JPS6133174A - アゾ−ル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアゾール化合物、更に詳しくはα、α−ジ置換
−Ｉ　Ｈ−アゾール−１−エタ／−ル類、特にα−アリ
ール（またはアラルキル）−α−（シクロアルキル−ア
ルキル）−１Ｈ−アゾール−１−エタノール類、および
その製造法ならびに用途に関する。

英国特許出願第２，０６４，５２０Ａは、殺菌活性ヲ有
スるα−フェニル−α−（Ｃ３，８シクロアルキル−Ｃ
１，３アルキル）　−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−エタノール類を開示している。

この出願によれば、好ましいシクロアルキル−アルキル
は６３〜６シクロアルキルーメチルであり、その具体例
は、α−シクロヘキシルメチルおよびα−シクロペンチ
ルメチルである。

α−アリール（またはアラルキル）−α−（シクロアル
キル−アルキル）−１Ｈ−アゾール−１−エタノール類
（シクロアルキル基をエタノール基に結合しているアル
キル部分がＣ（ＯＨ）基に□隣接する炭素原子において
置換されているか、もしくは分枝している化合物）は、
特にそのシクロアルキルがシクロプロピルであるとき、
驚（べき高さの殺菌性および薬理活性を有することが判
明した。

本発明は、新規α−〔アリール（アルキレン）ｍ〕−α
−［ＣＲＩＲ２−（ＣＨＲ３）ｎ−Ｒ４］−１Ｈ−１，
２゜４−トリアゾールおよび−１Ｈ−イミダゾールー１
−エタノール類、および該エタノール類のエーテル体ま
たはエステル体（これらの化合物を以下、本発明化合物
と呼称する）ならびにその用途を提供することができる
： 〔上記化合物において、 ｋｏは非置換Ｃ□〜５アルキル、または置換０１〜５ア
ルキル（すなわち、ハロゲン、Ｃ１〜５アルコキシ、フ
ェニル−０１，３アルコキシ、フェノキシ、Ｃ１，５ア
ルキルチオ、フェニル−Ｃ１，３アルキルチオもしくは
フェニルチオで置換されたＣ１〜５アルキルであって、
これらの基中に要すれば存在することもあるフェニルは
０１〜５アルキル、ハロケン、ハロゲン置換ＣｌＮ３ア
ルキル、ＣｌＮ３アルコキシまたはハロゲン置換Ｃ１〜
５アルコキシで置換されていてもよい）、あるいは 非置換Ｃ２〜５アルケニル、ノ１０ゲン置換Ｃ２〜５ア
ルケニル、非置換Ｃ２〜５アルキニルまたはノ蔦ロゲン
置換Ｃ２〜５アルキニル、あるいは非置換シクロアルキ
ル、またはＣ１〜５アルキル置換シクロアルキル、ある
いは 非置換フェニル、または置換フェニル（すなわち、ハロ
ゲンもしくはＣ１〜５アルキルから選ばれる置換基で置
換されたフェニル）、 Ｒ２およびに３はそれぞれ個別にＨまたは艮□と同意義
（ただしに工とＲ２は互いに結合して０３〜７シクロア
ルキルを形成してもよい）、ｍは０または１、 ｎは０．１または２、 ｋ　は非置換０３〜７シクロアルキル、またはＣ１，５
アルキル置換Ｃ３，７シクロアルキルを表わす。〕 本発明化合物のα−〔アリール（アルキレン）□〕部分
中のアリール部分は、非置換もしくは置換芳香族炭化水
素基（たとえばナフチル、好ましくはフェニル）、また
は環中の炭素原子のいずれか１個により結合した非置換
もしくは置換芳香族複素環基（たとえばＯ，ＮおよびＳ
から選ばれる複素原子１〜２個を有する５員環もしくは
６員環基、好ましくはフリル、チェニルまたはピリジル
）であるのが好都合である。

適当なα−〔アリール（アルキレン）ｍ、、〕基の例と
して、非置換フェニル、ベンジルまたはα−ＣＩＮ５ア
ルキルベンジル、あるいはこれらの基中のフェニル部分
がＮＯ２：　　非置換Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２，５アル
ケニル、Ｃ２，５アルキニルまたはＣ１，５アルコキシ
もしくはこれらがハロゲン化された基：非置換フェニル
もしくはフェノキシまたは置換フェニル、置換フェノキ
シでモノ置換または複数置換された基をあげることがで
きる。更に、適当なα−了り−ル基の別の例として、芳
香族複素環基：非置換３−ピリジル、２−チェニルまた
は２−フリル、あるいはこれらの基がハロゲンもしくは
低級アルキルでモノ置換された基（たとえば５−Ｃ／−
２−チェニルおよび５−　ｔｅｒｔ−ブチル−２−フリ
ル）があげられる。

α−〔アリール（アルキレン）ｍ〕基は、フェニル部分
がＲＲおよびに７で置換されたフＳ　　６ エニル、ベンジルマタはα−Ｃ１，５アルキルベンジル
が好ましい。ここに、 Ｒ５およびＲ６はそれぞれ個別にＨ；ハロゲン；非置換
Ｃアルキル、Ｃ２，５アルケニル、１〜５ Ｃ２〜５アルキニルまたはＣアルコキシ、１〜５ もしくはこれらのハロゲン化された基：非置換フェニル
チオはフェノキシ、もしくは置換フェニルまたは置換フ
ェノキシ；またはＮＯ２、ｋ　はＨ，Ｃアルキルまたは
ハロゲンを７　　　１〜５ 表わす。

本発明化合物のＣアルキル部分（置換基１〜５ または置換基の一部）は、炭素数１〜４、より好ましく
は１〜２、特に１０基が好ましい。

本発明化合物中のシクロアルキルは、３〜５員環、特に
３員環のものが好ましい。

本発明化合物中のハロゲンはＦ、Ｃ／、Ｂｒおよび■か
ら選ばれるものを包含する。

ｋ　で示される好ましいＣ２〜５アルケニルおよびＣ２
〜５アルキニルの意義の例として、ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ
およびＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ１そのハロゲン化された基の適
当な例として、特にモノハロゲン化された基、たとえば
ＣＨ２−Ｃ−ＣＣ１およびＣＨ２−Ｃ：ＣＢ　ｒ　　が
あげられる。

