FI86140C - Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk beredning som innehaoller ett i vatten svaorloesligt eller i vatten instabilt laekemedel. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk beredning som innehaoller ett i vatten svaorloesligt eller i vatten instabilt laekemedel. Download PDF

Info

Publication number
FI86140C
FI86140C FI853198A FI853198A FI86140C FI 86140 C FI86140 C FI 86140C FI 853198 A FI853198 A FI 853198A FI 853198 A FI853198 A FI 853198A FI 86140 C FI86140 C FI 86140C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
water
preparation
process according
cyclodextrin
prepared
Prior art date
Application number
FI853198A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI86140B (fi
FI853198L (fi
FI853198A0 (fi
Inventor
Ulrich Brauns
Bernhard Willi Werner Mueller
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6217510&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI86140(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of FI853198L publication Critical patent/FI853198L/fi
Publication of FI853198A0 publication Critical patent/FI853198A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86140B publication Critical patent/FI86140B/fi
Publication of FI86140C publication Critical patent/FI86140C/fi

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 86140
Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää veteen niukkaliukoisen tai vedessä epästabiilin lääkeaineen
Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, joka sisältää lääkeainetta, joka on epästabiili tai liukenee vain rajoitetusti veteen. Tälle valmisteelle on luonteenomaista lisääntynyt liukoisuus veteen ja parantunut stabiilisuus.
Useat lääkeaineet liukenevat huonosti tai vain rajoitetusti veteen niin, että sopivia annostusmuotoja, kuten tiputettavia liuoksia tai injektoitavia liuoksia valmistetaan käyttäen muita polaarisia lisäaineita, kuten propyleeniglykolia yms. Jos lääkeainemolekyylissä on emäksisiä tai happamia ryhmiä, on myös mahdollista lisätä liukoisuutta veteen muodostamalla suola. Tavallisesti tästä on seurauksena vähentynyt tehokkuus tai huonontunut kemiallinen stabiilisuus. Johtuen muuttuneesta jakautumistasapainosta voi lääkeaine tunkeutua lipofiiliseen kalvoon ainoastaan hitaasti, ei-dis-sosioituneen fraktion väkevyyttä vastaavasti, kun taas ioni-sessa fraktiossa voi tapahtua nopea hydrolyyttinen hajoaminen.
. . "Veden kaltaisia" lisäliuottimia, kuten pienimolekyylisiä ; ; polyetyleeniglykoleja tai 1,2-propyleeniglykolia, käytetään tämän johdosta valmistettaessa huonosti veteen liukenevien lääkeaineiden vesiliuoksia, joita glykoleja ei kuitenkaan : voida pitää farmakologisesti inerttisinä, tai lääkeaine li- • : uotetaan käyttäen pinta-aktiivisia aineita niin, että lääke- ainemolekyylit suljetaan misellien sisään. Tällaisella liuottamisella on useita haittoja: Käytetyillä pinta-aktiivi-: silla molekyyleillä on usein voimakkaasti hemolyyttinen vai- ·.· kutus ja lääkeaineen on poistuttava misellistä diffuusion avulla annostelun jälkeen. Tästä on seurauksena hidastunut ’ · vaikutus [vertaa B. W. Möller, Gelbe Reihe, Voi. X, sivut 132ff (1983)].
2 86140 Näin ollen voidaan todeta, ettei ole olemassa mitään tyydyttävää tai yleisesti hyväksyttävää liuotusmenetelmää.
Kiinteiden lääkeaineiden kysymyksessä ollessa on myös tärkeätä tehdä huonosti vesiliukoinen lääkeaine veteen liukenevaksi, koska hyvä liukoisuus lisää lääkeaineen vaikutusta elimistössä. On esitetty, että liitännäisyhdisteet, kuten urea- tai poly-vinyylipyrrolidonikompleksit, voivat parantaa yhdisteen liukoisuutta, mutta vesiliuoksessa nämä eivät ole stabiileja. Tällaiset liitännäisyhdisteet ovat tämän johdosta parhaimmillaankin sopivia vain lääkeaineiden kiinteätä annostelumuotoa varten.
Toisin on asia käytettäessä α-, β- ja γ-syklodekstriinejä, jotka voivat sitoa lääkeaineen renkaaseensa myös vesiliuoksessa /W. Sänger Angewandte Chemie 92, 343 (1980)7. Haitallista on kuitenkin se, että β-syklodekstriini on itsestään ainoastaan huonosti vesiliukoinen (1,8 g/100 ml) niin, että terapeuttisesti välttämättömiä lääkeaineen väkevyyksiä ei voida aikaansaada.
Jos muodostetaan syklodekstriinin johdannainen, voidaan sen liukoisuutta ja täten liuenneen lääkeaineen määrää huomattavasti lisätä. Niinpä DE-hakemusjulkaisussa 31 18 218 esitetään sellainen liuotusmenetelmä, jossa käytetään metyloitua β-syklodekstriiniä monometyylijohdannaisena, jossa on 7 metyyli-ryhmää, ja erikoisesti dimetyylijohdannaisena, jossa on 14 me-tyyliryhmää. Käytettäessä 2,6-di-0-metyyli-johdannaista, on esimerkiksi mahdollista lisätä indometasiinin vesiliukoisuutta 20,4-kertaisesti ja digitoksiinin liukoisuutta 81,6-kertaisesti . Terapeuttista käyttöä varten on β-syklodekstriinin metyylijoh-dannaisilla kuitenkin huomattavia haittoja. Johtuen niiden lisääntyneestä lipofiilisyydestä on niillä hemolyyttinen vaikutus, ja ne aiheuttavat edelleen limakalvon ja silmien ärsytystä. Niiden akuuttinen intravenööttinen myrkyllisyys on suurempi kuin substituoimattoman β-syklodekstriinin jo huomattava myrkyllisyys. Käytännön annostelussa on edelleen huomattavana haittana se, että dimetyyLi-β-syklodekstriinin ja sen 3 86140 kompleksien liukoisuus huononee jyrkästi korkeammissa lämpötiloissa niin, että kiteinen dekstriini saostuu kuumennettaessa. Tämä ilmiö tekee erittäin vaikeaksi steriloida näitä liuoksia tavanomaisissa lämpötiloissa 100-121°C.
Yllättäen on todettu, että määrätyt muut β-syklodekstriinijohdannaiset voivat muodostaa liitännäiskomplekseja, jotka myös huomattavasti lisäävät veteen niukkaliukoisten ja vedessä epästabiilien lääkeaineiden vesiliukoisuutta ilman, että esiintyy edellä kuvattuja haittoja.
