FI97382C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI97382C
FI97382C FI891021A FI891021A FI97382C FI 97382 C FI97382 C FI 97382C FI 891021 A FI891021 A FI 891021A FI 891021 A FI891021 A FI 891021A FI 97382 C FI97382 C FI 97382C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
reaction
doublet
formula
compound
Prior art date
Application number
FI891021A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI891021A0 (fi
FI97382B (fi
FI891021A (fi
Inventor
Masayuki Iwata
Sadao Oida
Yawara Tajima
Noriko Takeda
Toshiyuki Konosu
Takeo Miyaoka
Hideo Takeshiba
Toshiro Nakanishi
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of FI891021A0 publication Critical patent/FI891021A0/fi
Publication of FI891021A publication Critical patent/FI891021A/fi
Publication of FI97382B publication Critical patent/FI97382B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI97382C publication Critical patent/FI97382C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C25/24—Halogenated aromatic hydrocarbons with unsaturated side chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

. 97382
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framstälining av som läkemedel användbara 1,2,4-triazolderivat 5
Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I):
10 N
/ \\ CH CH OH LR2
Il I I / N_N-CH2-C-CH _(I) 15 I \
Ar R1 [missä: 20
Ar tarkoittaa fenyyliryhmää tai fenyyliryhmää, jossa on yksi tai kaksi halogeenisubstituenttia; R1 tarkoittaa C1-C6 alkyyliryhmää tai kun L yhdessä vieressä olevan 25 OH-ryhmän ja siihen liittyvän etyleeniryhmän kautta muodostaa oksatso-lidiinirenkaan, se voi myös tarkoittaa vetyatomia; L tarkoittaa: . 30 (i) -C6 alkyleeniryhmää, tai (ii) ryhmää, jolla on kaava -N(R5)C0-, -N(R5)C0-CH-CH-, 35 -0-C0-, -0-C0-CH-CH-, -S-C0- tai -S-CO-CH-CH-, missä: R5 tarkoittaa vetyatomia tai Ci-C* alkyyliryhmää; tai molempia kohtia (i) ja (ii) peräkkäin; 40 2 97382 R2 tarkoittaa C^-Ce alkyyliryhmää, C^-Ce halogeenialkyyliryhmää, fe-nyyliryhmää tai fenyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituenteista,
Ci-C* alkyyli, 5 trifluorimetyyli, C1.3alkoksi, C1.2halogeenialkoks i, halogeeni, nitro, 10 syano, hydroksi, bentsyylioksi, hydroksimetyyli, - CO-R6, jossa R6 on alkyyli, 15 - CH2-OCO-R7 tai COOR7, jossa R7 on Cl.tl alkyyli, - SOrCH3, jossa r on 0, 1 tai 2 dialkyyliamino, jossa jokaisessa alkyylissa on 1-3 hiiliatomia; tai Ci-5 karboksyyliasyyliamino; 20 tai R2 - furyyli, tienyyli, pyridyyli, pyratsolyyli tai pyranyyli, joka on substituoitu kloorilla tai kahdella tai kolmella metyyliryh-mällä; 25 tai LR2 yhdessä on ryhmä La-R2a, jossa La on yksinkertainen sidos tai ryhmä L(i) ja R2a on atsidoryhmä, l-okso-2,3-dihydro-2-isoindolyyli-ryhmä tai ftalimidoryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä halogeeniatomilla; 30 tai « L, viereisen OH-ryhmän ja yhdistävän etyleeniryhmän kanssa, muodostaa oksatsolidiinirenkaan, joka 3-asemassa on substituoitu ryhmällä: 35 0
II
- (C)p-(CH=CH)q-Rz 11 3 97382 jossa R2 on kuten määriteltiin edellä ja kumpikin g ja fl on 0 tai 1; tai L yhdessä ryhmän R2 kanssa on tetrahydropyranyylioksiryhmä; tai 5 niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Esilläoleva keksintö koskee tapaa valmistaa sarjaa uusia triatsolijoh* dannaisia, joilla on sienimyrkyllistä aktiivisuutta farmaseuttisessa käytössä.
10
Esilläolevan keksinnön yhdisteet ovat EBI-sienimyrkkyjät eli sieni-myrkkyjä, jotka vaikuttavat ergosterolin biosynteesiä estävästi. Tämäntyyppistä aktiivisuutta omaavat sienimyrkyt ovat tunnettuja ja joillakin tiedetään olevan käyttöä ihmisten ja muiden eläinten eri-15 laisten sieni-infektioiden käsittelyssä, esimerkiksi pinta-aplikoi-malla kasviloisten aiheuttamien ihotautien käsittelyssä, tai sisäisesti käytettynä sisäisten sieni-tartuntojen käsittelyssä (mukaanluettuna opportunistiset tartunnat) erilaisissa sisäelimissä, kuten Candida suvun sieniä vastaan.
20
Tiettyjä tämän tyyppistä aktiivisuutta omaavia l-(l,2,4-triatsol-l-yyli)-2-aryyli-3-(substituoitu amino)-2-propanolijohdannaisia on esitetty US-patentissa 4 482 558. Nämä tunnetun tekniikan yhdisteet muistuttavat tiettyjä esilläolevan keksinnön yhdisteitä, mutta eroavat 25 niistä siinä, että esilläolevan keksinnön asiaankuuluvat yhdisteet ovat vähintään butanolijohdanaisia ja niillä voi olla vieläkin pitempi hiiliketju, kun taas tunnetun tekniikan yhdisteet ovat pelkästään propanolij ohdanna isiä.
30 Tiettyjä tämäntyyppisiä yhdisteitä on esitetty myös julkaisussa
Abstract Papers of the 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka (1986), sivu 9, ja muihin on viitattu itse symposiumissa, mutta näille yhdisteille ei ole ehdotettu mitään käyttöä ja erikoisesti ei ole ollenkaan esitetty sitä seikkaa, että yhdisteillä voisi olla käyttöä 35 sienimyrkkyinä.
t .
97382 4
Lisaksi tekniikan tasona mainitaan EP-A-122693 ja DE-A-3307218, jotka molemmat esittävät di-triatsolyyliyhdisteitä, jotka on yhdistetty propenyylisillalla. Julkaisu EP-A-097469 esittää yksinkertaisia triat-solyyliyhdisteitä, jotka on substituoitu aminopropyyliryhmällä ja 5 julkaisu DE-A-3406993 esittää aryylietyyli- ja aryylipropyylitriatso-leja. Kaikki nämä tekniikan tason yhdisteet ovat sienimyrkkyjä.
Sienitartuntoja voidaan käsitellä tai hoitaa eläimessä, erikoisesti imettäväisessä, joka voi olla ihminen, soveltamalla siihen sienimyr-10 kyllisesti tehokas määrä ainakin yhtä kaavan (I) yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetusta tuotteesta voidaan valmistaa farmaseuttinen sienimyrkky, joka käsittää sienimyrkyllisesti 15 tehokkaan määrän ainakin yhtä kaavan (I) yhdistettä tai sen happoadditiosuolaa seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimentimen kanssa.
Esilläolevan keksinnön yhdisteissä Ar tarkoittaa fenyyliryhmää tai 20 fenyyliryhmää, jossa on yksi tai kaksi substituenttia valittuna ryhmästä, joka käsittää halogeeniatomit. Halogeeniatomit voivat olla fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomeja, joista fluori- ja klooriato-meja suositellaan. Fenyyliryhmässä voi olla yksi tai kaksi substituenttia ja kun substituentteja on kaksi ne voivat olla samoja tai 25 erilaisia. Kun ryhmä on substituoitu, substituentit voivat olla fenyy-liryhmän missä tahansa käytettävissä olevassa asemassa, mutta mieluummin ne ovat toisessa 2- ja 4-asemista tai molemmissa.
Esimerkkejä suositeltavista valinnaisesti substituoiduista fenyyli-30 ryhmistä ovat fenyyliryhmä itse ja ryhmät 4-fluorofenyyli, 2-kloro-4-fluorofenyyli, 4-kloro-2-fluorofenyyli, 2,4-diklorofenyyli, 2,4-di-fluorofenyyli ja 4-klorofenyyli.
Kun R1 tarkoittaa alkyyliryhmää, se voi olla suoran tai haarautuneen 35 ketjun alkyyliryhmä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia ja esimerkkejä ovat ryhmät metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sec-butyyli, t-butyyli, pentyyli, isopentyyli, 2-metyylibutyyli, hek- 97382 5 syyli, isoheksyyli ja 2-metyylipentyyll, joista ryhmiä metyyli, etyyli, propyyli ja isopropyyli suositellaan ja metyyli- ja etyyliryhmät ovat kaikkein suositeltavimpia.
5 Kun R2 tarkoittaa 0χ-06 alkyyliryhmää tai Ci-Cg haloalkyyliryhmää, alkyyliryhmä voi olla kuten edellä on esimerkkinä annettu samojen ryhmien yhteydessä, joita R1 voi edustaa. Haloalkyyliryhmät voivat olla mitä tahansa niistä alkyyliryhmistä, joissa on ainakin yksi halogeenisubstituentti (esim. fluori, kloori, bromi tai jodi).
10
Edelläkuvatuista esilläolevan keksinnön yhdisteistä ovat suositeltavia yhdisteiden luokkia ne kaavan (I) yhdisteet, joissa: (A) Ar tarkoittaa fenyyliryhmää, jossa on yksi tai kaksi substituent-15 tia valittuna ryhmästä, joka käsittää halogeeniatomit; (B) Ar tarkoittaa fenyyliryhmää, jossa on yksi tai kaksi substituent-tia valittuna ryhmästä, joka käsittää fluori- ja klooriatomit; 20 (C) R1 tarkoittaa C1-C3 alkyyliryhmää; (D) R1 tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää; (E) R2 tarkoittaa fenyyliryhmää, jossa on yksi tai kaksi substituent-25 tia valittuna ryhmästä, joka käsittää halogeeniatomit ja trifluoro- metyyli-, trifluorometoksi- ja syanoryhmät.
Suositeltavampia yhdisteitä ovat ne, joissa Ar on kuten kohdassa (A) on määritelty, R1 on kuten kohdassa (C) on määritelty, R2 on kuten 30 kohdassa (E) on määritelty, ja kaikkein suositeltavimpia yhdisteitä .. ovat ne .joissa Ar on kuten kohdassa (B) on määritelty, Rl on kuten kohdassa (D) on määritelty, ja R2 on kuten kohdassa (E) on määritelty. Vielä suositeltavampia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on kuten kohdassa (D) on määritelty, ja R2 on kuten kohdassa (E) on määritelty ja Ar 35 tarkoittaa 4-klorofenyyliryhmää, 4-fluorofenyyliryhmää, 2,4-dikloro-fenyyliryhmää, 2,4-difluorofenyyliryhmää, 2-kloro-4-fluorofenyyliryh-. mää tai 4-kloro-2-fluorofenyyliryhmää.
6 P73S2
Esilläolevan keksinnön yhdisteet sisältävät välttämättä useita emäksisiä typpiatomeja ja ne voivat siksi muodostaa happoadditiosuoloja ja sellaiset suolat muodostavat osan esilläolevasta keksinnöstä. Sellaisten suolojen laadun suhteen ei ole mitään rajoitusta, edellyttäen että 5 ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, mikä merkitsee, kuten alalla on hyvin tunnettua, että niillä ei ole alentunutta aktiivisuutta (tai epäsuotavasti alentunutta aktiivisuutta) tai lisääntynyttä myrkyllisyyttä (tai epäsuotavasti lisääntynyttä myrkyllisyyttä) verrattuna kaavan (I) vapaaseen yhdisteeseen. Esimerkkejä sopivista suoloista 10 ovat: suolat epäorgaanisen hapon kanssa, kuten vetyhaloidin (esim. fluorivetyhappo, suolahappo, bromivetyhappo tai jodivetyhappo) tai typpihappo, perkloorihappo, rikkihappo tai fosforihappo; ja suolat orgaanisen hapon kanssa, kuten alemman alkyylisulfonihapon kanssa (esim. metaanisulfonihappo, trifluorometaanisulfonihappo tai 15 etaanisulfonihappo), aryylisulfonihappo (esim. bentseenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo), tai karboksyy1ihappo (esim. fumaarihappo, oksaalihappo tai maleiinihappo).
Esilläolevan keksinnön yhdisteet voivat esiintyä erilaisten optisten 20 isomeerien ja diastereomeerien muodossa johtuen asymmetristen hiili- atomien olemassaolosta molekyylissä. Optisia isomeerejä voidaan eristää käyttäen tavanomaisia optisen resoluution tekniikoita optisesti aktiivisten yhdisteiden saamiseksi. Diastereomeerit ja geometriset isomeerit voidaan eristää käyttäen tavanomaisia tekniikoita kuten . 25 uudelleenkiteytys tai kromatografia. Esilläoleva keksintö peittää sekä niiden yksityiset isomeerit että seokset (esim. raseemiset seokset), riippumatta siitä, onko ne saatu niiden synteesireaktiolla tai sekoittamalla. Jos yksityisiä isomeerejä tarvitaan, niitä voidaan valmistaa seoksista, kuten edellä on selitetty, tai niitä voidaan valmistaa 30 stereospesifisillä tai enantiospesifisillä tekniikoilla, kuten jäljem pänä on yksityiskohtaisemmin kuvattu.
Esimerkkejä keksinnön spesifisistä yhdisteistä annetaan seuraavissa kaavoissa (1-1) ja (1-2), joissa substituentit ovat kuten vastaavissa 35 taulukoissa 1, IA ja 2 on määritelty [eli taulukot 1 ja IA liittyvät kaavaan (1-1) ja taulukko 2 liittyy kaavaan (1-2)]. Taulukoissa, missä 97382 7 on esitetty viiva, se merkitsee suoraa sidosta. Seuraavia lyhenteitä on myöskin käytetty:
Ac asetyyli 5 i.Bu isobutyyli tBu t-butyyli
Bz bentsyyli
Et etyyli
Fur furyyli 10 Me metyyli
Moc metoksikarbonyyli
Np naftyyli
Ph fenyyli
Phtm ftalimido 15 Pyaz pyratsolyyli
Pyr pyridyyli
Tfm trifluorometyyli
Thi tienyyli
Thp tetrahydropyranyyli 20
N
25 / \\ CH CH OH R1
Il I I / N_N-CH2-C-CH (1-1) 30 Ar L-R2 35
O
II
N CH2 (C)p-(CH—CH)q-R2 / \\ / \ / 40 C CH O N (1-2)
Il I II
N N-CH2-C CH
~ I \
Ar R1 45 8
Taulukko 1
Yhd. Ar R1 L R2 Valmistettu 5 nro esimerkissä nro C 7 3 S 2 1-1 2,4-diCiPh Me -CONH- (4-FPh) 4 1-2 2,4-diCiPh Me -CONH- (4-C£Ph) 5,10,164,165 10 1-3 2,4-diCiPh Me -CONH- (2,4-diCiPh) 11 1-4 2,4-diCiPh Me -CONH- (4-TfmPh) 12,13 1-5 2,4-diCiPh Me -CONH- (2,4-diFPh) - 22 1-6 2,4-diCiPh Me -CONH- (4-N02Ph) 21 1-7 2,4-diCiPh Me -CONH- (4-NCPh) 20 15 1-8 2,4-diCiPh Me -CONH- (4-MocPh) 166 1-9 2,4-diCiPh Me -CONH- (4-MeSPh) 14 1-10 2,4-diCiPh Me -CONH- [4-MeS(0)Ph] 24 1-11 4-CiPh Me -CONH- (4-TfmPh) 69,103 1-12 2,4-diFPh Me -CONH- (4-FPh) 15 20 1-13 2,4-diFPh Me -CONH- (4-C£Ph) 16 1-14 2,4-diFPh Me -CONH- (4-TfmPh) 17,156,157 1-15 2,4-diFPh Me -CONH- (2,4-diFPh) 155 1-16 2,4-diFPh Me -CONH- (2-F-4-TfmPh) 65,158 1-17 2,4-diFPh Me -CONH- (4-TfmOPh) 159,160 25 1-18 2,4-diFPh Me -CONH- (2,3,4,5,6-pentaFPh) 18 1-19 2,4-diFPh Me -CONH- (4-NCPh) 67,101 1-20 2-F-4-CiPh Me -CONH- (4-CiPh) 163 1-21 2,4-diCiPh Me -CONH- (6-Ci-3-Pyr) 161 1-22 2,4-diCiPh Me -CONH- [4-(AcNH)Ph] 167
30 1-23 4-C£Ph Me -CONH- (4-NCPh) 158A
1-24 4-CiPh Me -CONH- (2-F-4-TfmPh) 70,104 ·: 1-25 2,4-diCiPh Me -CO-O- (4-C£Ph) 42 1-26 2,4-diCiPh Me -CO-S- (4-TfmPh) 46 1-27 2,4-diFPh Me -CH-CH-CONH- (4-C£Ph) 57 35 1-28 2,4-diFPh Me -CH-CH-CONH- (4-TfmPh) 55 1-29 2,4-diFPh Me -CO-S- (4-CiPh) 50 1-30 2,4-diFPh Me -CO-S- (4-TfmPh) 51
II
Taulukko 1 (jatk.) 9
Yhd. Ar R1 L R2 Valmistettu 5 nro esimerkissä nro 97382 1-31 2,4-diFPh Me -CO-S- (3-TfmPh) 52 1-32 2,4-diFPh Me -CO-S- (2-F-4-TfmPh) 53 10 1-33 2,4-diFPh Me -CH-CH-CO-S (4-CiPh) 54,162 1-34 2,4-diFPh Me -CONMe- (4-TfmPh) 59 1-35 2,4-diFPh Me -CONMe- (3-TfmPh) 168 1-36 2,4-diFPh Me -CONMe- (2-F-4-TfmPh) 60 1-37 2,4-diFPh Me -CH-CH-CONMe- (4-CiPh) 61 15 1-38 2,4-diFPh Me -CONH- (3-FPh) 105 1-39 2,4-diFPh Me -CONH- (3,4-diFPh) 106 1-40 2,4-diFPh Me -CONH- (2,5-diFPh) 107 1-41 2,4-diFPh Me -CONH- (3,5-diFPh) 108 1-42 2,4-diFPh Me -CONH- (2,6-diFPh) 109 20 1-43 2,4-diFPh Me -CONH- (2-TfmPh) 110 1-44 2,4-diFPh Me -CONH- tBu 111 1-45 2,4-diFPh Me -CONH- Ci2CH 112 1-46 2,4-diFPh Me -CONH- (2-Fur) 113 1-47 2,4-diFPh Me -CONH- (2-Thi) 114 25 1-48 2,4-diFPh Me -CONH- (4-Pyr) 115 1-49 2,4-diFPh Me -CONH- (2-Pyr) 116 1-50 2,4-diFPh Et -CONH- (4-CiPh) 117 1-51 2-F-4-CiPh Me -CONH- (4-TfmPh)- 118 1-52 2-F-4-CiPh Me -CONH- (2-F-4-TfmPh) 119 30 1-53 2,4-diCiPh Me -CONH- (2,3-diCiPh) 120 1-54 2,4-diCiPh Me -CONH- tBu 121 1-55 4-FPh Me -CONH- (4-CiPh) 122 1-56 2,4-diFPh Me -CONH- (4-tBuPh) 123 1-57 2,4-diFPh Me -CONH- (4-MeOPh) 124 35 1-58 2,4-diFPh Me -CONH- (4-MePh) 125 1-59 2,4-diFPh Me -CONH- 4-(NMe2)Ph 126 1-60 2,4-diFPh Me -CONH- (2-Np) 127
Taulukko 1 (jatk.) 10
Yhd. Ar R1 L R2 Valmistettu 5 nro esimerkissä nro 97382 1-61 2,4-diFPh Et -CONH- (2,5-diMe-3-Fur) 128 1-62 2,4-diFPh Et -CONH- (2,3,5-triMe-4-Pyaz) 129 10 1-63 2,4-diFPh Me -CONH- (4-BzOPh) 130 1-64 2,4-diFPH Me -CONH- (4-HOPh) 131 1-65 2,4-diFPh Me -CONH- Ph - 132 1-66 2,4-diFPh Me -CONH- 2-(HOCH2)Ph 133 1-67 2,4-diFPh Me -CONH- 2-(AcOCHz)Ph 134 15 1-68 2,4-diFPh Me -CONH- 4-(CHF2CF20)Ph 137 1-69 2-F-4-CiPh Et -CONH- (4-CiPh) 138 1-70 2,4-diC£Ph iBu -CONH- (4-CiPh) 201 1-71 2,4-diFPh Me - 4-C£Phtm- 135 1-72 2,4-diFPh Me -CO-O- (4-CiPh) 139 20 1-73 2,4-diFPh Me -CO-O- (4-TfmPh) 140 1-74 2,4-diFPh Me - (l-okso-2,3-dihydro- - 2-isoindolyyli 136 1-75 2,4-diCiPh Me -CH2-CONH- (4-TfmPh) 92 1-76 2,4-diC£Ph Me -CH2-CH=CH=CONH- (4-CiPh) 93 25 1-77 2,4-diC£Ph Me - -N3 2,8 1-78 4-C£Ph Me - -N3 63,141 1-79 2,4-diFPh Me - -N3 99,142,143,144 1-80 2-F-4-CiPh Me - -N3 145 1-81 4-F-2-C£Ph Me - -N3 146 30 1-82 4-FPh Me - -N3 147 1-83 4-BrPh Me - -N3 148 1-84 2,4-diFPh Et - -N3 149,150 1-85 2-F-4-C£Ph Et - -N3 151 1-86 4-F-2-C£Ph Et - -N3 152 35 1-87 2,4-diFPh Me -CH(Me)- -N3 83,86 1-88 2,4-diFPh Me -CH2- -N3 153 1-89 2,4-diFPh Me -(CH2)2- -N3 81 1-90 2,4-diCiPh Me -CH2- -N3 90,154
Yhd. Ar R1 L R2 Valmistettu 5 nro esimerkissä nro
Taulukko 1 (jatk.) 11
r 7 7 p. O
V V- L- 1-91 2,4-diFPh Me -CONH- [(4-AcNH)Ph] 19 1-92 2,4-diCiPh Me -CONH- (4-AcPh) 23 10 1-93 2,4-diFPh Me -CH-CH-CONH- (3-TfmPh) 56 1-94 2,4-diFPh Me -CONH- (3-TfmPh) 66 1-95 2,4-diFPh Me -CONH- (5-CM-2-Thi) 68 1-96 2-F-4-CiPh Et -CONH- (4-TfmPh) 170 1-97 2-Ci-4-FPh Me -CONH- (4-CiPh) 169 15 _ 20
Taulukko IA
25 Yhd. Ar R1 R2-L Valmistettu .. nro esimerkissä nro 1-98 2,4-diFPh Et 2-Thp-O- 202 30
Taulukko 2
Yhd. Ar R1 R2 E ä Esimerkki 5 nro nro 12 *-s r· ”7 f> Γ) y / 3 o z 2-1 2,4-diCiPh H 4-CiPh 00 26 2-2 2,4-diCiPh H 4-MeSPh 00 28 2-3 2,4-diCiPh H 4-MeS(0)Ph 00 29 10 2-4 2,4-diCiPh H 4-MeS02Ph 0 0 30 2-5 2,4-diFPh H 4-CiPh 10 32 2-6 2,4-diFPh H 2,4-diC<ePh 1 0' 33 2-7 2,4-diFPh Me 4-CiPh 10 39 2-8 2,4-diFPh Me 4-TfmPh 10 41 15 2-9 2,4-diFPh Me 2-F-4-TfmPh 10 78 2-10 2,4-diCiPh Me 4-CiPh 1 0 35,37 2-11 2,4-diFPh Me 2,3,4,5,6-pentaFPh 1 0 40 2-12 4-C£Ph Me 2-F-4-TfmPh 1 O 76 2-13 4-CiPh Me 4-TfmPh 1 1 75 20 2-14 2,4-diFPh Me 4-CiPh 11 71 2-15 2,4-diFPh Me 4-TfmPh 1 1 72 2-16 2,4-diFPh Me 3-TfmPh 1 1 73 25
Kaikkein suositeltavimmat yhdisteet farmaseuttiseen käyttöön ovat: 2-(4-Klorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-3 - [4-(trifluorometyyli )bentsoyyliamino] -2-butanoli; 30 2 -(2,4-Difluorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)- 3-[4-(trifluoro-metyyli)bentsoyyliamino]-2-butanoli; 2-(2,4-Difluorofenyyli)- 3-[2-fluoro-4-(trifluorometyyli)bentsoyy-35 1iamino]-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanoli; 11 97382 13 3-(4-Syanobentsoyyliamino)-2-(2,4-difluorofenyyli)-1-(1JJ-1.2,4-triat-sol-l-yyli)-2-butanoli; 2-(4-Klorofenyyli)-3-[2-fluoro-4-(trifluorometyyli)bentsoyyliamino]-1-5 (1H -1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanoli; 2-(2,4-Diklorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)-3-[4-(trifluorome-tyyli)bentsoyylitio] -2-butanoli; 10 3-(4-Klorosinnamoyyliamino)-2-(2,4-difluorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triat- sol-l-yyli)-2-butanoli; 2-(2,4-Difluorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-3-{N-metyyli-N,N-[4-(trifluorometyyli)bentsoyyli]amino}-2-butanoli; ja 15 2-(2,4-Difluorofenyyli)-3-{N-[2-fluoro-4-(trifluorometyyli)bentsoyy-li]-N-metyyliamino)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanoli.
Suositeltavia ovat myös edellämainittujen yhdisteiden happoadditio-20 suolat, erikoisesti oksalaatit, nitraatit ja vetykloridit.
Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava (IIIA): 25
N
/ \\
CH CH OH L' -ZH
Il I I / 30 N_N-CH2-C-CH (IIIA) I \
Ar R1 : [missä: 35 L' on yksinkertainen sidos tai ryhmä L(i) , R1 ja Ar ovat kuten edellä on määritelty; ja Z tarkoittaa happi- tai rikkiatomia tai ryhmää, jolla on kaava -NH-40 tai -N(CHReR9)-, missä R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin '97382 14 tarkoittaa vetyatomia tai etyyliryhmää] saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V): R2’-C00H (V) 5 (missä R2’ tarkoittaa mitä tahansa edellä R2:lle määritellyistä ryhmistä tai kaavan R2-CH-CH- ryhmää, ja R2 on kuten edellä on määritelty) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (I'): 10
N
/ \\ CH CH OH L’-ZC0R2’
Il I I / 15 N_N-CH2-C-CH (!') I \
Ar R1 20 (missä R1, R2’, Ar, L’ ja Z ovat kuten edellä on määritelty); tai (b) yhdiste, jolla on kaava (X'): 25
N
/ \\ CH CH OH NHR'
Il I I / 30 N_N-CHZ-C-CH (X') I \
Ar R1 35 (missä R1 ja Ar ovat kuten edellä on määritelty ja R' tarkoittaa vety-atomia tai ryhmää R2) * saatetaan reagoimaan formaldehydin kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (X"): 40 15 c7^c>o N CH, / \\ / \ CH CH O N-R'
Il I I / 5 N N-CH,-C-CH (X") I \
Ar R1 10 (missä R1, Ar ja R' ovat kuten edellä on määritelty) ja kun R' tarkoittaa vetyatomia, kaavan (Xn) yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (XVII) 15 R2-(CH-CH)n-COOH (XVII) (missä R2 on kuten edellä on määritelty, ja n on 0 tai 1) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (Ig): 20 N CH, 0
/ \\ / \ I
CH CH O N-C- (CH-CH)„-R2
Il I I / 25 N N-CH,-C-CH (Ig) I \
Ar R1 30 (missä R1, R2, Ar ja n ovat kuten edellä on määritelty.
Esilläolevan keksinnön yhdisteitä voidaan siis valmistaa erilaisilla tämäntyyppisen yhdisteen valmistuksessa tunnetuilla menetelmillä.
Yleisesti niiden valmistukseen valitun menetelmän tarkat yksityiskoh-35 dat riippuvat yhdisteen laadusta. Esimerkkejä suositeltavista prepa-ratiivisista menetelmistä on havainnollistettu seuraavissa menetelmissä A-L.
Kaavan (I) yhdisteitä, joissa R2 tarkoittaa suojattua hydroksiryhmää, 40 voidaan valmistaa suojaamalla hydroksiryhmä yhdisteessä, jolla on kaava (III): 16 Q 7 λ O O y! w^ z
N
/ \\
CH CH OR3 X_-OH
Il I I / 5 N_N-CH2-C-CH (III) I \
Ar R1 Käytetty reaktio riippuu tietenkin suojaryhmän laadusta ja sellaiset 10 reaktiot ovat alalla hyvin tunnettuja. Siten reaktioita suojaryhmien tuomiseksi on kuvattu esimerkiksi julkaisussa T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", julkaisija Wiley-Interscience Publications, erikoisesti luvussa 2, "Protection of the Hydroxy Group, including 1,2- and 1,3-diols", joka julkaisu esitetään tässä viitteenä.
15
Menetelmä A
Niitä kaavan (I) yhdisteitä, joissa Y tarkoittaa kaavan -O-CO- tai -O-CO-CH-CH- sisältävää ryhmää voidaan valmistaa esimerkiksi 20 niin, että yhdiste, jolla on kaava (IIIA):
N
25 / \\
CH CH OH L'-ZH
N N-CH2-C-CH (IIIA) I \ 30 Ar R1 • · [missä: L' on yksinkertainen sidos tai ryhmä L(ii), R1 ja Ar ovat kuten edellä 35 on määritelty; ja ·! Z tarkoittaa happi- tai rikkiatomia tai ryhmää, jolla on kaava -NH- tai -N(CHR8R9)-, missä R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai etyyliryhmää] saatetaan reagoimaan yhdisteen 40 kanssa, jolla on kaava (V): R2'-C00H (V) n 17 97352 (missä R2' tarkoittaa mitä tahansa edellä R2:lle määritellyistä ryhmistä tai kaavan R2-CH-CH- ryhmää, ja R2 on kuten edellä on määritelty) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (I'): 5
N
/ \\ CH CH OH L’-ZCOR2’
Il I I / 10 N_N-CH2-C-CH (I')
Ar R1 15 (missä R1, R2’, Ar, L’ ja Z ovat kuten edellä on määritelty).
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan (111A) dioliyhdisteen reaktio kaavan (V) karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta edellyttäen että 20 sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin rea-gensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: hiilivedyt, erikoisesti aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni; halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten mety-leenikloridi; ja eetterit kuten tetrahydrofuraani. Kun happoa itseään 25 käytetään, suosittelemille käytettäväksi sopivaa kondensointiainetta kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä emäksisen katalyytin, edullisesti amiinin kuten pyridiinin, trietyyliamiinin tai 4-(N,N-dimetyyliami-.. no)pyridiinin läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti kaavan (I) yhdistettä voidaan valmistaa saattamalla happokloridi, joka voi olla valmistettu 30 saattamalla kaavan (V) karboksyylihappo reagoimaan halogenointiaineen, kuten tionyylikloridin kanssa, reagoimaan kaavan (IIIA) yhdisteen kanssa emäksen läsnäollessa. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio • · 35 lämpötilassa -20 °C:sta ympäristön lämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 10 minuutista 1 tuntiin.
40 18 97382
Menetelmä B
Niitä kaavan (I) yhdisteitä, joissa L tarkoittaa rikkiatomia sisältävää (ii)-ryhmää, voidaan valmistaa esimerkiksi kuten seuraavassa reak-5 tiokaaviossa B on kuvattu: REAKTIOKAAVIO- β: OH ^ OH f \ / [ OH Valhejh_ * J y OS02CH3 N Är ^=N Ar (IV] (VI) 0nv/r1
Vaihe B2| 1 J } Vaihe B3l ^=H Ar (Yli) ^ °H<Rl \ ji sch2 —\0/ 0CH3 Vaihe BA.
^=H Ar N-/ mu) 0H ^ oh^r1
Vaihe B5^ ''^S C 0 R2'
Ar · ^=H Ar (IX) (Ib)
II
97382 19
Ylläolevissa kaavoissa R1, R2’ ja Ar ovat kuten edellä on määritelty.
Siten tämän reaktiokaavion vaiheessa B1 kaavan (VI) metaanisulfonaat-tia valmistetaan saattamalla kaavan (IV) dioliyhdiste reagoimaan me-5 taanisulfonyylikloridin kanssa inertissä liuottimessa emäksen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaat-10 tiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi; ja nitriilit kuten asetonit-riili. Samoin ei ole erityistä rajoitusta käytetyn emäksen suhteen, koska sen oleellisena funktiona on sitoa reaktion aikana muodostunut kloorivety, mutta esimerkkeihin sopivista emäksistä kuuluvat amiinit kuten trietyyliamiini ja pyridiini.
15
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktio-lämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa -20 °C:sta 50 °C:een. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riip-20 puen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 8 minuutista 3 tuntiin.
. 25 Vaiheessa B2 tuloksena oleva kaavan (VI) metaanisulfonaatti saatetaan reagoimaan emäksen kanssa metaanisulfonyylioksiryhmän ja viereisen hydroksiryhmän poistamiseksi metaanisulfonihappona ja kaavan (VII) oksiraanin tuottamiseksi. Tässä reaktiossa käytettävän emäksen suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen että se ei vaikuta molekyylin 30 muihin osiin. Esimerkkejä ovat sellaiset emäksiset alkalimetalliyhdis-. teet kuten natriumhydroksidi ja natriumhydridi. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit kuten tetrahydrofu-35 raani; rasvahappoamidit kuten dimetyyliformamidi; ja sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi.
20 973S2
Vaiheessa B3 kaavan (VII) oksiraani saatetaan reagoimaan natrium j>-metoksibentsyylitiolaatin kanssa kaavan (VIII) tioeetterijohdannaisen valmistamiseksi. Reaktio suoritetaan edullisesti kuumentamalla natrium g-metoksibentsyylitiolaatin liuosta (joka voi olla valmistettu sekoit-5 tamalla ekvimolaariset määrät natriumhydridiä ja p-metoksibentsyyli* merkaptaania) sopivassa liuottimessa kaavan (VII) oksiraanin kanssa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista 10 ovat: eetterit kuten tetrahydrofuraani; rasvahappoani idit kuten dime-tyyliformamidi; ja sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 40 °C:sta 100 °C:een. Reaktioon tarvit-15 tava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa tavallisesti riittää aika 30 minuutista 5 tuntiin. Suo-sittelemme käytettäväksi 1-3 moolia natrium p-metoksibentsyylitui-20 olaattia kutakin kaavan (VII) yhdisteen moolia kohti. Kaavan (VIII) tioeetteriyhdistettä voidaan valmistaa eristämättä kaavan (VII) oksi-raanivälituotetta kun käytetään enemmän kuin kaksi moolia natrium p-metoksibentsyylitiolaattia kutakin kaavan (VI) metaanisulfonaatin moolia kohti.
25 ’ Vaiheessa B4 valmistetaan kaavan (IX) merkaptaanijohdannaista kaavan (VIII) tioeetterijohdannaisesta saattamalla kaavan (VIII) tioeetteri-johdannainen kosketukseen vahvan hapon kanssa j>-metoksibentsyyliryhmän poistamiseksi. Reaktio voidaan suorittaa käsittelemällä kaavan (VIII) 30 yhdistettä trifluorometaanisulfonihapolla trifluoroetikkahapossa ka-. tionipuhdistusaineen kuten anisolin läsnäollessa. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa -20 °C:sta 50 °C. Reaktioon tarvittava 35 aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen • että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuh- 97382 21 teissä yleensä riittää aika 10 minuutista 3 tuntiin, mutta tavallisesti reaktio on lopussa huoneenlämpötilassa 30 minuutissa.