ｋ　およびｋ　で示される好ましいＣ２〜５アルケニル
およびＣアルキニルは、ＣＨ−ＣＨ２２〜５ およびＣ＝”　ＣＨである。そのハロゲン化により誘導
される基の適当な例として、特にＣＣＩ！−ＣＨ２のよ
うなモノハロ基があげられる。

Ｒ５およびＲ６で示されるフェニル環上の好ましい置換
基の例として、ＣＨａ、ＣＩ！、Ｂｒ、Ｉ。

ＣＨ３０、Ｃ６Ｈ５、ＣＦ３０およびＣ２Ｈ５、特に、
ＣＨ３、Ｃ６Ｈ５、特にＣ／があげられる。一般にフェ
ニル環上の置換基は、好ましくはその２，４位（たとえ
ば２，４−ジクロロ）、より好ましくは４位（モノ置換
）に存在する。

Ｒ７は好ましくはＨである。

ｎは好ましくは０または１である。

本発明化合物のヒドロキシ基がエーテル化される場合、
そのエーテル基は、たとえば０１〜５アルキル、Ｃアル
ケニル、Ｃ３〜５アルキニ３〜５ ルまたはアラルキルエーテル基（メチル、アリル（ａｌ
ｌｙｌ　）、プロパルギルまたはベンジルエーテル基）
、ヒドロキシ基がエステル化される場合、そのエステル
基は、たとえば脂肪酸（たとえば酢酸）のエステル基で
ある。

本発明化合物は１個ないしそれ以上のキラル中心を含む
。かかる化合物は一般にラセミ混合物、ジアステレオマ
ーおよび／またはシス／トランス混合物型として得られ
る。しかしこのような混合物は、これを必要に応じてこ
の技術分野で知られた方法により完全にまたは部分的に
何個の化合物もしくは所望の異性体混合物に分離するこ
とができる。

本発明化合物の好ましい−・ものは、式：〔式中、ｋｌ
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｍおよびｎは
前記と同意義。Ｒ８はＨまたはＣ□〜５アルキノペＹは
ＣＨまたはＮを表わす。〕で示される化合物およびその
エーテル類とエステル類である。

本発明化合物は、遊離塩基型、有機酸または無機酸との
酸付加塩のような塩（たとえば塩酸塩）型、アルコレー
ト（たとえばナトリウムエタルレート）型、金属錯体（
銅および亜鉛のような周期表Ｉｂ、ｌｉａ、］Ｊｂ、　
■ｂ、■ｂおよび■族から選ばれる金属錯体）型および
アニオンとの錯体（たとえばクロリド、サルフェート、
ナイトレート）型として存在することができる。

本発明化合物は、式： 〔式中、ＭはＨ１金属またはトリアルキルシリルを表わ
し、Ｙは前記と同意義。〕 で示される化合物と、２−〔アリール（アルキレン）ｍ
Ｊ　−２−［ＣＲＩＲ２−（ＣＨＲ３）ｎＲ４Ｊ−オキ
シラン化合物（Ｒ□、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは
前記と同意義。）、もしくはその反応性官能誘導体を反
応させ、得られたエタノール化合物を必要に応じてエー
テル化するかまたはエステル化することにより、製造す
ることができる。

それ故、化合物ＣＩ）は、化合物（ＩＩ）と式：〔式中
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、
ｍおよびｎは前記と同意義。〕で示される化合物もしく
はその反応性官能誘導体を反応させ、得られたエタノー
ル化合物を必要に応じてエーテル化するかまたはエステ
ル化することにより、製造することができる。

本発明の製造法は、アゾール体とオキシラン体を反応さ
せてアゾール−１−エタノール類を製造するのに知られ
た条件と類似の条件下に行なうことができる。

化合物（ＩＩ〕におけるＭがＨである場合、オキシラン
化合物との反応は、塩基の存在下に適切に進行させるこ
とができる。

化合物〔■〕におけるＭが金属である場合、アルカリ金
属（たとえばナトリウム）が好ましい。

化合物（ＩＩ）におけるＭがトリアルキルシリル（たと
えばトリメチルシリル）である場合、水素化ナトリウム
のような塩基の存在下に反応を好都合に進めることがで
きる。

本発明の製造法は、この反応条件下で不活性の溶媒（た
とえばジメチルホルムアミド）中で好都合に行なうこと
ができる。適当な反応温度は雰囲気温度ないし反応混合
物の還流温度の間の温度であって、化合物（ＩＩ）にお
けるＭがトリアルキルシリルである場合、室温より高い
温度（たとえば７０〜９０℃）が好都合である。

化合物［、Ｉｌｌのような前記２−〔アリール（アルキ
レン）ｍ　〕−２−（ＣＲＩＲ２−（ＣＨＲ３）ｎＲ４
）−オキシラン類に関連して使用する用語：反応性官能
誘導体は、アゾール体（ＩＦ）との反応により本発明の
エタノール化合物を形成させることができるようなオキ
シラン誘導体を包含させようとするものモある。このよ
うな反応性誘導体の種々の例はこの技術分野でよく知ら
れており、その適当な例として、対応するハロヒドリン
類（ここにハロゲンはたとえば（ＪまたはＢｒ　）があ
げられる。

また、化合物（Ｉｌｌと前記２−〔アリール（アルキレ
ン）ｍ　）−２−［ＣＲＩＲ２−（ＣＨＲ３）ｎＲ４）
−オキシラン類の反応性官能誘導体を反応させることが
できる反応条件は、それ自体公知である。

化合物（Ｉｌ」と化合物（Ｉ［）のハロヒドリン誘導体
の反応は、オキシラン化合物との反応のために公知とな
っている条件下に行なわれるが、さらに当量の塩基の存
在下に進めるのが好都合である。

