NO171888B - Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat inneholdende medisinske stoffer som er lite opploeselige eller ustabile i vann - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat av medisinske stoffer som er lite vannoppløselige eller er ustabile i vann.

Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat inneholdende inklusjonskomplekser av medisinske stoffer som er lite vannoppløselige eller er ustabile i vann, med et partielt foretret p<->cyklodekstrin idet etersubstituentene er hydroksyetyl-, hydroksypropyl- eller dihydroksypropylgrupper, der en del av etersubstituentene eventuelt kan være metyl- eller etylgrupper og g<->cyklodekstrineteren har en vannoppløselighet på mer enn 1,8 g/100 ml vann, hvori inklusjonskompleksene av retinoider med g<->cyklodekstrinetere er utelukket i den grad deres etersubstituenter er metyl-, etyl-og 2-hydroksyetylgrupper.

Et stort antall medikamenter er kun dårlig eller lite opp-løselige i vann slik at egnede inngivelsesformer som dråpe-oppløsninger eller injeksjonsoppløsninger fremstilles ved å bruke andre polare additiver som propylen glykol og så videre. Hvis medikamentmolekylet har basiske eller sure grupper foreligger det videre en mulighet for å øke vann-oppløseligheten ved saltdannelse. Som regel resulterer dette i redusert effektivitet eller forringet kjemisk stabilitet. På grunn av den skiftede fordelingslikevekt kan medikamentet kun langsomt trenge gjennom det lipofile membran i forhold til konsentrasjonen av den ikke-dissocierte fraksjon mens den ioniske fraksjon kan være gjenstand for en hurtig hydrolyttisk dekomponering.

Ytterligere "vannlignende" oppløsningsmidler som lavmolekyl-vekts polyetylenglykoler eller 1,2-propylenglykol benyttes derfor ved fremstilling av vandige oppløsninger av lite vannoppløselige medikamenter, hvilke glykoler imidlertid ikke kan ansees som farmakologisk inerte, eller medikamentet er oppløseliggjort ved bruk av overflateaktive midler slik at medikamentmolekylene okkuleres i misceller. Denne oppløse-liggjøring har tallrike mangler. De overflateaktive molekyler som "benyttes har hyppig en sterkt hemolyttisk virkning og medikamentet må gå ut av miscellen ved diffusjon efter inngivelse. Dette resulterer i en forsinket virkning (se B.W Muller, "Gelbe Reihe", Vol. X,side 132ff (1983)).

I henhold til dette kan det hevdes at det ikke foreligger noen tilfredsstillende og generelt anvendelig metode for oppløseliggjøring.

For faste medikamenter er det også viktig å bibeholde det snaut vannoppløselige medikament vannoppløselig fordi en god oppløselighet øker bioanvendeligheten av medikamentet. Det er beskrevet at inklusjonsforbindelse, for eksempel med urea eller komplekser av polyvinylpyrrolidon, kan forbedre oppløseligheten for en forbindelse, men i vandig oppløsning er de ikke stabile. Slike inklusjonsforbindelser er derfor best anvendelige for faste inngivelsesformer i forbindelse med medikamenter.

Dette gjelder ikke når man benytter a-, P- og"y-cyklodextrin som kan binde et medikament i ringen også i vandig opp-løsning (W. Sanger, "Angewandte Chemie" 92, 343 (1980)). Imidlertid er det ufordelaktig at p-cyklodextrinet i seg selv kun er dårlig vannoppløselig (1,8 g/100 ml) slik at de terapeutisk nødvendige medikamentkonsentrasJoner ikke oppnås.

