Lagerung ist die Möglichkeit einer polymorphen Umlagerung aufgrund des auf molekularer Ebene eingeschlossenen Zustandes (Komplexierung) des Wirkstoffes ausgeschlossen, so dass sich seine Verwendung in festen pharmazeutischen Formulierungen im Vergleich zu den bekannten "Formen 1 und 2" als vorteilhafter erwiesen hat.
- Die Herstellung und Charakterisierung der Einschlußkomplexe im Sinne der Erfindung ist in den nachfolgenden Beispielen im einzelnen erläutert. Die Erfindung ist jedoch keinesfalls auf die aufgeführten Beispiele beschränkt.
- Im folgenden wird die Erfindung in allen Einzelheiten anhand von Beispielen und Abbildungen beschrieben.
- Abb. 1: Röntgenpulverdiffraktogramme von Ranitidin.HCl, von βCD und des Einschlußkomplexes
- A: Ranitidin.HCl βCD Komplex gemäß Beispiel 1
- B: Ranitidin.HCl CβD Komplex gemäß Beispiel 3
- C: Ranitidin.HCl "Form 2"
- D: β-Cyclodextrin (βCD)
- Abb. 2: DSC Verlauf von Ranitidin.HCl in Form einer mechanischen Mischung des Wirkstoffs plus ßCD und des Einschlußkomplexes
- A: Ranitidin.HCl βCD Komplex gemäß Beispiel 1
- B: Ranitidin.HCl βCD Komplex gemäß Beispiel 3
- C: Ranitidin.HCl "Form 2"
- D: Ranitidin.HCl/βCD (mechanische Mischung, 1 : 1 molare Zusammensetzung)
- Abb. 3: Röntgenpulverdiffraktogramme von Ranitidin.HCl βCD Komplexen und Ranitidin.HCl "Form 2"
- A: Ranitidin.HCl βCD Komplex (1 : 1)
- B: Ranitidin.HCl βCD Komplex (1 : 1) nach 12 Wochen Lagerung bei 76% relativer Luftfeuchtigkeit
- C: Ranitidin.HCl "Form 2"
- Darstellung eines Ranitidin-Hydrochlorid-β-Cyclodextrin-Komplexes im molaren Verhältnis 1 : 1:
- 0.7 g (2 mmol) Ranitidin-Hydrochlorid werden in 5 ml entionisiertem Wasser bei Umgebungstemperatur gelöst. Dann werden 2,6 g (2 mmol) β-Cyclodextrin (Wassergehalt: 14%) zu der Lösung hinzugegeben, diese kräftig gerührt, bis eine nahezu klare Lösung entstanden ist. Die sich ergebende zähe, Honig ähnliche Suspension wird gefriergetrocknet.
- Ausbeute: 3,1 g eines beigen Pulvers mit einem Ranitidin-Hydrochlorid-Gehalt von 21 Gew.-%.
- Charakterisierung des Komplexes, der gemäß Beispiel 1 erhältlich ist: Die Tatsache der Komplexbildung wird durch das Röntgenpulverdiffraktogramm sowie durch Differentialscanningkalorimetrie bewiesen.
- Das Röntgenpulverdiffraktogramm des Komplexes (Abb. 1A) weicht in bezeichnender Weise sowohl von dem des Ranitidin-Hydrochlorids "Form 2" (Abb. 1C) als auch von dem in gleicher Weise behandelten β-Cyclodextrins (Abb. 1D) ab:
- Wie aus Abb. 1 ersichtlich, erscheinen die Reflexionssignale des Komplexes bei unterschiedlichen 2θ-Werten im Vergleich zu denen des Ranitidin.HCl "Form 2" und des β-Cyclodextrins. Die 2θ-Winkelwerte mit der höchsten Aussagekraft unter den intensiven Signalen der "Form 2" bei 2θº = 20,2º und 23,4º, verschwinden in Folge der Komplexbildung vollständig. Dies deutet in indirekter Weise auf die Erzeugung eines neuen, bis dato unbekannten Kristallgitters des Ranitidin-Hydrochlorids hin. Mit anderen Worten kann diese Tatsache als Beweis der Einschlußkomplexbildung angesehen werden (die Daten der wichtigsten Röntgenreflexionssignale sind in der Tabelle 1 aufgelistet):
- Tabelle 1. Zwei Thetawinkelwerte unter 6 Reflexionssignalen mit der höchsten Intensität von Ranitidin.HCl ("Form 2"), von Cyclodextrin und von dem Inclusionskomplex im molaren Verhältnis 1 : 1, entsprechend Abb. 1.