Vaiheessa B5 kaavan (Ib) tioesteriyhdistettä valmistetaan kaavan (IX) 5 merkaptaaniyhdisteestä. Tämä reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (IX) yhdiste reagoimaan karboksyy1ihapon kanssa, jolla on kaava (V): R2'-C00H (V) 10 (missä R2' on kuten edellä on määritelty) inertissä liuottimessa emäksisen katalyytin, kuten pyridiinin, trietyyliamiinin tai 4-(N,N-dime-tyyliamino)pyridiinin läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei 15 ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni; halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaat-tiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi; ja eetterit kuten tetrahyd-rofuraani. Kun karboksyylihappoa itseään käytetään, suosittelemme myös 20 käytettäväksi sopivaa kondensointiainetta, esimerkiksi disykloheksyy-likarbodi-imidiä. Kaavan (Ib) tioesteriyhdistettä voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan (IX) yhdiste reagoimaan happokloridin kanssa, joka voi olla valmistettu kaavan (V) yhdisteen reaktiolla tionyyliklo-ridin kanssa emäksen läsnäollessa.
25
Menetelmä C
Kaavan (I) yhdisteitä, joissa -R2 tarkoittaa atsidoryhmää ja kaavan (I) yhdisteitä, joissa on kaavan -NHCO- ryhmä, voidaan valmistaa esi-30 merkiksi kuten seuraavassa reaktiokaaviossa C on esitetty: 22 . 97382 reaktiokaavio q;
OH X
\ / T 0S02ch3 Vaihe Cl '=N Ar (VI) °'v/Rl OH /r1
Vaihe C2 »^II/XX
V/ -- \_ / T n3 H A r '— A r (VII) lie) oh Rl
Vaihe C3 H j Vaihe ^ ^=N Ar (X) OH /Rl K'i^,|/^Ns'/,^SHHC0R21 '“H Ar (Id) il . 97382 23
Edelläolevissa kaavoissa R1, R2’ ja Ar ovat kuten edellä on määritelty· Tässä reaktiokaaviossa vaiheessa B1 kuvattu kaavan (VI) metaanisulfo-5 naattijohdannainen saatetaan reagoimaan natriumatsidin tai litiumat-sidin kanssa kaavan (Ie) atsido-alkoholijohdannaisen valmistamiseksi kaavan (VII) epoksivälituotteen kautta. Kaavan (Id) amidiyhdiste voidaan sitten tarvittaessa valmistaa kaavan (Ie) atsidiyhdisteen pelkistyksellä kaavan (X) aminoalkoholijohdannaisen saamiseksi, joka saate-10 taan sitten reagoimaan kaavan (V) karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa.
Vaiheissa Cl ja C2, missä kaavan (Ie) yhdistettä valmistetaan kaavan (VI) metaanisulfonaattiyhdisteestä kaavan (VII) oksiraaniyhdisteen 15 kautta. reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: polaariset liuottimet, erikoisesti rasvahappoamidit kuten dimetyyli-20 formamidi tai dimetyyliasetamidi; ja sulfoksidit kuten dimetyylisul-foksidi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilasta käytetyn liuottimen kiehumislämpötilaan ja vielä . 25 mieluummin lämpötilassa 70-130 °C. Reaktioon tarvittava aika voi myös ' vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktioläm- pötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 1 tunnista 15 tuntiin. Suosittelemme käytettäväk-30 si 2-5, mieluummin 2-3 moolia natriumatsidia tai litiumatsidia kutakin . kaavan (VI) yhdisteen moolia kohti. Reaktio suoritetaan ammoniumhali- din, edullisesti ammoniumkloridin läsnäollessa, mieluummin 1-1,5 moolia ammoniumhalidia mainitun kaavan (VI) yhdisteen moolia kohti. Jos reaktio keskeytetään pian sen aloittamisen jälkeen tai jos käytetään 35 vain 1 mooli atsidia tai jos kaavan (VII) oksiraanivälituote voidaan ottaa talteen ja tämä voidaan saattaa reagoimaan jälleen natriumatsi- 24 97382 din tai litiumatsidin kanssa ammoniumkloridin läsnäollessa kaavan (Ie) yhdisteen saamiseksi.
Vaihe C3, jossa kaavan (X) yhdistettä valmistetaan kaavan (Ie) yhdis-5 teestä, voidaan suorittaa, ja tavallisesti suoritetaan katalyyttisellä pelkistyksellä vedyn läsnäollessa. Reaktiossa voidaan käyttää mitä tahansa tämän tyyppisessä reaktiossa tavallisesti käytettyä katalyyttiä ja esimerkkejä ovat palladium hiilellä, platina tai Raney-nikkeli. Reaktio suoritetaan normaalisti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän 10 liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli tai etanoli; esterit kuten etyyliasetaatti; ja eetterit kuten tetrahydrofuraani. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alu-15 eella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio suunnilleen huoneenlämpötilassa. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan 20 edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa tavallisesti riittää aika 30 minuutista 5 tuntiin, edullisesti 30 minuutista 2 tuntiin.
Vaihtoehtoisesti kaavan (Ie) yhdiste voidaan saattaa reagoimaan rikkivedyn tai 1,3-propaaniditiolin kanssa liuottimessa (esimerkiksi 25 metyleenikloridi) ja orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
Vaiheessa C4 kaavan (Id) amidiyhdistettä valmistetaan saattamalla kaavan (X) yhdiste reagoimaan kaavan (V) karboksyylihapon tai sen 30 reaktiivisen johdannaisen kanssa. Tämä reaktio on oleellisesti sama ja
, voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin edellä menetelmässä A
• » kuvattu reaktio.
Niitä kaavan (I) yhdisteitä, joissa L tarkoittaa kaavan -N(R5)C0- tai 35 -N(R5)C0-CH-CH- ryhmää, missä R5 tarkoittaa alkyyliryhmää ja m on 0, nimittäin kaavan (Ie) yhdisteitä, voidaan valmistaa esimerkiksi kuten .· on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa D: « 11 97382 25 REAKTIOKAAVIO 0: OH R8 + \=0 01, \ I /
Ar r9X
(XI IXI) R8 r9 ___-NH - ^=/ ir r)
(XIII
OH
*\^1 /^Nv'/X^hhchr8r9 d3u ^=N Ar (XIII) r1
OH /K
* ,N j N-CO-R2 ^-=)1 Ar I Q q " CHR°Ra (Ie) 26 97382
Ylläolevissa kaavoissa: R1, R2’ ja Ar ovat kuten edellä on määritelty; ja 5 R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai metyyli- tai etyyliryhmää.
Tässä reaktiokaaviossa kaavan (Ie) N-alkyyliamidiyhdistettä voidaan valmistaa saattamalla kaavan (X) aminoalkoholiyhdiste (kuvattu mene-10 telmän C vaiheessa C3) reagoimaan kaavan (XI) aldehydi- tai ketoni- yhdisteen kanssa kaavan (XII) syklisen yhdisteen valmistamiseksi (vaihe Dl), joka pelkistetään renkaan saattamiseksi aukeamaan ja siten kaavan (XIII) (vaihe D2) N-alkyyliaminoyhdisteen saamiseksi, ja sitten saattamalla tuloksena oleva kaavan (XIII) yhdiste reagoimaan kaavan 15 (V) karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, tarvit taessa sopivan kondensointiaineen läsnäollessa (vaihe D3).
Vaiheessa Dl kaavan (XII) oksatsolidiiniyhdistettä valmistetaan saattamalla kaavan (X) amino-alkoholiyhdiste reagoimaan kaavan (XI) 20 aldehydi- tai ketoniyhdisteen kanssa. Esimerkkejä sopivista aldehydi-tai ketoniyhdisteistä ovat formaldehydi, asetaldehydi ja propionalde-hydi, mutta tämän yhdisteen tarkka laatu riippuu lopullisesta yhdisteestä, joka halutaan valmistaa. Suosittelemille käytettäväksi 1-1,5 moolia kaavan (XI) karbonyyliyhdistettä kaavan (X) yhdisteen moolia 25 kohti. Reaktio suoritetaan edullisesti lämmittämällä ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni tai 30 tolueeni. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 50 °C:sta käytetyn liuottimen kiehumislämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reak-35 tiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 30 minuutista 3 tuntiin.
n 97382 27
Vaiheessa D2 kaavan (XIII) yhdistettä valmistetaan kaavan (XII) syklisestä yhdisteestä saattamalla kaavan (XII) yhdiste reagoimaan li-tiumalumiinihydridin ylimäärän kanssa inertissä liuottimessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, 5 edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani.
Vaiheessa D3 tuloksena oleva kaavan (XIII) amino-alkoholi alistetaan 10 sen aminoryhmän asylointiin käyttäen kaavan (V) karboksyylihappoa tai sen reaktiivista johdannaista. Tämä reaktio on oleellisesti sama ja voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin edellä Menetelmässä A kuvattu reaktio.
15 Edelläolevissa reaktiokaavoissa lähtöaineena käytettyä kaavan (IV) yhdistettä voidaan valmistaa helposti tunnetulla menetelmällä [katso Abstract Papers of the 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka, sivu 9 (1986)].
20 Tuloksena olevat edellä kuvatuilla prosesseilla valmistetut yhdisteet tulevat normaalisti olemaan raseemisia seoksia. Niitä voidaan haluttaessa käyttää sellaisinaan.
Vaihtoehtoisesti voidaan suorittaa optinen resoluutio lisäämällä opti-25 sesti aktiivista happoa, kuten i-kamforisulfonihappoa kaavan (I), (IV), (VI)-(X), (XII) tai (XIII) rasemaattiin kiteisen suolan muodostamiseksi, jonka jälkeen seuraa optisesti aktiivisen yhdisteen erotus.
Menetelmä E 30
Niitä kaavan (I) yhdisteitä, joissa OH ja L-R2 yhdessä tarkoittavat ryhmää, jolla on kaava (II): 0
35 II
CH2 (C)p-(CH—CH)q-R2 / \ /
N
I di) 28 97382 (missä R2 on kuten edellä on määritelty ja £ Ja £ ovat kumpikin 0, nimittäin kaavan (If) yhdisteitä, voidaan valmistaa esimerkiksi seu-raavassa reaktiokaaviossa E esitetyllä menetelmällä: 5 REAKTI0KAAVI0 E: °\R1 + H2H— R2 v°lhe E1»
w I
IXIV] (Vili OH r1 η^η/\]Χηηβ2 VaiheJj.
W Ar ( + CH201 (XV) Λ'ΧΟ·'1 ^=Ν Ar X i R1 (H) I! 97382 29
Ylläolevissa kaavoissa R1, R2 ja Ar ovac kuten edellä on määritelty.
Siten kaavan (If) oksatsolidiiniyhdistettä voidaan valmistaa saattamalla kaavan (VII) oksiraaniyhdiste reagoimaan kaavan (XIV) aminoyh-5 disteen kanssa ja sitten saattamalla tuloksena oleva kaavan (XV) ami-no-alkoholi reagoimaan formaldehydin kanssa.
Vaiheessa El kaavan (XV) yhdistettä valmistetaan saattamalla kaavan (VII) oksiraaniyhdiste reagoimaan kaavan (XIV) aminoyhdisteen kanssa.
10 Tämä reaktio suoritetaan edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni. Se 15 voidaan myös suorittaa tarvittaessa ilman, että liuotinta on läsnä.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktioläm-pötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 70 °C:sta 150 °C:-een. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen 20 monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Suosittelemille käytettäväksi 1-5 moolia kaavan (XIV) aminoyhdis-tettä kutakin kaavan (VII) oksiraaniyhdisteen moolia kohti.
Vaiheessa E2 kaavan (If) oksatsolidiiniyhdistettä valmistetaan saat-. 25 tamalla kaavan (XV) amino-alkoholiyhdiste reagoimaan formaldehydin " kanssa. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käy tettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aro-30 maattiset hiilivedyt kuten bentseeni tai tolueeni, mutta muitakin voidaan käyttää. Reaktiossa sovellettua formaldehydiä käytetään edullisesti 1-3 moolia, mieluummin 1-1,5 moolia kutakin kaavan (XV) yhdisteen moolia kohti. Formaldehydi voidaan käyttää formaliinina tai para-formaldehydinä. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja 35 tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 50 °C:sta käytetyn liuottimen kiehumislämpötilaan ja reaktiossa syntyvä . 97382 30 vesi voidaan poistaa atseotrooppisesti. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reak-tiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, 5 tavallisesti riittää aika 30 minuutista 3 tuntiin.
Menetelmä F
Niitä kaavan (I) N-asyylioksatsolidiiniyhdisteitä, joissa OH ja L-R2 10 yhdessä tarkoittavat edellä määriteltyä kaavan (II) ryhmää (missä: R2 on kuten edellä on määritelty; on 1; ja £ on 0 tai 1), nimittäin kaavan (Ig) yhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavassa reak-tiokaaviossa F esitetyllä menetelmällä: 15 reaktiokaavio F: M o—.
?^\A„u Vaihe F1 uu w I .N:,' (X) (XYI)
Vaihe P2 [+r2-ich=chi„-cooh]
(XVIII
Ar \fil 8 dg) il 31 . 973S2
Ylläolevissa kaavoissa R1, R2, q ja Ar ovat kuten edellä on määritelty.
Lähtöaine tätä reaktiokaavaa varten on kaavan (X) yhdiste, joka voi 5 olla valmistettu kuten reaktiokaavion C vaiheessa C3 on kuvattu. Tämä kaavan (X) amino-alkoholiyhdiste kondensoidaan sitten formaldehydin kanssa saaden kaavan (XVI) syklistä yhdistettä, joka saatetaan sitten reagoimaan kaavan (XVII) karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa, tarvittaessa sopivan kondensointiaineen läsnäollessa.
10 Tämän reaktiokaavion vaiheessa F1 formaldehydi saatetaan, reagoimaan kaavan (X) amino-alkoholiyhdisteen kanssa kaavan (XVI) oksatsolidiinin valmistamiseksi. Reaktio on sama ja voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin edellä reaktiokaavion E vaiheessa E2 kuvattu reaktio.
15
Tuloksena olevan kaavan (XVI) yhdisteen reaktio kaavan (XVII) karboksyylihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa vaiheessa F2 antaa kaavan (Ig) N-asyylioksatsolidiiniyhdistettä. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti kondensointiaineen kuten disykloheksyylikarbodi-imidin 20 läsnäollessa. Suosittelemille käytettäväksi 1-2 moolia kaavan (XVII) karboksyylihappoa ja kondensointiainetta kutakin kaavan (XVI) yhdisteen moolia kohti. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon 25 tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni; eetterit kuten tetra-hydrofuraani; ja halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitil-30 linen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa -20 °C:sta käytetyn liuottimen kiehumis-lämpötilaan, edullisesti 0 °C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta.
Vaihtoehtoisesti kaavan (Ig) yhdistettä voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XVI) yhdiste reagoimaan happokloridin kanssa, joka voi olla 35 32 97382 valmistettu saattamalla kaavan (XVII) karboksyylihappo reagoimaan tionyylikloridin tai fosforipentakloridin kanssa.
Kun betseeniä, tetrahydrofuraania, metyleenikloridia tai sen tapaista 5 käytetään liuottimena jompaa kumpaa vaihtoehtoista reaktiota varten vaiheessa F2, reaktio suoritetaan edullisesti emäksen, edullisesti orgaanisen amiinin kuten trietyyliamiinin läsnäollessa. Pyridiiniä voidaan myös käyttää liuottimena reaktiossa, jolloin lisäamiini ei ole välttämä töntä.
10
Niitä kaavan (I) yhdisteitä, joissa R2 tarkoittaa fenyyliryhmää tai aromaattista heterosyklistä ryhmää, jossa on -S0+R7 substituentti (£ ja R7 ovat kuten edellä on määritelty) voidaan valmistaa hapettamalla vastaavaa yhdistettä, missä R2 tarkoittaa fenyyliryhmää tai aromaat-15 tista heterosyklistä ryhmää, jossa on vastaava - SR7-substituentti, käyttäen perhappoa (esimerkiksi peretikkahappoa tai 3-kloroperbentsoe-happoa) tavanomaisella tavalla.
Niitä kaavan (I) yhdisteitä, joissa kaavan -Yn-R2 ryhmä tarkoittaa 20 kaavan -0S02R* ryhmää, voidaan valmistaa reaktiolla, joka on analoginen edellä reaktiokaavion B vaiheessa B1 kuvatulle reaktiolle, mutta käyttäen vaihtoehtoista substituoitua sulfonyylihalidia, erikoisesti kloridia, jossa substituentti vastaa ryhmää R\ metaanisulfonyyliklo-ridin sijasta.
25
·· Menetelmä G
Kaavan (I) yhdisteitä, voidaan valmistaa kuten seuraavassa reaktiokaa-viossa G on kuvattu: 30
II
- 97382 33 REAKTIOKAAVIO g;
f HO I H HO I H
H0 UH Vaihe 62.
u^u/S/Xj^ ei OH Iri T OM s V_ / T --— Ar Ar H Ar (XIX) (XXI) (XVIII) J +
HO i^H HO , H
rri^TT
Ar OH Ar 0Ms l (XXI (XXII) HO ι,Η I y y i l Vaihe g 3 (xxu-- Trr | n3
Ar (XXIII)
HO I.H
(XXII1 —e63~ Trj/x|>Y
Ar N3 (XXIY)
HO I / H HO | .H
^a|a/ Vaihe st. ^./sps^, Valhe S5.
Ar Ar ° IXVIII) (XXV)
V
«TT
Ar OH IXX) 97382 34 _ REAKTIOKAAVIO g (jatk. j
HO I H
Vaihe 66 . Vaihe a - fri [ CHO ~^· —
Ar 4r (XVIIl) ,χχνπ
Tf|^-^<^0>IVaihe 68. Ir|/Xp<^"3 Vaihe S3
Ar (XXVI11 (XXYIII1
Vaihe S10 ,wX>cor2 4r ™ Tr
ίχχκι (XXXI
97382 35
Edelläolevissa kaavoissa:
Tri tarkoittaa lH-l,2,4-triatsol-l-yyliryhmää; 5 Ms tarkoittaa metaanisulfonyyliryhmää; ja Ar ja R2 ovat kuten edellä on määritelty.
Vaiheen G1 ensimmäinen puolisko käsittää kaavan (XVIII) yhdisteen 10 hydroboraation, nimittäin reaktantin lisäämisen tämän yhdisteen kak-soissidokseen, joka reaktantti voi olla esimerkiksi diboraani (B2H6) , boraani/dimetyylisulfidikompleksi (BH3.SMe2) tai 9-borabisyklononaani (9-BBN). Reaktio suoritetaan normaalisti liuottimessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen 15 että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit kuten tetrahydrofuraani. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa -20 20 °C - 60 °C. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagens-sien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 15 minuutista 5 tuntiin.
25 · Tämän vaiheen G1 toinen puolisko käsittää boorin hapettavan eliminoinnin kaavan (XIX) tai (XX) alkoholin saamiseksi. Tämä voidaan suorittaa käsittelemällä vaiheen ensimmäisen puoliskon reaktiotuotetta vetyperoksidilla aikalisissä olosuhteissa. Reaktio voi tapahtua laajalla 30 lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0 - 60 °C. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio 35 suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 1-5 tuntia.
36 97382 Tämän vaiheen tuote voidaan puhdistaa helposti pylväskromatografiällä. Vaiheessa G2 kaavan (XIX) tai (XX) alkoholi saatetaan reagoimaan metaanisulfonyylikloridin kanssa kaavan (XXI) tai (XXII) metaanisul-fonaatin valmistamiseksi. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa.
5 Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi; nitriilit kuten asetonitriili; ja 10 orgaaniset amiinit kuten pyridiini. Reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan aineen kuten trietyyliamiinin läsnäollessa (vaikka tämä ei ole välttämätöntä liuottimen ollessa pyridiini tai muu samantapainen orgaaninen amiini). Suosittelemille käytettäväksi 1-1,5 ekvivalenttia metaanisulfonyylikloridia kutakin kaavan (XIX) tai (XX) yhdisteen 15 moolia kohti. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa -20 °C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta 20 ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 5 minuutista 2 tuntiin.
Vaihe G3 käsittää kaavan (XXI) tai XXII) metaanisulfonaatin reaktion 25 litiumatsidin tai natriumatsidin kanssa kaavan (XXIII) tai (XXIV) atsidoyhdisteen muodostamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti käyttäen 1-3 ekvivalenttia atsidia kutakin kaavan (XXI) tai (XXII) metaanisulfonaatin moolia kohti. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole 30 mitään erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: rasvahappoamidit kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; ja sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktioläm-35 pötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 50 °C:sta 100 °C:-een. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen
II
97382 37 monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 1-3 tuntiin.
5
Vaiheet G4 ja G5 tarjoavat vaihtoehtoisen menetelmän kaavan (XX) yhdisteen valmistamiseksi. Siten vaihe G4 käsittää kaavan (XVIII) yhdisteen epoksidoinnin käyttäen hapetusainetta kuten peroksidia kaavan (XXV) yhdisteen saamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti li-10 uottimessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi. Suosittelemille käytet-15 täväksi 1-1,5 ekvivalenttia peroksidia, kuten peretikkahppoa tai g-kloroperbentsoehappoa kutakin kaavan (XXV) yhdisteen moolia kohti.
Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktioläm-pötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C:sta 50 °C:een, 20 edullisesti huoneenlämpötilassa. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 30 minuutista • 25 3 tuntiin.
• i
Vaihe G5 käsittää kaavan (XXV) epoksiyhdisteen pelkistyksen kaavan (XX) diolin saamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti liuot-timessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä 30 rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani. Suositeltava pelkistysaine on litiumalumiinihydridi, jota käytetään edullisesti 0,5-2 mooliekvivalenttia laskettuna kaavan (XXV) 35 yhdisteestä. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C:sta 38 973S2 käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktio lämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, 5 tavallisesti riittää aika 30 minuutista 3 tuntiin.
Vaihe G6 käsittää kaavan (XVIII) yhdisteen hapettamisen vinyyliryhmän muuttamiseksi formyyliryhmäksi kaavan (XXVI) yhdisteessä. Tämä voidaan saavuttaa esimerkiksi otsonidin valmistuksella ja sitten otsonidin 10 hajotuksella kaavan (XXVI) yhdisteen saamiseksi. Reaktio otsonin kanssa voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa. Käytettävän-liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin rea-gensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenoidut 15 hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi; ja esterit kuten etyyliasetaatti, ensin tuomalla otsonia systeemiin. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 20 -78 °C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktioläm-pötilasta ja reagenssien laadusta. Tuloksena oleva otsonidi alistetaan sitten pelkistävään hajotukseen, esimerkiksi dimetyylisulfidillä.
25 Vaihtoehtoisesti kaavan (XVIII) lähtöaine voidaan liuottaa sopivaan • · liuottimeen, kuten dioksaanin ja veden seokseen ja sitten hapettaa 2-4 ekvivalentilla natriummetaperjodaattia ja katalyyttisellä määrällä osmiumtetraoksidia. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta.
30 Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa . 0-50 °C. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riip puen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 3 35 tunnista 10 tuntiin.
39
p 7 7 ^ O
y / O o z
Vaihe G7 käsittää formyyliryhmän pelkistämisen kaavan (XXVI) yhdisteessä hydroksimetyyliryhmäksi kaavan (XXVII) yhdisteessä. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta, edel-5 lyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli tai etanoli, käyttäen sopivaa pelkistysainetta, esim boorihydridiä. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta.
10 Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa -30 °C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpöti-lasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, taval-15 lisesti riittää aika 5-30 minuuttia.
Vaihe G8 käsittää kaavan (XXVII) yhdisteen hydroksiryhmän muuttamisen atsidoryhmäksi kaavan (XXVIII) yhdisteessä. Tämä reaktio on yhdistelmä Vaiheista G2 ja G3 ja se voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa ja 20 käyttäen samoja reagensseja.
Vaihe G9 käsittää kaavan (XXVIII) yhdisteen katalyyttisen hydrauksen käyttäen katalyyttiä, kuten hiilellä olevaa palladiumia, platinaa tai Raney-nikkeliä kaavan (XXIX) yhdisteen saamiseksi. Tämä reaktio on 25 oleellisesti sama ja voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin reaktiokaavion C vaiheessa C3 kuvattu reaktio.
Lopuksi vaiheessa G9 saatu kaavan (XXIX) aminoyhdiste voidaan asyloida vaiheessa G10 1-2 ekvivalentilla happokloridia kaavan (XXX) yhdisteen 30 saamiseksi. Tämä reaktio on oleellisesti sama ja voidaan suorittaa . samoissa olosuhteissa kuin menetelmän C vaiheessa C4 kuvattu reaktio.
Menetelmä H
35 Tämä havainnollistaa sellaisten esilläolevan keksinnön yhdisteiden stereospesifistä ja enantiospesifistä synteesiä, joissa L-R2 tarkoittaa atsidiryhmää, kaavan (XLVII) yhdisteen saamiseksi, joka voidaan . 97382 40 sitten haluttaessa muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa atsidiryhmS on korvattu asyyliaminoryhmällä, eli kaavan (IL) yhdisteeksi, kuten allaolevassa reaktiokaavassa H on esitetty: lf 97382 41 reaktiokaavio h · A U ίΗ3 CH3
Γ Vaihe HI 1.....H
'xu y "ots —- OH Ar (XLI1 (XLII) ?H3 u „u CH3 H? Vaihe H3 I Χ.·"Η Vaihe -H 4 YNU HO ~
Ar Ar
[XLIIII (XLIVJ
0HjH3 0.?h3 ,,,Ύλ . Vaihi HS , Vaihe Ηδ
MsO I 'u -- In J
Ar Ar
(XLV) IXLVII
“H f"?.H OH j*3 „
Tri-yA: Vaihg "7, /v|A7 Vaihe HB
T N3 Tri I HHj *
Ar Ar (XL VIT1 (XLVIII) CH3 rri^J^NHCOR2
Ar
(ID
- 97382 42
Ylläolevissa kaavoissa:
Tri tarkoittaa lH-l,2,4-triatsol-l-yyliryhmää; 5 Ms tarkoittaa metaanisulfonyyliryhmää;
Ts tarkoittaa β-tolueenisulfonyyliryhmää; ja Ar ja R2’ ovat kuten edellä on määritelty.
10
Vaihe Hl on Friedel-Crafts reaktio, jossa j>-tolueenisulfonyylioksi-ryhmä eliminoidaan ja korvataan klooriatomilla konfiguraatiossa, joka on vastakkainen eliminoitavan ryhmän konfiguraatiolle. Ensiksi kaavan (XLI) optisesti aktiivinen karboksyylihappo (johdettu L-maitohaposta) 15 saatetaan reagoimaan oksalyylikloridin kanssa vastaavan happokloridin saamiseksi, joka saatetaan sitten reagoimaan kaavan (XL) yhdisteen 1-2 ekvivalentin kanssa, esim. fluorobentseenin, m-kloro-fluorobentseenin, difluorobentseenien, erikoisesti 1,3-difluorobentseenin, tai kloro-bentseenin kanssa siten että läsnä on 2,5-3 ekvivalenttia alumiiniklo-20 ridia. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja 25 reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 5-20 tuntia. Reaktiotuote voidaan sitten jalostaa ja tarvittaessa puhdistaa tislaamalla alipaineessa.
30 Bentseenirenkaan asema kaavan Ar-H (XL) yhdisteessä, joka rengas on . kiinnittynyt kaavan (XLII) ketoniin riippuu primäärisesti halogeeni- substituenttien sijainnista kaavan (XL) yhdisteessä. Esimerkiksi kun kaavan (XL) aromaattinen yhdiste on 1,3-difluorobentseeni, vallitseva tuote tulee olemaan kaavan (XLII) yhdiste, missä ryhmä Ar on 2,4-dif-35 luorofenyyliryhmä, kun taas kaavan (XL) aromaattisen yhdisteen ollessa klorobentseeni, vallitseva tuote tulee olemaan kaavan (XLII) yhdiste, jossa ryhmä Ar on 4-klorofenyyliryhmä. 1 43 97332
Vaiheessa H2 vaiheessa Hl saatu kaavan (XLII) yhdisteen ketoninen happiatomi korvataan metyleeniryhmällä kaavan (XLI1I) yhdisteen saamiseksi. Tämä voidaan suorittaa seuraavasti. Ensin valmistetaan Grignard-reagenssia klorometyylitrimetyylisilaanista sopivassa liuot-5 timessa. Käytettävän liuottimen suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimsta ovat: esterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja dibutyyli-eetteri. Seuraavaksi Grignard-reagenssi saatetaan reagoimaan kaavan 10 (XLII) ketonin kanssa, edullisesti lämpötilassa 0 °C:sta ympäristön lämpötilaan, välituotteena olevan silyylialkoholin saamiseksi. Silyy-lialkoholi käsitellään sitten 0,1-1 ekvivalentilla booritrifluori-di/dietyylieetterikompleksia sopivassa liuottimessa, esim. metyleenik-loridissa, edullisesti lämpötilassa 0 °C:sta ympäristön lämpötilaan ja 15 sopivasti aikavälillä 30 minuutista 3 tuntiin silyylialkoholin eliminoimiseksi ja siten kaavan (XLIII) olefiiniyhdisteen saamiseksi.
Vaihe H3 on hapetusreaktio, jossa kaavan (XLIII) olefiiniyhdiste hapetetaan kaavan (XLIV) dioliksi. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttä-20 en 1-1,5 ekvivalenttia £-metyylimorfoliinioksidia ja ekvivalentti vettä osmiumtetraoksidin ollessa läsnä katalyyttinä. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C:sta 50 °C:een. Reaktioon tarvitta-25 va aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, var-sinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 5-20 tuntia. Pieni määrä tässä vaiheessa muodostunuttta stereoisomeeriä voidaan tarvittaessa eli-30 minoida pylväskromatografiällä.
Vaihe H4 käsittää kaavan (XLIV) yhdisteen metaanisulfonyloinnin kaavan (XLV) sulfonyloidun yhdisteen saamiseksi. Tämä reaktio suoritetaan normaalisti liuottimessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole 35 mitään erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon ja mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenoidut hiilivedyt, edullisesti 44 97382 halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten metyleenikloridi. Suosittelemille käytettäväksi 1-1,5 ekvivalenttia metaanisulfonyylikloridia sopivan happoa sitovan aineen läsnäollessa, esimerkiksi 1-1,5 trietyy-liamiinia. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka 5 reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa -20 °C:sta ympäristön lämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan 10 edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 5-30 minuuttia.
Vaiheen H5 ensimmäinen puolisko sisältää triatsolin natriumsuolan valmistuksen sekoittamalla ekvimolaariset määrät natriumhydridiä ja 15 triatsolia sopivassa liuottimessa. Tämän vaiheen toinen puolisko käsittää triatsolin natriumsuolan saattamisen reagoimaan kaavan (XLV) alkoholin kanssa kaavan (XLVI) oksiraanin saamiseksi. Suosittelemille käytettäväksi 2-4 ekvivalenttia natriumsuolaa kaavan (XLV) alkoholin ekvivalenttia kohti. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella 20 ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta.
Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa ympäristön lämpötilasta 100 °C:een. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio ·· 25 suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, taval lisesti riittää aika 1-5 tuntia.
Vaihe H6 muuttaa kaavan (XLVI) oksiraanin kaavan (XLVII) atsidiksi reaktiolla litiumatsidin tai natriumatsidin kanssa ja se voidaan suo-30 rittaa sopivassa liuottimessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen \ ei ole mitään erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: rasvahappoamidit kuten dime-tyyliformamidi ja dimetyyliasetamidi; ja sulfoksidit kuten dimetyy-35 lisulfoksidi. Suosittelemille käytettäväksi 1-3 ekvivalenttia litiumat-sidia tai natriumatsidia kaavan (XLVI) oksiraanin ekvivalenttia kohti. Reaktio suoritetaan ammoniumhalidin, esimerkiksi ammoniumkloridin il 97382 45 läsnäollessa, jota on edullisesti 1-1,5 ekvivalenttia kaavan (XLVI) oksiraanin ekvivalenttia kohti. Reaktio voi taphtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio 5 lämpötilassa 50-120 °C. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti 2-10 tuntia on riittävä aika.
10
Vaiheet H7 [jossa kaavan (XLVII) atsidiyhdiste alistetaan katalyyttiseen hydraukseen kaavan (XLVIII) aminoyhdisteen saamiseksi] ja H8 [jossa tuloksena oleva aminoyhdiste asyloidaan] ovat olellisesti samoja ja voidaan suorittaa samanlaisissa olosuhteissa kuin reaktiokaavion 15 C vastaavissa vaiheissa C3 ja C4.
Vaihtoehtoisesti kaavan (XLVIII) yhdiste voidaan haluttaessa käsitellä kuten reaktiokaavioissa D tai F on kuvattu vastaavien tuotteiden saamiseksi. Kaavan (XLVI) yhdiste voidaan myös käsitellä kuten reaktio-20 kaaviossa B on kuvattu [korvaten kaavan (VII) yhdisteen], saaden kaavan (Ib) yhdistettä vastaavia optisesti aktiivisia yhdisteitä.
Menetelmä J: ·. 25 Tämä aikaansaa vaihtoehtoisen stereospesifisen ja enantiospesifisen reaktiosekvenssin kaavan (XLVII) yhdisteen valmistamiseksi (katso Reaktiokaavio H), joka voidaan sitten käsitellä kuten vaiheissa H7 ja H8 kaavan (IL) optisesti aktiivisen yhdisteen saamiseksi. Mukana olevat reaktiot on kuvattu reaktiokaaviossa J: 30 46 97382 REAKTIOKAAVIO J.
ίΗ3 CH3 ''••Vv— Vs, ^-*2- (XL) Ar
(L) (LII
fH3 0H3 CH3 °vA. Vaihe ^ Vaihe Λ
T '0Ts-- T OH -" 7 OTHP
Ar Ar (LII) (LIU) (LIV) nufH3 „ OH-,
OHJT J OH ] J
Vaihe TR HU P C Vaihe JS
-UMPS j OTHP _i!L. HO [ OTHP
Δγ Δγ (LV) (LVI) CH3 ch3
OH I OH I
Vaihe J7 Vaihe J8 -— HO ] YH -- MsO | OMs
Ar Ar ILVII) (LVI II) 0iH3 0Η9Η3
Vaihe J3 Vaihe J^Q
-- Tri I h -- Tri^l^N, Δγ Ar
(XLVI) (XLVIIJ
il 97382 47
Ylläolevissa kaavoisssa:
Ar, Tri, Ms ja Ts ovat kuten edellä on määritelty; 5 THP tarkoittaa tetrahydropyranyyliryhmää; DMPS tarkoittaa dimetyyli-isopropoksisilyyliryhmää; ja Ac tarkoittaa asetyyliryhmää.