Hvis det dannes et derivat av cyklodextrin kan oppløselig-heten og derfor mengden oppløst medikament økes i betydelig grad. Således beskriver DE-OS 31 18 218 en oppløseliggjør-ingsmetode som benytter metylert g<->cyklodextrin som mono-metyl derivat med 7 metylgrupper og spesielt som dimetyl-derivat med 14 metylgrupper. Med 2,6-di-0-metyl-derivatet er det for eksempel mulig å øke vannoppløseligheten for indometacin 20,4 ganger og den til digitoxin 81,6 ganger. Imidlertid viser metylderivatene at p-cyklodextrin for terapeutiske anvendelse alvorlige mangler. På grunn av den økede lipofilitet har de en hemolyttisk virkning og de forårsaker videre irritasjoner av mucosa og øyne.

Den akutte intravenøse giftighet er ennu høyere enn den allerede betydelige giftighet for usubstituert p<->cyklo dextrin. Det er en ytterligere alvorlig mangel for den praktiske anvendelse at oppløseligheten for dimetyl p<->cyklodextrin og forbindelsens komplekser lider av en steil reduksjon ved høyere temperaturer slik at krystallinsk dextrin felles ut ved oppvarming. Dette fenomen gjør det meget vanskelig å sterilisere oppløsninger ved de vanlige

temperaturer på 100 - 121°C.

Meget overraskende er det nu funnet at visse andre p-cyklo-dextrinderivater kan danne inklusjonsforbindelser som også betydelig øker vannoppløseligheten for nesten ikke vannopp-løselige og videre ustabile medikamenter uten å vise de ovenfor angitte mangler.

I henhold til det ovenfor anførte angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte av den innledningsvis nevnte art og denne karakteriseres ved at p<->cyklodekstrineteren oppløses I vann og at den tilsvarende medisinske substans tilsettes til et molforhold medisinsk substans:<p->cyklodekstrineter på 1:6 til 4:1, eventuelt ytterligere fysiologisk forenelige stoffer tilsettes til vannet, fortrinnsvis vanlig salt, glucose, mannitol, sorbitol, xylitol eller en fosfat- eller citratbuffer og eventuelt, den resulterende oppløsning av inneslutningskomplekset tørkes på i og for seg kjent måte, idet resten efter fjerning av oppløsningsmidlet pulveriseres og, eventuelt efter tilsetning av ytterligere hjelpestoffer, omdannes til en fast administreringsform.

Et partielt foretret p<->cyklodextrin med formel I benyttes fortrinnsvis idet resten R er en hydroksyetyl-, hydroksy propyl- eller dihydroksypropylgruppe. Eventuelle deler av restene R kan for eksempel være metyl- eller etylgrupper; bruken av partielt metylerte p<->cyklodextrinetere med fra 7 til 14 metylgrupper i p<->cyklodextrinmolekylet, slik de er kjent fra DE-OS 31 18 218, ligger ikke innenfor rammen av oppfinnelsen. Partielle etere av p<->cyklodextrin omfattende kun alkylgrupper, nemlig metyl eller etyl, kan være egnet i henhold til oppfinnelsen hvis de har en lav substitueringsgrad som definert nedenfor på 0,05 til 0,2.

p-cyklodextrin er en forbindelse med en ringstruktur som omfatter 7 hydroglucoseenheter; den kalles også cyklo-heptaamylose. Hver av de 7 glucoseringene inneholder i 2-, 3-og 6-stilling tre hydroksygrupper som kan være foretret. I de partielt foretrede p<->cyklodextrinderivater som benyttes er kun en del av disse hydroksygruppe foretret med hydroksyalkylgrupper og eventuelt ytterligere med alkylgrupper. Når foretringen med hydroksyalkylgrupper som kan gjennomføres ved en reaksjon med tilsvarende alkylenoksyder, er substitueringsgraden angitt som molekylær substituering, MS, det vil si i mol alkylenoksyd pr. anhydroglucoseenhet, se forøvrig US-PS 34 59 731, kolonne 4. I hydroksyalkyletere av p-cyklodextrin som benyttes ifølge oppfinnelsen er den molare substituering mellom 0,05 og 10, fortrinnsvis mellom 0,2 og 2. Spesielt foretrukket er en molar substituering på ca. 0,25 til ca. 1.