Keksinnön kohteena on näin ollen menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi liuottamalla β-syklodekstriinieetteri veteen ja lisäämällä veteen niukkaliukoinen tai vedessä epästabiili lääkeaine liitännäiskompleksin muodostamiseksi ja mahdollisesti kuivaamalla saatu liitännäiskompleksin liuos, edellyttäen, että retinoidien liitännäiskompleksit β-syklo-dekstriinieetterien kanssa ovat poissuljetut, kun niiden eet-terisubstituentit ovat metyyli-, etyyli- ja 2-hydroksietyyli-ryhmiä. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että β-syklodekstriinieetterinä käytetään sellaista osittain eetteröityä β-syklodekstriiniä, jonka eetterisubstituentit ovat hydroksietyyli-, hydroksipropyyli- tai dihydroksipropyy-liryhmiä, jolloin osa eetterisubstituenteista voi mahdollisesti olla metyyli- tai etyyliryhmiä, ja että β-syklodekstriini- . . eetterin vesiliukoisuus on suurempi kuin 1,8 g 100 ml:ssa vet tä. Osittain eetteröityä β-syklodekstriiniä voidaan esittää kaavalla (B-CD->OR (I) : : jossa kaavassa jäännökset R ovat hydroksietyyli-, hydroksipro pyyli- tai dihydroksipropyyliryhmiä ja osa jäännöksistä R voi : mahdollisesti olla metyyli- tai etyyliryhmiä, jolloin β-syklo- dekstriinieetterin vesiliukoisuus on suurempi kuin 1,8 g 100 ml:ssa vettä.
* 86140
Osittain metyloitujen β-syklodekstriinieettereiden käyttö, joissa on 7-14 metyyliryhmää β-syklodekstriinin molekyylissä ja jotka ovat tunnettuja DE-hakemusjulkaisusta 31 18 218, ei lankea keksinnön piiriin.
β-syklodekstriini on sellainen yhdiste, jonka rengasrakenteessä on 7 anhydro-glukoosiyksikköä. Sitä nimitetään myös nimellä syklohepta-amyloosi. Kukin 7:stä glukoosirenkaasta sisältää 2-, 3- ja 6-asemassa kolme hydroksiryhmää, jotka voivat olla eetteröityjä. Osittain eetteröidyissä β-syklodekstriinijohdannaisissa, joita käytetään keksinnön mukaisesti, on ainoastaan osa näistä hydroksiryhmistä eetteröity mainituilla hydroksial-kyyliryhmillä ja mahdollisesti edelleen mainituilla alkyyli-ryhmillä. Suoritettaessa eetteröinti käyttäen hydroksialkyyli-ryhmiä, joka voidaan toteuttaa reaktion avulla vastaavien al-kyleenioksidien kanssa, on substituutioastetta pidettävä mo-laarlsena substituutiona (MS) eli mooleina alkyleenioksidia per anhydroglukoosiyksikkö, vertaa US-patenttijulkaisua 3 459 731, sarake 4. β-syklodekstriinin hydroksialkyylieette-reissä, joita käytetään keksinnön mukaisesti, on molaarinen substituutio välillä 0,05 ja 10, edullisesti välillä 0,2 ja 2. Erittäin edullinen molaarinen substituutio on noin 0,25-1.
Eetteröiminen alkyyliryhmien kanssa voidan esittää suoraan substituutioasteena (DS) glukoosiyksikköä kohden, joka arvo kuten edellä on esitetty, on 3 substituution ollessa täydellisempi. Osittain eetteröityjä β-syklodekstriinejä käytetään keksinnön mukaisesti, jotka sisältävät mainittujen hydroksial-kyyliryhmien ohella myös metyyli- tai etyyliryhmiä, aina sub-stituutioasteeseen 0,05-2,0, edullisesti 0,2-1,5. Edullisin alkyyliryhmien substituutioaste on välillä noin 0,5-1,2.
Lääkeaineen ja β-syklodekstriinieetterin moolisuhde on edulli-sesti noin 1:6-4:1, erikoisesti noin 1:2-1:1. Yleensä on edul-. lista käyttää kompleksin muodostavan aineen mooliylimäärää.
Käyttökelpoisia kompleksin muodostavia aineita ovat hydroksi-etyyli-, hydroksipropyyli- ja dihydroksipropyylieetterit, näi 5 86140 den vastaavat eetteriseokset ja edelleen eetteriseokset, joissa on metyyli- ja etyyliryhmiä, kuten metyylihydroksietyyli-, me-tyylihydroksipropyyli-, etyylihydroksietyyli- ja etyylihydrok-sipropyylieetterit, jotka on johdettu β-syklodekstriinistä.
β-syklodekstriinin hydroksietyylieetterien valmistus voidaan toteuttaa käyttäen US-patenttijulkaisussa 3 459 731 kuvattua menetelmää, β-syklodekstriinieettereiden sopivia valmistusmenetelmiä on esitetty myös seuraavissa julkaisuissa: J. Szejtli ym. Stärke 32, 165 (1980) ja A. P. Croft ja R. A. Bartsch, Tetrahedron 39, 1417 (1983). β-syklodekstriinin eetteriseoksia voidaan valmistaa saattamalla β-syklodekstriini reagoimaan emäksisessä, nestemäisessä reaktioväliaineessa, joka sisältää al-kalimetallihydroksidia, vettä ja mahdollisesti ainakin yhtä orgaanista liuotinta (esim. dimetoksietaania tai isopropanolia) ainakin kahden erilaisen hydroksialkyloivan ja mahdollisesti alkyloivan ja eetteröivän aineen kanssa (esim. etyleenioksidi, propyleenioksidi, metyyli- tai etyylikloridi).
Sellaisia lääkeaineita, joilla on huomattavasti parantunut vesiliukoisuus ja stabiilisuus sen jälkeen, kun ne on muutettu liitännäisyhdisteiksi edellä mainittujen β-syklodekstriinieettereiden kanssa, ovat sellaiset, joilla on vaadittu muoto ja koko, so. jotka sopivat β-syklodekstriini-rengasjärjestelmän puitteisiin. Tällaisia ovat esim. ei-steroidi-reumalääkkeet, steroidit, sydänglykosidit ja bentsodiatsepiini-, bentsimidat-soli-, piperidiini-, piperatsiini-, imidatsoli- tai triatsoli-johdannaiset.