10
Vaihe J1 on Friedel-Crafts reaktio ja se voidaan suorittaa olosuhteissa, jotka ovat tämäntyppiselle reaktiolle tunnettuja. Esimerkiksi ensiksi kaavan (L) optisesti aktiivinen karboksyylihappo (johdettu L-maitohaposta) saatetaan reagoimaan oksalyylikloridin kanssa happoklo-15 ridin saamiseksi, joka saatetaan sitten reagoimaan kaavan Ar-H (XL) yhdisteen kanssa kaavan (LI) ketonisen yhdisteen saamiseksi. Kaavan (XL) yhdistettä käytetään edullisesti 1-2 ekvivalenttia kaavan (L) hapon ekvivalenttia kohti, ja reaktio suoritetaan edullisesti alu-miinikloridin läsnäollessa, jota on esim. 2-3 ekvivalenttia kaavan (L) 20 hapon ekvivalenttia kohti. Reaktio voidaan suorittaa ilman lisättyä liuotinta tai liuottimen läsnäollessa. Liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta, mikäli sellaista käytetään, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halo-.. 25 genoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi. Useimmissa tapauksissa yhdiste Ar-H on neste ja alumiinikloridi liukenee siihen ja siten liuotin ei ole välttämätön. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reak-tiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme 30 havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C:sta huoneenlämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagens-sien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti 5-20 tuntia 35 on riittävä aika. Reaktioseos voidaan sitten jalostaa raakatuotteen saamiseksi, joka deasyloidaan sitten, esim. käyttäen metanoli/rikki-happoa kaavan (LI) yhdisteen saamiseksi.
48 57382
Vaihe J2 on tosylointireaktio, jossa kaavan (LI) yhdiste, joka on saatu kuten vaiheessa J1 on kuvattu, saatetaan reagoimaan p-tolueeni-sulfonihapon tai sen reaktiivisen johdannaisen, esim. halidin kuten kloridin tai anhydridin kanssa kaavan (LII) yhdisteen saamiseksi, 5 jossa hydroksiryhmä on suojattu. Suosittelemille käytettäväksi 1-2 ekvivalenttia p-tolueenisulfonihappoa tai sen reaktiivista johdannaista kaavan (LI) ketonin ekvivalenttia kohti. Reaktio suoritetaan edullisesti sopivassa liuottimessa. Liuottimen laadun suhteen ei ole mitään erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaiku-10 tusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: orgaaniset amidit kuten pyridiini.. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa -15 - -10 °C. Reaktioon tarvittava 15 aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti 3-7 tuntia on riittävä aika.
20 Vaiheessa J3 vaiheen J2 tuotteen konfiguraatio muutetaan käänteiseksi substituutioreaktiolla, jossa £-tolueenisulfonyylioksiryhmä muutetaan jälleen hydroksiryhmäksi lisäämällä tipoittain, normaalisti hitaasti, ekvivalentti määrä sopivaa hydrolysoivaa ainetta, esimerkiksi litium-hydroksidin vesiliuosta. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa.
·_ 25 Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: rasvahappoamidit kuten dimetyyliformamidi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitilli-30 nen keksinnön kannalta, vaikkakin korkeammissa lämpötiloissa voi ta-• pahtua rasemisoitumista, mikä on epäsuotavaa, kun edellytetään enan- tiospesifistä synteesiä. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio suhteellisen alhaisessa, esimerkiksi noin -15 °C lämpötilassa. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen 35 monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti 1-3 tuntia on riit- 97382 49 tävä aika, ja tämä tulee useimmissa tapauksissa olemaan suunnilleen tipoittaiseen lisäämiseen tarvittava aika, jolloin lisäreaktioaikaa ei tarvita.
5 Vaiheessa J4 kaavan (LIU) yhdisteen hydroksiryhmä suojataan konversiolla tetrahydropyranyyliryhmäksi. Tämä voidaan saavuttaa saattamalla dihydropyraani reagoimaan kaavan (LIU) yhdisteen kanssa sopivassa liuottimessa, esimerkiksi metyleenikloridissa pyridiini p-tolueeni-sulfonihapon läsnäollessa. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-10 alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio noin huoneenlämpötilassa. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suorite-15 taan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti 3-15 tuntia on riittävä aika.
Vaiheessa J5 valmistetaan ensiksi Grignard-reagenssia klorometyyli-dimetyyli-isopropoksisilaanista sinänsä tunnetulla reaktiolla sopi-20 vassa liuottimessa, edullisesti eetterissä kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dibutyylieetteri, ja sitten Grignard-reagenssi saatetaan reagoimaan kaavan (LIV) ketonin kanssa saaden kaavan (LV) yhdistettä. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti 25 olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa -20--0 °C:een. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti 10-30 30 minuuttia on riittävä aika.
Vaiheessa J6 kaavan (LV) yhdisteen silyyliryhmä muutetaan hydroksi-ryhmäksi saaden kaavan (LVI) yhdistettä. Reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (LV) yhdiste reagoimaan sopivan hapetusaineen läs-35 näollessa, esim. 35 %:sen vetyperoksidin kanssa natriumkarbonaatin tai natriumbikarbonaatin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä 50 97382 rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Liuotin on edullisesti veteen sekoittuva ja esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit ja/tai alkoholit, kuten tetrahydrofuraanin ja metanolin seos ja yhden tai 5 useamman mainitun liuoksen seokset veden kanssa. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio ympäristön lämpötilasta 70 °C:een. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, 10 varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti riittää aika 30 minuutista 2 tuntiin.
Vaihe J7 käsittää kaavan (LVI) yhdisteen suojanpoiston kaavan (LVII) 15 yhdisteen saamiseksi. Tämä reaktio voidaan suorittaa sopivassa liuot-timessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli tai etanoli. Reaktion tulisi tapahtua 20 p-tolueenisulfonihapon katalyyttisen määrän läsnäollessa. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio 0 °C:een lämpötilasta ympäristön lämpötilaaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista • 25 tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta.
Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa tavallisesti aika 15 minuutista 1 tuntiin on riittävä.
30 Vaihe J8 käsittää tavanomaisen mesylointireaktion kahden hydroksiryh-; män suojaamiseksi kaavan (LVII) yhdisteessä kaavan (LVIII) yhdisteen saamiseksi. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttäen 2-3 ekvivalenttia metaanisulfonyylikloridia kaavan (LVII) yhdisteen ekvivalenttia kohti. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa. Käytettävän liuottimen 35 laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Liuotin on edullisesti veteen sekoittuva ja esimerkkejä sopivista li 97382 51 liuottimista ovat: halogenoidut hiilivedyt, erityisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi. Reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktio voi taphtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei 5 ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa -20 - 0 °C.
Vaiheet J9 [missä kaavan (LVIII) yhdiste muutetaan kaavan (XLVI) yhdisteeksi] ja J10 [missä tuloksena oleva kaavan (XLVI) yhdiste muute-10 taan kaavan (XLVII) yhdisteeksi ovat oleellisesti samoja ja voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin reaktiokaavion H vaiheiden H6 ja H7 reaktiot.
Menetelmä K 15 Tämä tarjoaa vaihtoehtoisen stereospesifisen ja enantiospesifisen reitin kaavan (XLVI) yhdisteen valmistamiseksi (katso reaktiokaavio H), kuten seuraavassa reaktiokaaviossa K on esitetty: % » « 97382 52 REAKTIOKAAVIO )(; ch3 η3
D I ,;.Ή °.H ,„H
V'N. Vaihe' K1 /4\T11, Vaihe
T llTHP * HjC T OTHP
Ar Ar (LIV) UV! (»p,» 1"?.« “a.
Ar Af (LVI] ILVII] CH3 (J . CH3 0 I 0 0^
Vaihe K5 Vaihe ^ H,r T h -~ <r T h 2 Ar Ar
(LVIII ] (LIX I
ΐ«3 {*3
τ'Λ Vaihe Π /\P^\ VaiheKJ
H0/X[ XH -"" MsO I H
Ar Ar
(LX) ILXII
CH g T r i
Ar (XLVI) 97382 53
Ylläolevissa kaavoissa Ar, Tri, Ms ja THP ovat kuten edellä on esitetty.
Vaihe K1 käsittää Grignard-reaktion ketonisen happiatomin muuttami-5 seksi vinyyliryhmäksi. Reaktio voidaan suorittaa saattamalla lähtö-materiaali, kaavan (LIV) yhdiste (katso reaktiokaavio J) reagoimaan vinyylimagnesiumbromidin kanssa sopivassa liuottimessa, edullisesti dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa. Reaktio suoritetaan edullisesti suhteellisen alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi 10 -78 - -30 °C:ssa. Reaktioon tarvittava aika voi vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagens-sien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti 10-30 minuuttia on riittävä aika.
15
Reaktio vaiheessa K2 käsittää tetrahydropyranyylisuojaryhmän poistamisen kaavan (LV) yhdisteestä kaavan (LVI) yhdisteen saamiseksi. Tämä reaktio voidaan suorittaa käsitttelemällä kaavan (LV) yhdistettä katalyyttisellä määrällä e-tolueenisulfonihappoa sopivassa liuottimessa.
20 Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: alkoholit kuten metanoli tai etanoli. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen ·* 25 keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C:sta ympäristön lämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa 30 olosuhteissa, tavallisesti 10-30 minuuttia on riittävä aika.
Reaktio vaiheessa K3 käsittää kaavan (LVI) yhdisteen metaanisulfony-loinnin kaavan (LVII) yhdisteen saamiseksi. Suosittelemille käytettäväksi 1-1,5 ekvivalenttia metaanlsulfonyylikloridia kaavan (LVI) yh-35 disteen ekvivalenttia kohti sopivassa liuottimessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyttäen että • sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin rea- - 97382 54 gensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: halogenoidut hiilivedyt, edullisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi. Reaktio suoritetaan trietyyliamiinin läsnäollessa, edullisesti 1-2 ekvivalenttia kaavan (LVI) yhdisteen ekvivalenttia 5 kohti. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio suhteellisen alhaisessa, esimerkiksi -20-0 °C:een lämpötilassa. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reak-10 tiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa-olosuhteissa, tavallisesti 5-15 minuuttia on riittävä aika.
Reaktio vaiheessa K4 käsittää metaanisulfonihapon eliminoimisen kaavan 15 (LVII) yhdisteestä kaavan (LVIII) yhdisteen saamiseksi. Tämä reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (LVII) yhdiste reagoimaan nat-riumhydridin kanssa, jota on edullisesti 1-1,5 ekvivalenttia kaavan (LVII) yhdisteen ekvivalenttia kohti, sopivassa liuottimessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta, edellyt-20 täen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit kuten tetrahydrofuraani; rasvahappoamidit kuten dimetyyliformami-di; ja sulfoksidit kuten dimetyylisulfoksidi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitil-25 linen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C:sta ympäristön lämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suosi-30 teltavissa olosuhteissa, tavallisesti 1-10 tuntia on riittävä aika.
4
Vaiheen K5 reaktio käsittää kaavan (LVIII) yhdisteen vinyyliryhmän hapettamisen karbonyyliryhmän saamiseksi kaavan (LIX) yhdisteessä. Reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (LVIII) yhdiste reagoi-35 maan natrium m-perjodaatin kanssa, jota on edullisesti 2-4 ekvivalenttia kaavan (LVIII) yhdisteen ekvivalenttia kohti osmiumtetraoksidin t katalyyttisen määrän läsnäollessa. Reaktio suoritetaan sopivassa vesi-
II
. 97382 55 pitoisessa liuottimessa, jonka laatu ei ole kriitillinen keksinnön kannalta, kuten esimerkiksi vesipitoisessa metanolissa tai vesipitoisessa tetrahydrofuraanissa. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön 5 kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C:sta ympäristön lämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa 10 olosuhteissa, tavallisesti 5-15 tuntia on riittävä aika.
Vaiheen K6 reaktio käsittää vaiheessa K5 muodostetun karbonyyliryhmän pelkistämisen hydroksimetyyliryhmäksi. Reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (LIX) yhdiste reagoimaan sopivan pelkistysaineen, kuten 15 natriumborohydridin kanssa sopivassa liuottimessa, jonka laatu ei ole kriitillinen keksinnön kannalta, kuten esimerkiksi metanolissa tai etanolissa. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio suhteellisen alhaisessa 20 lämpötilassa, esimerkiksi -20 °C:sta ympäristön lämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti 5-30 minuuttia on riittävä aika.
25
Vaiheen K7 reaktio käsittää kaavan (LX) yhdisteen (valmistettu vaiheessa K6) metaanisulfonyloinnin kaavan (LXI) yhdisteen saamiseksi. Se on oleellisesti sama ja voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin vaiheessa K3 kuvattu reaktio.
30 ; Vaihe K8 käsittää metaanisulfonyylioksiryhmän korvaamisen kaavan (LXI) yhdisteessä 1H-1,2,4-triatsol-l-yyliryhmällä. Reaktio voidaan suorittaa saattamalla kaavan (1X1) yhdiste reagoimaan triatsolin natrium-suolan kanssa (joka voi olla valmistettu sekoittamalla triatsolia ja 35 natriumhydridiä dimetyyliformamidissa), jota on edullisesti 1-3 ekvivalenttia kaavan (LXI) yhdisteen ekvivalenttia kohti. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole 56 97382 kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 50-120 °C. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen 5 että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti 30 minuutista 3 tuntiin on riittävä aika.
Menetelmä L
10 Tämä kuvaa vaihtoehtoista menetelmää kaavan (XLVI) yhdisteen valmistamiseksi (katso reaktiokaavio H), kuten reaktiokaaviossa L on esitetty:
II
. 97382 57 REAKTIOKAAVIO . (_; CH3 CH3 0V^'"'.n„ Vaihe L1. v“ihe L2 T 0H I OTHP -—
Ar Ar
(LII (LXIII
ch3 CH, H?C. J, ,0 "Y'-'OH !llhe L3. Υ''''-OH Vaihe Lt
Ar Ar (LXIII) (LXIV, „8 f”3 ,0 f«3
Vaihe L5 Vaihe Ifi J OCOPh [ ilH--—
Ar Ar (LXV) (LXYI) ! f1 ·4%
Vaihe L7_ y\^/\
T UMs Tri I H
Ar Ar
(LX VII) (X L VII
58 . 97382
Edelläolevissa kaavoissa:
Ar, Tri, Ms ja THP ovat kuten edellä on määritelty; ja 5 Ph tarkoittaa fenyyliryhmää.
Vaiheessa LI kaavan (LI) yhdisteen hydroksiryhmä (katso reaktiokaavio J) suojataan tetrahydropyranyyliryhmällä kaavan (LXII) yhdisteen saamiseksi. Tämä reaktio on oleellisesti sama ja voidaan suorittaa salo moissa olosuhteissa kuin reaktiokaavion J vaiheessa J4 kuvatussa reaktiossa.
Vaiheessa L2 valmistetaan Grignard-reagenssi klorometyylitrimetyyli-sliaanista dietyylieetterissä. Grignard-reagenssi saatetaan sitten 15 reagoimaan kaavan (LXII) yhdisteen kanssa silyylialkoholivälituotteen saamiseksi, joka käsitellään sitten metanolissa g-tolueenisulfonihapon katalyyttisellä määrällä lämpötilassa 0-50 °C 1-5 tunnin aikana. Reaktio käsittää hydroksiryhmän suojanpoiston ja kaksoissidoksen muodostamisen eliminoimalla silyylialkoholi.
20
Vaihe L3 käsittää stereospesifisen hapetuksen käyttäen vanadiinika-talyyttiä ja 1-2 ekvivalenttia t-butyylihydroperoksidia kaavan (LXIII) yhdisteen ekvivalenttia kohti. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa. Käytettävän liuottimen laadun suhteen ei ole erityistä rajoitusta , 25 edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai mukana oleviin reagensseihin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa 30 reaktio noin huoneenlämpötilassa. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktioläm-pötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti 2-10 tuntia on riittävä aika.
Vaihe L4 käsittää stereokemian inversion hydroksiryhmän kantavassa hiiliatomissa Mitsunobo-reaktiolla. Reaktio voidaan suorittaa saat- 35 59 - 973S2 tamalla kaavan (LXIV) yhdiste, joka on valmistettu kuten vaiheessa L3 on kuvattu, reagoimaan trifenyylifosfiinin, bentsoehapon ja dietyyli diatsokarbosylaatin kanssa, joita on kutakin 1-2 ekvivalenttia kaavan (LXIV) yhdisteen ekvivalenttia kohti. Reaktio suoritetaan sopivassa 5 liuottimessa, jonka laatu ei ole kriitillinen, kuten tetrahydrofu-raanissa. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa 0 °C:sta ympäristön lämpötilaan. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella 10 laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio, suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti 30 minuutista 3 tuntiin on riittävä aika.
15 Vaiheen L5 reaktio voidaan suorittaa käsittelemällä kaavan (LXV) yhdistettä, joka on valmistettu kuten vaiheessa LA on kuvattu, metano-lissa katalyyttisellä määrällä natriummetoksidia. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja tarkka reaktiolämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suo-20 rittaa reaktio ympäristön lämpötilaa alhaisemmassa lämpötilassa. Reaktioon tarvittava aika voi myös vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta. Kuitenkin edellyttäen että reaktio suoritetaan edellä kaavailluissa suositeltavissa olosuhteissa, tavallisesti 2-10 tuntia on riittävä . 25 aika.
Vaiheen L6 reaktio on oleellisesti sama ja voidaan suorittaa samoissa olosuhteissa kuin reaktiokaavion K vaiheen K3 reaktio, kaavan (LXVII) yhdisteen saamiseksi.
30
Vaiheen L7 reaktio voidaan suorittaa saattamalla vaiheen L6 tuote reagoimaan triatsolin natriumsuolan 1-3 ekvivalentin kanssa. Reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi dirnetyyliformamidissa lämpötilassa ympäristön lämpötilasta 100 °C:een ajassa, joka on 30 minuutista 35 10 tuntiin.
60 - 97382
Kaavan (I) yhdisteen happoadditiosuoloja voidaan valmistaa esimerkiksi suolahaposta, bromivetyhaposta, rikkihaposta, typpihaposta, oksaalihaposta tai metaanisulfonihaposta hyvin tunnetuilla tavanomaisilla menetelmillä.
5
Esilläolevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää myös farmaseuttisina tuotteina sienitartuntojen käsittelemiseksi, joko iholla, missä tapauksessa niitä käytetään normaalisti pinnallisesti, tai sisäisesti, jolloin niitä otetaan suun kautta tai 10 suoneen.
Farmaseuttisena tuotteena voidaan valmistettua yhdistettä antaa minkä tahansa tavanomaisen farmaseuttisen formulaation muodossa, jonka laatu riippuu, kuten hyvin tiedetään, annostusreitistä ja käsiteltävän tilan 15 laadusta. Siten keksinnön yhdisteitä voidaan formuloida tavanomaisiin annosmuotoihin, normaalisti seoksena farmaseuttisen kantoaineen tai laimentimen kanssa. Suullista nauttimista varten yhdisteet voidaan formuloida esimerkiksi tableteiksi, kapseleiksi, rakeiksi, jauheiksi tai siirapiksi. Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antamista varten ne 20 voidaan formuloida ruiskeiksi sopivaan nesteeseen tai peräpuikoiksi.
Pinta-aplikaatiota varten niitä voidaan formuloida salvoiksi, voiteiksi, kermoiksi, jauheiksi, nesteiksi tai aerosoleiksi.
Annos ja annostustiheys voi vaihdella riippuen potilaan oireista, 25 iästä ja ruumiinpainosta, samoinkuin annostusreitistä, mutta yleensä keksinnön yhdisteitä voidaan nauttia suun kautta 50-2000 mg:n päivä-annoksena aikuisilla, edullisesti 100-600 mg:n annoksena, mikä voidaan ottaa joko yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina.
30 Keksintöä havainnollistetaan edelleen seuraavilla esimerkeillä, jotka kuvaavat keksinnön erilaisten yhdisteiden valmistusta, samoinkuin erilaisten lähtöaineiden valmistusta, joita voidaan käyttää esimerkeissä esilläolevan keksinnön yhdisteiden valmistusta varten. Esimerkeissä ilmenevissä taulukoissa käytetyt lyhenteet ovat kuten aikai-35 semmin on kuvattu taulukoiden 1-2 yhteydessä. Käytetyissä yhdisteiden nimissä R* osoittaa, että kyseessä oleva yhdiste on R- ja S-isomeerien raseeminen seos. Siten (2R*,3R*) tarkoittaa (2R.3R) ja (2S.3S) seosta li . 97382 61 suhteessa 1:1 ja on sama kuin (2RS.3RS) ja on sama kuin (2£*,3£*), ja (2R*,3S*) tarkoittaa (2R,3S) ja (2£,3β) seosta suhteessa 1:1 ja on sama kuin (2S*,3R*).
5 Esimerkki 1 (2R* . 3R* ) -2- (2.4-Diklorofenvvli) -3- (metaanisulfonwl joksi) -1- (1H- 1.2.4-triatsol-l-vvli) -2-butanoli 10 Lisättiin 4,8 g (42 mmol) metaanisulfonyylikloridia samalla jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen liuokseen, jossa oli 10,0 g (3-3 mmol) (2R*, 3R*)-2-(2,4-diklorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)-2,3-butaanidiolia [valmistettu proseduurilla, joka on kuvattu julkaisussa Abstract Papers of the 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka 15 (1986), sivu 9] liuotettuna 400 ml:aan pyridiiniä. Reaktioseoksen lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan ja sitten seosta sekoitettiin 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua pyridiini tislattiin pois alipaineessa ja jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen. Sitten tuloksena oleva liuos uutettiin kahdesti die-20 tyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten vapautettiin dietyylieetteristä tislaamalla. Kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta saaden 11,9 g otsikkoyhdistettä, joka suli 157-159 °C:ssa.
: 25
Esimerkki 2 (2R* . 3R* ) - 3-Atsido-2 - (2.4-diklorofenwli) -1- C1H-1.2.4-triatsol·-1-wli) -2-butanoli (yhdiste 1-77) 30 9,69 g (149 mmol) natriumatsidia ja 1,55 g (29 mmol) ammoniumkloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 11,0 g (29 mmol) (2R*.3R*)-2-(2,4-diklorofenyyli) -1-(IiJ-l,2,4-triatsol-l-yyli)-3-(metaanisulfonyylioksi)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 1 on kuvattu) liuotettuna 35 160 ml:aan dimetyyliformamidia. Sitten seosta lämmitettiin 115 °C:ssa 15 tuntia, samalla sekoittaen. Tämän ajan kuluttua reaktioseos vapautettiin liuottimesta haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotet- - 97382 62 tiin 700 ml:aan bentseeniä ja pestiin vedellä. Sitten se kuivattiin ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. Tuloksena oleva kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin sitten dietyylieetteristä saaden 6,42 g otsikko-yhdistettä, joka suli 113-114 °C:ssa.
5
Esimerkki 3 C2R* . 3R* )-3-Amino-2- (2.4-diklorofenwli) -1 - flH-1.2.4-triatsol-1-vvli) -2-butanoli 10
Liuosta, jossa oli 6,42 g (19,6 mmol) (2R*, 3£*)-3-atsido-2-(2,4-dik-lorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 2 on kuvattu) liuotettuna 128 ml:aan etanolia sekoitettiin 1 tunti 10 %:sen hiilellä olevan palladiumin (1,67 g) läs-15 näollessa vetyatmosfäärissä ilmakehän paineessa. Tämän ajan kuluttua reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin dietyylieetteristä saaden 4,90 g otsikkoyhdistettä, joka suli 104-105 °C:ssa.
20 Esimerkki 4 (2R* . 3R* )-2-(2.4-diklorofenwli) - 3- (4-fluorobentsovvli «minnl -1- (1H- 1.2.4-triatsol-1-vvli)-2-butanoli (yhdiste 1-1) 25 50 mg (0,32 mmol) 4-fluorobentsoyylikloridia lisättiin 0 °C:ssa sa- • maila sekoittaen liuokseen, jossa oli 68 mg (0,23 mmol) (2R*,3R*)-3- amino-2-(2,4-diklorofenyyli)-1-(lfi-1,2,4-triatsol-1-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 3 on kuvattu) liuotettuna 1 ml:aan pyridiiniä. Sitten seosta pidettiin samassa lämpötilassa 50 minuuttia, 30 jonka jälkeen lisättiin 0,2 ml metanolia ja sitten seosta sekoitettiin 10 minuuttia samassa lämpötilassa. Tämän ajan kuluttua liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja sitten seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesi-35 liuoksella, kuivattiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Sitten kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista saaden 59 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 217 °C:ssa.
Il 97382 63
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) cm'1: 3440, 3280, 1650, 1503.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC23) S ppm: 5 0,95 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 4,41 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 5,45 (2H, multipletti); 5,64 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 6,76 (1H, leveä dupletti); 10 7,11 (1H, duplettien dupletti, J - 9 & 2 Hz); 7,17 (2H, tripletti, J - 8,5 Hz); 7,36 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 7,56 (1H, dupletti, J - 9 Hz); 7,80 (1H singletti); 15 7,84 (1H singletti); 7,91 (2H, duplettien dupletti, J - 8,5 & 6 Hz).
Esimerkki 5 20 (2R* . 3R* V 3- ^-Klorobentsowliamino1) - 2- (2.4-diklorofenwli) -1-(1H- 1.2.4- triatsol-l-wli^-2-butanoli ia sen oksalaatti (yhdiste 1-2) 162 mg (0,925 mmol) 4-klorobentsoyylikloridia lisättiin 0 °C:ssa samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 197 mg (0,654 mmol) (2R*,3R*)-3-' 25 amino-2-(2,4-diklorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 3 on kuvattu) liuotettuna 2,5 ml:aan pyridiiniä. Sitten seosta pidettiin samassa lämpötilassa 45 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 0,5 ml metanolia ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos va-30 pautettiin liuottimesta tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin dietyylieetterin ja 35 heksaanin tilavuussuhteessa 3:1 olevasta seoksesta saaden 221 mg (2R*,3R*)-3-(4-klorobentsoyyliamino)-2-(2,4-diklorofenyyli)-l-(ljj- 1.2.4- triatsol-l-yyli)-2-butanolia, joka suli 217-219 °C:ssa.
64 - 97382
Inf rapuna-ab sorptio spektri (CHCi3) ueex cm-1: 3430, 1655, 1585, 1505.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 5 0,95 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 4,40 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 5,46 (2H, multipletti); 5,63 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 6,88 (1H, leveä dupletti); 10 7,11 (1H, duplettien dupletti, J - 9 & 2 Hz); 7,35 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 7,45 (2H, dupletti, J - 8 Hz); 7,54 (1H, dupletti, J- 9 Hz); 7,78 (1H, singletti); 15 7,83 (2H, dupletti, J - 8 Hz); 7,84 (1H, singletti).
203 mg (2R*, 3R*)-3-(4-klorobentsoyyliamino)-2-(2,4-diklorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten edellä on 20 kuvattu) liuotettiin etyyliasetaattiin lämmittäen ja tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 46 mg oksaalihappoa. Sitten liuos jäähdytettiin kiteiden saostamiseksi, jotka kerättiin suodattamalla saaden 225 mg otsikkoyhdisteen oksalaattia, joka suli 178-182 °C:ssa.
25 Esimerkki 6 (2R* . 3R*t - 2- f 2.4-DikIorofenwli^ -1- f 1H-1.2.4-triatsol-1-wli) - 2.3-butaanidioli 30 4,39 g (14,5 mmol) (2R*,3R*)-2-(2 ,4-diklorofenyyli)-1-(1H-1,2,4- triatsol-l-yyli)-2,3-butaanidiolia (rasemaatti) [valmistettu kuten julkaisussa Abstract Papers of the 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka (1986, sivu 91 on kuvattu] liuotettiin 100 ml:aan metanolia lämmittäen. Sitten lisättiin 3,54 g (15,2 mmol) i-kamfori-35 sulfonihappoa tuloksena olevaan liuokseen. Sitten lisättiin 330 ml dietyylieetteriä ja tuloksena olevat saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla. Saanto oli 3,4 g.
li 65 97382
Spesifinen kierto [α]25 ft„0 , , __ ...
r JD : -92° (c - 1,00, metanoli).
Otsikkoyhdisteen i-kamforisulfonihapposuola uudelleenkiteytettiin lisäämällä 150 ml dietyylieetteriä raakakiteiden liuokseen, joka oli 5 saatu kuten edellä on kuvattu, joka oli liuotettu 50 ml:aan metanolia lämmittäen, saaden puhdasta näytettä, joka suli 209-212 °C:ssa. Saanto oli 1,95 g.
25
Spesifinen kierto [o]^ : -99° (c - 1,00, metanoli).
10
Seosta, jossa oli 1,9 g edellä kuvatulla tavalla valmistettua optisesti aktiivista £-kamforisulfonihapposuolaa, 70 ml etyyliasetaattia ja 35 ml natriumbikarbonaatin laimeaa vesiliuosta sekoitettiin yhteen, ja sitten etyyliasetaattiuute erotettiin. Sitten uute pestiin vedellä 15 ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, jonka jälkeen se kuivattiin. Liuotin poistettiin sitten tislaamalla alipaineessa saaden 1,05 g otsikkoyhdistettä kiteinä, jotka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta saaden puhdasta näytettä, joka suli 110 °C:ssa.
20 25
Spesifinen kierto [«]p : -111° (c - 0,74, metanoli).
Esimerkki 7 25 (2R. 3R) -2- (2.4-Diklorofenwli) -3- (metaanisulfonwlioksi) -1- (1H-1.2.4- triatsol-1-wli) -2-butanoli
Toistettiin esimerkissä 1 kuvattu proseduuri, mutta käyttäen 2,1 g (2£,3R)-2-(2,4-diklorofenyyli)-1-(1J|-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,3-bu-30 taanidioli[(-)-enantiomeeriä] (valmistettu kuten esimerkissä 6 on kuvattu) saaden 2,37 g otsikkoyhdistettä, joka suli 140-143 °C:ssa.
Spesifinen kierto: [a]*5 : -138° (c - 1,02, CHCi3).
35 66 97382
Esimerkki 8 C2R. 3R) - 3-Atsido-2 - ( 2 .4-diklorofenwli') -1-( 1H-1.2. 4 - triatsol-l-wli') -2-butanoli (yhdiste 1-77) 5
Esimerkissä 2 kuvattu proseduuri toistettiin, mutta käyttäen 2,36 g (2R,3R)-2-(2,4-diklorofenyyli)- 3-(metaanisulfonyylioksi)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanoli [(-)-enantiomeeriä] (valmistettu kuten esimerkissä 7 on kuvattu) saaden 1,42 g otsikkoyhdistettä, joka suli 10 154-156 °C:ssa.
Spesifinen kierto: [a]^ : -100° (c - 0,89, CHCi3) .
Esimerkki 9 15 (2R. 3R1) - 3-Amino-2- (2.4-diklorofenwli') -1- (1H-1.2.4- triatsol-1- wli) - 2-butanoli
Esimerkissä 3 kuvattu proseduuri toistettiin, mutta käyttäen 1,20 g 20 (2R,3R)-3-atsido-2-(2,4-diklorofenyyli)-1-(lH-1,2,4-triatsol-l-yyli)- 2-butanoli [(-)-enantiomeeriä] (valmistettu kuten esimerkissä 8 on kuvattu), saaden 0,75 g otsikkoyhdistettä, joka suli 238-242 °C:ssa (haj oten).
25 ' 25 Spesifinen kierto: tQ]jj ·' ‘74 °C (c — 0,50, metanoli).
Esimerkki 10 (2R. 3R) - 3 - (4-Klorobentsowliamino’) - 2- (2 4-diklorofenwli') - l-flH-1.2.4-30 triatsol-l-wli)-2-butanoli ia sen oksalaatti (yhdiste 1-2)
Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 5 on kuvattu, paitsi että käytettiin 230 mg (2R,3£)-3-amino-2-(2,4-diklorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanoli [(-)-enantiomeeriä] (valmis-35 tettu kuten esimerkissä 9 on kuvattu) saaden 283 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
I! 97382 67
Spesifinen kierto: . ,104„ (c . 0,90, CHCfj).
Oksalaatin sulamispiste: 121-123 °C.
5 Esimerkki 11 (2R* . 3R* Ί - (2.4-Diklorobentsowliamino) -2 - (2.4-diklorofenwli) -1- (1H- 1.2.4-triatsol-l-wli)-2-butanoli (yhdiste 1-3) 10 58 mg (0,28 mmol) 2,4-diklorobentsoyylikloridia lisättiin 0 °C:ssa samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 56,5 mg (0,188 mmol) (2R*, 3R*)-3-amino-2-(2,4-diklorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 3 on kuvattu) liuotettuna 1 ml:aan pyridiiniä. Sitten seosta pidettiin samassa lämpötilassa 15 50 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 0,2 ml metanolia, ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos vapautettiin liuottimesta tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin sitten natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin natriumkloridin kylläste-20 tyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta saaden 48 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 180-181 °C:ssa.
25 Infrapuna-absorptiospektri (KBr) t>max cm'1: 3360, 1670, 1585, 1530.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 0,98 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 30 4,58 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 5,50 (2H, multipletti); 5,68 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 6,97 (1H, leveä dupletti); 7,15-7,8 (6H, multipletti); 35 7,81 (1H, singletti); 7,85 (1H, singletti).
Esimerkki 12 68 57382 12R* . 3R* )-2-(2.4-Diklorofenwli') -1-Π.Η-1.2. 4-triatsol-l-wli) -3-(4-trif luorometwlibentsowliamino) -2-butanoli (yhdiste 1-4) 5 122,6 mg (0,588 mmol) 4-trifluorometyylibentsoyylikloridia lisättiin 0 °C:ssa samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 126,5 mg (0,42 mmol) (2R*,3R*)-3-amino-2-(2,4-diklorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 3 on kuvattu) liuotettuna 10 2 ml:aan pyridiiniä. Sitten seosta pidettiin samassa lämpötilassa 50 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 0,3 ml metanolia ja seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos vapautettiin liuottimesta tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla.
15 Orgaaninen uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja pienen heksaanimäärän seoksesta saaden 134 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 186 °C:ssa.
20 Infrapuna-absorptiospektri (KBr) cm'1: 3360, 1665, 1530.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 0,99 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 25 4,40 (1H, dupletti, J - 15 Hz); “ 5,49 (2H, multipletti); 5,68 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 6,84 (1H, leveä dupletti); 7,10 (1H, duplettien dupletti, J - 9 & 2 Hz); 30 7,37 (1H, dupletti, J - 2 Hz); . 7,56 (1H, dupletti, J - 9 Hz); 7,79 (2H, dupletti, J - 9 Hz); 7,83 (1H, singletti); 7,87 (1H, singletti); 35 8,04 (2H, dupletti, J - 9 Hz).
69 97382
Esimerkki 13 (2R . 3R1 -2- (2.4-Diklorofenwli) -3- (4-trifluorometwlibentsowliamino) - 1- (lH-1.2 ^-triatsol-l-wli') -2-butanoli (yhdiste 1-4) 5
Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 12 on kuvattu, paitsi että käytettiin 200 mg (2R,3R)-3-amino-2-(2,4-diklorofenyyli)-1-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanoli [(-)-enantiomeeriä] (valmistettu kuten esimerkissä 9 on kuvattu) saaden 221 mg otsikkoyhdistettä, 10 joka suli 88-91 °C:ssa.
Spesifinen kierto: [ct]^ -114,5° (c - 1,01, CHCi3).
Esimerkki 14 15 (2R* . 3R* ) -2- (2.4-Diklorofenvvli') -3- Γ4- (metwlitio^bentsowliaminol - 1- flH-1.2.4-triatsol-1-wli) - 2-butanoli (yhdiste 1-9) 247,9 mg (1,328 mmol) 4-(metyylitio)bentsoyylikloridia lisättiin 20 0 °C:ssa samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 200 mg (0,664 mmol) ( 2R*, 3R* )- 3-amino-2-(2,4-diklorofenyy1i ) -1 - (1H -1,2,4 -triatsol-1-yyli)- 2- butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 3 on kuvattu) liuotettuna 10 ml:aan pyridiiniä. Senjälkeen kun seoksen oli annettu seisoa samassa lämpötilassa 30 minuuttia reaktioseoksen lämpötilan annettiin nous- ’* 25 ta huoneenlämpötilaan ja sitten seosta sekoitettiin 30 minuuttia.