Foretringen med alkylgrupper kan angis direkte som substitueringsgrad, DS, pr. glucoseenhet, noe som, som angitt ovenfor, er 3 for total substituering. Partielt foretret p<->cyklodextrin benyttes innenfor oppfinnelsen og omfatter ved siden av hydroksyalkylgrupper også alkylgrupper, spesielt metyl- eller etylgrupper, opptil en substitueringsgrad på 0,05 til 2,0, fortrinnsvis 0,2 til 1,5. Aller helst er substitueringsgraden med alkylgruppene mellom ca. 0,5 og ca. 1,2.

Molforholdet medikament:p-cyklodextrineter ligger innen området 1:6 til 4:1 og helst ca. 1:2 til 1:1. Som en regel er det foretrukket å benytte det kompleksdannende middel I et molart overskudd.

Brukbare kompleksdannende midler er spesielt hydroksyetyl-, hydroksypropyl- og dihydroksypropyleter, disses tilsvarende blandede etere og videre blandede etere med metyl- eller etylgrupper som metyl-hydroksyetyl-, metyl-hydroksypropyl-, etyl-hydroksyetyl- og etyl-hydroksypropyleter av p-cyklodextrin.

Fremstillingen av hydroksyalkyleteren av p<->cyklodextrin kan gjennomføres ved å benytte metoden ifølge US-PS 34 59 731. Egnede fremtillingsmetoder for p-cyklodextrin kan videre finnes i J. Szejtli et al., "Staerke" 32, 165 (1980) og A.P. Croft og R.A. Bartsch, "Tetrahedron" 39, 1417 (1983). Blandede etere av p-cyklodextin kan fremstilles ved å omsette p<->cyklodextrin i et basisk reaksjonsmedium omfattende et alkalimetallhydroksyd, vann og eventuelt minst et organisk oppløsningsmiddel (for eksempel dimetoksyetan eller isopropanol) med minst to forskjellige hydroksyalkylerings-midler og eventuelt alkyleringsforetrende midler (for eksempel etylenoksyd, propylenoksyd, metyl- eller etyl-klorid).

Medikamenter som viser en betydelig øket vannoppløselighet og forbedret stabilitet efter henholdsvis å ha vært overført til inklusjonsforbindelser med de ovenfor nevnte p-cyklo-dextrinetere er de som har ønskede form og størrelse, for eksempel som passer inn i hulrommet i p<->cyklodextrinring-systemet. Dette inkluderer for eksempel ikke stereoide anti-reumatismemidler, steroider, kardialglykosider og derivater av benzodiazepin, benzimidazol, piperidin, piperazin, imidazol eller triazol.

Brukbare benzimidazolderivater er tiabendazol, fuberidazol, oxibendazol, parbendazol, cambendazol, mebendazol, fenbenda-zol, flubendazol, albendazol, oxfendazol, nocodazol og astemisol. Egnede piperadin derivater er fluspirilen, plmozid, penfluridol, loperamid, astemizol, ketanserin, levocabastin, cisaprid, altanserin og ritanserin. Egnede piperazinderivater inkluderer lidoflazin, flunarizin, mianserin, oxatomid, mioflazin og cinnarizin. Eksempler på egnede imidazolderivater er metronidazol, ornidazol, ipronidazol, tinidazol, isoconazol, nimorazol, burimamid, metiamid, metomidat, enilconazol, etomidat, econazol, clotrimazol, carnidazol, cimetidin, docodazol, sulconazol, parconazol, orconazol, butoconazol, triadiminol, tioconazol, valconazol, fluotrimazol, ketoconazol, oxiconazol, lombazol, bifonazol, oxmetidin, fenticonazol og tubulazol. Som egnede triazolderivater skal nevnes virazol, itraconazol og terconazol.

Spesielt verdifulle farmasøytiske preparater oppnås ved omdanning av etomidat, ketoconazol, tubulazol, itraconazol, levocabastin eller flunarizin til vannoppløselig form ved bruk av de kompleksdannende midler ifølge oppfinnelsen.