Käyttökelpoisia bentsimidatsolijohdannaisia ovat tiabendatsoli, : fuberidatsoli, oksibendatsoli, parbendatsoli, kambendatsoli, mebendatsoli, fenbendatsoli, flubendatsoli, albendatsoli, oks-fendatsoli, nokodatsoli ja astemisoli. Sopivia piperidiini-: johdannaisia ovat fluspirileeni, pimozidi, penfluoridoli, lo- peramidi, astemitsoli, ketanseriini, levokabastiini, kisapridi, altanseriini ja ritanseriini. Sopivia piperatsiinijohdannaisia *-**· ovat esim. lidoflatsiini, flunaritsiini, mianseriini, oksatomi- : di, mioflatsiini ja kinnaritsiini. Esimerkkejä sopivista imi- 6 86140 datsolijohdannaisista ovat metronidatsoli, ornidatsoli, ipro-nidatsoli, tinidatsoli, isokonatsoli, nimoratsoli, burimamidi, metiamidi, metomidaatti, enilkonatsoli, etomidaatti, ekonatso-li, klotrimatsoli, karnidatsoli, kimetidiini, dokodatsoli, sul-konatsoli, parkonatsoli, orkonatsoli, butokonatsoli, triadi-minoli, tiokonatsoli, valkonatsoli, fluotrimatsoli, ketokonat-soli, oksikonatsoli, lombatsoli, bifonatsoli, oksimetidiini, fentikonatsoli ja tubulatsoli. Sopivina triatsolijohdannaisina voidaan mainita viratsoli, itrakonatsoli ja terkonatsoli.
Erittäin arvokkaita farmaseuttisia seoksia saadaan muutettaessa etomidaatti, ketokonatsoli, tubulatsoli, itrakonatsoli, levoka-bastiini ja flunaritsiini vesiliukoiseen muotoon käyttäen edellä kuvattuja kompleksinmuodostavia aineita.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä β-syklodekstriinieetteri liuotetaan veteen ja siihen lisätään valittua lääkeainetta sekä muodostunut liitännäisyhdisteiden liuos mahdollisesti kuivataan käyttäen sinänsä tunnettuja menetelmiä. Liuoksen muodostus voi tapahtua lämpötilassa välillä 15 ja 35°C.
Lääkeaine lisätään sopivasti annoksittain. Vesi voi sisältää myös fysiologisesti sopivia yhdisteitä, kuten natriumkloridia, kaliumnitraattia, glukoosia, mannitolia, sorbitolia, ksylitolia tai puskuriaineita, kuten fosfaatti-, asetaatti- tai sitraatti- ·_·. puskuria.
Käytettäessä B-syklodekstriinieettereitä keksinnön mukaisesti on mahdollista valmistaa lääkeaineiden annostusmuotoja oraalista, parenteraalista tai pinnallista käyttöä varten, esim. infuusio- ja injektioliuoksia, tiputettavia liuoksia (esim. silmä- tai nenätippoja), suihkeita, aerosoleja, siirappeja ja lääkeaineita sisältäviä kylpyjä.
.··.·, Vesiliuokset voivat sisältää edelleen sopivia, fysiologisesti yhteensopivia säilöntäaineita, kuten kvaternäärisiä ammonium-saippuoita tai klooributanolia.
7 86140
Kiinteiden tuotteiden valmistamiseksi kuivataan liitännäis-yhdisteiden liuokset käyttäen tavanomaisia menetelmiä. Tällöin vesi voidaan haihduttaa esimerkiksi pyörivässä haihduttejassa tai lyofilisoimalla. Jäännös jauhetaan ja muutetaan mahdollisesti sen jälkeen, kun on lisätty jotain muita inertisiä aineosia, päällystämättömiksi tai päällystetyiksi tableteiksi, peräpuikoiksi, kapseleiksi, voiteiksi tai salvoiksi.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä, mutta keksintö ei ole rajoitettu näihin esimerkkeihin.
Esimerkeissä mainitun fosfaattipuskuriliuoksen pH-arvo oli 6,6 ja sillä oli seuraava koostumus: KH2P04 68,05 g
NaOH 7,12 g vettä ad 5000,0 g
Kaikki prosenttimäärät ovat painoprosentteja.
Esimerkki 1 Lähtien hydroksietyyli-β-syklodekstriinin 7%:sesta emäliuok- sesta (MS 0,43) fosfaattipuskuriliuoksessa valmistettiin lai- \* mennussarja niin, että kompleksinmuodostavan aineen väkevyyttä • · · f· : lisättiin asteettain 1%. 3 ml näitä liuoksia pipetoitiin 5 ml:an •v'· koeputkiin, jotka sisälsivät kokeiltavaa lääkeainetta. Kun oli :‘-‘t ravistettu 24 tuntia lämpötilassa 25°C, liuos suodatettiin kal- : vosuodattimen (0,22 mikronia) lävitse ja liuenneen lääkeaineen .·.·. määrä määrättiin spektrofotometrin avulla. Kuviot 1, 3 ja 4 esittävät lääkkeen väkevyyden kasvua liuoksessa suhteessa komp- . . leksin muodostavan aineen väkevyyteen käytettäessä indometasiinia ;_· (kuvio 1), piroksikamia (kuvio 3) ja diatsepamia (kuvio 4).
‘ Lääkkeen maksimiväkevyyttä rajoittaa syklodekstriini-johdannai- :**.· sen kyllästymisliukoisuus puskurissa, joka saavutetaan hydroksi- * * etyyli-g-syklodekstriinin kysymyksessä ollessa (MS 0,43) arvossa 7,2 g/100 ml.
8 86140
Verrattaessa esimerkiksi tuloksia, jotka saatiin käytettäessä indometasiinia, niihin, jotka saatiin DE-hakemusjulkaisun 31 18 218 mukaisesti käytettäessä 2,6-di-0-metyyli-6-syklo-dekstriiniä (kuvio 2), voidaan todeta, että hydroksietyyli-johdannaisella on huomattavasti suurempi kompleksinmuodostus-vakio (vertaa erilaisia käyrän kaltevuuksia kuvioissa 1 ja 2).