Tämän ajan kuluttua seos jäähdytettiin 0 °C:een ja lisättiin 0,6 ml metanolia. Seos vapautettiin liuottimesta 10 minuutin kuluttua tislaamalla alipaineessa ja jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen. Sitten se uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen 30 uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös uudelleen-kiteytettiin etyyliasetaatista saaden 121,7 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 167-168 °C:ssa.
35 Infrapuna-absorptiospektri (KBr) umax cm-1: 3300, 1627, 1596, 1545, 1508.
97382 70
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 0,98 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 2,51 (3H, singletti); 4,42 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 5 5,47 (2H, multipletti); 5,67 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 6,83 (1H, leveä dupletti); 7,11 (1H, duplettien dupletti, J - 9 & 2 Hz); 7,32 (2H, dupletti, J - 8 Hz); 10 7,39 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 7,58 (1H, dupletti, J - 9 Hz); 7,80 (1H, singletti); 7,82 (2H, dupletti, J - 8 Hz); 7,86 (1H, singletti).
15
Esimerkki 15 (2R* . 3R* )-2-(2 4-Difluorofenwli') -3 - (4-fluorobentsowl \ amino) -1- (1H- 1.2 ^-triatsol-l-wli') -2-butanoli (yhdiste 1-12) 20 165,5 mg (1,044 mmol) 4-fluorobentsoyylikloridia lisättiin 0 °C:ssa samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 200 mg (0,746 mmol) (2R*,3R*)-3-amino-2-(2,4-difluorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-buta-nolia (valmistettu samanlaisella proseduurilla kuin esimerkissä 3 on 25 kuvattu) liuotettuna 2 ml:aan pyridiiniä. Tunnin kuluttua lisättiin 0,5 ml metanolia seokseen samassa lämpötilassa ja sitten seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Tämän ajan kuluttua seos vapautettiin liuotti-mesta tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Or-30 gaaninen uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, : kuivattiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista saaden 258,5 mg otsikkoyhdis-tettä, joka suli 205 °C:ssa.
35 Infrapuna-absorptiospektri (KBr) υ„.. cm-1: 3280, 1634, 1600, 1530, 1502.
Il 97382 71
Ydinmagneettiresonanssispektri [CDCi3 + CD3OD (tilavuussuhteessa 10:1)] 6 ppm: 1,04 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 4,47 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 5 4,96 (1H, multipletti); 5,08 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 6,5-7,1 (2H, multipletti); 7,1-7,9 (1H, multipletti); 7,19 (2H, tripletti, J - 9 Hz); 10 7,78 (1H, singletti); 7,97 (2H, duplettien dupletti, J - 9 & 6 Hz); 8,01 (1H, singletti).
Esimerkki 16 15 (2R* , 3R* ) -3 - (4-Klorobentsowliamino) - 2- (2.4-dif luorofenwli) -1- flH- 1.2.4-triatsol-l-wli) - 2-butanoli (yhdiste 1-13) 184 mg (1,05 mmol) 4-klorobentsoyylikloridia lisättiin 0 °C:ssa sa-20 maila sekoittaen liuokseen, jossa oli 200 mg (0,746 mmol) (2R*,3£*)-3-amino-2-(2,4-difluorofenyyli)-1-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu samanlaisella proseduurilla kuin esimerkissä 3 on kuvattu) liuotettuna 2 ml:aan pyridiiniä. Tunnin kuluttua lisättiin 0,5 ml metanolia reaktioseokseen samassa lämpötilassa ja sitten seosta sekoi-25 tettiin 10 minuuttia. Tämän ajan kuluttua seos vapautettiin liuotti- mesta tislaamalla alipaineessa. Kiteinen jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös 30 uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista saaden 229 mg otsikkoyhdistet-tä, joka suli 221-222 °C:ssa.
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) umT cm'1: 3310, 1635, 1618, 1595, 1536, 1503.
35
Ydinmagneettiresonanssispektri [CDC13 + CD30D (tilavuussuhteessa • 10:1)] S ppm: 72 . 97382 1,02 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 4.50 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 4,95 (1H, multipletti); 5,06 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 5 6,5-7,1 (2H, multipletti); 7,1-7,9 (1H, multipletti); 7.50 (2H, dupletti, J - 8 Hz); 7,77 (1H, singletti); 7,90 (2H, dupletti, J - 8 Hz); 10 8,00 (1H, singletti).
Esimerkki 17 (2R* .38* l^-^^-Difluorofenwlil-l-dH-l^^-triatsol-l-wlil-l-^-15 trifluorometwlibentsnwl i amino) -2 -butanoli (yhdiste 1-14) 217,7 mg (1,044 mmol) 4-trifluorometyylibentsoyylikloridia lisättiin 0 °C:ssa samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 200 mg (0,746 mmol) (2R*, 3R*)-3-amino-2-(2,4-difluorofenyyli)-1-(1M-1,2,4-triatsol-l-yy-20 li)-2-butanolia (valmistettu samanlaisella proseduurilla kuin esimerkissä 3 on kuvattu) liuotettuna 2 ml:aan pyridiiniä. 1,5 tunnin kuluttua lisättiin 0,3 ml metanolia reaktioseokseen samassa lämpötilassa ja sitten seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Sitten liuotin poistettiin reaktioseoksesta tislaamalla alipaineessa ja jäännös sekoitettiin • 25 natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja sitten uutettiin etyy liasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista saaden 254 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 201-205 °C:ssa.
30
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) um., cm"1: 3375, 1666, 1540, 1502.
Ydinmagneettiresonanssispektri [CDCi3 + CDOD (tilavuussuhteessa 10:1)] 35 5 ppm: 1,08 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 4.50 (1H, dupletti, J - 15 Hz); li 97382 73 4,98 (1H, multipletti); 5,11 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 6,60-7,16 (2H, multipletti); 7,20-7,90 (1H, multipletti); 5 7,77 (1H, singletti); 7,80 (2H, dupletti, J - 8 Hz); 8.10 (1H, singletti); 8.11 (2H, dupletti, J - 8 Hz).
10 Esimerkki 18 (2R* . 3R* )-2- (2.4-Difluorofenwli) - 3- (pentafluorobentsowl i aminol -1 -(1H-1.2.4-triatsol-l-wli) -2-butanoli (yhdiste 1-18) 15 250 mg (1,09 mmol) pentafluorobentsoyylikloridia lisättiin 0 °C:ssa samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 200 mg (0,75 mmol) (2R*,3R*)- 3-amino-2 -(2,4-difluorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butano-lia (valmistettu samanlaisella proseduurilla kuin esimerkissä 3 on kuvattu) liuotettuna 2,5 ml:aan pyridiiniä. Sitten reaktioseosta käsi-20 teltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 17 on kuvattu ja tuloksena oleva raakatuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin, bentseenin ja heksaanin seoksesta saaden 282 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 111-116 °C:ssa.
25 Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) umax cm'1: 3425, 1680, 1500.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 0,98 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 30 4,53 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5,09 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5,1 (2H, multipletti); 6,6-7,8 (4H, multipletti); 7,82 (1H, singletti); 35 7,85 (1H, singletti).
74 - 97382
Esimerkki 19 (2R* . 3R* ) -3 - (4-Asetwljflmir|fthentsovvli«ffl{no'> -2 - (2.4-dlfluorofenw· 1ί)-1-(1Η-1.2.4-triatsol-l-wli) -2-butanoli (yhdiste 1-91) 5
Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 15 on kuvattu, paitsi että käytettiin 85,6 mg (2R*,3R*)-3-amino-2-(2,4-difluorofe-nyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia ja 88 mg 4-asetamido-bentsoyylikloridia saaden 69,7 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 254-10 255,5 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [CDCi3 + CD30D (tilavuussuhteessa 3:1)] δ ppm: 1,01 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 2,16 (3H, singletti); 15 4,43 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 5,5 (1H, multipletti); 5,61 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 7,12 (1H, duplettien dupletti, J - 8 & 2 Hz); 7,39 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 20 7,57 (1H, dupletti, J - 8 Hz); 7,67 (2H, dupletti, J- 9 Hz); 7,74 (1H, singletti); 7,88 (2H, dupletti, J - 9 Hz); 7,99 (1H, singletti).
25 '* Esimerkit 20-23
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 4 on kuvattu syntetisoitiin seuraavat yhdisteet (kaikki rasemaatteja) saattamalla 30 (2R*, 3R*)-3-amino-2-(2,4-diklorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)- . 2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 3 on kuvattu) reagoimaan sellaisten substituoitujen bentsoyylikloridien kanssa, joissa bentso-yyliryhmä on substituoitu erilaisilla substituenteilla, kuten seuraa-vassa taulukossa 3 on esitetty. Käytetyt yhdisteet on identifioitu 35 numeroilla, jotka on annettu niille edelläolevassa taulukossa 1.
li - 97382 75
Taulukko 3
Esim. Yhd. stereokemia substituentti s.p. (°C) nro nro 5 _ 20 1-7 (2E*, 3R*) 4-CN 246 - 248 21 1-6 (2£‘, 3R*) 4-N02 257 - 258,5 22 1-5 (2£\ 3R*) 2,4-F2 129 - 130 23 1-92 (2£\ 3E*) 4-C0CH3 169 - 172 10 _
Esimerkki 24 (2R* . 3R* )-2-(2.4-Diklorofenvvli) -3 - Γ4 - (metaanisulf inwli)bentsow-15 liaminoT-l-dH-1.2.4-triatsol-1-wli)-2-butanoli (yhdiste 1-10) 35 mg (0,19 mmol) B-kloroperbentsoehappoa (puhtaus 85 %) lisättiin 0 °C:ssa samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 88 mg (0,195 mmol) (2R*,3E*) - 2- (2,4-diklorofenyyli) - 3- [4-(metyylitio)bentsoyyliamino] -1-20 (lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 14 on kuvattu) liuotettuna 2 ml:aan metyleenikloridia. 15 minuutin kuluttua seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja sitten pestiin natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, jonka jälkeen se kuivat-25 tiin ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Tuloksena oleva kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista saaden 68 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 206,5-207,5 °C:ssa.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) u„„ cm"1: 30 3360 (leveä), 1664, 1526.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 1,00 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 2,76 (3H, singletti); 35 4,45 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 5,5 (2H, multipletti); 5,67 (1H, dupletti, J - 15 Hz); - 97382 76 7,03 (1H, leveä dupletti); 7,13 (1H, duplettien dupletti, J - 9 & 2 Hz); 7,39 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 7,58 (1H, dupletti, J - 9 Hz); 5 7,77 (2H, dupletti, J - 8 Hz); 7,80 (1H, singletti); 7,86 (1H, singletti); 8.08 (2H, dupletti, J - 8 Hz).
10 Esimerkki 25 1-(3- (N- ^-Klorofenwli') amino 1 -2- (2 ^-diklorofenwli) -2-hvdroksipro-pwlil -1H-1.2.4-triatsoli 15 Seosta, jossa oli 140 mg (0,52 mmol) l-[2-(2,4-diklorofenyyli)-2,3- epoksipropyyli]-1H-1,2,4-triatsolia [valmistettu seuraten proseduuria, joka on kuvattu japanilaisessa Kokai patenttihakemuksessa (eli asetettu julkisesti nähtäväksi) nro 58-128 383], 133 mg (1,04 mmol) £-kloro-aniliinia ja 0,2 ml ksyleeniä lämmitettiin 150 °C:ssa 5 tuntia typ- 20 piatmosfäärissä. Tämän ajan kuluttua tuloksena oleva raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen bentsee-nin ja etyyliasetaatin gradienttisysteemiä. Jakeet, jotka oli eluoitu bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteiltaan välillä 3:2-2:3 vaihtelevilla seoksilla, haihdutettiin alipaineessa saaden kiteistä 25 jäännöstä, joka uudelleenkiteytettiin bentseenin ja heksaanin seoksesta saaden 52 mg otsikkoyhdistettä,joka suli 169-170 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri [CDCi3 + CD30D (tilavuussuhteessa 2:1)] S ppm: 30 3,78 (2H, singletti); : 4,70 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5,19 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 6,54 (2H, dupletti, dupletti); 7.08 (2H, dupletti); 35 7,15 (1H, duplettien dupletti, J - 9 & 2 Hz); 7,38 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 7,62 (1H, dupletti, J - 9 Hz); 1 . 97382 77 7,79 (1H, singletti); 8.04 (1H, singletti).
Esimerkki 26 5 3- (4-Klorofenwli) -5-(2.4-diklorofenwli) -5 - f QH-1.2.4-triatsol-1-wlDmetwliloksatsolidiini ia sen oksalaatti (yhdiste 2-1)
Seosta, jossa oli 41 mg (0,103 mmol) 1-{3-[g-(4-klorofenyyli)amino]-2-10 (2,4-diklorofenyyli)-2-hydroksipropyyli)-1H-1,2,4-triatsolia (valmis tettu kuten esimerkissä 25 on kuvattu) ja 13,7 mg (0,45 mmol) parafor-maldehydiä liuotettuna 4 ml:aan tolueenia kuumennettiin 90 °C:ssa 3 tuntia. Tämän ajan kuluttua liuotin tislattiin pois ja sitten tuloksena oleva öljymäinen jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla 15 silikageelin (2 g) läpi käyttäen gradienttieluointisysteemiä bentsee-nin ja etyyliasetaatin seoksilla, joiden tilavuussuhteet vaihtelivat 3:2-1:4, saaden 42 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 20 3,68 (1H, dupletti, J - 10 Hz); 4,09 (1H, dupletti, J - 10 Hz); 4.77 (2H, singletti); 4.78 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 5.05 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 25 6,42 (2H, dupletti); 7,0 - 7,5 (4H, multipletti); 7,53 (1H, dupletti, J - 8 Hz); 7,77 (1H, singletti); 8.05 (1H, singletti).
30 42 mg edelläkuvatulla tavalla saatua oksatsolidiiniyhdistettä sekoitettiin 20 mg:aan oksaalihappoa dietyylieetterissä ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla saaden 38 mg oksalaattia, joka suli 155-161 °C:ssa (hajoten).
35 78 - 97382
Esimerkki 27 1-(2-(2 4-Diklorofenwli') -2-hvdroksi-3- ΓΝ- (4-metwlitiofenwH - propwli) -1H-1.2.4-triatsoli 5
Seosta, jossa oli 250 mg (0,93 mmol) 1-[2-(2,4-diklorofenyyli)-2,3-epoksipropyyli]-1H-1,2,4-triatsolia [valmistettu seuraten proseduuria, joka on kuvattu japanilaisessa Kokai-patenttihakemuksessa nro 58-128 383], 260 mg (1,87 mmol) p(metyylitio)aniliinia ja 0,3 ml ksy-10 leeniä kuumennettiin 140 °C:ssa 5 tuntia. Tämän ajan kuluttua tuloksena oleva raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä.silikageelin läpi käyttäen gradienttieluointisysteemiä bentseenin ja etyyliasetaatin seoksilla, joiden tilavuussuhteet vaihtelivat 3:2-2:3, saaden 87 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
15
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 2,40 (3H, singletti); 3,5-4,2 (3H, multipletti); 4,70 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 20 5,09 (1H, singletti); 5,23 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 6,56 (2H, dupletti); 7,15 (1H, duplettien dupletti, J - 9 & 2 Hz); 7,17 (2H, dupletti); 25 7,35 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 7,65 (1H, dupletti, J - 9 Hz); 7,82 (1H singletti); 7,93 (1H, singletti).
30 Esimerkki 28 5- (2.4-Diklorofenwli) - 3- f4 - (metwlitio)fenwlil -5 - f (1H-1.2.4-triat-sol-l-wlilmetwliloksatsolidiini 1a sen oksalaatti (yhdiste 2-2) 35 Seosta, jossa oli 234 mg (0,572 mmol) 1-{2-(2,4-diklorofenyyli)-2- hydroksi-3-[N-4-(metyylitiofenyyli)amino]propyyli)-1H-1,2,4-triatsolia (valmistettu kuten esimerkissä 27 on kuvattu) ja 76 mg (2,53 mmol) - 97382 79 paraformaldehydid tolueenissa kuumennettiin 90 °C:ssa 2 tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa, jonka jälkeen jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen gradient-tieluointisysteemiä bentseenin ja etyyliasetaatin seoksilla, joiden 5 tilavuussuhteet vaihtelivat 3:2-1:4, saaden 240 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) «... cm'1: 1600, 1500.
10
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 2,40 (3H, singletti); 3,70 (1H, dupletti, J - 10 Hz); 4,10 (1H, dupletti, J - 10 Hz); 15 4,79 (2H, singletti); 4,80 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 5,09 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 6,46 (2H, dupletti); 7,1-7,5 (4H, multipletti); 20 7,53 (1H, dupletti, J - 8 Hz); 7,76 (1H, singletti); 8,06 (1H, singletti).
80 mg (0,19 mmol) edellä kuvatulla tavalla saatua oksatsolidiiniyh-25 distettä sekoitettiin 34 mg:aan (0,38 mmol) oksaalihappoa dietyyli-• eetterissä ja saostuneet kiteet kerättiin suodattamalla saaden 76 mg otsikkoyhdisteen oksalaattia, joka suli 162-165 °C:ssa.
Esimerkki 29 30 5- (2 .4-Diklorofenwli) -3- f 4- (metaanisulfinyyli)fenwlil -5 - f (1H-1.2.4-triatsol-l-wli)metwliToksatsolidiini (yhdiste 2-3) 14,2 mg (0,082 mmol) ®-kloroperbentsoehappoa lisättiin 0 °C:ssa sa-35 maila sekoittaen liuokseen, jossa oli 31,5 mg (0,075 mmol) 5-(2,4-diklorofenyyli)-3-[4-(metyylitio)fenyyli]-5-[(lH-l,2,4-triatsol-l-. yyli)metyyli]oksatsolidiinia (valmistettu kuten esimerkissä 28 on - 97382 80 kuvattu) liuotettuna 0,8 ml:aan metyleenikloridia ja seoksen annettiin seistä 30 minuuttia. Tämän ajan kuluttua reaktioseokseen lisättin natriumsulfiitin vesiliuosta ja seosta uutettiin kloroformilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin.
5 Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi käyttäen eluent-tina etyyliasetaattia, joka sisälsi progressiivisesti 10-30 til-% etanolia saaden 31 mg otsikkoyhdistettä, joka uudelleenkiteytettiin bentseenin ja etyyliasetaatin seoksesta saaden 13 mg diastereomeeriä, 10 joka suli 181-186 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 2,68 (3H, singletti); 3,83 (1H, dupletti, J - 10 Hz); 15 4,19 (1H, dupletti, J - 10 Hz); 4,70 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 4,92 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 4,95 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 6,14 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 20 6,60 (2H, dupletti); 7,25 (1H, duplettien dupletti, J - 9 & 2 Hz); 7,50 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 7,55 (2H, dupletti); 7,58 (1H, dupletti, J - 9 Hz); 25 7,79 (1H, singletti); “ 8,09 (1H, singletti).
Esimerkki 30 30 5- (2.4-Diklorofenwli) -3 - f 4 - (metaanisulfonwli^fenwliT -5-ί(ΊΗ-1·2.4- triatsol-1-wli)metwliloksatsolidiini (yhdiste 2-4) 37,8 mg (0,22 mmol) m-kloroperbentsoehappoa lisättiin sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä liuokseen, jossa oli 80 mg (0,18 mmol) 5-(2,4-dik-35 lorofenyyli)-3-[4-(metaanisulfinyyli)fenyyli]-5-[(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)metyyli]oksatsolidiinia (valmistettu kuten esimerkissä 29 on kuvattu) liuotettuna 2,5 ml:aan metyleenikloridia ja seosta sekoitet-
II
97382 81 tiin 1 tunti. Tämän ajan kuluttua lisättin natriumsulfIitin vesiliuosta reaktioseokseen, jota uutettiin sitten kloroformilla. Uute pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, ja kuivattiin. Sitten liuotin 5 poistettiin tislaamalla alipaineessa, kiteinen jäännös uudelleenki- teytettiin etyyliasetaatista saaden 60 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 193-196 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 8 ppm: 10 2,98 (3H, singletti); 3,88 (1H, dupletti, J - 10 Hz); 4,20 (1H, dupletti, J - 10 Hz); 4,68 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 4,94 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 15 4,95 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 5,13 (1H, dupletti, J - 2,5 Hz); 6,50 (2H, dupletti); 7,23 (1H, duplettien dupletti, J - 9 & 2 Hz); 7,49 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 20 7,55 (1H, dupletti, J - 9 Hz); 7,75 (2H, dupletti); 7,77 (1H, singletti); 8,05 (1H, singletti).
25 Esimerkki 31 5- (2.4-Difluorofenvvli) -5-Γ(1H-1.2.4-triatsol-l-wlDmetwli 1 oksatso-lidiini 30 Seosta, jossa oli 400 mg (1,57 mmol) l-amino-2-(2,4-difluorofenyyli)-• 3-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-propanolia [valmistettu seuraten saman laista proseduuria kuin japanilaisessa Kokai-patenttihakemuksessa nro 59-62 574 on kuvattu], 78 mg (2,6 mmol) paraformaldehydiä ja 15 ml tolueenia sekoitettiin 80 °C:ssa 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua seos 35 jäähdytettiin, jäljellä oleva paraformaldehydi suodatettiin pois ja suodos vapautettiin liuottimesta haihduttamalla alipaineessa saaden 420 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
82 - 97382
Esimerkki 32 3- (4-Klorobentsowli) -5- f 2.4-difluorofenwli') -5 - f (ΊΗ-1.2.4-triatsol-1-wli’tmetwliloksatsolidiini ia sen oksalaatti (yhdiste 2-5) 5 53 mg (0,53 mmol) trietyyliamiinia ja 92 mg (0,53 mmol) 4-klorobentso-yylikloridia lisättiin samalla jäähdyttäen jäillä liuokseen, jossa oli 140 mg (0,33 mmol) 5-(2,4-difluorofenyyli)-5-[(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)metyyli]oksatsolidiinia (valmistettu kuten esimerkissä 31 on 10 kuvattu) liuotettuna 1 ml:aan metyleenikloridia, ja seosta sekoitettiin samalla jäähdyttäen jäillä 30 minuuttia. Tämän ajan-kuluttua lisättiin 0,2 ml metanolia ja reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia samalla jäähdyttäen jäillä. Sitten reaktioseos ositettiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen välillä. Erottunut orgaa-15 ninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös uudel-leenkiteytettiin kloroformin ja heksaanin seoksesta saaden 106 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 152-155 °G:ssa.
20 Alkuaineanalyysi:
Laskettu C^gH^^CfE202N^: lie: C, 56,38%; H, 3,73%; N, 13,84%.
Havaittu: C, 56,37%; H, 3,68%; N, 13,40%.
" 25 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 4,00 (1H, dupletti, J - 12 Hz); 4,31 (1H, dupletti, J - 12 Hz); 4,48 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 4,68 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 30 5,0-5,3 (2H, multipletti); ' 6,5-7,5 (3H, multipletti); 7,40 (4H, singletti); 7,82 (1H, singletti); 8,03 (1H, singletti).
35 108 mg edellä kuvatulla tavalla saatua yhdistettä liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuokseen lisättiin 25 mg oksaalihappoa. Seoksen väke- n • 97382 83 vöinti haihduttamalla alipaineessa antoi 107 mg otsikkoyhdisteen oksa-laattia, joka suli 150-155 °C:ssa.
Esimerkki 33 5 3- (2.4-Diklorobentsowli> -5- (2.4-difluorofenwli') - 5-Γ (1H-1.2.4-tr iät-sol-l-wli^metwliloksatsolidiini -ja sen oksalaatti (yhdiste 2-6) 150 mg (0,72 mmol) 2,4-diklorobentsoyylikloridia lisättiin samalla 10 jäähdyttäen jäillä liuokseen, jossa oli 138 mg (0,52 mmol) 5-(2,4- difluorofenyyli)-5-[(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)metyyli]oksatsolidiinia (valmistettu kuten esimerkissä 31 on kuvattu) liuotettuna 2 ml:aan pyridiiniä. Sitten seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen siihen lisättiin 1 ml etanolia ja seosta sekoitet-15 tiin huoneenlämpötilassa 10 minuuttia. Tämän ajan kuluttua liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös ositettiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen välillä. Orgaaninen kerros pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin 20 preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä käyttäen etyyliasetaattia kehitysliuottimena saaden 98 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 3,76 (2 x 0,5H, singletti); 25 3,9-4,4 (2 x 0,5H, multipletti); *· 4,5-4,7 (2H, multipletti); 4,82 (2 x 0,5H, singletti); 5,31 (2 x 0,5H, singletti); 6,6-7,6 (6H, multipletti 30 7,86 (1H, singletti); 8,04 (0,5H, singletti); 8,09 (0,5H, singletti).
98 mg edellä kuvatulla tavalla saatua yhdistettä liuotettiin etyyli-35 asetaattiin ja liuokseen lisättiin 23 mg oksaalihappoa. Kun liuotin oli tislattu pois alipaineessa saatiin 96 mg otsikkoyhdisteen oksa-laattia vaahtona.
Esimerkki 34 84 - 97382 (4R* . 5R* )-5-(2.4-Diklorofenwli) -4-metwli -5- ί (1H-1.2.4-triatsol-l-Yvli^metwliloksaCsolidiini 5
Seosta, jossa oli 4,00 g (13,3 mmol) (2R*,3£*)-3-amino-2- (2,4-diklo-rofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 3 on kuvattu) ja 400 mg paraformaldehydiä lämmitettiin refluksoiden 400 ml:ssa bentseeniä 3 tunnin ajan. Tämän ajan kuluttua 10 liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa saaden 4,16 g otsikko-yhdistettä öljynä.
Esimerkki 35 15 (2R* , 3R* ) -3- (4-Klorobentsowli) -5- (2.4-diklorofenwli) -4-metwli-5- f (1H-1.2.4-triatsol-1-wli)metwliloksatsolidiini ia sen oksalaatti (yhdiste 2-10)
Lisättiin 350 mg (2,00 mmol) 4-klorobentsoyylikloridia, samalla 20 jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen liuokseen, jossa oli 420 mg (1,34 mmol) (4g‘,5R*)-5-(2,4-diklorofenyyli)-4-metyyli-5-[(1H-1,2,4-triät-sol-l-yyli)metyyli]oksatsolidiinia (valmistettu kuten esimerkissä 34 on kuvattu) liuotettuna 10 ml:aan pyridiiniä. Tunnin kuluttua lisättiin 0,8 ml metanolia seokseen, jota sekoitettiin sitten 10 minuuttia. 25 Tämän ajan kuluttua liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa ja • jäännökseen lisättiin natriumbikarbonaatin laimeaa vesiliuosta. Tulok sena olevaa seosta uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi käyttäen gradienttielu-30 ointisysteemiä bentseenin ja etyyliasetaatin seoksilla, joiden tilavuussuhteet vaihtelivat 6.1-1:1, saaden otsikkoyhdistettä kiteinä.
Nämä uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta saaden 360 mg puhdasta näytettä, joka suli 166-167 °C:ssa.
35 Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) cm'1: 1640.
n - 97382 85
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 1,03 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 4,50 (1H, dupletti, J - 16 Hz); 4,95 (1H, dupletti, J - 16 Hz); 5 5,25 (3H, leveä); 7,0-7,7 (9H, multipletti).
150 mg edelläkuvatulla tavalla saatua amidiyhdistettä ja 35 mg oksaalihappoa liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos väkevöitiin haihdut-10 tamalla alipaineessa saaden 157 mg otsikkoyhdisteen oksalaattia, joka suli 138-140 °C:ssa.
Esimerkki 36 15 (4R.5R)-5- (2.4-Diklorofenwli) -4-metwli-5- Γ C1H-1.2.4- triatsol-1-w- li)me twli 1 oksatsolidiini
Esimerkissä 34 kuvattua menettelytapaa seuraten saatiin 420 mg otsik-koyhdistettä öljynä 400 mg:sta (2E,3R)-3-amino-2-(2,4-diklorofenyyli)-20 1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanoli [(-)-enantiomeeriä] (valmis tettu kuten esimerkissä 9 on kuvattu) ja 40 mg:sta paraformaldehydiä.
Esimerkki 37 • 25 (4R. 5R) - 3- (4-Klorobentsovvli') -5 - f 2.4-diklorofenvvli') - 4-metwli-5- f (1H- 1.2 ^-triatsol-l-wlDmetwliloksatsolidiini ia sen oksalaatti (yhdiste 2-10)
Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 35 on kuvattu 30 paitsi että käytettiin 420 mg (4£,5R)-5-(2,4-diklorofenyyli)-4-metyy-li-5-[(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)metyyli]oksatsolidiini [(-)-enantiomeeriä] (valmistettu kuten esimerkissä 36 on kuvattu) ja 350 mg 4-klorobentsoyylikloridia saaden 370 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
35 Spesifinen kierto; 1«*]^ '· +5,42° (c - 1,07, CHCi3) .
86 • 97382 205 mg edellä kuvatulla tavalla saatua optisesti aktiivista amidia sekoitettiin 41 mg:aan oksaalihappoa etyyliasetaatissa saaden 150 mg otsikkoyhdisteen oksalaattia, joka suli 122-126 °C:ssa.
5 Esimerkki 38 (4R* . 5R* ) -5- (2 .4-Difluorofenwli) -4-metwli-5 - f(1H-1.2.4-triatsol-l-wli)me twli 1 oksatsolidiini 10 Seuraten saamanlaista proseduuria kuin esimerkissä 34 on kuvattu saatiin 1,10 g otsikkoyhdistettä öljynä 1,00 g:sta (2R*,3R*).-3-amino-2-(2,4-difluorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolista (valmistettu samanlaisella proseduurilla kuin esimerkissä 3 on kuvattu) ja 0,13 g:sta paraformaldehydiä.
15
Esimerkki 39 (4R* . 5R* ) - 3- (4-Klorobentsowli) -5 - (2 ^-difluorofenwli) -4-metwli-5-f (lH-l^^-triatsol-l-wlDmetwliloksatsolidiini ia sen oksalaatti 20 (yhdiste 2-7) 144 mg (0,82 mmol) 4-klorobentsoyylikloridia lisättiin 0 °C:ssa samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 155 mg (0,55 mmol) (4R*,5R*)-5-(2,4-difluorofenyyli)-4-metyyli-5-[(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)metyy-25 li]oksatsolidiinia (valmistettu kuten esimerkissä 38 on kuvattu) liuotettuna 2 ml:aan pyridiiniä. Sitten seosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 35 on kuvattu saaden raakatuotetta. Tämä puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, käyttäen eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 1:3 olevaa seosta saa-30 den 204 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) υΒβχ cm'1: 1638.
35 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 1,01 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 4,55 (2H, singletti); il • 97382 87 4,8-5,5 (3H, multipletti); 6,6-8,0 (9H, multipletti).
40 mg oksaalihappoa lisättiin liuokseen, jossa oli 150 mg edelläku-5 vatulla tavalla saatua amidiyhdistettä liuotettuna etyyliasetaattiin. Seos jäähdytettiin sakan saamiseksi, joka kerättiin suodattamalla saaden 158 mg otsikkoyhdisteen oksalaattia, joka suli 161-164 °C:ssa.
Esimerkki 40 10 (4R* . 5R* )-5-(2,4-Difluorofenwli) -4-metwli-3- (pentafluorobentso-wli-5-Γ (lH-l^^-triatsol-l-wlDmetwliloksatsolidiini ia sen ok-salaatti (yhdiste 2-11) 15 245 mg (1,06 mmol) pentafluorobentsoyylikloridia lisättiin 0 °C:ssa samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 200 mg (0,71 mmol) (4R*,5R*)-5-(2,4-difluorofenyyli)-4-metyyli-5-[(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)metyyli ]oksatsolidiinia (valmistettu kuten esimerkissä 38 on kuvattu) liuotettuna 2,5 ml:aan pyridiiniä ja seoksen annettiin seistä 1 tunti.
20 Tämän ajan kuluttua lisättiin 0,5 ml metanolia ja seoksen annettiin seistä 0 °C:ssa 10 minuuttia. Sitten liuotin tislattiin pois reak-tioseoksesta alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tuloksena oleva liuos pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa.
25 Tuloksena oleva jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla silika-geelin läpi käyttäen bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 3:1 olevaa seosta eluenttina saaden 291 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 30 0,92 (1,5H, dupletti, J - 7 Hz); 1,11 (1,5H, dupletti, J - 7 Hz); 4,2 (0,5H, multipletti); 4,60 (2H, singletti); 5,0 (0,5H, multipletti); 35 5,14 (1H, singletti); 5,45 (0,5H, dupletti, J - 6 Hz); 5,75 (0,5H, dupletti, J - 6 Hz); 88 - 97382 6,6-7,5 (3H, multipletti); 7,62 (0,5H singletti); 7,68 (0,5H, singletti); 7,71 (0,5H, singletti); 5 7,77 (0,5H, singletti).
50 mg oksaalihappoa lisättiin liuokseen, jossa oli 200 mg edelläkuvatulla tavalla saatua amidiyhdistettä liuotettuna etyyliasetaattiin ja seos jäähdytettiin sakan saamiseksi, joka kerättiin suodattamalla, 10 saaden 225 mg otsikkoyhdisteen oksalaattia, joka suli 140 °C:ssa (hajoten).
Esimerkki 41 15 (2R* . 3R* ^-5-(2 ^-Difluorofenwli) -4-metwli-5- f (1H-1.2.4-triatsol-l- wli)metwlil -3- Γ4- CtrifluorometwlDbentsowliloksatsolidiini ia sen oksalaatti (yhdiste 2-8) 206 mg (0,99 mmol) 4-(trifluorometyyli)bentsoyylikloridia lisättiin 20 0 °C:ssa samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 185 mg (0,66 mmol) (4R*,5R*)-5-(2,4-difluorofenyyli)-4-metyyli-5-[(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)metyyli]oksatsolidiinia (valmistettu kuten esimerkissä 38 on kuvattu) liuotettuna 2,5 ml:aan pyridiiniä. Sitten reaktioseosta käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 40 on kuvattu saaden raaka-25 tuotetta. Tämä puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi käyttäen bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 3:1 olevaa seosta eluenttina saaden 245 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCj?3) υΒ„ cm'1: 30 1645.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 1,01 (3H dupletti, J - 6 Hz); 4,55 (2H, singletti); 35 4,9-5,5 (3H, multipletti); 6.6- 7,6 (3H, multipletti); 7.6- 7,9 (6H, multipletti).
tl
II
97382 89
Lisättiin 50 mg oksaalihappoa liuokseen, jossa oli 220 mg edelläkuvatulla tavalla saatua amidiyhdistettä liuotettuna etyyliasetaattiin. Sitten seos jäähdytettiin sakan saamiseksi, joka kerättiin suodattamalla saaden 242 mg otsikkoyhdisteen oksalaattia, joka suli 176-5 179 °C:ssa.