Man kan som nevnt fremstille farmasøytiske preparater av snaut vannoppløselige eller vannustabile medikamenter ved å oppløse e-cyklodextrineteren i vann og dertil å tilsette det utvalgte moment såvel som eventuell tørking av oppløsningen av tildannet inklusjonsforbindelse ved bruk av fremgangsmåter som i og for seg er kjent, der oppløsningsdannelsen for eksempel kan skje ved temperaturer mellom 15 og 35°C.

Medikamentet tilsettes fortrinnsvis satsvis. Man kan videre omfatte fysiologisk forenelige forbindelser som natrium-klorid, kaliumnitrat, glucose, mannitol, sorbitol, xylitol eller buffere som fosfat, acetat eller citrat.

Ved bruk ac p<->cyklodextrinetere ifølge oppfinnelsen er det mulig å fremstille anvendelsesformer for medikamenter for oral, parenteral, tropisk anvendelse, for eksempel infusering eller injisering, øyeoppløsninger (for eksempel de nye øyedråper eller nasaldråper), spray, aerosoler, siruper og andre medikale bad.

De vandige oppløsninger kan videre omfatte egnede fysiologisk forenelige preserveringsmidler som en kvaternær ammoniumsepe eller klorbutanol.

For fremstilling av faste formuleringer blir oppløsningene av inklusjonsforbindelsene tørket ved bruk av konvensjonelle metoder, således kan vannet fordampes i en rotasjonsfordamper ved bruk av lyofilisering. Resten pulveriseres og blir eventuelt efter tilsetning av ytterligere inert impreg-neringsmiddel omdannet til eventuelt belagte tabletter, suppositorier, kapsler, kremer eller lotioner.

De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere uten å gå utenfor dens ramme.

Fosfatbufferoppløsningen som nevnes i eksemplene hadde en pH-verdi på 6,6 og følgende sammensetning:

Alle prosentandeler er på vektbasis.

EKSEMPEL 1

Ut fra en 7#-ig masteroppløsning av hydroksyetyl p<->cyklodextrin (MS 0,43) i fosfatbufferoppløsning ble det fremstilt en fortynningsserie slik at den kompleksdannende middelkon-sentrasjon ble øket trinnvis til 1$. 3 ml av disse oppløs-ninger ble pipettert til en 5 ml sammensnøringsglass inneholdende medikamenter som skulle undersøkes. Efter rysting i 24 timer ved 25°C ble oppløsningen filtrert gjennom et membranfilter på 0,22 pm og det oppløste medika-mentinnhold ble bestemt spektrofotometrisk. Figurene 1, 3 og 4 viser økningen av medikamentkonsentrasjonen i oppløsningen i forhold til konsentrasjonen av kompleksdanningsmidlet for indometacin, fig. 1; piroxicam, fig. 2; og diazepam, fig. 4.

Maksimum medikamentkonsentrasjon avgrenses av den naturlige oppløselighet for cyklodextrinderivatet i bufferen som i tilfelle hydroksyetyl-p-cyklodextrinet med MS 0,43 oppnås ved 7,2 g/100 ml.

Sammenligner man for eksempel resultatene som oppnås med indometacin med de som angis i DE-OS 31 18 218 for 2,6-di-0— metyle-cyklodextrin (fig. 2) vil man merke seg at hydroksy-etylderivatet har en betydelig høyere kompleksdannelses-konstant (sammenlilgnet med en forskjellig helling i figurene 1 og 2).

EKSEMPEL 2

Metningsoppløseligheten ved 25°C for forskjellige medikamenter ble bestemt ved anvendelse av en 10$ hydroksypropyl-p<->cyklodextrin oppløsning med MS 0,35 i fosfatbufferoppløsnin-gen under de samme betingelser som i Eksempel 1. Metnings-oppløseligheten S^i fosfatbufferoppløsningen og S2i fosfatbufferoppløsning og 10$ tilsatt hydroksypropyl-3-cyklodextrin er angitt i Tabell 1.