Esimerkki 2 A. Erilaisten lääkeaineiden kyllästysliukoisuus lämpötilassa 25°C määrättiin käyttäen 10%:sta hydroksipropyyli-β-syklodeks-triiniliuosta (MS 0,35) fosfaattipuskuriliuoksessa samoissa olosuhteissa kuin esimerkissä 1. Kyllästysliukoisuudet fosfaattipuskuriliuoksessa ja S2 fosfaattipuskuriliuoksessa ja siihen lisätyssä 10%:sessa hydroksipropyyli-β-syklodekstrii-nissä, on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 Lääkeaineet (mg/ml) S£ (mg/ml) Suhde S^:S2
Indometasiini 0,19 5,72 1: 30,1
Digitoksiini 0,002 1,685 1: 842,5
Progesteroni 0,0071 7,69 1:1083,0
Deksametasoni 0,083 14,28 1: 172,0
Hydrokortisoni 0,36 21,58 1: 59,9
Diatsepam 0,032 0,94 1: 29,4 ... B. Lääkeaineiden liukoisuus 4%:sessa hydroksipropyyli-metyyli- ; ** g-syklodekstriinin 4%:sessa vesiliuoksessa (DS 0,96; MS 0,43) '· määrättiin samalla tavoin. Saadut tulokset on esitetty seu- raavassa taulukossa 2, jossa kyllästysliukoisuuden suhde R vedessä tai määrätyssä pH-arvossa vastaavasti lisättäessä : g-syklodekstriini-johdannaisia ja ilman tätä on esitetty kul- ’Γ: lekin lääkkeelle. Keksinnön mukaisesti valmistettujen liuos- .'. ten todettiin olevan myös huomattavasti pysyvämpiä vesiliuok- *..* siin verrattuna.
• · · » · 9 86140
Taulukko 2
Lääkeaine R
Intrakonatsoli pH 5 96 pH 2,5 75
Flunaritsiini 18
Levokabastiini pH 9,5 81 pH 7,4 8
Ketokonatsoli 85
Flubendatsoli 30
Tubulatsoli 43
Kisapridi 3
Loperamidi 62
Etomidaatti 8,5
Kinnaritsiini pH 5 28 pH 3 12
Esimerkki 3 10 ml:aan fosfaattipuskuriliuosta liuotettiin 0,7 g hydroksi-etyyli-3-syklodekstriiniä (MS 0,43) yhdessä 0,04 g:n kanssa indometasiiniä lämpötilassa 25°C siksi, kunnes muodostui kirkas liuos. Tämä liuos suodatettiin kaivosuodattimen (0,22 mikronia) lävitse ja täytettiin laminaarista virtausta käyttäen esisteriloituun injektiopulloon, jota varastoitiin lämpötilassa . : : 21°C (B). Rinnakkaiskokeessa varastoitiin kyllästettyä indo- • « ;1·1: metasiiniliuosta f osf aattipuskuriliuoksessa (0,21 mg/ml) sa- moissa olosuhteissa (A). Lääkeaineen väkevyydet määrättyinä korkeapaine-nestekromatografisesti on esitetty taulukossa 3.
: Keksinnön mukaisen seoksen huomattavasti parantunut stabiili- suus on ilmeinen.
• · · • · • · • · • · • 1 · 10 861 40
Taulukko 3
Varastoimisaika Indometasiinipitoisuus (%) viikkoa A b 0 100,1 99,7 2 91,2 99,9 4 79,1 98,1 6 69,8 98,6 8 64,8 98,4
Esimerkki 4 (Injektoitava valmiste) 0,35 g hydroksipropyyli-S-syklodekstriiniä (MS 0,35) liuotettiin 5 ml:aan fysiologista natriumkloridiliuosta ja lämmitettiin lämpötilaan noin 35°C, jonka jälkeen lisättiin 3 mg diatse-pamia. Lyhytaikaisen varastoimisen jälkeen saatiin kirkas liuos, joka täytettiin ampulliin sen jälkeen, kun se oli suodatettu kalvosuodattimen (0,45 mikronia) lävitse.
Esimerkki 5 (Tabletti) 100 mlraan vettä liuotettiin 7 g hydroksietyyli-8-syklodekstrii-niä (MS 0,43) ja 0,5 g medroksiprogesteroniasetaattia. Vesi haihdutettiin sitten pyörivässä haihdutuslaitteessa. Jäännös (75 mg) jauhettiin hienoksi, ja kun oli lisätty 366 mg kalsium-vetyfosfaattia.2^0, 60 mg maissitärkkelystä, 120 mg selluloosa-jauhetta (mikrokiteistä), 4,2 mg voimakkaasti dispergoitua pii-·*:*: dioksidia (AEROSIL® 200) ja 4,8 mg magnesiumstearaattia, valmis- ;··! tettiin tabletteja, jotka painoivat 630,0 mg ja sisälsivät 5 mg lääkeainetta tablettia kohti. Metroksiprogesteroniasetaatin : .·. liukenemisnopeus tästä valmisteesta on 21 kertaa suurempi ver- -V rattuna sellaiseen tablettiin, joka sisältää samat inertiset aineosat, mutta johon ei ole lisätty 0-syklodekstriinieetteriä.
- " Esimerkki 6 V : 5 g hydroksietyyli-0-syklodekstriiniä (MS 0,43) ja 14 mg *.: vitamiini-A-asetaattia liuotettiin samalla sekoittaen 100 mlraan • · ···. vettä tai sokeriliuosta (5%:nen vesiliuos) 2,5 tunnin kuluessa **’ typpikehässä. Suodattamisen jälkeen kalvosuodattimen lävitse 11 86140 (0,45 mikronia) täytettiin liuos ampulleihin ja steriloitiin tai täytettiin tiputuspulloihin, joihin lisättiin myös 0,4% klooributanolia säilöntäaineeksi.
Esimerkki 7 5 g tai 7,5 g hydroksietyyli-g-syklodekstriiniä (MS 0,43) ja 0,5 g tai 0,75 g lidokaiinia liuotettiin 100 mlraan fysiologista natriumkloridiliuosta lämpötilassa 30°C (B). Injektoitavia liuoksia, silmätippoja ja pinnalliseen käyttöön tarkoitettuja liuoksia valmistettiin siitä esimerkissä 6 kuvatulla tavalla. Verrattaessa näiden liuosten aneettista vaikutusta koe-eläimissä lidokaiinin HCl-vesiliuokseen (A), voidaan todeta vaikutusajan 300%:n suuruinen piteneminen. Kokeen suoritus: rottia injektoitiin 0,1 ml:lla tätä liuosta hännän juu reen lähelle oikean- tai vasemmanpuoleista hermorataa ja ärsytys suoritettiin sähköisesti. Tulokset on esitetty taulukossa 4.