Esimerkki 42 (2R* . 3R* ) -3- (4-Klorobentsowlioksi) -2- (2.4-diklorofenwli) -1- (1H-10 1,2. 4 - triatsol-1-wlf) -2-butanoli (yhdiste 1-25) 118 mg (0,67 mmol) 4-klorobentsoyylikloridia lisättiin samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä suspensioon, jossa oli 164 mg (0,54 mmol) (2R*, 3R*)-2-(2,4-diklorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,3-15 butaanidiolia (valmistettu proseduurilla, joka on kuvattu julkaisussa Abstract Papers of the 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka (1986), sivu 9] 4 ml:ssa pyridiiniä, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 40 minuuttia. Tämän ajan kuluessa lähtöaine liukeni vähitellen muodostaen liuoksen. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla 20 alipaineessa ja jäännös ositettiin etyyliasetaatin ja natriumbikarbonaatin vesiliuoksen välillä. Orgaaninen kerros pestiin natriumklori-din kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja sitten vapautettiin liuottimesta haihduttamalla alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytet-tiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta saaden 207 mg otsikkoyh-25 distettä, joka suli 214-215 °C:ssa.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) vm.T cm"1: 3400, 1715, 1502, 1270.
30 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC£3) 6 ppm: 1,13 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 4,54 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 5,51 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 6,27 (1H, kvartetti, J - 7 Hz); 35 7,0-8,2 (9H, multipletti).
Esimerkki 43 .. 97382 90 (2R* . 3S* )-2-(2 . 4-Diklorofenwli') -3-metwli-2- Γ f 1Η-1.2.4-triatsol-l-wli'tiiiRtvvIiloksiraani 5 535 mg (12,3 mmol) natriumhydridia (55 p-%:sena suspensiona mineraaliöljyssä) pestiin kuivalla heksaanilla ja sitten suspensoitiin 6 ml:aan dimetyyliformamidia. Sitten suspensio jäähdytettiin jäillä ja siihen lisättiin tipoittain sekoittaen liuos, jossa oli 4,77 mg 10 (12,5 mmol) (2R*, 3R*)-2-(2,4-diklorofenyyli)-3-(metaanisulfonyyliok- si)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 1 on kuvattu) 48 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sitten reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen se valutettiin 300 ml:aan jäävettä ja uutettiin bentseenillä.
15 Orgaaninen uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten haihdutettiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi ja saatiin 3,50 g otsikkoyhdistettä öljynä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 5 ppm: 20 1,63 (3H, dupletti, J - 6 Hz); 3,18 (1H, kvartetti, J - 6 Hz); 4.37 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 4.99 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 6,90 (1H, dupletti, J - 8 Hz); 25 7,11 (1H, duplettien dupletti, J - 8 & 2 Hz); * < 7.38 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 7,83 (1H, singletti); 7.99 (1H, singletti).
30 Esimerkki 44 (2R* . 3R* ) -2 - (2.4-Diklorofenwli~) - 3- (4-metoksibentswlitio) -1- (1H- 1.2.4-triatsol-l-wli) -2-butanoli 35 1,09 g natriumhydridiä (55 p-%:sena mineraaliöljysuspensiona) pestiin kuivalla heksaanilla, jonka jälkeen se suspensoitiin 31 ml:aan dimetyyliformamidia ja jäähdytettiin jäillä. Sitten lisättiin suspensioon - 97382 91 tipoittain liuos, jossa oli 4,86 mg (31,5 mmol) 4-metoksi-a-tolueeni-tiolia ja tuloksena olevaa reaktioseosta sekoitettiin 7 minuuttia, jonka jälkeen sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia.
Tämän ajan kuluttua seokseen lisättiin liuos, jossa oli 3,58 g 5 (12,6 mmol) (2R*,3R*)-2-(2,4-diklorofenyyli)-3-metyyli-2-[(1H-1,2,4- triatsol-l-yyli)metyyli]oksiraania (valmistettu kuten esimerkissä 43 on kuvattu) 26 mlrssa dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 45 minuuttia. Sittten sen annettiin palautua huoneenlämpötilaan, valutettiin 340 mlraan jäävettä ja sitten uutettiin bentseenil-10 lä. Orgaaninen uute pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, kuivattiin ja sitten vapautettiin liuottimesta haihduttamalla alipaineessa. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi, jota oli 75 g, käyttäen gradienttieluointisysteemiä etyyliasetaatin ja heksaanin seoksilla, 15 joiden tilavuussuhteet vaihtelivat välillä 3:7-1,1, saaden 4,10 g otsikkoyhdistettä öljynä.
Infrapuna-absorptiospektri (nestefilmi) umax cm'1: 3400, 1615, 1586, 1517.
20
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 1,03 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 3,64 (1H, kvartetti, J - 7 Hz); 3,82 (5H, singletti); 25 4,85 (1H, singletti); 4,94 (2H, singletti); 6,90 (2H, dupletti, J - 9 Hz); 7,05 (1H, duplettien dupletti, J - 9 & 2 Hz); 7,23 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 30 7,33 (2H, dupletti, J - 9 Hz); 7,49 (1H, dupletti, J - 9 Hz); 7,72 (2H, singletti).
92 - 97382
Esimerkki 45 (2R* . 3R* ) - 2- (2. 4-Diklorofenwli) -3-merkapto-1- (1H-1.2.4- triatsol-l-wli') -2-butanoli 5
Seosta, jossa oli 2,19 g (5,00 mmol) (2R*, 3R*) -2-(2,4-diklorofenyyli) -3-(4-metoksibentsyylitio)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 44 on kuvattu), 5,4 g anisolia, 28,5 g trifluoroetikkahappoa ja 1,65 g trifluorometaanisulfonihappoa sekoi-10 tettiin huoneenlämpötilassa 17 minuuttia. Tämän ajan kuluttua reak-tioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja sitten vapautettiin liuottimesta 15 tislaamalla alipaineessa, saaden 2,67 g öljymäistä otsikkoyhdistettä sisältävää seosta.
Esimerkki 46 20 (2R* . 3R* ) - 2- (2.4-Diklorofenwli) -1- (1H-1.2 4-triatsol-l-vvli') - 3- Γ4- (trifluorometwlDbentsowlitiol -2-butanoli (yhdiste 1-26) 1,40 g (6,7 mmol) 4-(trifluorometyyli)bentsoyylikloridia lisättiin samalla jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen liuokseen, jossa oli 2,67 g 25 seosta, joka sisälsi esimerkissä 45 kuvattua (2R*,3R*)-2-(2,4-diklorofenyyli) -3-merkapto-1-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)-2-butanolia (vas-täten 5,0 mmol edellämainittua yhdistettä) liuotettuna 26 ml:aan pyri-diiniä. Sitten seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja huoneenlämpötilassa 50 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytettiin 30 jäällä ja siihen lisättiin 2,5 metanolia. Sitten sitä sekoitettiin , 10 minuuttia. Reaktioseos vapautettiin sitten liuottimesta tislaamalla alipaineessa ja jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja sitten 35 haihdutettiin liuottimen poistamiseksi. Kiteinen jäännös uudelleenki-teytettiin metanolista saaden 0,85 g otsikkoyhdistettä, joka suli 161-164 °C:ssa.
Il - 97362 93
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) cm'1: 3350, 1650.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 8 ppm: 5 1,18 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 4,67 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5,15 (1H, kvartetti, J - 7 Hz); 5,4 (1H, leveä); 5,60 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 10 7,12 (1H, duplettien dupletti 8 & 2 Hz); 7,40 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 7,58 (1H, dupletti, J - 8 Hz); 7,78 (2H, dupletti, J - 8 Hz); 7,87 (2H, singletti); 15 8,2 (2H, dupletti, J - 8 Hz).
Esimerkki 47 (2R* . 3R* )-2-(2.4-Difluorofenwli) -3-(metaanisulfonwlioksi') -1- (1H-20 l^^-triatsol-l-wli^^-butanoli 8,0 g (70 mmol) metaanisulfonyylikloridia lisättiin 0 °C:ssa 3 minuutin aikana samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 15,0 g (55,7 mmol) (2E\ 3R*)-2-(2,4-difluorofenyyli)-l-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-2,3-] 25 butaanidiolia [valmistettu proseduurilla, joka on kuvattu julkaisussa
Abstract Papers of the 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka (1986), sivu 9] liuotettuna 350 ml:aan pyridiiniä, ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia samassa lämpötilassa. Tämän ajan kuluttua reaktioseos vapautettiin pyridiinistä tislaamalla alipaineessa. Jäännös sekoitet-30 tiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja uutettiin dietyy-lieetterillä. Uute kuivattiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa saaden 18,0 g otsikkoyhdistettä, joka suli 122-125 °C:ssa.
35 Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) cm'1: 3400, 1620, 1500.
. 97382 94
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 1,27 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 3,09 (3H, singletti); 4,70 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5 5,03 (1H, leveä dupletti, J - 14 Hz); 5,35 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 6,5-7,6 (3H, multipletti); 7,80 (1H, singletti); 7,96 (1H, singletti).
10
Esimerkki 48 (2R* . 3R* )-2-(2. 4-Difluorofenwli) -3- (4-metoksibentswlitio') -1- (1H- 1.2.4-triatsol-l-vvli^-2-butanoli 15 9,85 mg (22,6 mmol) natriumhydridiä (55 p-%:sena mineraaliöljysuspen-siona) pestiin kuivalla heksaanilla ja sitten suspensoitiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia. Sitten suspensioon lisättiin 2,72 g (17,6 mmol) 4-metoksi-a-tolueenitiolia samalla jäähdyttäen jäillä ja tuloksena 20 olevaa seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 5 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa 15 minuuttia. Tämän ajan kuluttua seokseen lisättiin liuos, jossa oli 2,45 g (7,05 mmol) (2R*,3R*)-2-(2,4-difluoro-fenyyli)- 3-(metaanisulfonyylioksi)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 47 on kuvattu) 25 ml:ssa 25 dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Sitten reaktioseos valutettiin 200 ml:aan jäävetta ja uutettiin bentseenilla. Orgaaninen uute pestiin jäävedellä ja natriumklo-ridin kyllästetyllä vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, jonka jälkeen se kuivattiin ja sitten vapautettiin liuottimesta tislaamalla 30 alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-. fiällä silikageelin läpi (40 g) käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin tilavuussuhteessa 2:3 olevaa seosta eluenttina saaden 1,75 g otsikko-yhdistettä öljynä.
35 Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) cm-1: 3420, 1612, 1510, 1500.
Il 97382 95
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 5 ppm: 1,12 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 3.18 (1H, kvartetti, J - 7 Hz); 3.79 (5H, singletti); 5 4,37 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 4,98 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 6.5- 7,6 (3H, multipletti); 7,75 (2H, singletti).
10 Esimerkki 49 (2R* . 3R* ) - 2- (2,4-Difluorofenwli) -3-merkapto-l- (1H-1,2.4-triatsol-1-wli) -2-butanoli 15 Seosta, jossa oli 300 mg (0,74 mmol) (2£*, 3R*)-2-(2,4-difluorofenyy- li)-3-(4-metoksibentsyylitio)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 48 on kuvattu), 0,8 g anisolia, 4,2 g trifluoroetikkahappoa ja 244 mg trifluorometaanisulfonihappoa sekoitettiin 25 minuuttia samalla jäähdyttäen jäillä. Tämän ajan kuluttua 20 seos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa ja tuloksena oleva jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja sitten vapautettiin liuot-timesta tislaamalla alipaineessa saaden 337 mg otsikkoyhdistettä si-25 sältävää öljymäistä ainetta.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) $ ppm: 1.18 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 1,94 (1H, duplettien dupletti, J - 10 & 1,5 Hz); 30 3,46 (1H, kvartettien dupletti, J - 10 & 7 Hz); 4.79 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 4,8 (1H, leveä); 5,02 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 6.5- 7,0 (2H, multipletti); 35 7,1-7,6 (1H, multipletti); 7,78 (1H, singletti); 7.80 (1H, singletti).
Esimerkki 50 96 97362 (2R* . 3R* )-3 - (4-Klorobentsowlitio) - 2- (2.4-difluorofenwli) -1- (1H-1.2 . 4-triatsol-l-wli^ -2-butanoll (yhdiste 1-29) 5 91 mg (0,52 mmol) 4-klorobentsoyylikloridia lisättiin samalla jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen liuokseen, jossa oli 180 mg seosta, joka sisälsi esimerkissä 49 kuvattua (2R*.3E*)-2-(2,4-difluorofenyyli)-3-merkapto-1-(lg-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (vastaten 0,37 mmol 10 edellämainittua yhdistettä) liuotettuna 2 ml:aan pyridiiniä. Sitten seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia ja huoneenlämpö-tilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytettiin jälleen jäällä. Sitten lisättiin 0,2 ml metanolia ja tuloksena olevaa seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Sitten reaktioseos vapautettiin liuottimesta tis-15 laamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja sitten haihdutettiin alipaineessa liuottimen poistamiseksi. Tuloksena oleva kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin dietyy-20 lieetterin ja heksaanin tilavuussuhteessa 1:1 olevasta seoksesta saaden 79 mg otsikkoyhdistettä kiteinä, jotka sulivat 139-140 °C:ssa
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) unax cm'1: 3400, 1667.
25
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 5 ppm: 1.19 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 4,60 (1H, leveä kvartetti, J - 7 Hz); 4,69 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 30 5,04 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 5.20 (1H, dupletti, J - 1,5 Hz); 6,6-7,1 (2H, multipletti); 7,2-7,7 (1H, multipletti); 7,47 (2H, dupletti, J - 9 Hz); 35 7,80 (2H, singletti); 8,01 (2H, dupletti, J - 9 Hz); 11 97362
Esimerkit 51-54 97
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 50 on kuvattu valmistettiin seuraavassa taulukossa 4 esitetyt yhdisteet (rasemaatit) 5 (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluorofenyyli)-3-merkapto-l-(lö-1,2,A-triatsol-1- yyli)-2-butanolin (valmistettu kuten esimerkissä A9 on kuvattu) reaktiolla erilaisten substituoitujen bentsoyylikloridijohdannaisten tai substituoitujen sinnamoyylikloridijohdannaisten kanssa. Valmistetut yhdisteet on identifioitu niille edelläolevässä taulukossa 1 10 annetuilla numeroilla.
Taulukko A
15 Esim. Yhd. stereokemia s.p. (°C) nro nro 51 1-30 (2R*, 3E*) 118,5 - 120 52 1-31 (2R*, 3R*) 110 - 113 20 53 1-32 (2R*. 3R‘) 113 - 11A,5
5A 1-33 (2R*. 3R*) 1A3 - 1AA
Esimerkki 55 25 (2R* .3R* )-2-(2 .A-Difluorofenwli^ -1-C1H-1.2. A-triatsol-1-wli') -3-f 4-(trifluorometwli)sinnamovvliamino1 -2-butanoli (yhdiste 1-28) 2A2 mg (1,12 mmol) A-(trifluorometyyli)sinnamoyylikloridia lisättiin 30 suspensioon, jossa oli 200 mg (0,75 mmol) (2|t*,3|l*)-3-amino-2-(2,4-; difluorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)-2-butanolia (valmistettu samanlaisella proseduurilla kuin esimerkissä 3 on kuvattu) 2 ml:ssa pyridiiniä, ja seosta kuumennettiin refluksoiden 30 minuuttia. Tämän ajan kuluttua seos jäähdytettiin, siihen lisättiin 0,2 ml metanolia ja 35 sitten sitä sekoitettiin 15 minuuttia. Sitten reaktioseos vapautettiin liuottimesta tislaamalla alipaineessa ja tuloksena oleva jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja uutettiin 98 97382 etyyliasetaatilla. Liuotin poistettiin orgaanisesta uutteesta tislaamalla alipaineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin tilavuussuhteessa 5:1 olevaa seosta eluenttina saaden otsikkoyhdistettä kiteinä.
5 260 mg puhdistettua näytettä, joka suli 166-167 °C:ssa, saatiin uudel- leenkiteyttämälla etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta.
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) vmax cm'1: 3300, 1760, 1617.
10
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 1.00 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 4,51 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5.0 (1H, multipletti); 15 5,08 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5,39 (1H, leveä singletti); 6,64 (1H, dupletti, J - 16 Hz); 6,4-7,1 (3H, multipletti); 7,2-7,4 (1H, multipletti); 20 7,65 (4H, singletti); 7,77 (1H, dupletti, J - 16 Hz); 7,84 (2H, singletti).
Esimerkit 56 ia 57 25
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 55 on kuvattu valmistettiin seuraavassa taulukossa 5 esitetyt yhdisteet (rasemaatit) (2E*.3E*)-3-amino-2-(2,4-difluorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yy-li)-2-butanolin (valmistettu samanlaisella proseduurilla kuin esimer-30 kissä 3 on kuvattu) reaktiolla 3-(trifluorometyyli)sinnamoyylikloridin tai 4-klorosinnamoyylikloridin kanssa. Valmistetut yhdisteet on identifioitu niille edelläolevassa taulukossa 1 annetuilla numeroilla.
li
Taulukko 5 99 9/362
Esim. Yhd. stereokemia s.p. (°C) 5 nro nro 56 1-93 (2E*. 3E*) 171 57 1-27 (2E‘, 3E*) 204 - 206 10
Esimerkki 58 (2R* . 3R* ") -2 - (2. 4-Difluorofenwli) - 3- (metwliamino) -1- (1.2.4- triät-sol-1-wli) -2-butanoli 15 127 mg (3,36 mmol) litiumalumiinihydridiä suspensoitiin 8,4 ml:aan tetrahydrofuraania ja suspensioon lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 941 mg (3,36 mmol) (4E*, 5E*) - 5-(2,4-difluorofenyyli)-4-metyyli-5-[(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)metyyli]oksatsolidiinia (valmistettu kuten 20 esimerkissä 38 on kuvattu) liuotettuna 16,8 ml:aan tetrahydrofuraania, samalla jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen. Sitten seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 0,51 ml natriumhydroksidin IN vesiliuosta seokseen, jota sekoitettiin sitten .. lisää tunnin ajan. Tämän ajan kuluttua seos suodatettiin käyttäen 25 Celite (kauppanimi) suodatinapuainetta ja suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa liuottimen poistamiseksi saaden 868 mg otsikkoyhdistettä. Puhdas näyte, joka suli 141-145 °C:ssa, saatiin uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta.
.· 30 Infrapuna-absorptiospektri (KBr) υ„., cm-1: 3210, 1610, 1580, 1499.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 0,90 (3H, duplettien dupletti, J - 7 & Hz); 35 2,48 (3H, singletti); 2,96 (1H, duplettien kvartetti, J - 7 & 2 Hz); 4,80 (2H, singletti); - 97382 100 6,55-7,1 (2H, multipletti); 7,1-7,7 (1H, multipletti); 7,77 (1H, singletti); 7,96 (1H, singletti).
5
Esimerkki 59 (2R* . 3R* )-2 - (2.4-Difluorofenwli) - 3- (N-metwli-N- [4-( trifluorome-twli)bentsow1 i ] amino )-1-( 1H-1.2 . 4- triatsol -1-yvli) -2 -butanol i 10 (yhdiste 1-34) 428 mg (1,50 mmol) (2£*,3E*)-2-(2,4-difluorofenyyli)-3-(metyyliamino)-1-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 58 on kuvattu) liuotettiin 8 ml:aan pyridiiniä ja 450 mg (2,16 15 mmol) 4-(trifluorometyyli)bentsoyylikloridia lisättiin sitten liuokseen, jonka jälkeen sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Tämän ajan kuluttua se jäähdytettiin jäillä ja lisättiin 0,5 ml me-tanolia. Sitten reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia, jonka jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös sekoitettiin 20 natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivattiin ja liuotin poistettiin tislaamalla alipaineessa. Jäännös uudelleenkiteytettiin dietyylieetteristä saaden 380 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 144-146 °C:ssa 25 Infrapuna-absorptiospektri (KBr) υΒβχ cm'1: 3110, 1638, 1610.
Esimerkit 60 ja 61 30 Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 59 on kuvattu, mutta käyttäen (2R*, 3£*) - 2- (2,4-difluorofenyyli) -3 - (metyyliamino) -1- (liJ- 1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 58 on kuvattu) ja 2-fluoro-4-(trifluorometyyli)bentsoyylikloridia tai 4-klorosinnamoyylikloridia valmistettiin seuraavassa taulukossa 6 esite-35 tyt yhdisteet (rasemaatit). Valmistetut yhdisteet on identifioitu niille edelläolevassa taulukossa 1 annetuilla numeroilla.
Il 101 97362
Taulukko 6
Esim. Yhd. stereokemia s.p. (°C) 5 nro nro 60 1-36 (2R*, 3R*) 157 - 159 61 1-37 (2£*. 3R‘) 169 - 171 10
Esimerkki 62 (2R* . 3R* ) -2- (4-Klorofenwli') -3 - (metaanisulfonwlioksi) -1- (1H-1.2.4-triatsol-1-wli) -2-butanoli 15 1,11 g (9,73 mmol) metaanisulfonyyylikloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 2,00 g (7,49 mmol) (2£*,3£*)-2-(4-klorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,3-butaanidiolia [valmistettu samalla tavalla kuin on kuvattu (2R*,3£*)-2-(2,4-diklorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-1-20 yyli)-2,3-butaanidiolin yhteydessä julkaisussa Abstract Papers of the 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka (1986), sivu 9] liuotettuna 45 ml:aan pyridiiniä, samalla jäähdyttäen jäillä ja sekoittaen. Reaktiolämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan, jonka jälkeen seosta sekoitettiin 1 tunti. Sitten pyridiini poistettiin tislaamalla 25 alipaineessa ja tuloksena oleva jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja uutettiin kahdesti dietyylieette-rillä. Yhdistetyt uutteet pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesi-liuoksella, jonka jälkeen dietyylieetteri poistettiin tislaamalla alipaineessa. Tuloksena oleva raakatuote puhdistettiin kromatografial-30 la silikageelin läpi käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin tilavuus-* suhteessa 2:1 olevaa seosta eluenttina, saaden 2,05 g otsikkoyhdistet- tä öljynä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCia) 6 ppm: 35 1,27 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 3,03 (3H, singletti); 4,70 (2H, singletti); 102 97382 5.11 (1H, kvartetti, J - 7 Hz); 5,6 (leveä); 7,29 (4H, singletti); 7,76 (1H, singletti); 5 7,84 (1H, singletti).
Esimerkki 63 f2R* .3R* '>-3-Atsido-2-(4-klorofenvvli')-l-(lH-1.2.4-triatsol-l.wT j Ί -10 2-butanoli ia sen oksalaatti (yhdiste 1-78) 1,95 g (30 mmol) natriumatsidia ja 380 mg (7,13 mmol) ammoniumkloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 2,05 g (5,94 mmol) (2R*,3R*)-2-(4-klo-rofenyyli)-3-(metaanisulfonyylioksi)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-15 butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 62 on kuvattu) liuotettuna 30 ml:aan dimetyyliformamidia, ja reaktioseosta sekoitettiin 100 °C:ssa 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua se vapautettiin liuottimesta tislaamalla alipaineessa. Jäännökseen lisättiin bentseeniä ja tuloksena oleva liuos pestiin vedellä ja kuivattiin. Sitten liuotin pois-20 tettiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös pantiin pylväskromato-grafiaan silikageelin läpi. Saatiin 1,52 g otsikkoyhdistettä etyyliasetaatin ja heksaanin tilavuussuhteessa 3:1 olevalla seoksella eluoi-duista jakeista. Uuudelleenkiteytys bentseenin ja heksaanin seoksesta antoi kiteitä, jotka sulivat 103,5-104 °C:ssa.
25
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 1.11 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 3,68 (1H, kvartetti, J - 7 Hz); 4,50 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 30 4,71 (1H, dupletti, J - 14 Hz); ·' 5,10 (1H, singletti); 7,35 (4H, singletti); 7,72 (1H, singletti); 7,74 (1H, singletti).
11 35 - 97382 103
Otsikkoyhdisteen oksalaattia saatiin lisäämällä molaarinen ekvivalentti oksaalihappoa otsikkoyhdisteen etyyliasetaattiliuokseen. Sen sulamispiste oli 153-155 °C.
5 Esimerkki 64 (2R* . 3R* ) -3-Amino-2- (4-klorofenwli) -1- flH-l. 2.4-triatsol - l-win - 2-butanoli 10 Liuosta, jossa oli 1,52 g (2R#,3jt*)-3-atsido-2-(4-klorofenyyli)-1-(1H- l,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 63 on kuvattu) liuotettuna 45 ml:aan etanolia sekoitettiin 1 tunti atmosfäärin vetypaineessa 10 p-%:sen hiilellä olevan palladiumin (430 mg) läsnäollessa. Tämän ajan kuluttua reaktioseos suodatettiin käyttäen 15 Celite (kauppanimi) suodatusapuainetta ja suodos väkevoitiin haihduttamalla alipaineessa saaden 1,26 g otsikkoyhdistettä öljynä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 0,88 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 20 2,8-3,6 (4H, leveä); 4,56 (2H, singletti); 7,26 (4H, singletti); 7,80 (1H, singletti); 7,94 (1H, singletti).
25
Esimerkit 65-70
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 55 on kuvattu, mutta käyttäen (2R*, 3R*) - 3 - amino- 2 - (2,4-dif luorofenyyli) -1 - (1H-1,2,4- tri -30 atsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu samanlaisella proseduurilla * kuin esimerkissä 3 on kuvattu) tai (2R*,3R*)-3-amino-2-(4-klorofenyy li)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 64 on kuvattu) ja substituoitua bentsoyylikloridia, jossa oli erilaisia substituentteja bentsoyyliryhmässä tai 5-kloro-2-tienyyli-35 kloridia, valmistettiin seuraavassa taulukossa 7 esitetyt yhdisteet.
Valmistetut yhdisteet on identifioitu niille edelläolevassa Taulukossa 1 annetuilla numeroilla.
Taulukko 7 104 97 3c 2
Esim. Yhd. stereokemia s.p. (°C) 5 nro nro 65 1-16 (2R\ 3R*) 176 - 177 66 1-94 (2R*, 3£*) 105 - 106 67 1-19 (2R*, 3R*) 206 10 68 1-96 (2R*, 3R*) 191 - 193 69 1-11 (2R\ 3R*) 204 - 207 70 1-24 (2R*, 3R*) 219 - 220 15 Esimerkki 71 (4R* . 5R* ) -3- (4 -Klorosi nnamowli) -5- (2.4-difluorofenwli) -4-metwli- 5-f (1H-1.2.4-triatsol-l-wli^metwlil oksatsolidiini sen oksalaatti (yhdiste 2-13) 20 202 mg (1,06 mmol) 4-klorosinnamoyylikloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 197 mg (0,70 mmol) (4R*, 5R*)-5-(2,4-difluorofenyyli)-4-me-tyyli-5-[(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)metyyli]oksatsolidiinia (valmistettu kuten esimerkissä 38 on kuvattu) liuotettuna 2 ml:aan pyridiiniä . 25 ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Tämän ajan kulut tua lisättiin 0,5 ml metanolia seokseen, jota sekoitettiin sitten lisää 10 minuuttia. Sitten pyridiini poistettiin tislaamalla alipaineessa ja jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen. Tuloksena oleva seos uutettiin sitten etyyliasetaatilla.
30 Uutteesta saatu raakatuote puhdistettiin pylväskromatografialla sili-• kageelin läpi käyttäen etyyliasetaatin ja heksaanin tilavuussuhteessa 5:1 olevaa seosta eluenttina saaden 250 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) vmmr cm-1: 35 1645, 1615.
97382 105
Ydinmagneettiresonanssispektrl (CDCi3) S ppm: 1,013 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 4.55 (2H, singletti); 4,75 (1H, leveä); 5 5,33 (1H, leveä dupletti, J - 5 Hz); 5.56 (1H, dupletti, J - 5 Hz); 6,2-8,1 (11H, multipletti).
Valmistettiin 238 mg oksalaattia, joka suli 161-165 °C:ssa, liuotta-10 mlla 250 mg edellä kuvatulla tavalla saatua vapaata amidia ja 51 mg oksaalihappoa etyyliasetaattiin ja sitten lisäämällä heksaania kiteiden muodostamiseksi.
Esimerkki 72 15 (4R* , 5R* )-5-(2.4-Difluorofenwli') -4-metwli-5- f f 1H-1,2.4-triatsol -1 -wli^metwli 1 -3 - f 4 - f trifluorometwli)sinnamowli loksatsolidiini (yhdiste 2-14) 20 260 mg (1,11 mmol) 4-(trifluorometyyli)sinnamoyylikloridia lisättiin 0 °C:ssa samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 207 mg (0,74 mmol) (4R*, 5R*)-5-(2,4-difluorofenyyli)-4-metyyli-5-[(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)metyyli]oksatsolidiinia (valmistettu kuten esimerkissä 38 on kuvattu) liuotettuna 2 ml:aan pyridiiniä. Reaktioseosta käsiteltiin .· 25 samalla tavalla kuin esimerkissä 71 on kuvattu ja tuloksena oleva raakatuote puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi. Etyyliasetaatin ja bentseenin tilavuussuhteessa 5:1 olevalla seoksella eluoiduista jakeista saatiin kiteinen tuote ja se uudelleenkiteytet-tiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta saaden 206 mg otsikkoyh-30 distettä, joka suli 168-169 °C:ssa.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) cm*1: 1655, 1618.
35 Ydinmagneettiresonanssispektrl (CDC!3) 6 ppm: 1,03 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 4,59 (2H, singletti); 106 97382 4,8 (1H, leveä); 5,34 (1H, leveä dupletti, J - 5 Hz); 5,58 (1H, dupletti, J - 5 Hz); 6.3- 8,0 (11H, multipletti).
5
Esimerkki 73 (4R* .5R* )-5-(2.4-Difluorofenwli)-4-metwli-5- f (lH-1.2.4-triatsol-l-wlOmetwlil - 3- f 3 - (trifluorometwlDsinnamowli 1 oksatsolidiini 10 (yhdiste 2-15)
Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 71 on kuvattu, paitsi että käytettiin 119 mg (0,43 mmol) (4R*,5R*)-5-(2,4-difluoro-fenyyli)-4-metyyli-5-[(lfi-l,2,4-triatsol-l-yyli)metyyli]oksatsolidii-15 nia (valmistettu kuten esimerkissä 38 on kuvattu) ja 150 mg (0,64 mmol) 3-(trifluorometyyli)sinnamoyylikloridia, saaden 100 mg otsikko-yhdistettä, joka suli 160-162 °C:ssa.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCj03) unai cm'1: 20 1655, 1616.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 1,04 (3Η, dupletti, J - 7 Hz); 4,61 (2H, singletti); 25 4,8 (1H, leveä); 5,36 (1H, leveä dupletti, J - 5 Hz); 5,60 (1H, dupletti, J - 5 Hz); 6.3- 8,0 (11H, multipletti).
30 Esimerkki 74 (4R* . 5R* 1 -5 - (4-Klorofenwli) -4-metwli-5 - f flH-l. 2. 4-triatsol-1-w-li)metvvliΊoksatsolidiini 35 Seosta, jossa oli 592 mg (2,22 mmol) (2R*, 3R*)-3-amino-2-(4-klorofen-yyli)-l-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 64 on kuvattu) ja 81 mg (2,67 mmol) paraformaldehydiä li 97382 107 50 ml:ssa bentseeniä kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos tislattiin bentseenin poistamiseksi saaden 650 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
5 Esimerkki 75 (4R* , 5R* ) - 5- (^-Klorofenvyli) -4-metwli-5- f (1H-1.2.4-triatsol-l-vv-111)metyyli! -3- f4- (trifluorometwli^sinnamowliloksatsolidiini (yhdiste 2-12) 10 427 mg (1,82 mmol) 4-(trifluorometyyli)sinnamoyylikloridia lisättiin 0 °C:ssa samalla sekoittaen liuokseen, jossa oli 321 mg (1,21 mmol) (4R* , 5R*)-5-(4-klorofenyyli)-4-metyyli-5-[(1JJ-1,2,4-triatsol-l-yyli)-metyyli]-oksatsolidiinia (valmistettu kuten esimerkissä 74 on kuvattu) 15 3 ml:ssa pyridiiniä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Tämän ajan kuluttua lisättiin 0,5 ml metanolia seokseen, jota sekoitettiin sitten 10 minuuttia. Sitten reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa pyridiinin poistamiseksi ja tuloksena oleva jäännös sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja 20 sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta valmistettu raakatuote pantiin pylväskromatografiaan silikageelin läpi ja saatiin kiteistä tuotetta jakeista, joita oli eluoitu etyyliasetaatin ja heksaanin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella. 310 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 180-181 °C:ssa, saatiin sitten uudelleenkiteyttämällä tämä ,, 25 kiteinen tuote etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) vatx cm*1: 1651, 1611.
30 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 0,91 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 4,53 (2H, singletti); 4,88 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 5,37 (1H, leveä dupletti, J - 5 Hz); 35 5,57 (1H, dupletti, J - 5 Hz); 6,6-8,0 (12H, multipletti).
108
Esimerkki 76 - 973S2 (4R* . 5R* )-5 - (4-Klorofenwli) -3- f 2-fluoro-4- (tr if luorome tyyli1) bent-sowliT -4-metwli-5- i (lH-1.2.4-triatsol-l-wli)metwli1oksatsolidiini 5 ia sen oksalaatti (yhdiste 2-11)
Toistettiin samanlainen proseduuri kuin esimerkissä 71 on kuvattu, paitsi että käytettiin 430 mg (1,61 mmol) (4R*,5g*)-5-(4-klorofenyy-li)-4-metyyli-5-[(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)metyyli]oksatsolidiinia 10 (valmistettu kuten esimerkissä 74 on kuvattu) ja 547 mg (2,42 mmol) 2-fluoro-4-(trifluorometyyli)bentsoyylikloridia saaden 233-mg otsikkoyh-distettä öljynä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 15 0,76, 1,00 (2:3, 3H, dupletti, J - 7 Hz); 4,3 (1H, multipletti); 4,59 (2H, singletti); 4.8- 5,9 (2H, multipletti); 6.8- 7,9 (9H, multipletti).
20 237 mg otsikkoyhdisteen oksalaattia, joka suli 175-177 °C:ssa valmistettiin liuottamalla 230 mg edellä kuvatulla tavalla saatua vapaata amidia ja 45 mg oksaalihappoa etyyliasetaattiin ja sitten lisäämällä heksaania kiteiden muodostamiseksi.
25
Esimerkki 78 (4R* ,5R* ^S-^^-DifluorofenwlD-S^-fluoro^-ftrifluorometwli)-bentsowlil -4-metwli-5- f (1H-1.2.4- triatsol-1-wli^metwli 1 -oksatso-30 lidiini ia sen oksalaatti (yhdiste 2-9) •
Toistettiin sanamlainen proseduuri kuin esimerkissä 71 on kuvattu, paitsi että käytettiin 200 mg (0,714 mmol) (4ft*,5g*)-5-(2,4-difluo-rofenyyli)-4-metyyli-5-[(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)metyyli]oksatsoli-35 diinia (valmistettu kuten esimerkissä 38 on kuvattu) ja 242 mg (1,07 mmol) 2-fluoro-4-(trifluorometyyli)bentsoyylikloridia, saaden 193 mg otsikkoyhdistettä öljynä. 1 97382 109
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) uBax cm'1: 1650, 1620.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 5 0,84, 1,10 (2:3, 3H, dupletti, J - 7 Hz); 4,3 (1H, multipletti); 4,61, 1,67 (3:2, 2H, singletti); 4,9-5,9 (2H, multipletti); 6,6-7,9 (8H, multipletti).