本発明のエタノール化合物のエステル誘導体およびエー
テル誘導体は、該エタノール化合物がら出発してこれを
公知エステル化またはエーテル化方法により得ることが
できる。

本発明化合物は、遊離型またはその塩型（酸付加塩およ
びアルコレート）もしくはその金属錯体型として得られ
る。これらの塩または金属錯体は、対応する遊離型から
常套の方法により得ることができ、その逆の反応により
塩から遊離型化合物を得ることができる。

本発明化合物は、これを自体公知の方法により反応混合
物から単離し、精製することができる。

出発物質の製麺法が記載されていない場合、これらの出
発物質は公知であるか、またはここに記載されている方
法もしくは公知方法と類似の方法により得ることができ
る。

本発明化合物は興味ある生物学的活性、特に抗菌性を有
し、それ故ヒトおよび他の動物の菌類性疾病の治療にお
ける薬剤としての用途のために適当であることが示され
る。抗菌活性は、試験管内試験、たとえば酵母菌、糸状
菌および皮ふ糸状菌のような種々の科および種の菌類に
関する試験管内系列希釈試験により約０．０５〜５０μ
ｇ／−の濃度で、および生体内試験、たとえばカンジダ
・アルビカンスに膣内感染したマウスに約３〜１００１
１ｖ／〜（体重）の全身的経口投与量で投与することに
より、確立することができる。

上記用途のための投与量は、もちろん使用する活性化合
物、投与方法セよび所望の治療目的に依存して変わる。

しかし一般に１日当り１〜１１００ＷＲ／ＭＣ体重）の
投与量を１日に２〜４回に分けて好都合に投与するか、
または持効性薬剤として投与するとき、満足な結果が得
られる。体重的７０へのより大なる哺乳類の対応する１
日当り投与量は、たとえば７０〜２０００Ｗｉである。

たとえば経口投与のための適当な投与量は活性成分１７
．５〜１０００ｍ９から成る。

本発明化合物は、遊離塩基型または薬学的に（獣医学的
にも）許容される塩類（酸付加塩またはアルコシート類
）型もしくは金属錯体型として製造および使用すること
ができる。一般に塩型は、その遊離塩基型化合物と同一
程度の活性を現わす。

酸付加塩型を製造するのに用いることができる酸を列挙
すれば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、フマル酸およ
びナフタリン−１，５−ジスルホン酸を包含する。

本発明化合物は、これと通常の薬学的に（または獣医学
的に）許容される不活性担体、および必要に応じて他の
賦形剤を混合することができる。

活性化合物を錠剤またはカプセル剤のような内部投与単
位剤形、もしくは軟こうまたはクリーム剤のような通常
の剤形で局所的にあるいは非経口的に投与することがで
きる。活性物質の濃度は、もちろん使用する化合物、所
望の治療目的および剤形の性質などに依存して変わる。

しかし一般にたとえば０．０５〜５重量％、特に０．１
〜１重量％の濃度の局所的投与剤形で満足な結果が得ら
れる。

本発明化合物は、これをケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏ
ｎａｚｏｌ　）のような標準的化合物の使用で知られた
方法と類似の方法で使用することができる。特に式ＣＩ
Ｊ中の記号が下記のいずれか工ないしそれ以上の意義を
有する化合物〔工〕は有用な薬理学的活性を示す。

ＹがＮ；ｍがｏ；ｎがｏ；Ｋ　がＣＨａ　；　Ｒ２がＨ
またはＣＨ３；Ｒ４がシクロプロピル；Ｒ５の位置が４
位：に６がＨまたは２−Ｃ／。

本発明の選定された化合物の適当な１日当り投与量は、
種々の因子たとえばその相対的活性に依存する。マウス
の膣カンジダ症のモデルにおいてたとえば２−（４−ク
ロロフェニル）−３−シクロプロピル−３−メチル−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタ
ン−２−オールの１日当り投与量を確定し、その結果４
Ｘ５０ｗＩ？（４Ｘ５１Ｒ９であっても効果がある）／
即（体重）で経口投与後、症状が快復した。それ数本発
明化合物は一般にケトコナゾールで適用する投与量と類
似の投与量で使用することができる。

また本発明化合物の遊離型またはその農業上許容される
塩（酸付加塩およびアルコレート）型もしくは金属錯体
型化合物は、植物病原菌の抑制における殺菌剤として有
用である。これらの有用な殺菌活性は、つる性豆類上の
インゲンマメのサビ病菌（Ｕｒｏｍｙｃｅｓ　ａｐｐｅ
ｎｄｉｃｕｌａｔｕｓ　）、コーヒーの木、小麦、テン
ジクアオイ（ｐｅｌ　ａｒｇｏｎｉｕｍ　）、キンギョ
ソウ（ｓｎａｐｄｒａｇｏｎ　）を侵す他のサビ病菌（
たとえばＨｅｍ１ｌｅｉａ　、　Ｐｕｃｃｉｎｉａ属）
、キュウリを侵す白波病菌（Ｅｒｙｓｉｐｈｅ　ｃｉｃ
ｈｏｒａｃｅａｒｕｍ）および小麦、大麦、リンゴ、ブ
ドウを侵す他のウドンコ病菌（小麦の白波病菌（Ｅｒｙ
ｓｉｐｈｅｇｒａｍｉｎｉｓ　ｆ、ｉｐ、ｔｒｉｔｉｃ
ｉ　）、　大麦の白波病菌（Ｅ、ｇｒａｍｉｎｉａ　ｆ
、ｓｐ、　ｈｏｒｄｅｉ　）　、リンゴのウドンコ病菌
（Ｐｏｄｏｓｐｈａｅｒａ　　１ｅｕｃｏｔｒｉｃｈａ
）、ブドウの白波病菌（Ｕｎｃｉｎｕｌａ　　ｎｅｃａ
ｔｏｒ　）　）　ニ対して約ｏ、ｏｏｏｓ〜０．０５％
の試験濃度の植物生体試験により確立される。更に興味
ある活性は就中、約１０〜１６０ｐｐｍ（容量基質当り
の計算）の試験濃度でクロホ病菌（Ｕｓｔｉｌａｇｏ　
ｍａｙｄｉｓ）に対する試験管内試験により観察される
。またこれらの試験は植物の良好な耐薬性と良好な全身
的作用を示すので、本発明化合物は、植物病原菌を抑制
するため植物、その種子および土壌の処置の用途が指摘
される。植物病原菌の例として、担子菌類、子のう菌類
および不完全菌類、特に担子菌類に属するＰｕｃｃｉｎ
ｉａ　ｓｐｐ、、Ｈｅｍ１ｌｅｉａ　ｓｐｐ、、Ｕｒｏ
ｍｙｃｅＳ　５ＰＰ−のようなサビ病菌目（Ｕｒｅｄｉ
ｎａｌｅｓ　　　　　’）の菌類；子のう菌類に属する
Ｅｒｙｓｉｐｈｅ　５ｐｐ９、Ｐｏｄｏｓｐｈａｅｒａ
　　ｓｐｐ、、およびＵｎｃｉｎｕｌａ　ｓｐｐ。