Taulukko 4 Lääkeaineen väkevyys Vaikutuksen kestoaika (min) Piteneminen _{%)_ A_B_ (%) 0,5 56 163 291 0,75 118 390 330 ;; Esimerkki 8 6 mg deksametasonia ja 100 mg hydroksietyyli-β-syklodekstriiniä (MS 0,43) liuotettiin 5 mlraan vettä, steriloitiin suodattamalla : kalvosuodattimen (0,22 mikronia) lävitse ja pakattiin aerosoli- ' : pulloihin niin, että ne sisälsivät 0,1 ml per annos.
Esimerkki 9 : Muutamien β-syklodekstriinien akuuttinen intravenööttinen myr- kyllisyys kokeiltiin rotissa seuraavin tuloksin. Tällöin todettiin yllättäen, että keksinnön mukaisesti käytettävien johdan- ·.,*: naisten myrkyllisyys on huomattavan paljon alhaisempi.
* · « • · i2 86 1 40
Taulukko 5 LDj-q rotilla (i.v.), mg/kg ruumiinpainoa B-syklodekstriini 453 dimetyyli- g-syklodekstriini 200-207 (DS 2,0) hydroksipropyyli-metyyli-g-syklodekstriini >20001 (DS 0,96; MS 0,43) * suurempia annoksia ei kokeiltu. Hiirissä tämä arvo oli >4000 mg/kg.
DE-hakemusjulkaisun 31 18 218 mukaisen metyylieetterin hemo-lyyttistä vaikutusta verrattiin keksinnön mukaisesti käytetyn eetterin vastaavaan vaikutukseen. Tässä tarkoituksessa lOO^ul fysiologista natriumkloridiliuosta, joka sisälsi 10% syklodeks-triiniä, 800^ul puskuria (400 mg MOPS; 36 mg Na2HPO^ . 2H,,0; l,6gNaC1 200 ml:ssa Η£θ) ja lOO^ul ihmisen punasolujen suspensiota (pesty kolmasti natriumkloridiliuoksella), sekoitettiin 30 minuuttia lämpötilassa 37°c. Tämän jälkeen seos sentrifu-goitiin ja optinen tiheys määrättiin arvossa 540 nm.
Vertailuliuokset: a) lOO^ul natriumkloridiliuosta + puskuria —> 0%:nen hemolyysi b) 900^ul vettä —> 100%:n hemolyysi.
• 1 Saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa 6, jossa on : V esitetty ne väkevyydet, joissa tapahtui 50%:n ja 100%:n hemo- : lyysi.
• 1 » · • »► * 1 m m » 1 i3 861 40
Taulukko 6
Yhdiste C50% C100*
Dimetyyli-(3-CD (DS 2,0) 0,33% 0,5%
Metyyli-g-CD (DS 1,79) 0,53% 0,8%
Hydroksipropyylimetyyli-β -CD
(DS 0,96; MS 0,43 %) 1,5% 4 %
Tulokset osoittavat, että hydroksipropyylimetyylieetterin hemolyyttinen vaikutus on noin 5-8 kertaa heikompi kuin aikaisemmin käytetyn dimetyylieetterin. Eläinkokeet ovat myös osoittaneet etteivät hydroksialkyylieetterit aiheuta limakalvon ja silmien ärsyyntymistä toisin kuin metyyli-eetterit .
« · • · « » · • « * « « • · 0 • » « 0 » * • 0 m · r» • « »·

Claims (13)

14 861 40
1. Menetelmä farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi liuottamalla β-syklodekstriinieetteri veteen ja lisäämällä veteen niukkaliukoinen tai vedessä epästabiili lääkeaine liitännäiskompleksin muodostamiseksi ja mahdollisesti kuivaamalla saatu liitännäiskompleksin liuos, edellyttäen, että retinoidien liitännäiskompleksit B-syklodekstriinieetterien kanssa ovat poissuljetut, kun niiden eetterisubstituentit ovat metyyli-, etyyli- ja 2-hydroksietyyliryhmiä, tunnettu siitä, että β-syklodekstriinieetterinä käytetään sellaista osittain eetteröityä β-syklodekstriiniä, jonka eetterisubstituentit ovat hydroksietyyli-, hydroksipropyyli- tai di-hydroksipropyyliryhmiä, jolloin osa eetterisubstituenteista voi mahdollisesti olla metyyli- tai etyyliryhmiä, ja että β-syklodekstriinieetterin vesiliukoisuus on suurempi kuin 1,8 g 100 ml:ssa vettä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan valmiste, joka sisältää osittain eetteröityä β-syklodekstriiniä, jossa hydroksialkyylisubsti-tuenttien molaarinen substituutioaste on 0,05-10 ja alkyy-lisubstituenttien substituutioaste 0,05-2,0.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan valmiste, joka sisältää lääkeainetta ja β-syklodekstriinieetteriä moolisuhteessa 1:6-4:1.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan valmiste, joka sisältää lääkeaineena ei-steroidi-antireumaattista ainetta, steroidia, sydänglykosidia tai bentsodiatsepiinin, bentsimidatso- : : : Iin, piperidiinin, piperatsiinin, imidatsolin tai triatsolin johdannaisia.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan valmiste, joka sisältää · lääkeaineena etomidaattia. 15 861 40
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan valmiste, joka sisältää lääkeaineena ketokonatsolia.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan valmiste, joka sisältää lääkeaineena itrakonatsolia.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan valmiste, joka sisältää lääkeaineena levokabastiinia.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan valmiste, joka sisältää lääkeaineena flunaritsiinia.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan valmiste, joka sisältää lääkeaineena tubulatsolia.
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimen poistamisen jälkeen saatu jäännös jauhetaan ja mahdollisesti sen jälkeen, kun on lisätty muita apuaineita, muutetaan kiinteään annostusmuo-toon.
12. Jonkin patenttivaatimuksen 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veteen lisätään muita fysiologisesti sopivia aineita.