10
Valmistettiin 188 mg otsikkoyhdisteen oksalaattia, joka .suli 167-168 °C:ssa liuottamalla 193 mg edellä kuvatulla tavalla saatua vapaata amidia ja 37 mg oksaalihappoa etyyliasetaattiin ja sitten lisäämällä heksaania kiteiden muodostamiseksi.
15
Esimerkki 79 (2R* . 3R* ) - 4- (2 ,4-Difluorofenwll) -3-metwli-5 - (1H-1.2.4-triatsol-1-wli) -1.4-pentaanidioli ia (2R* ,3S* )-2-(2.4-difluorofenwli') -3- 20 metwli-1- (1H. 1.2.4-triatsol-1-wli) - 2.4-pentaanidioli 2,2 ml (4,4 mmol) boraani-dimetyylisulfidikompleksin 2M suspensiota tetrahydrofuraanissa lisättiin, samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä liuokseen, jossa oli 200 mg (0,72 mmol) (211*. 3S*)-2-(2,4-dif-. 25 luorofenyyli)-3-metyyli-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-4-penten-2-olia (valmistettu samanlaisella proseduurilla kuin on kuvattu japanilaisessa Kokai-patenttijulkaisussa nro 60-36468) 5 ml:ssa tetrahydrofu-raania. Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 minuuttia ja sitten 50 °C:ssa lisää 20 minuuttia. Seos 30 jäähdytettiin jälleen jäillä ja lisättiin 1 ml natriumhydroksidin , 15 p-% vesiliuosta ja 1 ml vetyperoksidin 30 p/t-%:sta vesiliuosta.
Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja sitten 50-60 °C:ssa lisää 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja 35 kuivattiin. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa öljyn jättämiseksi jäljelle, joka öljy puhdistettiin pylväskromatografialla silika-geelin läpi, eluoitiin gradienttiliuotinsysteemillä (jossa etyyli- - 97382 110 asetaatin ja heksaanin tilavuussuhteet vaihtelivat välillä 5:1-10:1), saaden 30 ml otsikkoyhdisteen (2£*, 3S*)-2,4-pentaanidioli-isomeeriä öljynä. Tämän tuotteen ydinmagneettiresonanssispektrianalyysi paljasti, että se oli kahden isomeerin seos noin suhteessa 1:1 4-asemassa 5 olevan hiiliatomin suhteen.
Isomeeri A
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 5 ppm: 10 0,80 (3H, duplettien dupletti, J - 7 & 3,5 Hz); 1,18 (3H, dupletti, J - 6 Hz); 4,90 (2H, singletti); 5,97 (1H, singletti); 7,79 (1H, singletti); 15 8,05 (1H, singletti).
Isomeeri B
Ydinmagneettiresonanssispektri (inter alla (CDCi3) S ppm: 20 0,76 (3H, duplettien dupletti, J - 7 & 1,5 Hz); 1,27 (3H, dupletti, J - 6 Hz); 5,47 (1H, singletti); 7,70 (1H, singletti); 7,93 (1H, singletti).
25
Suoritettiin lisäeluointi etyyliasetaatilla ja 1 til-%:lla metanolilla etyyliasetaatissa saaden 139 mg otsikkoyhdisteen (3£* ,4R*)-1,4-pentaa-nidioli-isomeeriä, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta saaden kiteitä, jotka sulivat 121-122 °C:ssa.
30 (3S*,4R*)-1,4-pentaanidioli-isomeerin ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 0,78 (3H, duplettien dupletti, J - 7 & 1 Hz); 1,6-2,0 (2H, multipletti); 35 2,4 (1H, multipletti); 3,3-4,0 (3H, multipletti); * 4,62 (1H, dupletti, J - 14 Hz); il 97382 m 4,93 (1H, dupleccien dupletti, J - 14 & 1 Hz); 5,52 (1H, leveä); 6.5- 7,0 (2H, multipletti); 7,43 (1H, duplettien tripletti, J - 9 & 7 Hz); 5 7,73 (1H, singletti); 7,97 (1H, singletti).
Esimerkki 80 10 (2R* . 3S* )-2-(2.4-Difluorofenwli') -5- (metaanisulfonwlioksi- 3-metw- li-l-flH-1.2 .4-triatsol-l-win -2-pentanoli 25 mg (0,25 mmol) trietyyliamiinia ja 25 mg (0,22 mmol) metaanisulfo-nyylikloridia lisättiin samalla sekoittaen -15 °C:ssa liuokseen, jossa 15 oli 30 mg (0,1 mmol) (3S*,4R*)-4-(2,4-difluorofenyyli)-3-metyyli-5- (1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-1,4-pentaanidiolia (valmistettu kuten esimerkissä 79 on kuvattu) 1 ml:ssa metyleenikloridia. 15 minuutin kuluttua lisättiin natriumbikarbonaatin laimeaa vesiliuosta ja sitten reak-tioseosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja liuotin 20 tislattiin pois alipaineessa saaden 38 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 0,82 (3H, duplettien dupletti, J - 6,5 & 1 Hz); 1.6- 2,6 (3H, multipletti); 25 3,03 (3H, singletti); 4,0-4,7 (2H, multipletti); 4,59 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 4,70 (1H, singletti); 5,00 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 30 6,5-7,0 (2H, multipletti); 7,2-7,7 (1H, multipletti); 7,83 (1H, singletti); 8,17 (1H, singletti).
35 - 97382 112
Esimerkki 81 (2R* . 3R* ) -5-Atsido-2- (2. 4-dlfluorofenwli) - 3-metwli-l - (1H-1.2.4-triatsol-1-wli)-2-pentanoli 1a sen oksalaatti (yhdiste 1-89) 5 33 mg (0,51 mmol) natriumatsidia lisättiin liuokseen, jossa oli 38 mg (0,101 mmol) (2R*, 3S*)-2-(2-4-difluorofenyyli)-5-(metaanisulfo-nyylioksi)-3-metyyli-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-pentanolia (valmistettu kuten esimerkissä 80 on kuvattu) ja sitten seosta sekoitet-10 tiin 100 °C:ssa 2 tuntia. Kun seos oli jäähtynyt lisättiin etyyliasetaattia ja sitten seos pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin jäljelle jäi öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin tilavuussuhteessa 7:1 15 olevalla seoksella saaden 13 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) υ„., cm-1: 3420, 2100.
20 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 0,77 (3H, duplettien dupletti, J - 6,5 & 0,5 Hz); 1.5- 2,5 (3H, multipletti); 3.2- 3,7 (2H, multipletti); 4,53 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 25 4,85 (1H, singletti); 4,97 (1H, duplettien dupletti, J - 14 & 1 Hz); 6.5- 7,0 (2H, multipletti); 7.2- 7,7 (1H, multipletti); 7,79 (1H, singletti); 30 7,87 (1H, singletti).
13 mg edelläkuvatulla proseduurilla saatua atsidialkoholia liuotettiin etyyliasetaattiin. Liuokseen lisättiin 4 mg oksaalihappoa ja sitten seos saatettiin kiteytymään lisäämällä heksaania saaden 13 mg oksa-35 laattia, joka suli 140-144 °C:ssa.
K
113
Esimerkki 82 97382 (2R* . 3R* )-2 - (2.4-Difluorofenwli') -4- (metaanisulfonwlioksi- 3-metw-li-1-(1H-1.2.4-triatsol-l-wli) -2-pentanoli 5 140 mg (1,22 mmol) metaanisulfonyylikloridia lisättiin 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli 213 mg (0,72 mmol) (2R*,3S*)-2-(2,4-difluorofenyy-li) - 3-metyyli-l - (liJ-1,2,4-triatsol-l-yyli) - 2,4-pentaanidiolia (valmistettu kuten esimerkissä 79 on kuvattu - 4-asemassa olevan hii-10 liatomin suhteen olevien isomeerien seos noin suhteessa 2:1) 4 ml:ssa pyridiiniä ja sitten seosta sekoitettiin 2,5 tuntia. Tämän ajan kuluttua pyridiini tislattiin pois alipaineessa saaden jäännöstä, joka sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja sitten uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja liuotin tislattiin 15 pois alipaineessa saaden 270 mg otsikkoyhdistettä öljynä, joka oli 4-asemassa olevan hiiliatomin suhteen olevien isomeerien seos noin suhteessa 2:1.
Päätuote: 20
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 0,76 (3H, duplettien dupletti, J - 6,5 & 0,5 Hz); 1,46 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 2.5 (1H, multipletti); 25 3,05 (3H, singletti); 4,65 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5.05 (1H, duplettien dupletti, J - 14 & 1 Hz); 5,35 (1H, multipletti); 6,5-7,0 (2H, multipletti); 30 7,1-7,6 (1H, multipletti); 7,77 (1H, singletti); 7,85 (1H, singletti).
Sivutuote: 35
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCj83) S ppm: 0,87 (3H, duplettien dupletti, J - 6,5 & 0,5 Hz); 114 97382 1,57 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 3,02 (3H, singletti); 4,71 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5,05 (1H, duplettien dupletti, J - 14 & 0,5 Hz); 5 7,77 (1H, singletti); 7,89 (1H, singletti).
Esimerkki 83 10 (2R* , 3S* ) -4-Atsido-2- (2.4-difluorofenyvli) -3-metwli-l- (1H-1.2.4- triatsol-l-wli)-2-pentanoli ia sen oksalaatti (yhdiste 1-87) 116 mg (1,79 mmol) natriumatsidia lisättiin liuokseen, jossa oli 168 mg (0,45 mmol) (2R*, 3£*)-2-(2-4-difluorofenyyli)-4-(metaanisul-15 fonyylioksi)-3-metyyli-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-pentanolia (val mistettu kuten esimerkissä 82 on kuvattu) 5 ml:ssa dimetyyliformamidia ja sitten seosta sekoitettiin 100 °C:ssa 3 tuntia. Kun seos oli jäähtynyt liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia. Tuloksena olevaa seosta pestiin natriumkloridin 20 kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten kuivattiin. Liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin jäljelle jäi öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin tilavuussuhteessa 2:1 olevalla seoksella saaden 35 mg isomeeriä (1) kiteiden muodossa (jotka sulivat 99-100 °C:ssa hek-25 saanipesun jälkeen). 70 mg toista isomeeriä (2)eluaatin toisesta ja-keesta saatiin öljyn muodossa senjälkeen kun sitä oli lisäpuhdistettu preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä kehittäen etyyliasetaatin ja heksaanin tilavuussuhteessa 1:1 olevalla seoksella.
30 Isomeeri (1):
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) pmf)r cm'1: 3420, 2100.
35 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 0,72 (3H, duplettien dupletti, J - 7 & 1 Hz); 1,34 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz);
II
97382 115 2,24 (1H, leveä kvintetti, J - 7 Hz); 3,98 (1H, kvintetti, J - 6,5 Hz); 4,69 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 4,97 (1H, dupletti, J - 1,5 Hz); 5 5,00 (1H, duplettien dupletti, J - 14 & 1 Hz); 6.5- 7,0 (2H, multipletti); 7,32 (1H, duplettien tripletti, J - 9 & 7 Hz); 7,77 (1H, singletti); 7,81 (1H, singletti).
10
Isomeeri (2):
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) υηβχ cm'1: 3420, 2100.
15
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 0,84 (3H, duplettien dupletti, J - 6,5 & 0,5 Hz); 1,37 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 2,23 (1H, duplettien kvartetti, J - 6,5 6> 2 Hz); 20 4,13 (1H, duplettien kvartetti, J - 6,5 & 2 Hz; 4,53 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 4,73 (1H, singletti); 5.00 (1H, duplettien dupletti, J - 14 & 1 Hz); 6.5- 7,0 (2H, multipletti); 25 7,2-7,7 (1H, multipletti); 7,71 (1H, singletti); 8.01 (1H, singletti).
62 mg edellä kuvatulla proseduurilla saatua isomeeriä (2) liuotettiin 30 etyyliasetaattiin. Liuokseen lisättiin 17 mg oksaalihappoa ja sitten · seos saatettiin kiteytymään lisäämällä heksaania saaden 46 mg otsik- koyhdisteen oksalaattia, joka suli 130 °C:ssa.
• 97382 116
Esimerkki 84 (2R* .3R* )-2-(2.4-Difluorofenwli)-4.5-epoksi-3-metwli-l-(lH-1.2-4-triatsol-l-wli) -2-pentanoli 5 635 mg (3,13 mmol) m-kloroperbentsoehappoa (puhtausaste 85 %) lisättiin 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli 514 mg (1,84 mmol) (2R*,3£*)-2-(2,4-difluorofenyyli)-3-metyyli-l-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-4-penten-2-olia (valmistettu samanlaisella proseduurilla kuin on kuvattu ja-10 panilaisessa Kokai-patenttijulkaisussa nro 60-36468) 15 ml:ssa mety- leenikloridia. 5 minuuttia myöhemmin seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vuorotellen natriumsulfiitin vesiliuoksella, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin 15 kyllästetyllä vesiliuoksella. Kun liuos oli kuivattu liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin jäi jäännöstä, joka puhdistettin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin tilavuussuhteessa 2:1 olevalla seoksella saaden 472 mg ot-sikkoyhdistettä kiintoaineena. Tämä tuote oli noin 3:1 seos isomee-20 reistä 4-asemassa olevan hiiliatomin suhteen. Sekaisomeerit uudelleen-kiteytettiin sitten etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta pääisomee-rin erottamiseksi, joka suli 106-109 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 25 1,30 (3H, dupletti, J - 6 Hz); 1.90 (1H, leveä kvintetti); 2,00 (1H, duplettien dupletti, J - 4 & 3 Hz); 2,35 (1H, tripletti, J - 4 Hz); 2,85 (1H, multipletti); 30 4,53 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 4,89 (1H, duplettien dupletti, J - 14 & 1,5 Hz); 4,9 (1H, leveä); 6,5-7,0 (2H, multipletti); 7,3-7,7 (1H, multipletti); 35 7,79 (1H, singletti); 7.91 (1H, singletti).
Il
Esimerkki 85 97382 117 (2R* . 3R* ^-2 - (2.4-Difluorofenwli) - 3-metwli-l - (1H-1.2.4-triatsol-1-wli1) -2.4-pentaanidioli 5 53 mg (1,40 mmol) litiumalumiinihydridiä lisättiin samalla sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen ja typpiatmosfäärissä liuokseen, jossa oli 207 mg (0,70 mmol) (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluorofenyyli)-4,5-epoksi-3-metyyli-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-pentanolia (valmistettu kuten 10 esimerkissä 84 on kuvattu - noin 3:1 seos isomeereistä 4-asemassa olevan hiiliatomin suhteen) 4 mlrssa dietyylieetteriä. Lisäyksestä 10 minuutin kuluttua seosta kuumennettiin refluksoiden 1 tunti. Sitten seos jäähdytettiin, jonka jälkeen lisättiin hitaasti 1 ml vettä ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Liukenematon aines suodatettiin pois 15 käyttäen Celite (kauppanimi) suodatusainetta ja suodos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja liuotin tislattiin pois öljyn jättämiseksi jäljelle, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä sili-kageelin läpi eluoiden etyyliasetaatin, kloroformin ja heksaanin tilavuussuhteessa 5:5:1 olevalla seoksella saaden 160 mg otsikkoyhdistet-20 tä. Tuote, joka oli noin 3:1 seos kahdesta isomeeristä 4-asemassa olevan hiiliatomin suhteen uudelleenkiteytettiin bentseenin ja heksaanin seoksesta saaden pääisomeeriä, joka suli 145-146 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) ί ppm: 25 1,05 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 1,25 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 2,20 (1H, duplettien kvartetti, J - 6,5 & 1 Hz); 3,03 (1H, leveä singletti); 3,74 (1H, leveä kvartetti, J - 6,5 Hz); 30 4,51 (1H, dupletti, J - 14 Hz); .. 4,77 (1H, duplettien dupletti, J - 14 & 1 Hz); 5,33 (1H, singletti); 6,5-7,0 (2H, multipletti); 7,1-7,6 (1H, multipletti); 35 7,65 (1H, singletti); 7,89 (1H, sigletti).
118
Esimerkki 86 97382 (2R* . 3R* t -4-Atsldo-2- (2 .4-difluorofenwli) -3-metwli-l- (1H-1.2.4-triatsol-1-wli) - 2-pentanoli (yhdiste 1-87) 5 25 mg (0,25 mmol) trietyyliamiinia ja 27 mg (0,24 mmol) metaanisulfo-nyylikloridia lisättiin samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä liuokseen, jossa oli 56 mg (0,19 mmol) (2R*, 3R*)-2-(2,4-difluorofenyy-li)- 3-metyyli -1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2,4-pentaanidiolia (valmis -10 tettu kuten esimerkissä 85 on kuvattu) 1 ml:ssa metyleenikloridia.
15 minuutin kuluttua lisättiin natriumbikarbonaatin vesiliuosta reak-tioseokseen, jota uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja liuotin tislattiin pois alipaineessa. 71 mg täten saatua öljyä liuotettiin 2 ml:aan dime-15 tyyliformamidia, tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 49 mg (0,76 mmol) natriumatsidia ja sitten seosta sekoitettiin 100 °C:ssa 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennttiin etyyliasetaatilla ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin jäljelle jäi öljyä, öljy puhdistet-20 tiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin tilavuussuhteessa 2:1 olevalla seoksella saaden 25 mg otsikkoyhdistettä kiteisessä muodossa. Tuloksena olevat kiteet uudel-leenkiteytettiin bentseenin ja heksaanin seoksesta saaden kiteitä, joilla oli kaksoisulamispiste 82-84 °C ja 91-92 °C.
25
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) vm.r cm"1: 3425, 2110.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 30 1,16 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 1,20 (3H, duplettien dupletti, J - 6,5 & 0,5 Hz); 2,4 (1H, multipletti); 3,27 (1H, duplettien kvartetti, J - 6,5 & 3 Hz); 4,49 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 35 4,81 (1H, duplettien dupletti, J - 14 6c 1 Hz); 4,81 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 6,5-7,0 (2H, multipletti); it 97382 119 7,1-7,6 (1H, multipletti); 7,74 (2H, singletti).
Esimerkki 87 5 (2R* . 3R* ^-3-(2 .4-Diklorofenwli') -3-hvdroksi-2-metwli-4- (1H-1.2.4-triatsol-1-wli)butanaali ia sen(2S* ,3R* )isomeeri 290 mg ¢1,32 mmol) natriummetaperjodaattia ja 1 mg osmiumtetraoksidia 10 lisättiin liuokseen, jossa oli 139 mg (0,45 mmol) (2R*,3S*)- ja (2R*. 3R*) - 2-(2,4-diklorofenyyli)-3-metyyli-1-(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)-4-penten-2-olin seosta suhteessa 1:1 (valmistettu kuten japanilaisessa Kokai-patenttijulkaisussa nro 60-36468 on kuvattu) 2,8 ml:ssa tetrahydrofuraanin ja veden seosta tilavuussuhteessa 5:2 ja sitten 15 seosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin jäljelle jäi öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi (4 g), eluoiden etyyliasetaa-20 tin ja heksaanin tilavuussuhteessa 4:5 olevalla seoksella saaden 27 mg otsikkoyhdisteen (2R*,3R*)-isomeeriä, 25 mg otsikkoyhdisteen (2R*,3R*)-isomeerin ja (2S*, 3£*) - isomeerin seosta, ja 31 mg otsikkoyhdisteen (2S*,3R*) - isomeeriä. (2g*,3R*)-isomeeri uudelleenkiteytettiin bent-seenistä saaden kiteitä, jotka sulivat 150-151 °C:ssa. (2S*,3R*) -iso-25 meeri uudelleenkiteytettiin betseenin ja etyyliasetaatin seoksesta saaden kiteitä, jotka sulivat 155-157 °C:ssa.
(2R?3R* >-isomeeri 30 Infrapuna-absorptiospektri (CHC£3) υπ„ cm'1: :· 3400, 1715.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 0,96 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 35 3,47 (1H, duplettien kvartetti, J - 7 & 3 Hz); 4,64 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5,30 (1H, leveä); 120 97382 5,42 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 7.11 (1H, duplettien dupletti, J - 8 & 2 Hz); 7,31 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 7.52 (1H, dupletti, J - 8 Hz); 5 7,77 (1H, singletti); 7.85 (1H, singletti); 9,88 (1H, dupletti, J - 3 Hz).
(2S* . 3R* '»-isomeeri 10
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 5 ppm: 1,40 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 3.52 (1H, duplettien kvartetti, J - 7 & 1,5 Hz); 4,50 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 15 5,42 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5,5 (1H, singletti); 7.11 (1H, duplettien dupletti, J - 8 & 2 Hz); 7,35 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 7,54 (1H, dupletti, J - 8 Hz); 20 7,77 (1H, singletti); 7.86 (2H, singletti); 9,39 (1H, dupletti, J - 1,5 Hz);
Esimerkki 88 25 (2S* . 3R* 1-3-(2-4-Diklorofenwli') -2-metwli-4- (1H-1.2 .4-triatsol-l-wli')-1.3-butaanidioli ia sen (2R*.3R* ) isomeeri 15 mg natriumborohydridifl lisättiin samalla sekoittaen ja jäähdyttäen 30 jäillä liuokseen, jossa oli 85 mg 3-(2,4-diklorofenyyli)-3-hydroksi-2-• metyyli-4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)butanaalin (valmistettu kuten esimerkissä 87 on kuvattu) (2R*,3R*)- ja (2S*, 3R*) - isomeerien seosta suhteessa 1:1 1,5 ml:ssa metanolia. Lisäyksestä 10 minuutin kuluttua seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin natriumkloridin kyl-35 lästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi
II
97382 121 (3 g) eluoiden etyyliasetaatilla saaden 31 mg otsikkoyhdisteen (2R*, 3R*)-isomeeriä. Tämä yhdiste uudelleenkiteytettiin bentseenin ja heksaanin seoksesta saaden kiteitä, jotka sulivat 120-122 °C:ssa. Lisäeluointi suoritettiin käyttäen 7 til-% metanolin etyyliasetaatti-5 liuosta saaden 33 mg otsikkoyhdisteen (2S*,3R*)-isomeeriä. Tämä yhdiste uudelleenkiteytettiin bentseenin ja heksaanin seoksesta saaden kiteitä, jotka sulivat 176-177 °C:ssa.
(2R* .3R* >-isomeeri 10
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 1.39 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 2,85 (1H, raultipletti); 3.40 (1H, singletti); 15 3,45 (1H, singletti); 4,50 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5,31 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 7,05 (1H, duplettien dupletti, J - 8 & 2 Hz); 7,25 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 20 7,52 (1H, dupletti, J - 8 Hz); 7,66 (1H, singletti); 7,91 (1H, singletti).
(2S* . 3R* )-isomeeri 25
Infrapuna-absorptiospektri (Nujol) um., cm"1: 3400, 3140.
Ydinmagneettiresonanssispektri [CDCi3 + CD3OD (tilavuussuhteessa 1:1)] 30 δ ppm: 0,77 (3H, dupletti, J - 7 Hz); « 2,9 (1H, multipletti); 3,6-4,3 (2H, multipletti); 4,74 (1H, dupletti, J - 14,5 Hz); 35 5,44 (1H, dupletti, J - 14,5 Hz); 7,04 (1H, duplettien dupletti, J - 9 & 2 Hz); 7,30 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 122 97382 7,48 (1H, dupletti, J - 9 Hz); 7,67 (1H, singletti); 8.07 (2H, singletti).
5 Esimerkki 89 (2R* . 3R* )-2-(2 4-Diklorofenwli') - 4- (metaanisulfonwlioksi') -3-metw-li-l-ClH-1.2.4-triatsol-l-wli') -2-butanoli 10 61 mg (0,61 mmol) trietyyliamiinia ja 64 mg (0,56 mmol) metaanisulfo- nyylikloridia lisättiin samalla sekoittaen 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli 74 mg (0,231 mmol) (2S*,3R*)-3-(2,4-diklorofenyyli)-2-metyyli-4-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-1,3-butaanidiolia (valmistettu kuten esimerkissä 88 on kuvattu) 2 ml:ssa metyleenikloridia. 15 minuutin kulut- 15 tua lisättiin natriumbikarbonaatin laimeaa vesiliuosta ja sitten reak-tioseosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja liuotin tislattiin pois alipaineessa saaden 92 mg otsikkoyhdistettä raakatuotteena.
20 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 0,70 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 2,9-3,4 (1H, multipletti); 3.07 (3H, singletti); 4,22 (1H, duplettien dupletti, J - 10 & 5 Hz); 25 4,59 (1H, dupletti, J - 14,5 Hz); t ' 4,71 (1H, duplettien dupletti, J - 10 & 7 Hz); 5,18 (1H, leveä); 5,51 (1H, dupletti, J - 14,5 Hz); 7,04 (1H, duplettien dupletti, J - 8 & 2 Hz); 30 7,27 (1H, dupletti, J - 2 Hz); , 7,43 (1H, dupletti, J - 8 Hz); 7,73 (1H, singletti); 7,81 (1H, singletti).
35 11
Esimerkki 90 123 97382 (2R* . 3S* >-4-Atsldo-2-(2.4-dlklorofenwll>-3-metwli-l-<,lH-1.2.4-triatsol-1-wli) -2-butanoll (yhdiste 1-90) 5 119 mg (1,82 mmol) natriumatsidia lisättiin liuokseen, jossa oli 180 mg (0,46 mmol) (2R*, 3S*)-2-(2,4-diklorofenyyli)-4-(metaanisulfo-nyylioksi)-3-metyyli-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmis-tettu kuten esimerkissä 89 on kuvattu) 3 ml:ssa dimetyyliformamidia, 10 ja sitten seosta sekoitettiin 100 °C:ssa 3 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähtynyt se laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin natriumklori-din kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa saaden jäännökseksi öljyä, joka puhdistettiin pylväskromato-grafiällä silikageelin läpi eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin 15 tilavuussuhteessa 2:1 olevalla seoksella saaden 108 mg otsikkoyhdis-tettä kiteinä. Tämä tuote uudelleenkiteytettiin bentseenin ja heksaanin seoksesta saaden kiteitä, jotka sulivat 116-117 °C:ssa.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) vmex cm'1: 20 3430, 2100.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 0,71 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 2,6-3,2 (1H, multipletti); 25 3,2-4,1 (2H, multipletti); 4,59 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5,00 (1H, singletti); 5,50 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 7,05 (1H, duplettien dupletti, J - 8 & 2 Hz); 30 7,28 (1H, dupletti, J - 2 Hz); * 7,43 (1H, dupletti, J - 8 Hz); 7,74 (1H, singletti); 7,80 (1H, singletti).
35
Esimerkki 91 124 97382 (2R* . 3S* )-4-Amino-2-(2. 4-diklorofenwll)-3-metwli-l-(lH-l. 2.4-triatsol-1-wli) -2-butanoli 5 30 mg 10 p-% palladiumia hiilellä lisättiin liuokseen, jossa oli 108 mg (2R*.3S*)-4-atsido-2-(2,4-diklorofenyyli)-3-metyyli-l-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 90 on kuvattu) 4 ml:ssa etanolia, ja sitten seosta sekoitettiin 10 1,5 tuntia ympäristön lämpötilassa vetyatmosfäärissä. Sitten reak- tioseos suodatettiin käyttäen Celite suodatusapuainetta ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa saaden 100 mg otsikkoyhdistet-tä kiteinä. Tämä tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja bent-seenin seoksesta saaden kiteitä, jotka sulivat 154-156 °C:ssa.
15
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 0,76 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 2,5-3,5 (3H, multipletti); 3,80 (3H, leveä singletti); 20 4,69 (1H, dupletti, J - 14,5 Hz); 5,24 (1H, dupletti, J - 14,5 Hz); 7,07 (1H, duplettien dupletti, J - 9 & 2 Hz); 7,31 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 7,60 (1H, dupletti, J - 9 Hz); 25 7,68 (1H, singletti); 8,09 (1H, singletti).
Esimerkki 92 30 (2R* . 3S* ) -2 - f? . 4-niklorofenwli) - 3-metwli-1- (1H-1.2,4-triatsol-1- • vvli)-4-Γ4-(trifluoronietwli)bentsowl Iaminol-2-butanoli -ja sen ok- salaatti (yhdiste 1-75) 37 mg (0,176 mmol) 4-(trifluorometyyli)bentsoyylikloridia lisättiin 35 samalla sekoittaen 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli 46 mg (0,146 mmol) (2R*.3S*)-4-amino-2-(2,4-diklorofenyyli)-3-metyyli-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli) -2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 91 on kuvattu) 97382 125 1 ml:ssa pyridiiniä. 30 minuutin kuluttua lisättiin natriumbikarbonaatin laimeaa vesiliuosta ja sitten seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja liuotin tislattiin pois alipaineessa, jolloin jäljelle jäi öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografialla silikagee-5 Iin läpi eluoiden etyyliasetaatin ja heksaanin tilavuussuhteessa 2:1 olevalla seoksella saaden 53 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) ur.T cm'1: 3350, 1665, 1525.
10
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 0,78 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 2,7-3,2 (1H, multipletti); 3,3-4,4 (2H, multipletti); 15 4,69 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5,64 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 7,11 (1H, duplettien dupletti, J - 8 & 2 Hz); 7,31 (1H, dupletti, J - 2 Hz); 7,53 (1H, dupletti, J - 8 Hz); 20 7,79 (1H, singletti); 7,92 (1H, singletti); 7,6-8,1 (4H, multipletti).
Lisättiin 10 mg oksaalihappoa edelläkuvatulla tavalla saadun amidi -25 yhdisteen liuokseen etyyliasetaatissa. Sitten saatiin sakka lisäämällä liuokseen heksaania. Tämä sakka kerättiin suodattamalla saaden 58 mg otsikkoyhdisteen oksalaattia, joka suli 81 °C:ssa hajoten.
Esimerkki 93 30 . (2R* . 3S* ~) -4- (4-Klorosinnamow1 iamino) -2- (2.4-diklorofenvvli) -3-me tyyli - 1- ( 1H- 1 . 2 .4- triatsol-1- wli) -2-butanoli la sen oksalaatti (yhdiste 1-76) 35 Seuraten pääasiassa samaa proseduuria kuin esimerkissä 92 on kuvattu, mutta käyttäen 46 mg (0,146 mmol) (2R*,3S*)-4-amino-2-(2,4-dikloro-fenyyli)-3-metyyli-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia ja 30 mg - 97382 126 (0,161 mmol) 4-klorosinnamoyylikloridia pyridiinissä, saatiin 33 mg otsikkoyhdistettä öljynä. Sitten tämä öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisättiin 6 mg oksaalihappoa. Kiteet, jotka saostuivat lisättäessä liuokseen heksaania kerättiin suodattamalla saaden 33 mg otsik-5 koyhdisteen oksalaattia, joka suli 190-191 °C:ssa.
Esimerkki 94 (R) - (2.4-Difluorofenwli) -l-kloroetwliketoni 10 55 ml (0,63 mmol) oksalyylikloridia ja 12 ml dimetyylifonnamidia lisättiin liuokseen, jossa oli 120 g (0,491 mol) (S)-2-(p-tolueenisul-fonyylioksi)propionihappoa (J. Kenyon et ai, J. Chem. Soc. , 1925. 399) 700 ml:ssa metyleenikloridia ja sitten seosta sekoitettiin huoneen-15 lämpötilassa 2 tuntia, jonka jälkeen liuotin tislattiin pois alipaineessa jättäen jäljelle öljyä, johon lisättiin 112 g (0,98 mol) 1,3-difluorobentseeniä. Sitten seos jäähdytettiin jäällä ja lisättiin 196,4 g (1,474 mol) alumiinikloridia, samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä. Tunnin kuluttua seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja 20 sitten sekoitettiin yli yön. Sitten reaktioseos valutettiin jäähän, lisättiin 300 ml väkevää suolahapon vesiliuosta ja sitten seosta sekoitettiin 15 minuuttia. Seos uutettiin sitten bentseenillä ja pestiin vuorotellen vedellä, natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja sitten natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Tämän jälkeen . 25 liuotin tislattiin pois jättäen jäljelle öljyä, joka tislattiin saaden 80,6 mg (saanto 80 %) otsikkoyhdistettä, joka kiehui 60-62 °C:ssa 1 mmHg:n paineessa (133 Pascalia).
25
Spesifinen kierto [c*]^ : -27,3° (c - 0,95, CHCi3) .
30
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) cm'1: 1690, 1610.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 35 1,70 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 5,15 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 6,7-7,2 (2H, multipletti); 11 . 97382 127 7,75-8,25 (1H, multipletti).
Esimerkki 95 5 (R) -3-Kloro-2- (2.4-difluorofenwli>) -1-buteeni 17,1 g (0,704 mol) magnesiumia ja 10 g (0,082 mol) klorometyylitri-metyylisilaania lisättiin 500 ml:aan dietyylieetteriä ja seosta kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä. Sitten lisättiin pieni 10 magnesiumin suspensiota (joka oli aktivoitu metyylijodidilla) dietyy-lieetterissä reaktion käynnistämiseksi ja sitten lisättiin liuos, jossa oli 76,3 g (0,622 mmol) klorometyylitrimetyylisilaania 800 ml:ssa dietyylieetteriä tipoittain 30 minuutin kuluessa. Kun lisäys oli suoritettu loppuun seosta kuumennettiin refluksoiden lisää 15 30 minuuttia ja sitten jäähdytettiin -10 °C:een. Lisättiin liuos, jossa oli 72 g (0,352 mol) (g)-(2,4-difluorofenyyli)-1-kloroetyylike-tonia (valmistettu kuten esimerkissä 94 on kuvattu) 720 ml:ssa dietyylieetteriä tipoittain 20 minuutin kuluessa ja sitten seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1 tunti. Tämän ajan kuluttua seos pestiin ammoniumklo-20 ridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja uutettiin heksaanilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa jättäen jäljelle 105 g öljyä. Koko tämä öljy liuotettiin 850 ml:aan metyleenikloridia ja sitten lisättiin 28 g (0,200 mol) booritrifluoridi-dietyylieetterikompleksia, samalla se-• 25 koittaen ja jäähdyttäen jäillä. Tunnin kuluttua lisättiin 1 1 heksaa- nia ja sitten seos pestiin vuorotellen natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Liuotin tislattiin pois jättäen jäljelle öljyä, joka tislattiin sitten alipaineessa saaden 62 g (saanto 82 %) otsikkoyhdistettä, joka kiehui 30 80-82 °C:ssa 11 mmHg:ssä (1466 Pascalia).
25
Spesifinen kierto [a]p : +39,7° (c - 1,04, CHCi3).
Infrapuna-absorptiospektri (CHC£3) vBax cm'1: 35 1610, 1595, 1500.
128 97382
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 1,65 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 4,92 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 5,25 (1H, singletti); 5 5,64 (1H, singletti); 6.5- 7,1 (2H, multipletti); 7,1-7,6 (1H, multipletti).
Esimerkki 96 10 (2R. 3R) -3-Kloro-2- (2.4-difluorofenwli) -1.2-butaanidioli- 51,8 g (443 mmol) N-metyylimorfoliinioksidia, 10 ml (556 mmol) vettä ja 600 mg osmiumtetraoksidia lisättiin liuokseen, jossa oli 55,4 g 15 (273 mmol) (R)-3-kloro-2-(2,4-difluorofenyyli)-1-buteenia (valmistettu kuten esimerkissä 95 on kuvattu) 550 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sitten seoksen annettiin seistä yli yön huoneenlämpötilassa. Tämän ajan kuluttua reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislat-20 tiin pois alipaineessa saaden kiteistä jäännöstä, joka uudelleenki-teytettiin bentseenin ja ja heksaanin seoksesta saaden 46,8 g otsik-koyhdistettä, joka suli 71,5-72,5 °C:ssa.