のようなウドノコ病菌目（Ｅｒｙｓｉｐｈａｌｅｓ　）
の菌類、ならびにＶｅｎｔｕｒｉａ　ｓｐｐ、のような
プレオスポーラ目（Ｐｌｅｏｓｐｏｒａｌｅｓ　）（ｙ
）菌類；およびボーア　（Ｐｈｏｍａ　）、リゾクトニ
ア（Ｒｈ１ｚｏｃｔｏｎｉａ　）、ヘルミントスポリウ
ム（Ｈｅｌｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ　）、ピリキュ
ラリア（Ｐｙｒｉｃｕｌａｒｉａ）　、ペリキュラリ７
　（Ｐｅ１ｆ　１ｃｕｌａｒｉａ　（＝　Ｃｏｒｔｉｃ
ｉｕｍ　）　）　、テイエラビオプシｘ　（Ｔｈ１ｅｌ
ａｖｉｏｐｓｉｓ　）　ｌよびステレウム（Ｓｔｅｒｅ
ｕｍ　ｓｐｐ、）があげられる。また本発明の種々の化
合物、たとえば後記実施例１の化合物は灰白カビ病菌（
Ｂｏｔｒｙｔｉｓ　）に対する良好な殺菌活性を有する
。

本発明化合物の適用量は、用いる化合物、適用すべき対
象物（植物、土壌、種子）、処理法の種類（たとえば浸
漬法、スプリンクラ−法、噴霧法、散粉法、塗布法）、
処理の目的（予防または治療）、病原菌の種類および適
用時間のような種々の因子に依存する。

一般に本発明化合物を、植物または土壌処理の場合約０
．００５〜２．ＱＫｇ／ｈａ　、好ましくは約０゜０１
〜ｌ　Ｋｇ　／　ｈ　ａの量、たとえば穀類作物のよう
な作物における活性成分０．０４〜０．１２５　Ｋｐ／
ｈａの量または果樹、ブドウおよび野菜のような作物に
おける１〜５９／ｈｌの濃度（作物の大きさおよび葉の
容量に依存して３００〜１０００／／ｈａの適用量（こ
の量は約１０〜５０ダ／　ｈ　ａの適用量に等価である
））で適用するならば、満足な結果が得られる。必要に
応じてんとえば８〜３０日の間隔で処理を繰返すことが
できる。

本発明化合物を種子処理のため使用する場合、一般にこ
の化合物を約０．０５〜０．５ｆ／に５’（種子）、好
ましくは約０．１〜０．３９／ＫＩＣ種子）の量で使用
すれば満足な結果が得られる。

ここに記載する土壌という用語は、通常自然に存在する
かもしくは人工的な植物生長媒体のすべてを包含する。

本発明化合物は、大豆、コーヒーの木、観賞用植物（就
中、ベラルゴニウム、パラ）、野菜（エントウ豆類、キ
ュウリ、セロリ−、トマトおよび他の豆類）、テン菜、
甘蔗、棉、亜麻、トウモロコシ（コーン）、ブドウ、梨
状果および核果樹（たとえばリンゴ、ナシ、スモモの木
）のような多多くの農作物に使用することができ、特に
穀類作物（たとえば小麦、エン麦、大麦、稲、特に小麦
）およびリンゴの木に使用するのに適当である。

農業用として特に適当な本発明化合物は、式〔工〕中の
記号が次のいずれか工ないしそれ以上の意義を有する化
合物である： ＹがＮ；ｍが０；Ｒ８がＨ；ｎがｏ；Ｒ１がＣＨＡＲが
ＨまたはＣＨ３；に４がシクロプロピル；Ｒ５の位置が
４位；Ｒ６がＨまたは２−Ｃ１０また本発明は、殺菌剤
として本発明化合物の遊離型またはその農業上許容され
る塩類もしくは金属錯塩型とこれに農業上許容される希
釈剤を組合わせて含有せしめた殺菌剤組成物を提供する
ことができる。かかる組成物は、通常の方法、たとえば
本発明化合物と希釈剤および要すれば更に界面活性剤の
ような成分を混合することにより得ることができる。

ここに記載する希釈剤という用語は、農業上許容される
液体または固体物質を意味し、これらの物質を活性成分
に加えてより容易にもしくはより良好に適用できる形態
にするか、あるいは活性成分を希釈してこれをより有用
であるかもしくは所望の活性にすることができる。かか
る希釈剤として、タルク、カオリン、珪藻土、キシレン
または水が例示される。

特に水に分散しうる濃厚薬剤または湿潤しうる粉剤のよ
うな噴霧処理に用いる薬剤は、湿潤剤および分散剤のよ
うな界面活性剤、たとえばホルムアルデヒドとナフタリ
ンスルホン酸塩、アルキルアリールスルホン酸塩、リグ
ニンスルホン酸塩、脂肪族アルキルスルホン酸塩、エト
キシ化アルキルフェノールまたはエトキシ化脂肪族アル
コールとの縮合生成物を含有せしめることができる。