13. Patenttivaatimuksen 12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veteen lisätään natriumkloridia, glukoosia, mannitolia, sorbitolia, ksylitolia tai fosfaatti- tai sit-raattipuskuria. 16 861 40
FI853198A 1983-12-21 1985-08-20 Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk beredning som innehaoller ett i vatten svaorloesligt eller i vatten instabilt laekemedel. FI86140C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833346123 DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1983-12-21 Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3346123 1983-12-21
PCT/EP1984/000417 WO1985002767A1 (en) 1983-12-21 1984-12-20 Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
EP8400417 1984-12-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI853198L FI853198L (fi) 1985-08-20
FI853198A0 FI853198A0 (fi) 1985-08-20
FI86140B FI86140B (fi) 1992-04-15
FI86140C true FI86140C (fi) 1992-07-27

Family

ID=6217510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI853198A FI86140C (fi) 1983-12-21 1985-08-20 Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk beredning som innehaoller ett i vatten svaorloesligt eller i vatten instabilt laekemedel.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0149197B2 (fi)
JP (1) JPS61500788A (fi)
AT (1) ATE51145T1 (fi)
AU (1) AU565966B2 (fi)
CA (1) CA1222697A (fi)
CY (1) CY1689A (fi)
DE (2) DE3346123A1 (fi)
DK (1) DK175288B1 (fi)
FI (1) FI86140C (fi)
HK (1) HK131293A (fi)
HU (1) HU200943B (fi)
LU (1) LU90283I2 (fi)
NL (1) NL980009I1 (fi)
NO (1) NO2000007I1 (fi)
SG (1) SG24893G (fi)
WO (1) WO1985002767A1 (fi)
ZA (1) ZA8410042B (fi)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4920214A (en) * 1986-04-16 1990-04-24 American Maize-Products Company Process for producing modified cyclodextrins
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
IT1203968B (it) * 1987-04-24 1989-02-23 Bononi Ricerca Complessi di b-ciclodestrina ad attivita' antimicotica
NZ224497A (en) * 1987-05-18 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition comprising flunarizine
JP2577049B2 (ja) * 1987-06-04 1997-01-29 三共株式会社 シクロスポリン製剤
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
ZA884592B (en) * 1987-08-31 1989-03-29 Warner Lambert Co Cyclodextrin complexes of bis-biguanido hexane compounds
US4877774A (en) * 1987-09-09 1989-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Administration of steroid hormones
US5256652A (en) * 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
US5221695A (en) * 1987-12-22 1993-06-22 Glaxo Group Limited Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin
ES2011727A6 (es) * 1987-12-22 1990-02-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para preparar formulaciones acuosas que contienen un derivado de acido piperidinilciclopentileptenoico.
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
DE68901043D1 (de) * 1988-01-14 1992-04-30 Akzo Nv Waessriges pharmazeutisches praeparat.
US5658894A (en) * 1989-04-23 1997-08-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for inhibiting restenosis
US5637575A (en) * 1988-01-19 1997-06-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of inhibiting restenosis
WO1989006536A1 (en) * 1988-01-19 1989-07-27 Moses Judah Folkman Growth inhibiting agent and the use thereof
US5760015A (en) * 1988-01-19 1998-06-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof
US5019562A (en) * 1988-01-19 1991-05-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Growth inhibiting agent and the use thereof
AU626538B2 (en) * 1988-01-19 1992-08-06 Moses Judah Folkman Growth inhibiting agent and the use thereof
DE3809808A1 (de) * 1988-03-23 1989-10-05 Hexal Pharma Gmbh & Co Kg Feste, insbesondere festorale und rektale, etofenamat enthaltende arzneimittel
US5236944A (en) * 1988-03-28 1993-08-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds, compositions and anti-neoplastic methods
DE3815902A1 (de) * 1988-05-10 1989-11-23 Schwarz Pharma Gmbh Einschlussverbindungen des 1-(4-(2-(5-chloro-2-methoxybenzamido)ethyl) -phenylsulfonyl)-3-cyclohexylharnstoffs mit (alpha)-,ss-,(gamma)-cyclodextrinen, jeweils diese enthaltendes pharmazeutisches praeparat und verfahren zu deren herstellung
GB8813682D0 (en) * 1988-06-09 1988-07-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
NL8801670A (nl) 1988-07-01 1990-02-01 Walter Adrianus Josephus Johan Farmaceutisch preparaat.
US5229370A (en) * 1988-08-15 1993-07-20 Ammeraal Robert N Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex
EP0381747A4 (en) * 1988-08-15 1991-09-11 American Maize-Products Company Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex
MY106598A (en) * 1988-08-31 1995-06-30 Australian Commercial Res & Development Ltd Compositions and methods for drug delivery and chromatography.
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
JP2929108B2 (ja) * 1988-10-28 1999-08-03 株式会社資生堂 化粧料および粉末化粧料
AU616571B2 (en) * 1988-10-28 1991-10-31 Shiseido Company Ltd. Cosmetic composition containing inclusion product with hydroxyalkylated cyclodextrin
IT1227626B (it) * 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
US5441944A (en) * 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
GB8910069D0 (en) * 1989-05-03 1989-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Method of topically treating acne vulgaris
JPH0737390B2 (ja) * 1989-08-29 1995-04-26 久光製薬株式会社 軟膏組成物
EP0491812A4 (en) * 1989-09-14 1992-11-04 Australian Commercial Research & Development Limited Drug delivery compositions
US5053240A (en) * 1989-10-24 1991-10-01 Kalamazoo Holdings, Inc. Norbixin adducts with water-soluble or water-dispersible proteins or branched-chain or cyclic polysaccharides
GB9001987D0 (en) * 1990-01-29 1990-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Improved cyclodextrin based erythropietin formulation
WO1991013100A1 (en) * 1990-03-02 1991-09-05 Australian Commercial Research & Development Limited Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications
FR2660309B1 (fr) * 1990-03-27 1992-07-17 Roussel Uclaf Nouveaux complexes de l'acide tiaprofenique ou de ses esters insolubles ou partiellement solubles avec les cyclodextrines ou leurs derives.