Spesifinen kierto [a]^ : +6,3° (c - 1,12, CHCi3).
25
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) cm'1: 3550, 3400 (leveä).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 30 1,25 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 2,15 (1H, leveä); 3,34 (1H, singletti); 3,7-4,4 (2H, multipletti); 4,64 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 35 6,6-7,2 (2H, multipletti); 7.5- 8,0 (1H, multipletti).
Il· 97382 129
Emäneste väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa ja kondensaatti puhdistettiin pylväskromatografiällä eluoiden etyyliasetaatin 20 til-%lla heksaaniliuoksella saaden otsikkoyhdistettä ja 7,9 g (saanto 12 %) sen (2S,3R)- isomeeriä.
5
Saatiin 6,5 g (kokonaissaanto 82 %) otsikkoyhdistettä kiteinä, jotka sulivat 70-72 °C:ssa, uudelleenkiteyttämällä bentseenin ja heksaanin seoksesta.
10 Spesifinen kierto [a]^ :+6,1° (c - 1,22, CHCi3) .
Esimerkki 97 (2R. 3R-) -3-Kloro-2 - (2 4-difluorofenwli') -1- (metaanisulfonvvlioksi') - 2-15 butanoli 23 g (227 mmol) trietyyliamiinia lisättiin samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä liuokseen, jossa oli 44,3 g (187 mmol) (2R,3R)-3-kloro-(2,4-difluorofenyyli)-1,2-butaanidiolia (valmistettu kuten esimerkissä 20 96 on kuvattu) 440 ml:ssa metyleenikloridia. Sitten lisättiin tipoit- tain 25,8 g (225 mmol) metaanisulfonyylikloridia 10 minuutin aikana. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa lisää 30 minuuttia. Sitten seokseen lisättiin jäävettä ja orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella.
25 Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa saaden 59 g otsikkoyhdistettä.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) υΒβχ cm’1: 3560.
30
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 1,26 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 2,89 (3H, singletti); 3,17 (1H, singletti); 35 4,63 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 4,78 (2H, singletti); 6,6-7,2 (2H, multipletti); 97382 130 7,4-8,13 (1H, multipletti).
Esimerkki 98 5 (2R .35^-2-(2.4-Difluorofenwli) -3-metwli-2- f (1H-1.2.4- triatsol-1- wli)metwli1oksiraani 24 g (550 mmol) natriumhydridiä (55 p-%:sena mineraaliöljysuspensiona) pestiin kuivalla heksaanilla ja suspensoitiin 600 ml:aan dimetyyli-10 formamidia. Suspensioon lisättiin hitaasti 40,1 g (580 mmol) triat- solia samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä. Kun vetykaasun kehittyminen oli lakannut lisättiin 59 g (187 mmol) (2R,3R)-3-kloro-2-(2,4-difluorofenyyli)-1-(metaanisulfonyylioksi)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 97 on kuvattu). Sitten seosta sekoitettiin huoneen-15 lämpötilassa 10 minuuttia, jonka jälkeen sitä kuumennettiin 60 °C:ssa 2.5 tuntia. Tämän ajan kuluttua seos jäähdytettiin ja vettä lisättiin reaktioseokseen, jota uutettiin sitten bentseenillä. Uute kuivattiin ja liuotin tislattiin pois alipaineessa saaden 38,5 g (saanto 82 %) otsikkoyhdistettä kiteinä. Tämän yhdisteen spektroskooppinen data sopi 20 yhteen esimerkissä 179 kuvatulla tavalla valmistetun yhdisteen kanssa.
Esimerkki 99 (2R. 3R1 - 3-Atsido-2- (2.4-difluorofenwli') -1- (1H-1,2,4-triatsol-1-wli) -25 2-butanoli (yhdiste 1-79) 23.5 g (360 mmol) natriumatsidia ja 10,6 g (195 mmol) ammoniumkloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 30 g (119 mmol) (2R,3S)-2-(2,4-dif-luorofenyyli)-3-metyyli-2-[(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)metyyli]oksiraa- 30 nia (valmistettu kuten esimerkissä 98 on kuvattu) 400 ml:ssa dimetyy-liformamidia ja sitten seosta sekoitettiin 105 °C:ssa 4 tuntia. Tämän ajan kuluttua seos jäähdytettiin, jonka jälkeen se laimennettiin bentseenillä, pestiin vuorotellen vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin. Sitten liuotin tislattiin pois alipai-35 neessa jättäen jäljelle 32,7 g kiteistä jäännöstä, joka uudelleenki-teytettiin bentseenin ja heksaanin seoksesta saaden 25,8 g (saanto 73 %) otsikkoyhdistettä, joka suli 139-140 °C:ssa.
li 97382 131
Spesifinen kierto [a]g5 . _8g0 (c _ χ 12> CHCia).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) umi. cm*1: 3195 (leveä), 2120, 2090.
5
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 5 ppm: 1,16 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 3.78 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 4.78 (2H, singletti); 10 4,95 (1H, singletti); 6,5-7,0 (2H, multipletti); 7,2-7,6 (1H, multipletti); 7,76 (1H, singletti); 7,82 (1H, singletti).
15
Esimerkki 100 (2R. 3R) - 3-Amino - 2 -12.4-difluorofenwli) -1 - (1H-1.2,4- triatsol-1- wll) -2-butanoli 20 1,3 g 10 p-% palladiumia hiilellä lisättiin liuokseen, jossa oli 5,00 g (2R,3R)-3-atsido-2-(2,4-difluorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 99 on kuvattu) 100 ml:ssa etanolia ja sitten seosta sekoitettiin ympäristön paineessa .. 25 1 tunti vetyatmosfäärissä. Tämän ajan kuluttua reaktioseos suodatet tiin käyttäen Celite suodatusapuainetta ja suodos haihdutettiin alipaineessa. 4,56 g (saanto 100 %) kiteistä jäännöstä uudellenkiteytet-tiin bentseenistä saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 154-155 °C:ssa.
25 30 Spesifinen kierto [a]^ : -73° (c - 1,06, CHCi3).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) υ„., cm-1: 3210, 1620, 1600.
35 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCf3) 6 ppm: 0,84 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 1,04-1,91 (2H, leveä); 132 97382 3,61 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 4,3-5,5 (1H, leveä); 4,68 (2H, singletti); 6,5-7,1 (2H, multipletti); 5 7,2-7,84 (1H, multipletti); 7,81 (1H, singletti); 8,01 (1H, singletti).
Esimerkki 101 10 (2R.3R)-2- (2.4-Difluorofenwli)-l- (1H-1.2.4-triatsol-l-wli)-3-(4-svanobentsowl i amino') -2-butanoli (yhdiste 1-19) 890 mg (5,37 mmol) 4-syanobentsoyylikloridia lisättiin sekoittaen 15 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli 1,20 g (4,47 mmol) (2R,3R)-3-amino-2- (2,4-difluorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-1-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 100 on kuvattu) 13 mlrssa pyridiiniä ja sitten seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Tämän ajan kuluttua liuotin tislattiin pois alipaineessa ja jäännös sekoitettiin 20 natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla.
Orgaaninen uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin. Sitten liuotin tislattiin kuivatusta orgaanisesta uutteesta jättäen jäljelle öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatogra-fialla silikageelin läpi eluoiden bentseenillä, joka sisälsi etyy-25 liasetaattia 35-40 til-%:n määrinä saaden 1,70 g kiteistä tuotetta.
Tämä tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta saaden 1,33 g otsikkoyhdistettä, joka suli 156-157 °C:ssa.
Spesifinen kierto [a]^ : -122° (c - 1,01, CHCi3) .
30
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) υΒβχ cm"1: 3450, 2230, 1659.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 35 1,02 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 4,46 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 5,08 (1H, dupletti, J - 14 Hz); li 97382 133 5,40 (1H, dupletti, J - 1,8 Hz); 6,6-7,13 (2H, multipletti); 7,18-7,6 (2H, multipletti); 7,78 (2H, dupletti, J - 8 Hz); 5 7,83 (1H, singletti); 7,87 (1H, singletti); 8,02 (2H, dupletti, J - 8 Hz).
Esimerkki 102 10 (2R. 311^ -3-Amino-2 - (4-klorofenwli'> -1- (1H-1.2.4-triatsol-1-ννΙίΛ - 2-butanoli (a) (2R.3S’>-2-(4-Klorofenwli^-3-metvvll-2- f (1H-1.2 .4-triatsol -1 -w-15 li)metwli1oksiraani
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 98 on kuvattu valmistettiin otsikkoyhdistettä öljynä.
20 Spesifinen kierto [a]^ : -7,1° (c - 1,16, CHCi3).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 1,60 (3H, dupletti, J - 5,5 Hz); 3,11 (1H, kvartetti, J - 5,5 Hz); 25 4,39 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 4,82 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 6,95-7,35 (4H, multipletti); 7,86 (1H, singletti); 7,95 (1H, singletti).
30 fb1) f2R. 3IO - 3-Atsido-2 - (4-klorofenwli) -1- (1H-1.2.4-triatsol -l-wli) -2-butanoli
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 99 on kuvattu val-35 mistettiin otsikkoyhdistettä kiteinä, jotka sulivat 121-122,5 °C:ssa. Spesifinen kierto [a]^ : -71,3° (c - 0,80, CHCi3).
134 97382
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) cm'1: 3200 (leveä), 2120, 2080.
(c) (2R.3R)-3-Amino-2- (4-klorofenwli) -1- (1H-1.2.4-trlatsol-l-vvli)-2-5 butanoli
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 64 on kuvattu valmistettiin otsikkoyhdistettä. Sen ydinmagneettiresonanssispektri sopi yhteen esimerkissä 64 kuvatulla tavalla valmistetun yhdisteen spektrin 10 kanssa.
Esimerkki 103 (2R. 3R) - 2- (4-Klorofenwli) -1- (1H-1.2.4-triatsol-l-w1 i)-3- f (4-trif-15 luorometwll>bentsovv1 iamino] -2-butanoli (yhdiste 1-11)
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 101 on kuvattu, valmistettiin otsikkoyhdistettä kiteinä, jotka sulivat 200-201 °C:ssa.
20 Spesifinen kierto [a]£5 : -139° (c - 0,49, CHCi3) .
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) up„ cm'1: 3370, 1647, 1528.
25 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: • · * 1,04 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 4,47 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 4,72 (1H, dupletti, J - 14 Hz); 4,6 (1H, multipletti); 30 5,30 (1H, leveä singletti); • 6,86 (1H, leveä dupletti, J - 9 Hz); 7,30 (4H, singletti); 7,69 (1H, singletti); 7,85 ( 1H, singletti); 35 7,75 (2H, leveä dupletti, J -); 8,02 (2H, leveä dupletti).
n
Esimerkki 104 135 97382 (2R. 3R1) -2 - (4-Klorofenwli) - 3- f 2-fluoro-4- (trifluorometwlilbentsow-liamino1-l-(lH-1.2.4-triatsol-l-wli)-2-butanoli ia sen vetvkloridi 5 (yhdiste 1-24)
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 101 on kuvattu, valmistettiin otsikkoyhdistettä öljynä.
10 Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) v^., cm'1: 3440, 1660.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 1,03 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 15 4,5-5,5 (4H, multipletti); 7,30 (4H, singletti); 7,0-7,8 (3H, multipletti); 7,69 (1H, singletti); 7,84 (1H, singletti); 20 8,25 (1H, leveä tripletti, J - 8 Hz).
Spesifinen kierto [a]^ : -107° (c - 0,54, CHCi3) .
1,30 g otsikkoyhdistettä liuotettiin etyyliasetaattiin ja sitten ai-25 kaansaatiin kiteytyminen lisäämällä 0,7 ml 4N suolahapon dioksaani-liuosta saaden 1,16 g vetykloridia, joka suli 157-160 °C:ssa.
Spesifinen kierto [a]^ : -79° (c - 0,62, CHCi3).
30 Esimerkit 105-132
Lisäksi seuraten oleellisesti edellä kuvattuja proseduureja valmistettiin myös seuraavassa taulukossa 8 esitettyjä yhdisteitä. Taulukon 8 viimeisessä sarakkeessa annettu esimerkkinumero antaa sen edellä-35 olevan esimerkin numeron, jonka proseduuria läheisimmin seurattiin kunkin yhdisteen valmistuksessa. Seuraavassa taulukossa tuotteen ollessa öljy ja annetun ominaisuuden ollessa sen Rf-arvo tämä saatiin 136 97382 ohutkerroskromatografiällä käyttäen Merck, Art 5717 silikageelilevyä ja taulukossa spesifioitua kehitysliuotintä.
Taulukko 8 5
Esimerkki Yhdiste Stereokemia Sulamispiste tai Valmistettu nro nro muu ominaisuus kuten Esim.
10 105 1-38 2R*, 3R* 164-165 °C 8 106 1-39 2R\ 3R* 168-169 °C - 8 107 1-40 2R‘, 3R* 150-151 °C 8 108 1-41 2R*, 3R* 178 °C 8 109 1-42 2R\ 3R* 224-225 °C 8 15 110 1-43 2R*, 3R* 184-186 °C 8 111 1-44 2R*, 3R* 159-160 °C 8 112 1-45 2R*. 3R* 88-89 °C 8 (oksalaattina) 113 1-46 2R*, 3R* 174-176 °C 8 20 (oksalaattina) 114 1-47 2R*, 3£* 166-167 °C 8 115 1-48 2R*, 3R* 219-223 °C 8 116 1-49 2R*, 3R* öljy, Rf-0,67 8 (etyyliasetaatti:metanoli - tilavuussuhteessa 2:1) 25 117 1-50 2R*. 3R* amorfista 1 118 1-51 2£\ 3R* 177-179 °C 1 119 1-52 2R*, 3£* 175-177 °C 1 120 1-53 2R*, 3R* 155-157 °C 8 121 1-54 2R*, 3E* 156-160 °C 8 30 (oksalaattina) 122 1-55 2R‘, 3R* 201-205 °C 1 123 1-56 2R*, 3R* 164-166 °C 8 124 1-57 2R\ 3R* 173-174 °C 8 125 1-58 2R*. 3£* 186-188 °C 8 35 126 1-59 2R*. 3£* 222-223 °C 8 127 1-60 2R*, 3R* 187-189 °C 8 I! 97382 137
Taulukko 8 (jatk.)
Esimerkki Yhdiste Stereokemia Sulamispiste tai Valmistettu 5 nro nro muu ominaisuus kuten Esim.
128 1-61 2R*, 3R* 204 °C 1 129 1-62 2R*, 3R* amorfista 1 130 1-63 2E*. 3E* 165-166 °C 8 10 131 1-64 2R\ 3E* 225-227 °C 8 132 1-65 2R*, 3E* 133-134 °C . 8
Esimerkki 133 15 (2R_. 3R )-2-(2.4-Difluorofenwli') -3- f 2- (hydroksimetwlilbentsow- liamino 1 -1- (1H-1.2,4- triatsol-1-wli) -2-butanoli (yhdiste 1-66) 130 mg (2,99 mmol) natriumhydridia (55 p-%:sena mineraaliöljysuspen-20 siona) pestiin heksaanilla ja suspensoitiin 8 ml:aan dimetyylisulf-oksidia. Sitten suspensioon lisättiin 400 mg (1,49 mmol) (2R*,3E*)3-amino-2-(2,4-difluorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu samanlaisella proseduurilla kuin esimerkissä 3 on kuvattu) samalla jäähdyttäen jäillä ja sitten seosta sekoitettiin 15 mi-.. 25 nuuttia. Tämän jälkeen lisättiin 600 mg (4,48 mmol) ftalidia ja sitten seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 1 tunti. Tämän ajan kuluttua reaktioseos jäähdytettiin, sekoitettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla.
Uute kuivattiin ja liuotin tislattiin pois alipaineessa jättäen jäljelle kiteistä jäännöstä. Jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaa-30 tista saaden 270 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 204-205 °C:ssa.
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) t>mex cm'1: 3450, 3300, 1655, 1620.
35 Ydinmagneettiresonanssispektri (CD3OD) 6 ppm: 1,06 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 4,4-5,3 (5H, multipletti); 97382 138 6.6- 7,8 (8H, multipletti); 8,1 (1H, leveä).
Esimerkki 134 5 (2R* . 3R* )-2-(2.4-Dif luorofenwli) - 3- Γ 2- (asetoksimetwli^bentsow-liaminol -1- (1H-1.2.4-triatsol-l-wli) -2-butanoli (yhdiste 1-67) 0,5 ml pyridiiniä, 11 mg (0,11 mmol) trietyyliamiinia, 12 mg (0,11 10 mmol) etikkahappoanhydridiä ja 1 mg 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä lisättiin, samalla sekoittaen ja huoneenlämpötilassa suspensioon, jossa oli (2R*, 3R*)-3-[2-(hydroksimetyyli)bentsoyyliamino)-2-(2,4-difluoro-fenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 133 on kuvattu) 1 ml:ssa metyleenikloridia ja sitten seos-15 ta sekoitettiin 30 minuuttia. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa jättäen jäljelle kiteistä jäännöstä, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta saaden 25 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 162-20 163 °C:ssa.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 1,04 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 2,07 (3H, singletti); ·. 25 4,56 (1H, dupletti, J - 14,5 Hz); 5,11 (1H, dupletti, J - 14,5 Hz); 5,34 (2H, singletti); 4.7- 5,5 (2H, multipletti); 6,5-7,7 (8H, multipletti); 30 7,78 (1H, singletti); 7,84 (1H, singletti).
il
Esimerkki 135 139 97382 (2R* . 3R* )-2 - (2.4-Difluorofenwli) -3- (4-klorof talimido) -1- (1H-1.2.4-triatsol-1-wli)-2-butanoli 1a sen nitraatti (yhdiste 1-73) 5
Liuosta, jossa oli 150 mg (0,56 mmol) (2R*, 3R*)-3-amino-2-(2,4-dif-luorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu samanlaisella proseduurilla kuin esimerkissä 3 on kuvattu), 124 mg (0,68 mmol) 4-kloroftaalihappoanhydridiä ja 5 mg (0,05 mmol) trietyy-10 liamiinia 4 ml.ssa tolueenia kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia, samalla poistaen in situ muodostuvaa vettä molekyyliseulalla 4A pakatun Dean Stark putken kautta. Tämän ajan kuluttua reaktioseos sekoitettiin etyyliasetaattiin ja natriumbikarbonaatin laimeaan vesi-liuokseen. Orgaaninen faasi kuivattiin ja liuotin tislattiin pois 15 alipaineessa. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskro-matografiällä (silikageeli, kehitys etyyliasetaatilla) saaden 238 mg otsikkoyhdistettä värittömänä vaahtona.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) cm'1: 20 3380, 1770, 1705, 1615, 1500, 1350, 1270, 1130, 1040, 960, 850.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 1,35 (3H, dupletti, J - 7 Hz); 4,40 (1H, dupletti, J - 15 Hz); ;· 25 4,90 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 5,16 (1H, kvartetti, J - 7 Hz); 5,3 (1H, leveä); 6,6-7,1 (2H, multipletti); 7,54 (1H, singletti); 30 8,13 (1H, singletti); . 7,4-8,1 (4H, multipletti).
127 mg edellä kuvatulla tavalla saatua yhdistettä liuotettiin dietyy-lieetteriin ja sitten lisättiin noin 20 mg savuavaa typpihappoa saaden 35 108 mg otsikkoyhdisteen nitraattia, joka suli 143-150 °C:ssa.
140 97382
Esimerkki 136 ( 2R* . 3R* ^-2- (2.4-Difluorofenwli') - 3- (l-okso-2.3-dihvdro-2 - isoindo-lwin -1- (1H-1.2.4-triatsol-1-ννΙΠ -2-butanoli (yhdiste 1-74) 5 182 mg (0,70 mmol) trifenyylifosfiinia ja 121 mg (0,70 mmol) dietyy-liatsodikarboksylaattia lisättiin samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä liuokseen, jossa oli 140 mg (0,35 mmol) (2R*, 3R*)-3-[ 2-(hyd-roksimetyyli)bentsoyyliamino]-2-(2,4-difluorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-10 triatsol-l-yyli)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 133 on kuvattu) 3 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sitten seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Tämän ajan kuluttua lisättiin vettä reaktioseokseen, joka uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja liuotin tislattiin pois alipaineessa saaden öljyä, joka pantiin pylväskromatografi-15 aan silikageelin läpi eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuus-suhteessa 3:1 olevalla seoksella saaden noin 200 mg raakatuotetta.
Tämä tuote pantiin kahdesti preparatiiviseen ohutkerroskromatografiaan (silikageeli, eluointi kloroformin, etyyliasetaatin ja etanolin tilavuussuhteessa 10:10:1 olevalla seoksella) saaden raakakiteitä, jotka 20 uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta saaden 62 mg otsikkoyhdistettä, joka suli 171-173 °C:ssa.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) umax cm'1: 3400, 1673.
: 25
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 1,18 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 4,27 (1H, dupletti, J - 14,5 Hz); 4,56 (1H, dupletti, J - 18 Hz); 30 4,99 (1H, dupletti, J - 18 Hz); ·' 5,04 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 5,17 (1H, duplettien dupletti, J - 14,5 & 0,5 Hz); 5,7 (1H, leveä); 6,6-7,0 (2H, multipletti); 35 7,2-8,0 (5H, multipletti); 7,68 (1H, singletti); 7,90 (1H, singletti).
Il
Esimerkit 137-170 - 97382 141
Lisäksi seuraten oleellisesti edellä kuvattuja proseduureja valmistettiin myös seuraavassa taulukossa 9 esitetyt yhdisteet. Taulukon 9 5 viimeisessä sarakkeessa annettu esimerkkinumero antaa sen edelläolevan esimerkin numeron, jonka proseduuria läheisimmin seurattiin kunkin yhdisteen valmistuksessa. Seuraavassa taulukossa tuotteen ollessa öljy ja annetun ominaisuuden ollessa sen Rf-arvo tämä saatiin ohutkerros-kromatografialla käyttäen Merck, Art 5717 silikageelilevyä ja taulu-10 kossa spesifioitua kehitysliuotinta.
Taulukko 9 15 Esimerkki Yhdiste Stereokemia Sulamispiste tai Valmistettu nro nro muu ominaisuus kuten Esim.
137 1-68 2£\ 3R* 128-129 °C 8 138 1-69 2R*. 3R* 183-185 °C 8 20 139 1-72 2E\ 3R* 165-169 °C 29 140 1-73 2E*. 3E* 155-156 °C 29 141 1-78 2E*. 3S* 168-170 °C 55 (oksalaattina) 142 1-79 2E\ 3E* 106-108 °C 55 25 143 1-79 2E\ 3S* 76-77 °C 55 144 1-79 2£, 3E 125-126 °C 55 145 1-80 2R*. 3E* 134-136 °C 55 146 1-81 2R*. 3E* 98-99 °C 55 147 1-82 2E*, 3E* 68-73 °C 55 30 148 1-83 2E\ 3E* öljy, Rf-0,27 55 (etyyliasetaatti:heksaani - tilavuussuhteessa 1:1) 149 1-84 2E*. 3E* 86-87 °C 55 150 1-84 2E*. 3S* 125 °C 55 151 1-85 2E*. 3E* 115-117 °C 55 35 152 1-86 2E*. 3E* 120-121 °C 55 153 1-89 2R\ 3S* 103-104 °C 69 142 - 97382
Taulukko 9 (jatk.)
Esimerkki Yhdiste Stereokemia Sulamispiste tai Valmistettu 5 nro nro muu ominaisuus kuten Esim.
154 1-90 2R\ 3R* 114-115 °C 69 155 1-15 2R\ 3R* 165-166 °C 8 156 1-14 2R, 3R 192-197 °C 73 10 (oksalaattina) 157 1-14 2R, 3R 124-138 °C 73 (vetykloridina) 158 1-16 2R, 3R 153-157 °C 73 158A 1-22 2R, 3R 230-232 °C 73 15 159 1-17 2R*. 3R* 174-177 °C 8 160 1-26 2R*, 3S* 138-148 °C 8 161 1-21 2R*, 3R* 188-190 °C 1 162 1-33 2R, 3R 63 °C (hajoten) 31 163 1-20 2R*, 3R* 197-199 °C 1 20 164 1-2 2R*, 3S* 165-166 °C 1 (oksalaattina) 165 1-2 2S, 3S 115-122 °C 1 (oksalaattina) (hajoten) 166 1-8 2R*, 3R* 122-130 °C 8 25 (hajoten) 167 1-22 2R\ 3R* 188-189 °C 8 168 1-35 2R*, 3R* 155-157,5°C 39 169 1-98 2R*, 3R* 218-220 °C 8 170 1-96 2R‘, 3R* 157-159 °C 8 30___ il
Esimerkit 171-200. Lähtöaineiden valmistus 143 . 97382
Esimerkki 171 5 f SI - ( 2 ^-Difluorofenwli') l-hvdroksietwllketoni 16,9 ml (0,197 mmol) oksalyylikloridia ja 1,0 ml dimetyyliformamidia lisättiin liuokseen, jossa oli 20 g (0,15 mol) (S)-2-asetoksipropio-nihappoa [S.G. Cohen et ill, J. Am. Chem. Soc., 85, 1685 (1963)] 100 10 ml:ssa metyleenikloridia ja sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 1,5 tuntia. Tämän ajan kuluttua liuotin tislattiin pois jättäen jäljelle öljyä, johon lisättiin 25,9 g (0,227 mol) m-difluoro-bentseeniä. Sitten lisättiin 50,5 g (0,379 mol) alumiinikloridia samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä ja sitten seos lämmitettiin 15 huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin yli yön. Sitten lisättiin 60 ml metyleenikloridia reaktioseokseen, jonka jälkeen se lisättiin hitaasti jääveteen ja laimennettiin 400 ml:11a etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vuorotellen vedellä, natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuok-20 sella. Sitten liuotin tislattiin pois jättäen jäljelle 36 g öljyä, joka liuotettiin 180 ml:aan metanolia. Edelliseen seokseen lisättiin seos, jossa oli 18 ml vettä ja 15 ml väkevää rikkihappoa, samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä, ja sitten koko seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin yli yön. Tämän ajan kuluttua reak-·; 25 tioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa, lisättiin 400 ml etyyliasetaattia jäännökseen ja seos pestiin vuorotellen vedellä, natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa jättäen jäljelle öljyä, joka tislattiin in vacuo saaden 18,65 g (saan-30 to 66,8 %) otsikkoyhdistettä, joka kiehui 65-67 °C:ssa 3 mmHg:n paineessa (400 Pascal).
Spesifinen kierto [a]^ : -67,1° (c - 1,17, CHCi3).
35 Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) um„ cm'1: 3500, 1680.
144 - 97382
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3 + D20) S ppm: 1,42 (3H, duplettien dupletti, J - 6,5 & 2 Hz); 5,0 (1H, duplettien kvartetti, J « 6,5 & 2 Hz); 6.7- 7,3 (2H, multipletti); 5 7,8-8,2 (1H, multipletti).
Esimerkki 172 (S) - (2 4-Difluorofenwli') 1- (n-tolueenisulfonvvl joksi)etvvliketöni 10 10,24 g (53,7 mmol) p-tolueenisulfonyylikloridia lisättiin samalla sekoittaen -10 °C:ssa liuokseen, jossa oli 5,00 g (26,9 mmol) (S)-(2,4-difluorofenyyli) 1-hydroksietyyliketonia (valmistettu kuten esimerkissä 171 on kuvattu) 25 ml:ssa pyridiiniä ja sitten seosta sekoi-15 tettiin samassa lämpötilassa 6 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos jäähdytettiin -20 °C:een ja sekoitettiin natriumbikarbonaatin laimeaan vesiliuokseen ja 100 ml:aan etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vuorotellen natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin 20 tislattiin pois alipaineessa jättäen jäljelle kiteistä jäännöstä, joka uudelleenkiteytettiin asetonin ja sykloheksaanin seoksesta saaden 5,49 g (saanto 60 %) otsikkoyhdistettä, joka suli 88-90 °C:ssa.
Spesifinen kierto [a]^ : -19,3° (c - 0,92, CHCi3).
:· 25
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) cm*1: 1695.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 30 1,53 (3H, duplettien dupletti, J - 7 & 2 Hz); 2,42 (3H, singletti); 5,67 (1H, kvartetti, J - 7 Hz); 6.7- 7,1 (2H, multipletti); 7,27 (2H, dupletti, J - 9 Hz); 35 7,78 (2H, dupletti, J - 9 Hz); 7,6-8,1 (1H, multipletti), il (R) - (2 .4-Difluorofenwli) 1-hvdroksietwliketoni 145
Esimerkki 173 97382 5 Liuos, jossa oli 352 mg (14,7 mmol) litiumhydroksidia 20 ml:ssa vettä lisättiin tipoittain samalla sekoittaen -15 °C:ssa liuokseen, jossa oli 5,00 g (14,7 mmol) (S)-(2,4-difluorofenyyli) 1-(e-tolueenisulfo-nyylioksi)etyyliketonia (valmistettu kuten esimerkissä 172 on kuvattu) 50 mlrssa dimetyyliformamidia 2 tunnin aikavälillä. Lisäyksen päätyt-10 tyä seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti ja sitten se sekoitettiin 20 ml:aan ammoniumkloridin 5 p/t-%:sta vesiliuosta. Sitten seos uutettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia ja uute pestiin vuorotellen ammoniumkloridin laimealla vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois alipai-15 neessa jättäen jäljelle öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatogra- fialla silikageelin läpi (75 g) eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 20:1 olevalla seoksella saaden 2,00 g (saanto 73,2 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
25 20 Spesifinen kierto [a]^ : +64,2° (c - 0,74, CHCi3).
Tämän yhdisteen infrapuna-absorptiospektri ja ydinmagneettiresonans-sispektri sopivat yhteen esimerkissä 171 kuvatulla tavalla valmistettujen yhdisteiden spektrien kanssa.
25
Esimerkki 174 (R) - (2.4-Difluorofenwli) 1- (2-tetrahvdropvranwlioksl)etwliketoni 30 1,17 g (13,9 mmol) 2,3-dihydropyraania ja 135 mg (0,54 mmol) pyridiini p-tolueenisulfonaattia lisättiin, samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä liuokseen, jossa oli 2,00 g (10,7 mmol) (R)-(2,4-difluorofenyyli) 1-hydroksietyyliketöniä (valmistettu kuten esimerkissä 173 on kuvattu) 20 ml:ssa metyleenikloridia. Sitten seos lämmitettiin huo-35 neenlämpötilaan ja sen annettiin seistä yli yön. Tämän ajan kuluttua seos laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois . 97382 146 alipaineessa jättäen jäljelle öljyä, joka puhdistettiin pylväskroma-tografiällä silikageelin läpi (100 ml) eluoiden bentseenin ja heksaa-nin tilavuussuhteessa 5:1 olevalla seoksella saaden 2,54 g (saanto 87,5 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
5
Spesifinen kierto [a]^ : +51,1° (c - 1,35, CHC£3).
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) vmax cm"1: 1695.
10
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 1,42 (1,5H, duplettien dupletti, J - 6,5 & 3 Hz); 1,45 (1,5H, duplettien dupletti, J - 6,5 & 1,5 Hz); 1,3-2,0 (6H); 15 3,1-4,1 (2H, multipletti); 3.6- 3,8 (1H, multipletti); 4,86 (0,5H, duplettien kvartetti, J - 6,5 & 2 Hz); 5,10 (0,5H, duplettien kvartetti, J - 6,5 6t 2 Hz); 6.7- 7,2 (2H, multipletti); 20 7,7-8,2 (1H, multipletti).
Esimerkki 175 (2S . 3R) - 2- (2.4-Difluorofenwli) -1 - (dimetwli- isooropoksisilwli) - 3-(2-25 tetrahvdropvranwl joksi’) -2-butanoli 0,50 g (20,6 mmol) magnesiumia ja 3,03 g (18,2 mmol) klorometyylidi-metyyli-isopropoksisilaania lisättiin 60 ml:aan dietyylieetteriä ja sitten seosta kuumennettiin refluksoiden typpiatmosfäärissä. Lisättiin 30 suspensio, jossa oli pieni määrä magnesiumia (joka oli aktivoitu me-.. tyylijodidilla) dietyylieetterissä reaktion käynnistämiseksi. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli kuumennettu refluksoiden lisää 3 tuntia se jäähdytettiin 0 °C:een. Lisättiin reaktioseokseen tipoittain liuos, jossa oli 2,62 g (9,7 mmol) (£)-(2,4-difluorofenyyli) 1-(2-tetrahydro-35 pyranyylioksi)etyyliketonia (valmistettu kuten esimerkissä 174 on kuvattu) 15 ml:ssa tetrahydrofuraania 10 minuutin kuluessa samalla sekoittaen 0 °C:ssa. Sitten seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, se-
II
- 97382 147 koitettiin 15 minuuttia ja jälleen jäähdytettiin 0 °C:een. Lisättiin ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta seokseen, joka uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja liuotin tislattiin pois saaden 4,02 g otsikkoyhdis-5 tettä öljynä.
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) cm-1: 3425.
10 Esimerkki 176 (2R. 3R) -2- (2.4-Difluorofenwli)-3- (2-tetrahvdropvranwlioksi) -1.2-butaanidioli 15 0,7 g (8,33 mmol) natriumbikarbonaattia ja 7 ml vetyperoksidin 35 til-%:sta vesiliuosta lisättiin liuokseen, jossa oli 4,54 g (11,28 mmol) (2j>,3R)-2-(2,4-difluorofenyyli)-1-(dimetyyli-isopropoksi-silyyli)-3-(2-tetrahydropyranyylioksi)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 175 on kuvattu) 50 ml:ssa tetrahydrofuraanin ja metanolin 20 tilavuussuhteessa 1:1 olevaa seosta ja sitten seosta sekoitettiin 70 °C:ssa 1,5 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähdytetty se laimennettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa saaden 4,5 g otsikkoyhdistettä.
25 • ·
Infrapuna-absorptiospektri (CHCl3) υπβχ cm-1: 3550.
Ydinmagneettiresonanssispektri (C0Ci3) 6 ppm: 30 0,92 (1,5H, dupletti, J - 6,5 Hz); . 1,03 (1,5H, dupletti, J - 6,5 Hz); 1,3-2,0 (6H, multipletti); 3,2-4,8 (8H, multipletti); 6,5-7,1 (2H, multipletti); 35 7,78 (1H, duplettien tripletti, J - 9 & 7 Hz).
(2R. 3R) -2- (2. 4-Difluorofenwli) -1.2.3-butaanitrioll 148 - 97382
Esimerkki 177 5 120 mg (0,63 mmol) £-tolueenisulfonihappoa lisättiin liuokseen, jossa oli 2,85 g (9,43 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenyyli)-3-(2-tetrahyd-ropyranyylioksi)-l,2-butaanidiolia (valmistettu kuten esimerkissä 176 on kuvattu) 40 ml:ssa metanolia ja sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Tämän ajan kuluttua lisättiin 0,097 ml 10 (0,70 mmol) trietyyliamiinia ja sekoittamista jatkettiin lisää 5 mi nuuttia. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa saaden kiteistä tuotetta, joka uudelleenkiteytettiin asetonin ja sykloheksaanin seoksesta saaden 1,58 g (saanto 77 %) otsikkoyhdistettä, joka suli 81-82 °C:ssa.