一般に上記のような薬剤は、これに活性成分０゜０１〜
９０重量％、殺菌剤として許容される界面活性剤Ｏ〜２
０％および希釈剤１０〜９９．９９％を含有せしめる。

濃厚型組成物たとえば乳化しう適用型組成物は、一般に
これに活性成分として本発明化合物０．０００５〜１０
重量％を含有せしめる。典型的分散性噴霧剤は、これに
たとえば活性成分０．０００５〜０．０５重量％−１好
ましくは０．００１〜０．０’２（たとえば０．００１
．０．００２または０．００５）重量％を含有させるこ
とができる。

通常の希釈剤および界面活性剤に加うるに、特定の目的
で更に他の添加物、たとえば安定剤、脱活性化剤（活性
表面との担体上の固体薬剤のため）、植物に対する展着
性改良剤、侵食抑制剤、消泡剤または着色剤を含有せし
めてもよい。更に殺菌活性を有する同様のまたは補足的
殺菌剤、たとえば硫黄、クロロタロニル、ジ・チオカル
バメート類（マンコゼブ、マネブ、ジネブ、プロピネブ
）、トリクロロメタン−スルフェニルフタルイミド類お
よび類似体（たとえばカプタン、カブタフオールおよび
フォルペット）、ベンズイミダゾール類（たとえばベノ
ミル）、または有益に作用する他の物質（たとえば殺虫
剤）を、本発明の殺菌剤組成物中に存在せしめることが
できる。

本発明の植物殺菌剤の製造例を以下に説明する（部とあ
るは重量部を表わす）。

３、湿潤しうる粉末殺菌剤 本発明化合物１０部を、合成微細シリカ４部、ラウリル
硫酸ナトリウム３部、リグニンスルホン酸ナトリウム７
部、微粉砕カオリン６６部および珪藻土１０部と共に、
平均粒径が約５ミクロンとなるまで混合、粉砕する。得
られた湿潤する粉剤を使用する前に水で希釈して噴霧用
液体とし、これを葉面噴霧および根浸漬適用法により適
用することができる。

ｂ、顆粒剤 タンブラ−混合機中、石英砂９４．５重量部上に結合剤
（非イオン性界面活性剤）０．５重量部を噴霧し、全体
を完全に混和する。これに本発明化合物５重量部を加え
、完全混和処理を続けて０．３〜Ｑ、　７　ｍｍの粒径
を有する顆粒剤を得る。この顆粒剤を、処理すべき植物
に隣接する土壌中に配合することにより適用することが
できる。

Ｃ，エマルジョン濃厚物 本発明化合物１０重量部を、乳化剤１０重量部およびイ
ンプロパツール８０重量部と混合する。

得られた濃厚物を水で希釈し、所望の濃度にする。

ｄ０種子塗布剤 本発明化合物４５部を、シアミルフェノールデカグリコ
ールエーテルエチレンオキシド付加物１゜５部、スピン
ドル油２部、微細タルク５１部および着色剤ローダミン
Ｂ０．５部と混和する。この混合物をコントラブレック
ス（ｃｏｎｔｒａｐｌｅｘ　）粉砕機中、２０ミクロン
以下の平均粒径が得られるまでｉ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ　ｒ
ｐｍ　　で粉砕する。得られた乾燥粉末は良好な接着性
を有し、たとえばゆっくり回転する容器中で種子と２〜
５分間混合することにより種子に適用することができる
。

次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。Ｒｆ値はシリカゲル上の値である。

〔最終生成物〕

実施例１ ２−（クロロフェニル）−３−シクロプロピル−１−（
１Ｈ−１，２，４−）リアにルー１−イル）ブタン−２
−オールの製造ニー 〔工程１〕 １−Ｃ４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−プ
ロパン−１−オン（７，６１を乾燥トルーｆ−７１２０
−に溶解し、これをドデシルジメチルスルホニウム・メ
チル硫酸塩２８．６９に、室温で添加し、懸濁液を１５
分間攪拌する。これに粉状水酸化カリウム６．３ｇを加
え、混き物を：）５℃で１８時間攪拌する。反応混合物
を冷やし、氷に注ぎ、ジメチルホルムアミド若干量を添
加後、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を水で３回
、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。生成した油状残
留物は、２−（４−クロロフェニル）−２−（１−シク
ロプロピルエチル）オキシラン（その上、ドデシルメチ
ルスルフィドおよびドデセン、−１）を含む。

〔工程２〕 上記工程１の粗オキシラン生成物を、１，２．４−トリ
アゾール４．２ｇおよび炭酸カリウム１５．４ｐとジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ　）８０ｍｌの混合物（９０
℃）に滴下し、混合物を９０℃で２時間攪拌する。冷後
、反応混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、
有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を除く。残
留物をシリカゲル上、クロマトグラフィーに付してヘキ
サン／酢酸エチルで溶離し、油状の無色シロップ様物質
（ジアステレオマー混合物）を得る。この物質はゆっく
り結晶化する。この結晶をヘキサン／塩化メチレンから
再結晶し、無色結晶としてジアステレオマー混合物型の
標記化合物を得る。融点１００〜１０１℃。

薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート上、移動
層として酢酸エチル使用）におけるＲｆ値は次のとおり
である。

ジアステレオマーＡ　、Ｒｆ値０．３０ジアステレオマ
ーＢ、Ｒｆ値０．３８ シリカゲル上、ジエチルエーテル／酢酸エチル（９９；
　１　’）とジエチルエーテル／酢酸エチル（９９〜９
０：１〜１０）によるクロマトグラフィーを繰返し、次
いでヘキサン／塩化メチレンから結晶化することにより
、ジアステレオマー混合物を純ジアステレオマーに分離
した（各ジアステレオマーの融点を次に示す）。