JP2867162B2 (ja) * 1990-03-31 1999-03-08 株式会社資生堂 ピールオフ型パック化粧料
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
US5120720A (en) * 1990-09-20 1992-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Preparation of lipophile:hydroxypropylcyclodextrin complexes by a method using co-solubilizers
LU87843A1 (fr) * 1990-11-15 1992-08-25 Cird Galderma Gel aqueux a base d'acide retinoique et d'hydroxypropyl-beta-cyclodextrine et son utilisation en medecine humaine et en cosmetique
JPH04351603A (ja) * 1991-05-29 1992-12-07 Toppan Printing Co Ltd β−シクロデキストリン誘導体
DE69231457T2 (de) * 1991-06-21 2001-05-23 Takeda Chemical Industries Ltd Zyklodextrin-Zusammensetzung enthaltend Fumagillol-Derivate
US5446030A (en) * 1991-09-19 1995-08-29 Weisz; Paul B. Prevention of hemolysis
CA2121345C (en) * 1991-10-16 1998-08-25 Mahesh Patel Lipophilic oligosaccharide antibiotic salt compositions
IL103558A0 (en) 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
US5254541A (en) * 1991-11-15 1993-10-19 Merck Frosst Canada, Inc. (Quinolin-2-ylmethoxy)indole/cyclodextrin complex
DE4207922A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-23 Pharmatech Gmbh Wasserloesliche einschlussverbindungen und verfahren zu deren herstellung
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) * 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
DE4227569C1 (de) * 1992-08-20 1994-06-09 Inst Chemo Biosensorik Verfahren zum empfindlichen enzymatischen Nachweis von anorganischem Phosphat
TW251236B (fi) * 1992-09-10 1995-07-11 Ciba Vision Ag
JP2879395B2 (ja) * 1992-10-26 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ロダシアニン化合物及びシクロデキストリンを含有する抗癌性組成物
US5494901A (en) * 1993-01-05 1996-02-27 Javitt; Jonathan C. Topical compositions for the eye comprising a β-cyclodextrin derivative and a therapeutic agent
RU2143896C1 (ru) * 1993-03-05 2000-01-10 Хексаль Аг Кристаллический комплекс циклодекстрина с гидрохлоридом ранитидина, способ его получения и содержащие его фармацевтические составы
CA2159717A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 Elliot Barnathan Methods of affecting the growth of living tissue in mammals and compounds and compositions therefor
DK94093D0 (da) * 1993-08-17 1993-08-17 Finn Molke Borgbjerg Lokalanaestetisk praeparat
TW349870B (en) * 1993-09-30 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv An antifungal pharmaceutical composition for oral administration and a process for the preparation thereof
NZ270077A (en) * 1993-12-14 1996-04-26 Lilly Co Eli Aqueous complexes of benzothiophenes and cyclodextrins
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
WO1995025518A1 (en) * 1994-03-18 1995-09-28 Ciba-Geigy Ag Aqueous solution of levocabastine for ophthalmic use
DE4414138A1 (de) * 1994-04-22 1995-10-26 Consortium Elektrochem Ind Acylierte gamma-Cyclodextrine
CA2190598A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Lawrence John Penkler Pharmaceutical composition
FR2726765B1 (fr) * 1994-11-14 1996-12-20 Cis Bio Int Compositions radiopharmaceutiques comprenant un complexe d'inclusion d'une cyclodextrine et d'un acide gras radiohalogene
US5576311A (en) * 1994-11-30 1996-11-19 Pharmos Corporation Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
FR2735136B1 (fr) * 1995-06-08 1997-08-14 Roquette Freres Composition pulverulente d'hydroxypropyl-betacyclodextrine et son procede de preparation.
JP2920611B2 (ja) * 1995-12-11 1999-07-19 株式会社シーエーシー 皮膚炎の治療外用剤
GB9605705D0 (en) 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
DE69733664T3 (de) 1996-04-19 2011-04-14 Grifols Inc. (n.d. Ges.d.Staates Delaware), Los Angeles Verfahren zur INaktivierung von Viren und Lyophilisierung von Blutproteinen
SE9601556D0 (sv) * 1996-04-24 1996-04-24 Astra Ab New pharmaceutical formulation of a thrombin inhibitor for parenteral use
AU709580B2 (en) * 1996-08-09 1999-09-02 Alcon Laboratories, Inc. Preservative systems for pharmaceutical compositions containing cyclodextrins
US5942501A (en) * 1996-08-16 1999-08-24 Collaborative Laboratories, Inc. Cyclodextrin derivative complex
KR19980033113A (ko) * 1996-10-25 1998-07-25 야스다케 히지 국소 마취제 수용액, 국소 마취제의 용해도를 개선시키는 방법, 신경독성이 감소된 국소 마취제 및 국소 마취제의 신경 독성을 감소시키는 방법
PT969821E (pt) * 1997-03-26 2003-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pastilhas tendo um nucleo revestido com um antifungico e um polimero
GB9713149D0 (en) 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
AU9650398A (en) 1997-11-07 1999-05-31 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine-cyclodextrin complexes
JP3696087B2 (ja) 1997-12-31 2005-09-14 チョンワエ ファーマ コーポレーション イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）経口用製剤及びその製造方法
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
DE19848303A1 (de) * 1998-10-14 2000-04-20 Schering Ag Kombination aus Gestagenen und Zuckern
GB9906126D0 (en) * 1999-03-18 1999-05-12 Knoll Ag Pharmaceutical formulations
WO2001001955A1 (en) * 1999-07-02 2001-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Nasal formulation of an antifungal
SE9902988D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Ab Chemical compounds
CN1223378C (zh) 2000-05-02 2005-10-19 施万制药 含有糖肽抗生素和环糊精的药物组合物
US6468989B1 (en) * 2000-07-13 2002-10-22 Dow Pharmaceutical Sciences Gel compositions containing metronidazole
PE20020300A1 (es) 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
US7074824B2 (en) 2001-07-31 2006-07-11 Arqule, Inc. Pharmaceutical compositions containing beta-lapachone, or derivatives or analogs thereof, and methods of using same
US6962944B2 (en) 2001-07-31 2005-11-08 Arqule, Inc. Pharmaceutical compositions containing beta-lapachone, or derivatives or analogs thereof, and methods of using same
US6982256B2 (en) 2001-09-07 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Tolerance of 4-(4-(2-pyrrolylcarbonyl)-1-piperazinyl)-3-trifluoromethyl-benzoylguanidine in intravenous administration
WO2003033025A2 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Decode Genetics Ehf Cyclodextrin complexes
GB0127677D0 (en) * 2001-11-19 2002-01-09 Vianex S A Inclusion complex
US6881726B2 (en) 2001-12-24 2005-04-19 Dow Pharmaceutical Sciences Aqueous compositions containing metronidazole
MXPA04008171A (es) 2002-02-22 2004-11-26 Pharmacia Corp Formulacion oftalmica con sistema de goma.