- Die charakteristischen Reflexionssignale der "Form 1" erscheinen bei verschiedenen 2θ-Winkelwerten (15.4, 16.8, 22.6, 24.2, 26.1), die in ebenso bezeichnender Weise von den Reflexionssignalen des Einschlußkomplexes gemäß Beispiel 1 verschieden sind.
- Die DSC Verlaufskurven von Ranitidin-Hydrochlorid, von dem Komplex und von der entsprechenden mechanischen Mischung des Wirkstoffes mit β-Cyclodextrin sind in Abb. 2 gezeigt.
- Das nadelartige endotherme Wärmestromsignal, das für das Schmelzen von Ranitidin.HCl "Form 2" charakteristisch ist, ist bei 143 bis 145ºC (Abb. 2C) zu sehen; dies ist auch bei der DSC. Kurve der mechanischen Mischung (Abb. 2D) der Fall.
- Die DSC Kurve des Einschlußkomplexes zeigt, keinen endothermen Wärmefluß im Schmelzbereich und weist somit auf die Bildung des Einschlußkomplexes zwischen dem Wirkstoff und dem β-Cyclodextrin (Abb. 2A) hin.
- Herstellung eines Ranitidin.HCl-β-Cyclodextrin-Komplexes im molaren Verältnis 1 : 1 wie in Beispiel 1, jedoch mit anschließendem Entfernen des Wassers durch Vacuumtrocknung:
- Die Komplexherstellung wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, ausgeführt. Die zähe Suspension wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet und ergibt den festen Komplex.
- Ausbeute: 3,1 g eines beigen Pulvers mit einem Ranitidin.HCl-Gehalt von 21 Gew.-%.
- Zur Charakterisierung des Komplexes wurde das Röntgenpulverdiffraktogramm aufgezeichnet, das mit dem der gefriergetrockneten Probe gemäß Beispiel 1 übereinstimmt.
- Das komplette Verschwinden der Reflexionssignale mit der höchsten Intensität von Ranitidin.HCl "Form 2" bei 2 θ = 20,2 bzw. 23,4º wird hier ebenfalls beobachtet; neue Signale mit nur geringer Intensität erscheinen bei 2 θ = 10,8, 12,6 und 19,70.
- Herstellung eines Komplexes aus Ranitidin.HCl und β-Cyclodextrin im molaren Verhältnis 1 : 2:
- 0,7 g (2 mmole) Ranitidin-Hydrochlorid werden in 5 ml endionisiertem Wasser gelöst. 5,2 g (4 mmole) β-Cyclodextrin (Wassergehalt 14%) wird zu der Lösung gegeben, die drei Stunden lang bei Raumtemperatur kräftig gerührt wird, um eine möglichst gute Löslichkeit des β-Cyclodextrins zu erreichen. Die zähe, kaum noch rührbare Suspension wird dann gefriergetrocknet.
- Ausbeute: 5,5 g eines fahlbeigen Pulvers, mit einem Ranitidin- Hydrochlorid-Gehalt von 12 Gew.-%.
- Das Röntgenpulverdiffraktogramm des oben genannten Komplexes in Pulverform ist in Abb. 1B dargestellt und zeigt einen signifikanten Unterschied im Vergleich zu den Röntgenpulverdiffraktogrammen sowohl der einzelnen Komponenten als auch des Komplexes im molaren Verhältnis 1 : 1 (Abb. 1A). Das verschwinden der intensiven Reflexionssignale des Ranitidin.HCl "Form 2" kann auch bei dem Diffraktogramm des Komplexes im molaren Verhältnis 1 : 2 beobachtet werden.