（実施例ＩＡ）ジアステレオマー混合 物点１０９〜１１０℃ （実施例ＩＢ）ジアステレオマー混合 物点１２５〜１２７℃ 実施例ＩＣ Ｐ−）ルエンスルホン酸−水化物２．Ｏｆ　ト）ルエン
５０ｒｎｌの混合物を５−容に濃縮する。これを攪拌し
ながら、これに、２−（４−クロロフェニル）−３−シ
クロプロピル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）ブタン−２−オール（ジアステレオマー混
合物＞２．９９の無水トルエン３５−溶液を、室温で加
える。反応混合物を、結晶化するまで放置する。トルエ
ン中で生成した結晶にジエチルエーテル２０−を加えた
後、混合物を３０分間攪拌し、沖別してこれをジエチル
エーテルで洗い、高度減圧下６０℃で乾燥する。融点１
７０〜１７１℃。

上記実施例１ｃと同様の処理により、実施例１における
標記化合物のジアステレオマー混合物の塩を得る（生成
した塩の融点を次に示す）。

（実施例１Ｄ）シュウ酸塩：１８０〜１８２℃（実施例
ＩＥ）塩酸塩：１９０〜２ｏｏ℃実施例２ ２−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−３
−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−）リアゾール−１
−イル）ブタン−２−オールの製造。

１−（４−／Ｆロロフェニル）−２−シクロプロピル−
２−メチル−プロパン−１−オンを、実施例１（工程１
および２）の操作と同様に反応させる。生成物をヘキサ
ンから結晶化することにより精製し、無色結晶として標
記化合物を得る。融点８８〜９０℃（標記化合物のラセ
ミ化合物）。

実施例３ 前記実施例１（工程２）と同様の操作によりアゾール体
と所要のオキシラン化合物を反応させ、本発明化合物Ｃ
Ｉ〕を得た（その置換基および融点を表ＡとＢに示す）
。

＞１ぎＺＺＺＺＺＺＺＺＺ 表Ｂ（ｎ＝Ｑ、Ｒ４−シクロプロピル、ｍ−１）３．４
６　ＣＨ３ＨＣＨ２４−ＣＩ　　　Ｎ４７　ＣＩ（３Ｃ
Ｈ３ＣＨ２４−ＣＩ！　　　Ｎ４８、ＣＨ３ＨＣＨ２４
−０Ｉ！　　　ゞ４９　　ＣＨ３ＨＣＨ（ｉ−Ｃ３Ｈ７
）　　　４−ＣＩ！　　　Ｎ実施例４ ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−シクロプロピ
ル−シクロプロピル）−１−（１Ｈ−１゜２．４−トリ
アゾール−１−イル）エタン−２−オールの製造。

〔工程１〕 無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）！ｌｙＯｍＪ中、８
０％水素化ナトリウム５．１ｇの懸濁液を窒素雰囲気下
で攪拌する。これにジメチルスルホキシド（ＤＭｓｏ　
）　１３．３　ｆ／を室温で滴下した後、２０分以内に
無水ＴＨＦｓｏｄ中４−クロロフェニル−（１−シクロ
プロピル−シクロプロピル）−ケトン１３．５ｇを流加
する。得られた緑色懸濁液にトリメチルスルホニウムヨ
ーシト１ｓ、ｕｙを少量づつ加え、この懸濁液を室温で
１６時間、５０℃で３時間攪拌し、０〜５℃に冷やす。

これに水を滴下し、発熱反応が終った後、反応混合物を
ジエチルエーテルで抽出する。

有機層を水で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１
回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に６０℃で
蒸発させる。残渣は主として２−（４−クロロフェニル
）−２−（１−シクロプロピル−シクロプロピル）−オ
キシランから成る。

〔工程２〕 前記実施例１工程２と同様に上記工程１の粗オキシラン
化合物と１．２．４−トリアゾールを反応させ、生成物
をシリカゲル上クロマトグラフィー処理し、ヘキサン／
塩化メチレンから結晶化後、融点１１０〜１１２℃（ラ
セミ化合物型）の純標記化合物を得る。

実施例５ ２−Ｃ４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２
−メトキシ−３−メチル−１−（１Ｈ−１、２，４−ト
リアゾール−１−イル）ブタンの製造。

ＤＭＦ２５−中、水素化ナトリ□ウム０．８ｇ８０％Ｍ
濁［に、２−　（４−クロロフェニル）−３−シクロプ
ロピル−３−メチル−１−（Ｉ　Ｈ−１，’２゜４−ト
リアゾール−１−イル）ブタン−２−オール？、　６４
　ｆのＤＭＦ５０ｒｎｌ溶液を室温で滴下する。混合物
を４０℃で３０分間攪拌する。

この混合物を２０℃で１８時間攪拌後、水１０００−に
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗して硫酸
マグネシウムで乾燥し、連続的フラスコ蒸発により濃縮
する。残渣をシリ、カゲル上、クロマトグラフィーに付
しく移動層ジエチルエーテル／トリエチルアミン（１０
：２））、白色結晶型として標記化合物を得る。融点８
７〜８９’Ｃ０ 実施例６ ２−（４−１０ロフエニル）−３−シクロプロピル−２
−アリルオキシ−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタンの製造。

上記実施例５の処理におけるヨウ化メチルの代りに臭化
アリルを用い、２０℃で反応させる代りに７０℃で１８
時間攪拌し、同様に処理して標記化合物を得る。融点５
８〜６０℃（白色結晶）。

実施例７ ２−（４−クロロフェニル−３−シクロフロヒル−２−
ベンジルオキシ−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４
−）リアゾール−１−イル）ブタンの製造。

上記実施例６の処理における臭化アリルの代りに臭化ベ
ンジルを用い、同様に処理して標記化合物を得る。融点
１３０〜１３２℃（白色結晶）。

実施例８ ２−Ｃ４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−２
−アセトキシ−３−メチル−１−（Ｉ　Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）ブタンの製造。