B.

Oppløsligeheten for medikamenter i en 4#-ig vandig oppløs-ning av hydroksypropyl-metyl-p<->cyklodextrin (DS 0,96; MS 0,43) ble bestemt på tilsvarende måte. De oppnådde resultater er oppsummert i den følgende Tabell 2 der forholdet R mellom mettet oppløselighet i vann eller ved den angitte pH-verdi, med og uten tilsetning av g<->cyklodextrin, er angitt for hvert medikament. Oppløsningen som ble fremstilt ifølge oppfinnelsen, ble videre funnet å være betydelig mere stabil, sammenlignet med vandige oppløsninger.

EKSEMPEL 3

I 10 ml fosfatbufferoppløsning ble 0,7 g hydroksyetyl-p--cyklodextrin (MS 0,43) oppløst sammen med 0,04 g Indometacin ved 25°C inntil det var dannet en klar oppløsning. Denne oppløsning ble filtrert gjennom et membranfilter,

0,22 pm, og fyl lt under laminær strøm i en på forhånd sterilisert injeksonsflaske som ble lagret ved 21°C (B).

I en parallell prøve ble en mettet indometacinoppløsning i fosfatbufferoppløsning, 0,21 mg/ml, lagret under de samme betingelser (A). Medikamentkonsentrasjonene, bestemt ved høytrykks væskekromatografi, er angitt i Tabell 3. Den sterkt forbedrede stabilitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er åpenbar.

EKSEMPEL 4 (injiserbar formulering)

0,35 g hydroksypropyl-P-cyklodextrin (MS 0,35) ble oppløst i en 5 ml fysiologisk natriumkloridoppløsning og oppvarmet til ca. 35"C hvorefter 3 mg diazepam ble tilsatt. Efter lagring i kort tid ble det oppnådd en klar oppløsning som ble fyllt på en ampulle efter filtrering gjennom et 0,45 pm membranfilter.

EKSEMPEL 5 (Tablett)

I 100 ml vann ble 7 g hydroksyetyl-p<->cyklodextrin (MS 0,43) og 0,5 g medroxyprogesteronacetat oppløst. Vannet ble så fordampet i en rotasjonsfordamper. Resten på 75 mg ble pulverisert og efter tilsetning av 366 mg calciumhydrogen- fosfat.2H2O, 60 mg maisstivelse, 120 mg mikrokrystallinsk cellulosepulver, 4,2 mg meget dispergert silicium dioksyd av typen kommersielt tilgjengelig "Aerosil 200" og 4,8 mg magnesiumstearat, ble det fremstilt tabletter med en vekt på 630,0 mg omfattende 5 mg medikament/doseenhet. Oppløs-ningshastigheten for medroxyprogesteronacetat fra denne formulering er 21 ganger høyere sammenlignet med en tablett omfattende de samme inerte bestanddeler uten tilsetning av e-cyklodextrineter.

EKSEMPEL 6

5 g hydroksyetyl-p<->cyklodextrin (MS 0,43) og 14 mg vitamin A-acetat ble oppløst under omrøring i 100 ml vann eller sukkeroppløsning (5$ vandig oppløsning), i løpet av 2,5 timer under nitrogenatmosfære. Efter filtrering gjennom et membranfilter på 0,45 pm ble oppløsningen fyllt i ampuller og sterilisert eller fyllt i dryppflasker under tilsetning

av 0,4$ klorbutanol som preserveringsmiddel.

EKSEMPEL 7

5 eller 7,5 g hydroksyetyl-p-cyklodextrin (MS 0,43) og 0,5 eller 0,75 g Lidocain ble oppløst i 100 ml fysiologisk natriumkloridoppløsning ved 30°C (B). Injeksjonsoppløsninger, øyedråper og oppløsninger for topisk anvendelse ble fremstilt ut fra dette som beskrevet i Eksempel 6.