- Die DSC Kurve des Komplexes ist in Abb. 2B gezeigt. Das Verschwinden des endothermen Schmelzsignals entspricht dem eingeschlossenen Zustand des Arzneimittels in β-Cyclodextrin gemäß Beispiel 3.
- Herstellung eines Ranitidin.HCl-βCD-Komplexes im molaren Verhältnis 1 : 1 mit Ranitidin-Base als Ausgangsmaterial:
- 132,0 g (0,42 mo1) der freien Ranitidin-Base werden mit 418 ml einer 1 M Salzsäure verischt. 546,0 g (0,42 mol) β-Cyclodextrin. (Wassergehalt 13,8%) wird zur Lösung hinzugegeben. Die Mischung wird mit einem Magnetrührer 2,5 Stünden lang kräftig gerührt. Diese Honig ähnliche Suspension wird dann gefriergetrocknet. Während der ganzen Prozedur wird die Substanz vor Lichteinwirkung geschützt.
- Ausbeute: 590 ± 10 g fahlbeiges Pulver mit einem Ranitidin.HCl Gehalt von 22 ± 0,5 Gew.-%.
- Auf der DSC-Kurve des Ranitidin.HCl "Form 2" tritt ein charakteristisches endothermes Schmelzsignal bei 143 bis 145ºC auf. Ein solches endothermes Schmelzsignal tritt in der DSC-Kurve eines Komplexes gemäß Beispiel 4 überhaupt nie auf, eine Tatsache die auf die Existenz des Einflußkomplexes hinweist.
- Das Röntgenpulverdiffraktogramm des Komplexes in Pulverform ist in Abb. 3A gezeigt. Das Diffraktogramm des Komplexes ist mit dem aus Ranitidin.HCl gemäß Beispiel 1 hergestellten Komplexes identisch.
- Proben des Komplexes werden nach Beispiel 4 hergestellt und bei 76% relativer Luftfeuchtigkeit und Raumtemperatur zwölf Wochen lang gelagert. Ein Röntgenpulverdiffraktogramm der gelagerten Probe wurde aufgezeichnet und ist in Abb. 3B gezeigt. Was die Kristallstruktur angeht, so zeigte das Röntgenpulverdiffraktogramm der gelagerten Probe keine signifikanten Veränderungen im Vergleich zu einer frisch hergestellten Probe (Abb. 3A). Das Ausmaß an Kristallinität des Komplexes ist leicht erhöht, das Verhältnis der Signalintensitäten ist nach Lagerung bei erhöhter Feuchtigkeit geringfügig verändert, jedoch erscheinen die charakteristischen Signale des Ranitidin.HCl "Form 2" nicht auf dem Röntgenpulverdiffraktogramm nach zwölf Wochen Lagerung.
- Herstellung eines Ranitidin.HCl-βCD-Komplexes im molaren Verhältnis 1 : 1 wie in Beispiel 4, jedoch mit Entfernen des Wassers durch Vacuumtrocknung:
- Die Komplexbildung wird, wie in Beispiel 4 beschrieben, durchgeführt. Die zähe Suspension wird unter vermindertem Druck bei Raumtermperatur getrocknet und ergibt einen festen Komplex.
- Ausbeute: 3,9 g eines fahl-beigen Pulvers mit einem Ranitidin.HCl-Gehalt von 21 Gew.-%.
- Zur Charakterisierung des Komplexes wird ein Röntgenpulverdiffraktogramm aufgenommen, das sich als identisch mit dem des Komplexes, der nach Beispiel 2 erhalten wurde, herausgestellt hat.
- Eine kornartige Duftformulierung des Ranitidin.HCl-βCD-Komplexes mit einem Gehalt von 150 mg Ranitidin-Base pro Dosiereinheit:
- Ranitidin.HCl-βCD-Komplex gemäß Beispiel 1 800 mg
- Sorbit 1500 mg
- Zitronengeschmack 20 mg -
- Saccharine 5 mg
- 2325 mg
- Der Komplex wird mit Sorbit und den Zusatzstoffen homogenisiert und anschließend in einen Dosierbehälter gefüllt.