前記実施例５の処理におけるヨウ化メチルの代りに塩化
アセチルを用い、混合物を７０℃で２４時間攪拌し、同
様に処理し、生成物をジエチルエーテルから結晶化して
標記化合物を得る。融点１１７〜１１９℃（黄色結晶）
。

〔中間体〕

実施例９ ｌ−（４１０ロフエニル）−２−シクロプロピル−プロ
パン−１−オンの製造。

窒素雰囲気下、ＤＭＦ３０ｍ／中水素化ナトリウム２．
６１３０％懸濁液に、４−クロロフェニルシクロプヮピ
ルメチルケトン１５ｆの無水ＤＭＦ８０−溶液を滴下し
、混合物を２５〜３５℃で２時間攪拌する。これにヨウ
化メチル１５．３９を、室温で冷やしながら１５分以内
に流加し、混合物を２５〜３０℃で１５分間攪拌し、冷
水を加えた後、エーテルに溶解する。有機抽出物を水お
よび飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲル上
、ヘキサン／酢酸エチル（９８：２）でクロマトグラフ
ィーに付して精製し、標記化合物を得る。

４−クロロフェニル−（シクロプロピルメチル）−ケト
ンは、対応するアルコール体を硫酸／アセトン水溶液中
、三酸化クロムでジョーンズ酸化（Ｊｏｎｅｓ　　ｏｘ
ｙｄａｔｉｏｎ）することにより得ることができる。

実施例１０ １−Ｃ４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−２
−メチル−プロパン−１−オンの製造。

４−クロロフェニルシクロプロピルメチルケトン当量当
り、水素化ナトリウム２．４当量とヨウ化メチル３当量
を用い、実施例９と同様に処理し、生成物をシリカゲル
上、ヘキサン部分／酢酸エチル（９９：　１　）でクロ
マトグラフィー処理し、標記化合物を得る。ｎ２０−１
．５３９０゜実施例１１ ４−クロロフェニル−（１−シクロプロピル−シクロプ
ロピル）−ケトンの製造。

窒素雰囲気下、無水ＴＨＦ４０ｒｎｌ中水素化ナトリウ
ム４ｇ８０％懸濁液を攪拌する。おだやかに　・還流し
ながらこれに、無水ＴＨＦ　２５０ｍ／中４−クロロフ
ェニルー（シクロプロピルメチル）−ケトン２３．３ｇ
を４０分以内に滴下する。シリンジによりフェニルビニ
ルスルホキシド１５．８１ｎｌヲ、ゆっくり２０℃で加
え（発熱反応）、混合物を２０〜３０℃で２．５時間攪
拌する。生成した中間体（スルホキシド体）を１８時間
攪拌、還流して閉環し、生成物を形成させる。反応混合
物を０〜５℃に冷やして水２００−を滴下し、混合物を
ジエチルエーテルで抽出する。有機層を水で３回、飽和
塩化ナトリウム水溶液で１回洗い、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に６０℃で蒸発させる。

残渣をシリカゲル上、ヘキサン／酢酸エチル（８９：１
）によるクロマトグラフィーに付し、標配化合物純品を
得る。ｎＤ　＝１．５６０５゜またフェニルビニルスル
ホキシドの代りに、たとえばフェニルビニルスルホンま
たはジメチルビニルスルホニウム塩を用い、上記実施例
１１の操作を達成することができる。

実施例１２ 出発物質として４−クロロ−ベンジルアミドを用い、こ
れとシクロプロピル−メチル−ケトンを、水素化すｌ−
１）ラムの存在下に反応させ、得られた１−（４−クロ
ロフェニル）−１−シアノ−２−シクロプロピル−プロ
ペン−１をマグネシウム／メタノール／塩化アンモニウ
ムで還元して１−（４−クロロフェニル）−１−シアノ
−２−シクロプロピル−プロパンを製し、次いでこのシ
アノ化合物をアルカリ条件下、相間移動触媒の存在下に
酸素で酸化することにより、実施例９の標記化合物を得
る。状況（費用、環境など）により、この実施例の製造
法を選択することができる。

〔生物学的活性／殺菌剤的用途〕

１、温室内試験結果 次の試験結果（英国特許２０６４５２ＯＡに開示された
方法による試験法）は、本発明化合物の驚くべ（好まし
い殺菌活性を説明している。標準化合物はσ−シクロヘ
キシルメチルーα−（ｐ−メチルフェニル）−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール−１−エタノール（英国特許２
Ｏｆ＞４５２０ＡのＥｘ、２Ｚ　−２２）　テアル。結
果をＥＣ９０（すなわち噴霧適用後、困寄生病の９０％
抑制を許容する濃度）で表わす。

菌類基／農作物 Ｅｒｙｓｉｐｈｅ　／キュウリ　　　５８１（１３８Ｅ
ｒｙｇ−ｉｐｈｅ’／小麦　　　３　　４　　　５　　
３＞９００Ｐｏｄｏｓｐｈａｅｒａ／リンゴ　　　　６
５５３１２６Ｕｎｃｉｎｕｌａ　／ブドウ　　　　４　
　　６　　　１５　　　２　　　４６Ｕｒｏｍｙｃｅｓ
　／７メ　、、＜１　　＜１　　＜１　　１＜３０Ｓｅ
ｐｔｏｒｉａ　／小麦　　３９　　３２　　７２　３６
＞９００注、＊印：ジアステレオマー混合物 ２、野外条件下の病害抑制 更に野外条件下に実施例１の化合物の殺菌活性を評価し
た。６２　ｆ　ａ、　ｉ、／ｈａの施用量では、穀類作
物のウドノコ病の９０％以上抑制およびサビ病の９０％
抑制を許容し、２．６　’ｊ　ａ、ｉ　／ｈＡ’　　の
施用量では、ブドウのウドノコ病の９９％以上抑制を許
容する。