US6951846B2 (en) * 2002-03-07 2005-10-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Artemisinins with improved stability and bioavailability for therapeutic drug development and application
US6818662B2 (en) 2002-05-28 2004-11-16 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition
DE10228049A1 (de) 2002-06-24 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Flüssige Zubereitung enthaltend Oligopeptide
EP2272503B1 (en) 2003-03-28 2013-03-20 Ares Trading S.A. Oral formulations of cladribine
ATE476177T1 (de) 2003-03-28 2010-08-15 Ares Trading Sa Orale zubereitungen enthaltend cladribin
CN101912615B (zh) 2003-03-28 2013-03-27 阿莱斯贸易有限公司 用于改善的经口和透粘膜输送的克拉屈滨制剂
CN1294912C (zh) * 2004-03-01 2007-01-17 上海医药工业研究院 伊曲康唑盐酸盐组合物及其冻干粉针
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
ITMI20041763A1 (it) * 2004-09-16 2004-12-16 Altergon Sa Nuove formulazioni iniettabili contenenti progesterone
JPWO2006137433A1 (ja) * 2005-06-21 2009-01-22 わかもと製薬株式会社 レボカバスチンを可溶化させた水性薬剤
US7744904B1 (en) 2005-09-26 2010-06-29 B.B. Scientific L.L.C. Stabilization of Clostridium botulinum neurotoxin complex
JP5546860B2 (ja) 2006-08-16 2014-07-09 ノバルティス アーゲー 高結晶性治療化合物の固体分散体を製造するための方法
BRPI0717460A2 (pt) * 2006-10-20 2013-12-24 Icos Corp Composições de inibidores de chk1
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
AU2007321977A1 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Novartis Ag Stable parenteral formulation containing a RSV inhibitor of a benzodiazepine structure
AR071354A1 (es) * 2008-02-28 2010-06-16 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica que comprende derivados de 5-(3-(etilsulfonil)fenil)-3,8-dimetil-n-(1-metilpiperidin-4-il)-9h-pirido [2,3-b]indol-7-carboxamida y una b ciclodextrina para mejorar su solubilidad
BRPI0921868A2 (pt) 2008-11-25 2015-12-29 Boehringer Ingelheim Vetmed inibidores de fosfodiesterase tipo iii (pde iii) ou agentes de sensibilizacao de ca2+ para o tratamento de cardiomiopatia hipertrofica
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
CN102499909B (zh) * 2011-12-27 2013-08-07 哈尔滨三联药业有限公司 伊曲康唑分散片及其制备方法
KR101383941B1 (ko) * 2012-03-09 2014-04-10 동아에스티 주식회사 피록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 히알루론산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 안정한 액상 조성물 및 그 제조방법
WO2013135852A1 (en) 2012-03-15 2013-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
CN104411307B (zh) * 2012-06-28 2017-04-26 麦克内尔-Ppc股份有限公司 消旋卡多曲液体组合物
CN105189546B (zh) * 2013-03-13 2022-09-02 西雅图基因公司 环糊精和抗体-药物偶联物制剂
CN105377235A (zh) 2013-07-19 2016-03-02 勃林格殷格翰动物保健有限公司 含有防腐的醚化的环糊精衍生物的液体水性药物组合物
EP3054980B1 (en) * 2013-10-08 2019-09-04 InnoPharma, Inc. Aprepitant oral liquid formulations
BR122019024673B1 (pt) 2013-12-04 2023-04-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
EP3644999B1 (en) * 2017-06-30 2022-12-14 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide
US10716774B1 (en) 2018-01-05 2020-07-21 Yale Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical compositions containing isotretinoin with improved dissolution profile and enhanced stability
FR3083234B1 (fr) * 2018-06-29 2020-11-27 Roquette Freres Nouvelles hydroxypropyl-beta-cyclodextrines et leurs procedes de preparation
EP3814386A1 (fr) * 2018-06-29 2021-05-05 Roquette Freres NOUVELLE HYDROXYPROPYL-ß-CYCLODEXTRINE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
KR20210084480A (ko) 2018-10-29 2021-07-07 싸이클로 테라퓨틱스, 아이엔씨. 알츠하이머 질환을 치료하는 방법
CN114195733A (zh) * 2022-01-07 2022-03-18 华东理工大学 一种抑制烯丙苯噻唑异构化的方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3453259A (en) * 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
HU181703B (en) * 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
US4371673A (en) * 1980-07-21 1983-02-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble forms of retinoids

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0570612B2 (fi) 1993-10-05
DE3481680D1 (de) 1990-04-26
HUT40561A (en) 1987-01-28
CY1689A (en) 1994-01-14
AU3835285A (en) 1985-07-12
ATE51145T1 (de) 1990-04-15
ZA8410042B (en) 1985-09-25
EP0149197B1 (de) 1990-03-21
SG24893G (en) 1993-08-06
FI86140B (fi) 1992-04-15
NL980009I1 (nl) 1998-05-06
FI853198L (fi) 1985-08-20
NO2000007I1 (no) 2000-09-21
HU200943B (en) 1990-09-28
WO1985002767A1 (en) 1985-07-04
HK131293A (en) 1993-12-03
DK359585A (da) 1985-08-07
AU565966B2 (en) 1987-10-01
EP0149197A3 (en) 1985-08-14
DK359585D0 (da) 1985-08-07
CA1222697A (en) 1987-06-09
DE3346123A1 (de) 1985-06-27
EP0149197A2 (de) 1985-07-24
EP0149197B2 (de) 1997-01-08
DK175288B1 (da) 2004-08-09
FI853198A0 (fi) 1985-08-20
LU90283I2 (fr) 1998-11-03
JPS61500788A (ja) 1986-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86140C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk beredning som innehaoller ett i vatten svaorloesligt eller i vatten instabilt laekemedel.
US6407079B1 (en) Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
EP0197571B1 (en) Novel derivatives of gamma-cyclodextrin
US4870060A (en) Derivatives of γ-cylodextrin
US4596795A (en) Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4727064A (en) Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
CZ289570B6 (cs) Farmaceutické formulace obsahující vorikonazol
EA031355B1 (ru) Композиции на основе сульфоалкильных эфиров циклодекстрина и способы их получения
RU2566262C2 (ru) Стабилизированная композиция вориконазола
PL195280B1 (pl) Kompleks inhibitora RAS-farnezylotransferazy o ulepszonej rozpuszczalności w wodzie i trwałości oraz kompozycja inhibitora RAS-farnezylotransferazy
US6077871A (en) Droloxifene pharmaceutical compositions
KR101829685B1 (ko) 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
EP0399716B1 (en) Hypoallergenic steroidal anesthetic/hypnotic compositions
KR920008700B1 (ko) 수-난용성 또는 수-불안정성 약제와 β-사이클로덱스트린 에테르의 수용성 복합체의 제조방법
JPH07165616A (ja) シクロデキストリンの複合組成物及び複合化法
NO171888B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat inneholdende medisinske stoffer som er lite opploeselige eller ustabile i vann
FI86507C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska kompositioner innehaollande y-cyklodextrinderivat.
IE80908B1 (en) Derivatives of gamma-cyclodextrin

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L127

Extension date: 20091220

FG Patent granted

Owner name: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V.