- Ranitidin.HCl -βCD-Tabletten mit einem Gehalt von 100 mg Ranitidin-Base:
- Ranitidin.HCl-βCD-Komplex gemäß Beispiel 5 500 mg
- Kalziumphosphat 80 mg
- Laktose 45 mg
- Mg-Stearate 5 mg
- 630 mg
- Der Komplex wird mit den Zusatzstoffen homogenisiert und direkt zu Tabletten gepreßt.
- Herstellung eines Ranitidin.HCl-βCD-Komplexes im molaren Verhältnis 1 : 1 aus Ranitidin-Base durch Sprühtrocknung:
- 3,15 g Ranitidin-Base (0,01 mol) wird mit 10 ml 1 M Salzsäurelösung vermischt. 13,0 g β-Cyclodextrin (0,01 mol, Wassergehalt 13,8%) und 90 ml destilliertes Wasser werden zur Lösung gegeben. Die Mischung wird eine Stunde lang mit einem Magnetrührer gerührt, , anschließend mittels eines Büchi 190 Mini-Spray-Trockner sprühgetrocknet:
- Eintrittstemperatur: 155ºC
- Austrittstemperatur: 85ºC
- Flußrate: 3-4 ml/min.
- Ausbeute: 5 g eines fahl-beigen Pulvers mit einem Ranitidin.HCl- Gehalt von 22 ± 0,5 Gew.-%.
- Röntgenpulverdiffraktometrie. Das Röntgenpulverdiffraktogramm des Komplexes entspricht einer vollständig amorphen Struktur.
- Proben von Ranitidin.HCl-β-CD (gemäß Beispiel 4), Ranitidin.HClβ-CD (gemäß Beispiel 1), Ranitidin.HCl "Form 1" und Ranitidin.HCl "Form 2" wurden 48 Stunden lang in mit Wasserdampf gesättigter Atmosphäre bei 20ºC gelagert. Die Wasseraufnahme wurde gemessen und ergab die folgenden Ergebnisse (Wasseraufnahme in %)
- Nach 24 und 48 Stunden lagen die Komplexe gemäß den Beispielen 1 und 4 als feste Pulver vor, während Ranitidin.HCl "Form 1 und 2" zu einer sirupartigen Flüssigkeit geworden waren.
Claims (8)
1. Komplexe mit Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz und β-
Cyclodextrin als Wirtssubstanz.
2. Komplexe nach Anspruch 1, erhältlich durch Verwendung von
Ranitidin.HCl "Form 1" oder Ranitidin.HCl "Form 2" als
Gastsubstanz.
3. Komplexe gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch
gekennzeichnet, dass ein molares Verhältnis von Wirtssubstanz zu
Gastsubstanz 1 vorliegt.
4. Verfahren zu Herstellung des Komplexes aus
Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz und β-Cyclodextrin als
Wirtssubstanz, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Lösung oder
Suspension der Gastsubstanz und der Wirtssubstanz gebildet
und das Wasser entfernt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine
wässrige Lösung oder Suspension gebildet wird, die einen
Gehalt von 5 bis 70, insbesondere 20 bis 40 Gew.-%
β-Cyclodextrin besitzt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, dass Ranitidin.HCl "Form 1" oder "Form 2" als
Gastsubstanz benutzt werden, oder dass Ranitidin-Base als
Ausgangsmaterial für Ranitidin-Hydrochlorid als Gastsubstanz
verwendet wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, dass das Wasser durch Gefriertrocknung, Sprühtrocknung,
Vacuumverdampfung bei niederer Temperatur oder
Vacuumtrocknung entfernt wird.
8. Eine pharmazeutische Rezeptur, die als wirksamen Bestandteil
enthält: einen Komplex aus Ranitidin-Hydrochlorid als
Gastsubstanz mit Cyclodextrin als Wirtssubstanz, nach einem der
Ansprüche 1 bis 3 oder einen Komplex der nach einem Verfahren
nach einem der Ansprüche 4 bis 7, abgesehen von den üblichen
Bestandteile und/oder Zusatzstoffen, erhalten wird.
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