更に試験による評価で示される本発明化合物の殺菌活性
を次に列記する。

−それぞれ穀類作物とキュウリのウドンコ病菌および穀
類作物とコーヒーの木のウドンコ病菌に対するプロピコ
ナゾール（ｐｒｏｐｉｃｏｎａｚｏｌ　）に等しいかま
たはそれより活性良好、 −それぞれリンゴとブドウのウドンコ病菌およびリンゴ
の黒星病（ｖｅｎｔｕｒｉａ−）菌に対するフエナリモ
ール（ｆｅｎａｒｉｍｏｌ　）に等しいかまたはそれよ
り活性良好、 一就中コーヒーの木のサビ病菌に対するトリアジメフオ
７　（ｔｒｉａｄｉｍｅｆｏｎ　）より活性良好。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、新規α−〔アリール（アルキレン）＿ｍ〕−α−〔
   ＣＲ＿１Ｒ＿２−（ＣＨＲ＿３）＿ｎ−Ｒ＿４〕−１Ｈ
   −１，２，４−トリアゾールおよび−１Ｈ−イミダゾー
   ル−１−エタノール類〔ここに、 Ｒ＿１は非置換Ｃ＿１＿〜＿５アルキル、またはハロゲ
   ン、Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシ、フェニル−Ｃ＿１＿〜
   ＿３アルコキシ、フェノキシ、Ｃ＿１＿〜＿５アルキル
   チオ、フェニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルチオもしくは
   フェニルチオで置換されたＣ＿１＿〜＿５アルキル（こ
   れらの基中に要すれば存在することもあるフェニルはＣ
   ＿１＿〜＿５アルキル、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ＿１
   ＿〜＿５アルキル、Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシまたはハ
   ロゲン置換Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシで置換されていて
   もよい）、あるいは 非置換Ｃ＿２＿〜＿５アルケニル、ハロゲン置換Ｃ＿２
   ＿〜＿５アルケニル、非置換Ｃ＿２＿〜＿５アルキニル
   、またはハロゲン置換Ｃ＿２＿〜＿５アルキニル、ある
   いは非置換シクロアルキル、またはＣ＿１＿〜＿５アル
   キル置換シクロアルキル、あるいは 非置換フェニル、またはハロゲンもしくはＣ＿１＿〜＿
   ５アルキルから選ばれる置換基で置換されたフェニル、 Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ個別にＨまたはＲ＿１と
   同意義（ただしＲ＿１とＲ＿２は互いに結合してＣ＿３
   ＿〜＿７シクロアルキルを形成してもよい）、ｍは０ま
   たは１、 ｎは０、１または２、 Ｒ＿４は非置換Ｃ＿３＿〜＿７シクロアルキル、または
   Ｃ＿１＿〜＿５アルキル置換Ｃ＿３＿〜＿７シクロアル
   キルを表わす。〕とそのエーテル類およびエステル類の
   遊離型あるいは酸付加塩型、アルコレート型もしくは金
   属錯体型化合物。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ｍおよびｎ
   は第１項記載と同意義、 Ｒ＿５およびＲ＿６はそれぞれ個別にＨ；ハロゲン；非
   置換Ｃ＿１＿〜＿５アルキル、Ｃ＿２＿〜＿５アルケニ
   ル、Ｃ＿２＿〜＿５アルキニルまたはＣ＿１＿〜＿５ア
   ルコキシ（これらの基はハロゲン化されていてもよい）
   ；フェニルまたはフェノキシ（これらの基は非置換でも
   よく置換されていてもよい）；またはＮＯ＿２、Ｒ＿７
   はＨ、、Ｃ＿１＿〜＿５アルキルまたはハロゲン、Ｒ＿
   ８はＨまたはＣ＿１＿〜＿５アルキル、ＹはＣＨまたは
   Ｎを表わす。〕 で示される化合物とそのエステル類およびエーテル類の
   遊離型あるいは酸付加塩型、アルコレート型もしくは金
   属錯体型である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿４がシクロプロピルである特許請求の範囲第１
   または２項記載の化合物。 ４、（ａ）２−（４−クロロフェニル）−３−シクロプ
   ロピル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
   イル）ブタン−２−オール、 （ｂ）２−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピ
   ル−３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
   ル−１−イル）ブタン−２−オール である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、ＭはＨ、金属またはトリアルキルシリルを表わ
   し、Ｙは第２項記載と同意義。〕 で示される化合物と、２−〔アリール（アルキレン）ｍ
   〕−２−〔ＣＲ＿１Ｒ＿２−（ＣＨＲ＿３）＿ｎ−Ｒ＿
   ４〕−オキシラン化合物〔Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ
   ＿４、ｍおよびｎは第１項記載と同意義。〕、または該
   オキシラン化合物の反応性官能誘導体を反応させ、必要
   に応じて、得られたエタノール生成物をエーテル化また
   はエステル化し、得られた化合物の遊離型あるいは酸付
   加塩型、アルコレート型もしくは金属錯体型化合物を回
   収することを特徴とする第１項記載の化合物の製造法。 ６、実質的に後記実施例に記載されているような特許請
   求の範囲第５項記載の製造法。 ７、第５または６項通りの製造法による生成物。 ８、第１〜４および６項のいずれかの化合物の遊離型あ
   るいはその農業上許容される酸付加塩型、アルコレート
   型もしくは金属錯体型化合物、および農業上許容される
   希釈剤を含有せしめたことを特徴とする植物殺菌剤組成
   物。 ９、第１〜４および６項のいずれかに記載の化合物の遊
   離型あるいは農業上許容される酸付加塩型、アルコレー
   ト型もしくは金属錯塩型化合物の殺菌有効量を、植物病
   原菌抑制場所に適用することを特徴とする植物病原菌抑
   制方法。 １０、第１〜４および６項のいずれかに記載の化合物の
   遊離型あるいはその薬学的または獣医学的に許容される
   酸付加塩型、アルコレート型もしくは金属錯体型化合物
   、および薬学的または獣医学的に許容される希釈剤もし
   くは担体を含有させたことを特徴とする薬学的または獣
   医学的組成物。