Sammenligning av anestetisk virkning av disse oppløsninger i dyreprøver med en vandig lidocain-HCl-oppløsning (A) observerer man en utvidelse av virkningsvarigheten på 300$. Prøve: rotter, injisering av 0,1 ml i haleroten i nærheten av høyre eller venstre nervefilament og elektrisk irritering. Prøveresultatene er oppsummert i Tabell 4.

EKSEMPEL 8

6 mg dexametason og 100 mg hydroksyetyl-p<->cyklodextrin (MS 0,43) ble oppløst i 5 ml vann, steriliset ved filtrering gjennom 0,22 pm membranfilter og pakket i en aerosolbeholder som tillot å avgi 0,1 ml/dose.

EKSEMPEL 9

Akutt intravenøs toksisitet for enkelte e-cyklodextriner ble prøvet på rotter med de følgende resultater. Det ble overraskende funnet at toksisiteten for derivatene som ble benyttet ifølge oppfinnelsen er en hel størrelsesorden lavere.

Den hemolyttiske virkning av metyleteren ifølge DE-OS 31 18 218 ble sammenlignet med den til en eter benyttet ifølge oppfinnelsen. For dette formålet ble 100 pl av en fysiologisk natriumkloridoppløsning med et cyklodextrin-innhold på 10%, 800 pl av en buffer (400 mg MOPS,36 mg Na2HP04. 2 H20, 1,6 g NaCl i 200 ml H2O) og 100 pl av en suspensjon av human røde blodlegemer (vasket tre ganger med natriumklorid-oppløsning) blandet i 30 min. ved 37°C. Derefter ble blandingen sentrifugert og den optiske densitet bestemt ved 540 nm.

KONTROLLER:

a) 100 pl natriumkloridoppløsning + buffer -* 0% hemolyse

b) 900 pl vann -» 100$ hemolyse.

Resultatene som oppnås er oppsummert i den følgende tabell 6

der konsentrasjonene er angitt ved hvilken 50$ og 100% hemolyse opptrådte.

Resultatene viser at den hemolyttiske virkning av hydroksy-propylmetyleteren er ca. 5 til 8 ganger svakere enn den til dimetyleter ifølge kjent teknikk. Dyreprøver har vidre vist at hydroksyalkyleterene ikke forårsaker irritering av mucosa og øyne i motsetning til metyletrene.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat inneholdende inklusjonskomplekser av medisinske stoffer som er lite vannoppløselige eller er ustabile i vann, med et partielt foretret P-cyklodekstrin idet etersubstituentene er hydroksyetyl-, hydroksypropyl- eller dihydroksypropylgrupper, der en del av etersubstituentene eventuelt kan være metyl-eller etylgrupper og g<->cyklodekstrineteren har en vann-oppløselighet på mer enn 1,8 g/100 ml vann, hvori inklusjonskompleksene av retinoider med g<->cyklodekstrinetere er utelukket i den grad deres etersubstitienter er metyl-, etyl-og 2-hydroksyetylgrupper,karakterisertved at p<->cyklodekstrineteren oppløses i vann og at den tilsvarende medisinske substans tilsettes til et molforhold medisinsk substans:<p->cyklodekstrineter på 1:6 til 4:1, eventuelt ytterligere fysiologisk forenelige stoffer tilsettes til vannet, fortrinnsvis vanlig salt, glucose, mannitol, sorbitol, xylitol eller en fosfat- eller citratbuffer og eventuelt, den resulterende oppløsning av inneslutningskomplekset tørkes på i og for seg kjent måte, idet resten efter fjerning av oppløsningsmidlet pulveriseres og, eventuelt efter tilsetning av ytterligere hjelpestoffer, omdannes til en fast administreringsform.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at man benytter et partielt foretret e-cyklodekstrin med en molar substitusjonsgrad for hydroksyalkylsubstituenten på 0,05 til 10 og en substitusjonsgrad for alkylsubstitu-sjonsgrad for alkylsubstituenten fra 0,05 til 2.