15
Spesifinen kierto [a]^ : +11,4° (c - 1,11, CHC13).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr) vmax cm"1: 3430 (leveä), 3370 (leveä).
20
Ydinmagneettiresonanssispektri (CD3COCD3) 6 ppm: 0,87 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 3,5-4,7 (6H, multipletti); 6,7-7,2 (2H, singletti); 25 7,81 (1H, duplettien tripletti, J - 9 & 7 Hz).
Esimerkki 178 (2R. 3R) - 2-(2.4-Difluorofenwli) -1.3-bis(metaanisulfonwlioksi) -2-bu-30 tanoli 1,51 ml (19,5 mmol) metaanisulfonyylikloridia lisättiin samalla sekoittaen 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli 1,54 g (7,06 mmol) (2E,3g)-2-(2,4-difluorofenyyli)-l,2,3-butaanitriolia (valmistettu kuten esimer-35 kissä 177 on kuvattu) 6 mlrssa pyridiiniä ja sitten seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Tämän ajan kuluttua pyridiini tislattiin pois alipaineessa jättäen jäljelle öljyä, joka laimennet-
II
97382 149 tiin 50 ml:11a etyyliasetaattia ja pestiin vuorotellen natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa saaden 2,64 g (saanto 96 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
5
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 1,23 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 2,95 (3H, singletti); 3,10 (3H, singletti); 10 3,82 (1H, singletti); 4,70 (2H, singletti); 5,32 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 6,7-7,2 (2H, multipletti); 7,6-8,0 (1H, multipletti).
15
Esimerkki 179 (2R. 3S) - 2- (2.4-Difluorofenwli) -3-metwli-2 - ί (1H-1.2.4-triatsol-1-wlDmetwliloksiraani 20 1,08 g (24,7 mmol) natriumhydridiä (55 p-%:sena mineraaliöljysuspen-siona) pestiin kuivalla heksaanilla ja suspensoitiin 30 ml:aan dime-tyyliformamidia. Suspensioon lisättiin hitaasti 1,95 g (28,2 mmol) triatsolia samalla sekoittaen 0 °C:ssa. Kun vetykaasu lakkasi kehit-. 25 tymästä lisättiin liuos, jossa oli 2,62 g (7,05 mmol) (2R,3R)-2-(2,4- difluorofenyyli)-l,3-bis(metaanisulfonyylioksi)-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 178 on kuvattu) 5 ml:ssa dimetyyliformamidia. Sitten seosta sekoitettiin 65-70 °C:ssa 2 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa ja lisät-30 tiin vettä reaktioseokseen, joka uutettiin sitten kahdesti, kummalla-;· kin kerralla 50 ml:11a bentseeniä. Orgaaninen faasi pestiin natrium kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja liuotin tislattiin pois alipaineessa jättäen jäljelle öljyä. Tämä öljy puhdistettiin pylväskroma-tografiällä silikageelin läpi (30 g) eluoiden bentseenin ja heksaanin 35 tilavuussuhteessa 2:1 olevalla seoksella saaden kiteitä. Nämä kiteet uudelleenkiteytettiin bentseenin ja heksaanin seoksesta saaden 1,40 g (saanto 79 %) otsikkoyhdistettä, joka suli 88-89,5 °C:ssa.
150 97382
Spesifinen kierto [o|g5 . (c . 1 06 CHC<j)
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 1,64 (3H, dupletti, J - 5,5 Hz); 5 3,16 (1H, kvartetti, J - 5,5 Hz); 4,40 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 4,88 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 6,5-7,2 (3H, multipletti); 7,79 (1H, singletti); 10 7,98 (1H, singletti).
Esimerkki 180 (3S ,4R) -3 - (2.4-Difluorofenwli) -4 - ^-tetrahvdroDvranvvlioksi) -1-pen-15 ten-3-oli 95 mg (3,91 mmol) magnesiumia ja 0,44 ml (6,22 mmol) vinyylibromidia lisättiin 6 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin 45-50 °C;ssa 5 minuuttia typpiatmosfäärissä. Kun reaktio oli käynnis-20 tynyt seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin lisää 20 minuuttia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos jäähdytettiin kuivalla jäällä asetonissa. Liuos, jossa oli 420 mg (1,55 mmol) (R)-(2,4-dif-luorofenyyli)-1-(2-tetrahydropyranyylioksi)etyyliketonia (valmistettu kuten esimerkissä 174 on kuvattu) 4 ml:ssa tetrahydrofuraania lisät-25 tiin sitten tipoittain reaktioseokseen 10 minuutin kuluessa samalla sekoittaen. Kun lisäys oli suoritettu loppuun reaktioseos jäähdytettiin -30 °C:een, jonka jälkeen sekoittamista jatkettiin lisää 20 minuuttia. Tämän ajan kuluttua lisättiin ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta reaktioseokseen, joka uutettiin sitten etyyliasetaatilla.
30 Orgaaninen faasi pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja liuotin tislattiin pois alipaineessa saaden 464 mg (saanto 100 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 35 0,92 (1,5H, dupletti, J - 6,5 Hz); 1,01 (1.5H, dupletti, J - 6,5 Hz); 1,2-2,0 (6H, multipletti); li 97382 151 3,19 (1H, duplettl, J - 4 Hz); 3,3-4,1 (3H, multipletti); 4.1- 4,6 (1H, multipletti); 4.6- 4,9 (1H, multipletti); 5 5,0-5,6 (2H, multipletti); 6.2- 7,0 (3H, multipletti); 7.6- 8,0 (1H, multipletti).
Esimerkki 181 10 (2R.3S)-3-(2.4-Difluorofenvvli)-4-penten-2.3-dioll 30 mg (0,16 mmol) j>-tolueenisulfonihappoa lisättiin liuokseen, jossa oli 464 mg (1,56 mmol) (3S,4R)-3-(2,4-difluorofenyyli)-4-(2-tetrahyd-15 ropyranyylioksi)-l-penten-3-olia (valmistettu kuten esimerkissä 180 on kuvattu) 5 ml:ssa metanolia ja sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia ja sitten se pestiin vuorotellen natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä 20 vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa jättäen jäljelle öljyä, joka puhdistettiin pyiväskromatografiällä silikagee-lin läpi (10 g) eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevalla seoksella saaden 280 mg (saanto 84 %) otsikkoyh-distettä öljynä.
25
Spesifinen kierto [a]£5 : -49,3° (c - 1,22, CHCi3).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3 + D20) 6 ppm: 0,98 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 30 4,38 (1H, duplettien kvartetti, J - 6,5 & 3 Hz); ;· 5,23 (1H, leveä dupletti, J - 11 Hz); 5,44 (1H, leveä dupletti, J - 18 Hz); 6,50 (1H, duplettien duplettien dupletti, J - 18 & 11 & 3 Hz); 6,5-7,0 (2H, multipletti); 35 7,5-8,0 (1H, multipletti).
(3S . 4R) -3-(2, 4-Difluorofenwli) -4- (metaanisulfonvvl joksi) -penten- 3-oli 152
Esimerkki 182 97382 5 0,18 ml (2,32 mmol) metaanisulfonyylikloridia lisättiin samalla se koittaen 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli 280 mg (1,31 mmol) (2R,3S)-3-(2,4-difluorofenyyli)-4-penten-2,3-diolia (valmistettu kuten esimerkissä 181 on kuvattu) 4 ml:ssa pyridiiniä. 15 minuutin kuluttua py-ridiini tislattiin pois in vacuo. Jäännös laimennettiin 50 ml :11a 10 etyyliasetaattia ja pestiin vuorotellen natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa saaden 382 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
15 Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) υ„., cm'1: 3600, 1350, 1180.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) & ppm: 1,25 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 20 3,03 (3H, singletti); 4,30 (1H, kvartetti, J « 6,5 Hz); 5,2-5,7 (2H, multipletti); 6,54 (1H, duplettien duplettien dupletti, J - 17 & 11 & 3 Hz); 6,6-7,1 (2H, multipletti); 25 7,4-8,0 (1H, multipletti).
Esimerkki 183 (2S . 3S1 - 2 - (2.4-Difluorofenwli^ - 3-metwli-2-vinwlioksiraani 30 ;· 32 mg (0,98 mmol) natriumhydridiä (55 p-%:sena mineraaliöljysuspen- siona pestiin kuivalla heksaanilla ja suspensoitiin 4 ml:aan dimetyy-liforamidia. Liuos, jossa oli 191 mg (0,65 mmol) (3S,4R)-3-(2,4-difluorofenyyli) -4-(metaanisulfonyylioksi)-l-penten-3-olia (valmistettu 35 kuten esimerkissä 182 on kuvattu) 2 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraa-nia, lisättiin sitten tipoittain samalla sekoittaen 0 °C:ssa edellä valmistettuun suspensioon 5 minuutin kuluessa. Sitten seosta lämmitet- 11 97382 153 tiin huoneenlämpötilassa ja sekoitettiin yli yön. Tämän ajan kuluttua reaktioseos sekoitettiin jääveteen ja uutettiin heksaanilla. Liuotin tislattiin pois alipaineessa uutteesta jättäen jäljelle öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografialla silikageelin läpi (10 g) eluoiden 5 bentseenin ja heksaanin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella saaden 86 mg (saanto 70 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
Spesifinen kierto [a]£5 : -61,1° (c - 0,71, CHCi3).
10 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 1,40 (3H, dupletti, J - 5,5 Hz); 3,17 (1H, kvartetti, J - 5,5 Hz); 5,15 (1H, triplettien dupletti, J - 17 & 1,5 Hz); 5,30 (1H, triplettien dupletti, J - 11 1,5 Hz); 15 6,03 (1H, duplettien duplettien dupletti, J - 17 & 11 & 1,5 Hz); 6,6-7,6 (3H, multipletti).
Esimerkki 184 20 (2S , 3S) -2- f 2.4-Difluorofenwli) -2.3-epoksibutanaali 164 mg (0,76 mmol) natriummetaperjodaattia ja 1,5 mg osmiumtetraok-sidia lisättiin liuokseen, jossa oli 50 mg (0,255 mmol) (2S,3S)-2-(2,4-difluorofenyyli)-3-metyyli-2-vinyylioksiraania (valmistettu kuten . 25 esimerkissä 183 on kuvattu) 3 ml:ssa metanolin ja veden tilavuussuh teessa 5:2 olevaa seosta ja sitten koko seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Tämän ajan kuluttua reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois saaden 50 mg otsikkoyhdistettä 30 öljynä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 1,60 (3H, dupletti, J - 5,5 Hz); 3,42 (1H, kvartetti, J - 5,5 Hz); 35 6,7-7,0 (2H, multipletti); 7,1-7,5 (1H, multipletti); 9,65 (1H, dupletti, J - 2 Hz).
(2R.3S)-2- (2.4-Difluorofenwli) -2.3-epoksi-l-butanoli 154
Esimerkki 185 • 97382 5 10,5 mg (0,28 mmol) natriumborohydridiä lisättiin samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä liuokseen, jossa oli 50 mg (0,28 mmol) (2S.3.S)-2-(2,4-difluorofenyyli)-2,3-epoksibutanaalia (valmistettu kuten esimerkissä 184 on kuvattu) 1,6 ml:ssa metanolia ja sitten seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti. Sitten reaktioseos laimennettiin 10 etyyliasetaatilla ja pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa jättäen jäljelle öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi (10 g) eluoiden bentseenin ja heksaanin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella saaden 38 mg (saanto 75 %) otsikkoyhdistettä öljynä.
15
Spesifinen kierto [a]^ : +18,2° (c - 1,14, CHCi3) .
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) vmax cm'1: 3500, 1100.
20
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 1,48 (3H, dupletti, J - 5,5 Hz); 2,02 (1H, singletti); 3,10 (1H, kvartetti, J - 5,5 Hz); .. 25 3,83 (1H, dupletti, J - 12 Hz); ” 4,17 (1H, duplettien dupletti, J - 12 & 0,5 Hz); 6,6-7,01 (2H, multipletti); 7,2-7,6 (1H, multipletti).
30 Esimerkki 186 » (2R. 351) -2- <'2.4-Difluorofenwli')-3-metwli-2-(metaanisulfonwlioksi-metwli)oksiraani 35 42 mg (0,42 mmol) trietyyliamiinia ja 48 mg (0,42 mmol) metaanisulfo- nyylikloridia lisättiin samalla sekoittaen 0 °C:ssa liuokseen, jossa oli 76 mg (0,38 mmol) (2R,3S)-2-(2,4-difluorofenyyli)-2,3-epoksi-l- »i • 97382 155 butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 185 on kuvattu) 1,5 ml:ssa metyleenikloridia ja sitten seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tämän ajan kuluttua lisättiin natriumbikarbonaatin laimeaa vesiliuosta reak-tioseokseen, joka uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin 5 ja liuotin tislattiin pois alipaineessa saaden 103 mg (saanto 98 %) otsikkoyhdistetta öljynä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 1,50 (3H, dupletti, J - 5,5 Hz); 10 2,91 (3H, singletti); 3,12 (1H, kvartetti, J - 5,5 Hz); 4,41 (1H, dupletti, J - 11,5 Hz); 4,80 (1H, dupletti, J - 11,5 Hz); 6,6-7,1 (2H, multipletti); 15 7,2-7,7 (1H, multipletti).
Esimerkki 187 (2R.3S')-2-(2.4-Difluorofenvvli^ -3-metwll-2- f (1H-1.2.4-triatsol -1-20 vvli)metvvliloksIraani 47 mg (1,08 mmol) natriumhydridiä (55 p-%:sena mineraaliöljysuspen-siona) pestiin kuivalla heksaanilla ja suspensoitiin 2 ml:aan dime-tyyliforamidia. Sitten 87 mg (1,26 mmol) triatsolia lisättiin hitaasti . 25 suspensioon samalla sekoittaen 0 °C:ssa. Kun vetykaasu oli lakannut kehittymästä lisättiin liuos, jossa oli 100 mg (0,36 mmol) (2E,3S)-2-(2,4-difluorofenyyli)-3-metyyli-2-(metaanisulfonyylioksimetyyli) oksi-raania (valmistettu kuten esimerkissä 186 on kuvattu) 2 ml:ssa dime-tyyliformamidia. Sitten seosta sekoitettiin 85 °C:ssa 35 minuuttia, 30 jonka jälkeen se jäähdytettiin. Liuotin tislattiin sitten pois alipai-.· neessa saaden 69 mg raakatuotetta, joka uudelleenkiteytettiin bentsee- nin ja heksaanin seoksesta saaden otsikkoyhdistettä, joka suli 88- 89,5 °C:ssa.
35 Yhdisteen spesifinen kierto ja ydinmagneettiresonanssispektri sopivat yhteen esimerkissä 179 valmistetun yhdisteen vastaavien kanssa.
156
Esimerkki 188 97382 (ΙΟ - (4-Klorofenwli) -l-kloroetwliketoni 5 Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 94 on kuvattu valmistettiin otsikkoyhdistettä öljynä, joka kiehui 115-120 °C:ssa 4 mmHgrssa (533 Pascalia).
Spesifinen kierto [a]^ : -25,6° (c - 2,20, CHCi3) .
10 Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) um., cm'1: 1695, 1595.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 1,72 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 15 5,15 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 7,45 (2H, dupletti); 7,98 (2H, dupletti).
Esimerkki 189 20 ΠΟ -3-Kloro-2- (4-klorofenwli') -1-buteeni
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 95 on kuvattu valmistettiin otsikkoyhdistettä öljynä.
*; 25
Spesifinen kierto : +21,2° (c - 2,00, CHCi3) .
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 1,66 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 30 4,94 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 5.34 (1H, singletti); 5,49 (1H, leveä singletti); 7.34 (4H, singletti).
35 11
Esimerkki 190 157 97382 (2R. 31^) -3-Kloro-2- (4-klorofenwli) -1.2-butaanidioli 5 Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 96 on kuvattu valmistettiin otsikkoyhdistettä öljynä.
Spesifinen kierto [a]^ : +16,0° (c - 0,94, CHCl3).
10 Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) υη„ cm'1: 3570, 3400 (leveä).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 1,25 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 15 2,15 (1H, leveä); 3.00 (1H, leveä); 3,80 (1H, dupletti, J - 12 Hz); 4.00 (1H, dupletti, J - 12 Hz); 4,40 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 20 7,38 (4H, singletti).
Esimerkki 191 (2R- 3R) -3-Kloro-2- (4-klorofenwli) -1- (metaanisulfonvvl joksi) -2-• 25 butanoli
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 97 on kuvattu valmistettiin otsikoyhdistettä öljynä.
30 Spesifinen kierto [a]^ ’· +13,4° (c - 1,08, CHCi3).
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) cm*1: 3560.
35 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 1,27 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 2,88 (3H, singletti); 158 97382 4,42 (1H, kvartetti, J -6,5 Hz); 4,52 (2H, singletti); 7.38 (4H, singletti).
5 Esimerkki 192 (2R. 35) - 2- (4-Klorofenwli) - 3-metwli-2 - f (1H-1.2.4-triatsol-l-win -metwli 1 oksiraani 10 Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 98 on kuvattu valmistettiin otsikoyhdistettä öljynä.
Spesifinen kierto [a]^ : -7,1° (c - 1,16, CHC23).
15 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 1,60 (3H, dupletti, J - 5,5 Hz); 3,11 (1H, kvartetti, J - 5,5 Hz); 4.39 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 4,82 (1H, dupletti, J - 15 Hz); 20 6,95-7,35 (4H, multipletti); 7,86 (2H, singletti); 7,95 (4H, singletti).
Esimerkki 193 25 (2R. 3R) -3-Amino-2 - <,4-klorofenwli') -1- (1H-1.2.4-triatsol-1-wli^ - 2-butanoli
Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 100 on kuvattu val-30 mistettiin otsikoyhdistettä öljynä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 0,86 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 2,6 (3H, leveä); 35 3,31 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 4,49 (2H, singletti); 7,25 (4H, singletti); li
Esimerkki 194 159 97382 7,88 (2H, singletti).
5 (S') - (2.4-Difluorofenwli 1- (2-tetrahvdropvranwlioksi)etwliketoni 5,87 g (69,8 mmol) 2,3-dihydropyraania ja 945 mg pyridiini p-toluee-nisulfonaattia lisättiin samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä liuokseen, jossa oli 10,0 g (53,7 mmol) (S)-(2,4-difluorofenyyli) Ι-ΙΟ (hydroksi)etyyliketonia (valmistettu kuten esimerkissä 171 on kuvattu) 100 ml:ssa metyleenikloridia. Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sen annettiin seistä tässä lämpötilassa 3,5 tuntia. Tämän ajan kuluttua seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vuorotellen natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä 15 vesiliuoksella. Senjälkeen kun seos oli kuivattu liuotin tislattiin pois alipaineessa jättäen jäljelle öljyä, joka puhdistettiin pylväs -kromatografiällä silikageelin läpi, eluoiden bentseenin ja heksaanin tilavuussuhteessa 4:1 olevalla seoksella saaden 13,0 g otsikkoyhdis-tettä öljynä.
20
Spesifinen kierto [a]^ : -56,3° (c - 1,11, CHCi3).
Yhdisteen infrapuna-absorptiospektri ja ydinmagneettiresonanssispektri sopivat yhteen esimerkissä 174 kuvatulla tavalla valmistetun yhdisteen 25 spektrien kanssa.
Esimerkki 195 (S)-3-(2.4-Difluorofenvvli)-3-buten-2-oli 30 2,01 (82,6 mmol) magnesiumia ja 1,00 g (8,13 mmol) klorometyylitri-metyyli-silaania lisättiin 20 mlraan dietyylieetteriä ja seosta kuumennettiin refluksoiden typpiatomosfäärissä. Lisättiin suspensio, jossa oli pieni määrä magnesiumia (joka oli aktivoitu metyylijodidil-35 la) dietyylieetterissä reaktion käynnistämiseksi ja sitten lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 9,02 g (74,8 mmol) klorometyylitrimetyy-lisilaania 130 ml:ssa dietyylieetteriä 30 minuutin kuluessa. Sitten 160 97382 seosta kuumennettiin refluksoiden lisää 30 minuuttia, jonka jälkeen se jäähdytettiin jäillä. Lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 11,2 g (41,4 mmol) (S)-(2,4-difluorofenyyli) 1-(2-tetrahydropyranyylioksi)-etyyliketonia (valmistettu kuten esimerkissä 194 on kuvattu) 5 50 ml:ssa dietyylieetteriä 10 minuutin kuluessa. Sitten seosta sekoi tettiin 1 tunti samalla jäähdyttäen jäillä. Tämän ajan kuluttua lisättiin ammoniumkloridin vesiliuosta seokseen, joka uutettiin sitten bentseenillä. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja liuotin tislattiin pois alipaineessa jättäen jäljelle 15,0 g 10 öljyä. Koko öljymäärä liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 0,50 g p-tolueenisulfonihappoa. 12 tunnin kuluttua lisättiin bentseeniä seokseen, joka pestiin sitten vuorotellen natriumbikarbonaatin laimealla vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois jättäen jäljelle öljyä, 15 joka tislattiin in vacuo saaden 7,0 g otsikkoyhdistettä, joka kiehui 49-51 °C:ssa 1,5 mmHg:ssä (200 Pascalia).
Spesifinen kierto ·' +49° (c - 1,22, CHCi3).
20 Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) υοβχ cm"1: 3600, 3430 (leveä).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 1,28 (3H, dupletti, J - 6,5 Hz); 25 2,1 (1H, leveä); 4,69 (1H, leveä kvartetti, J - 6,5 Hz); 5,17 (1H, leveä singletti); 5,54 (1H, tripletti, J - 1,5 Hz); 6,6-7,6 (3H, multipletti).
30
Esimerkki 196 (2S . 3R) -3 - (2 ^-Difluorofenwli') - 3.4-ePoksi-2-butanoli 35 9,8 g (76 mmol), puhtausaste 70 %) t-butyylihydroperoksidia ja 140 mg vanadiini(IV)oksiasetyyliasetaattia lisättiin liuokseen, jossa oli 7,00 g (38 mmol) (S)-3-(2,4-difluorofenyyli)-3-buten-2-olia (valmis-
II
- 97382 161 tettu kuten esimerkissä 195 on kuvattu) 35 ml:ssa bentseeniä ja sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yli yön. Tämän ajan kuluttua seos pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa jättäen jäljelle 5 öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografiällä silikageelin läpi, eluoiden heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 3:1 olevalla seoksella saaden 6,58 g otsikkoyhdistettä öljynä.
Spesifinen kierto [a]^5 : -26,4° (c - 1,25, CHCi3) .
10
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) cm-1: 3560, 3500 (leveä).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 8 ppm: 15 1,19 (3H, duplettien dupletti, J - 6,5 & 1,5 Hz); 2,4 (1H, leveä); 2,89 (1H, dupletti, J - 5 Hz); 3,26 (1H, dupletti, J - 5 Hz); 4,10 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 20 6,6-7,1 (2H, multipletti); 7,2-7,6 (1H, multipletti).
Esimerkki 197 • 25 (2R. 3R1) - (2 4-Difluorofenwli') -3.4-epoksi-2-butwlibentsoaatti 144 mg (55 mmol) trifenyylifosfiinia, 67 mg (55 mmol) bentsoehappoa ja 96 mg (55 mmol) dietyyliatsodikarboksylaattia lisättiin, tässä järjestyksessä, samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäillä liuokseen, jossa 30 oli 55 mg (27,5 mmol) (2£,3R)-(2,4-difluorofenyyli-3,4-epoksi-2-bu-; tanolia (valmistettu kuten esimerkissä 196 on kuvattu) 1 ml:ssa tetra- hydrofuraania. Sitten seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin 1 tunti ja sitten sekoitettiin veteen ja bentseeniin. Orgaaninen faasi erotettiin ja liuotin tislattiin pois jättäen jäljelle öljyä, 35 joka puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (kehi-tysliuos: heksaanin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 7:1) saaden 71 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
162 97382
Spesifinen kierto («]g5 . 6„ (c . 1 3J CHCij)
Infrapuna-absorptiospektri (CHCi3) umax cm'1: 1716.
5 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 1,35 (3H, duplettien dupletti, J - 6,5 & 1,5 Hz); 2,88 (1H, dupletti, J - 4,5 Hz); 3,22 (1H, dupletti, J - 4,5 Hz); 5,44 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 10 6,6-7,1 (2H, multipletti); 7,2-7,8 (4H, multipletti); 7,9-8,2 (2H, multipletti).
Esimerkki 198 15 (2R. 3R) - 3- (2.4-Difluorofenwli) -3.4-epoksi-2-butanoli 71 mg (2R,3R)-(2,4-difluorofenyyli-3,4-epoksi-2-butyylibentsoaattia (valmistettu kuten esimerkissä 197 on kuvattu) lisättiin liuokseen, 20 jossa oli 1 mg natriumia 1,5 ml:ssa metanolia ja sitten seoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yli yön. Tämän ajan kuluttua lisättiin vettä ja sitten seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja liuotin tislattiin pois jättäen jäljelle öljyä, öljy puhdistettiin preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä (kehitysliuos: ,· 25 heksaanin ja etyyliasetaatin seos tilavuussuhteessa 4:1) saaden 40 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
Spesifinen kierto [a]^ : -54,9° (c - 1,45, CHCi3).
30 Infrapuna-absorptiospektri (CHCj83) cm'1: 3590, 3470 (leveä).
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) S ppm: 1,15 (3H, duplettien dupletti, J - 6,5 & 1,5 Hz); 35 2,2 (1H, leveä); 2,79 (1H, dupletti, J - 5 Hz); 3,28 (1H, dupletti, J - 5 Hz);
II
97382 163 4,15 (1H, leveä); 6.6- 7,1 (2H, multipletti); 7.2- 7,7 (1H, multipletti).
5 Esimerkki 199 (2R. 3FO - 3- (2,4-Difluorofenwli-3.4-epoksi- 2 -butwlimetaanisulfonaatti 30 mg (0,30 mmol) trietyyliamiinia ja 30 mg (0,26 mmol) metaanisulfo-10 nyylikloridia lisättiin samalla sekoittaen -15 °C:ssa liuokseen, jossa oli 40 mg (0,20 mmol) (2R,3R)-3-(2,4-difluorofenyyli)-3,4-epoksi-2-butanolia (valmistettu kuten esimerkissä 198 on kuvattu) 1 ml:ssa metyleenikloridia. 10 minuutin kuluttua lisättiin vettä seokseen, joka uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin ja liuotin tislat-15 tiin pois alipaineessa saaden 53 mg otsikkoyhdistettä öljynä.
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 1,41 (3H, duplettien dupletti, J - 6,5 & 1,5 Hz); 3,01 (1H, dupletti, J - 5 Hz); 20 3,08 (3H, singletti); 3,20 (1H, dupletti, J - 5 Hz); 4,75 (1H, kvartetti, J - 6,5 Hz); 6.6- 7,1 (2H, multipletti); 7.2- 7,7 (1H, multipletti).
25
Esimerkki 200 (2R. 3S- 2- (2 ^-Difluorofenwli) -3-metwli-2 - f (1H-1.2.4-triatsol-l-wl i) me tvvliloks Iraani 30 25 mg (0,57 mmol) natriumhydridiä (55 p-%:sena mineraaliöljysuspen-siona) pestiin kuivalla heksaanilla ja suspensoitiin 1 ml:aan dime-tyyliformamidia. Suspensioon lisättiin sitten 45 mg (0,65 mmol) triatsolia hitaasti sekoittaen 0 °C:ssa. Kun vetykaasu oli lakannut 35 kehittymästä lisättiin liuos, jossa oli 53 mg (0,19 mmol) (2R,3R)-3-(2,4-difluorofenyyli)-3,4-epoksi-2-butyy1imetaanisulfonaattia (vai-mistettu kuten esimerkissä 199 on kuvattu) 0,5 ml:ssa dimetyylifor- 164 97382 mamidia ja seosta sekoitettiin 60 °C:ssa 3 tuntia. Kun reaktioseos oli jäähtynyt se laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin natriumklori-din kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten liuotin tislattiin pois alipaineessa jättäen jäljelle öljyä, joka puhdistettiin preparatiivisella 5 ohutkerroskromatografiällä silikageelillä (kehitysliuos: etyyliasetaatin ja heksaanin seos tilavuussuhteessa 3:2) saaden 37 mg otsikkoyh-distettä. Otsikkoyhdiste puhdistettiin edelleen uudelleenkiteyttämällä bentseenin ja heksaanin seoksesta saaden otsikkoyhdistettä kiteinä, jotka sulivat 88-89,5 °C:ssa.
10 Tämän yhdisteen spesifinen kierto ja ydinmagneettiresonanssispektri sopivat yhteen esimerkissä 179 kuvatulla tavalla valmistetun yhdisteen vastaavien kanssa.
15 Esimerkki 201 3- (4-Klorobentsowliamino') -2- (2.4-diklorofenwli^ -5-metwli-l- (1H- 1.2 4-triatsol-l-wli') -2-heksanoli (yhdiste 1-70) 20 Seuraten samanlaista proseduuria kuin esimerkissä 1 on kuvattu valmistettiin otsikkoyhdistettä (stereokemia tuntematon), joka suli 185-190 °C:ssa.
Esimerkki 202 25 (2R* . 3R* )-2-(2.4-Difluorofenvvli)-3-tetrahvdropvranvvljoksi)-1-(1H-1.2.4-triatsol-1-wli) -2-pentanoli (yhdiste 1-98)
Seuraten saamnlaista proseduuria kuin on kuvattu julkaisussa Abstract 30 Papers of the 8th Symposium on Medicinal Chemistry, Osaka (1986), sivu ; 9], mutta käyttäen α-bromobutyryylibromidia saatiin otsikkoyhdistettä öljynä.
23 nj·3 - 1,5035.
35
Massaspektri (m/z): 368, 294, 266, 224.
Il 97382 165
Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCi3) 6 ppm: 0,81 (3H, tripletti, J - 7,2 Hz); 1,10-2,00 (8H, multipletti); 3.15- 3,78 (1H, multipletti); 5 3,79-4,28 (3H, multipletti); 4,32-4,70 (2H, multipletti); 4,78 (1H, singletti); 6,43-6,92 (2H, multipletti); 7.15- 7,47 (1H, multipletti); 10 7,60 (0.5H, singletti); 7,65 (0,5H, singletti); 7,83 (0,5H, singletti); 7,92 (0,5H, singletti).
15 Seuraavissa valmistuksissa on kuvattu lukuisten keksinnön mukaisten farmaseuttisten valmisteiden valmistusta.
Valmistus 1 20 Kapselit
Hyvin sekoitettu seos, jossa oli 100 mg jauhemaista aktiivista yhdistettä, 150 mg laktoosia, 50 mg selluloosaa ja 6 mg magnesiumstearaat-tia kapseloidaan kovaan gelatiinikapseliin, joka pestään ja kuivataan.
- 25 Tässä valmistuksessa viitatut aktiiviset yhdisteet ovat niitä, jotka on identifioitu jäljempänä esitetyillä yhdistenumeroilla.
Valmistus 2 30 Tabletit
Seos, jossa oli 100 mg aktiivista yhdistettä, 0,2 mg kolloidista piitä, 5 mg magnesiumstearaattia, 275 mg mikrokiteistä selluloosaa, 11 mg tärkkelystä ja 98,9 mg laktoosia kompoundoidaan ja tabletoidaan.
35 16« 97382
Valmistus 3
Ruiskeena annettavat liuokset 5 1,5 paino-osaa aktiivista yhdistettä sekoitetaan 10 tilavuusosaan propyleeniglykolia. Seos varustetaan steriilillä vedellä ja sitten steriloidaan.
Valmistus 4 10
Voiteet 5 g perusvoidetta valmistetaan käyttäen 40 % valkoista vaseliinia, 10 % lanoliinia, 5 % Span 20, 0,3 % Tween 20 ja 41,7 % vettä, joihon 15 sekoitetaan 100 mg jauhemaista aktiivista yhdistettä.
Valmistus 5 Päällystvsnesteet 20 1 paino-osa aktiivista yhdistettä sekoitetaan 99 paino-osaan polyety-leeniglykolia 300.
Valmistus 6 25
Salvat 2 osaa aktiivista yhdistettä, 40 osaa polyetyleeniglykolia 400 ja 58 paino-osaa polyetyleeniglykolia 1500 sekoitetaan ja tehdään liukoi-30 seksi kuumentamalla ja sitten jäähdytetään.
Edelläolevissa valmistuksissa viitatuilla aktiivisilla yhdisteillä on seuraavat yhdistenumerot: 35 1-11, 1-14, 1-16, 1-19, 1-24, 1-26, 1-33, 1-34 ja 1-36.
Il 97382 167
Esilläolevan keksinnön yhdisteet ovat hyödyllisiä sienitartuntojen terapeuttiseen käsittelyyn ihmisisssä ja muissa eläimissä, kuten seu-raavissa kokeissa on havainnollistettu.
5 Koe 1
Hiiriryhmään (kukin ryhmä käsitti 10 hiirtä) istutettiin 7-9 x 106 itiötä hiirtä kohti Candida alibicansia. 1, 4 ja 24 tunnin kuluttua istutuksesta kullekin hiirelle annettiin suun kautta 20 mg/kg koe-10 yhdistettä kullakin kerralla. Sienten vastainen aktiivisuus arvioitiin hengissäpysymisasteesta 9 päivää tartunnan jälkeen. Selviytymisaste tallennettiin 0 %:na 2 päivää tartunnan jälkeen käsittelemättömässä (kontrolli) ryhmässä. Tulokset on raportoitu seuraavassa taulukossa 10: 15
Koe suoritettiin myös käyttäen tunnettua yhdistettä, ketokonatsolia, ja samanlaista yhdistettä, joka on esitetty japanilaisessa Kokai-pa-tenttijulkaisussa nro Sho. 59-62574, 3-(4-klorobentsoyyliamino)-2-(2,4-diklorofenyyli)-1-(1H-1,2,4-triatsol-l-yyli)-2-propanoli, johon 20 on viitattu oheisessa taulukossa merkinnällä "Yhdiste X".
Taulukko 10 25 Yhdiste esimerkissä Selviytymis- nro aste (%) 4 90 5 100 30 10 100 12 100 13 100 17 100 20 100 35 21 90 22 90 168 97382
Taulukko 10 (jatk.)
Yhdiste esimerkissä Selviytymis- 5 nro aste (%) 35 90 37 100 39 90 10 41 100 42 90 46 90 50 100 51 100 15 52 100 53 100 54 100 55 100 56 80 20 57 100 59 100 60 100 61 100 65 100 25 66 100 67 100 69 100 70 100 71 100 30 72 100 76 100 78 100 104 100 156 100 35 ketokonatsoli 50 yhdiste X 50
II
97382 169
Koe 2
Seuraten oleellisesti samanlaista proseduuria kuin on kuvattu kokeessa 10 hiiriä tartutettiin Candida albicans sienellä ja käsiteltiin suun 5 kautta erilaisilla keksinnön yhdisteillä, kuten seuraavassa taulukossa 11 on esitetty. 15 päivää tartunnan jälkeen (tai neljätoista päivää esimerkkien 5 ja 10 tapauksessa) ED50 arvot määritettiin ja ne on raportoitu seuraavassa taulukossa 11.
10 Taulukko 11
Yhdiste esimerkissä ED50 nro (mg/kg) 15 _ 5 7,07 10 <2,5 17 0,86 46 0,73 20 54 1,22 59 0,66 65 <0,625 67 1,25 103 0,48 25 ketokonatsoli 31,4
Kuten edelläolevista tuloksista nähdään, esilläolevan keksinnön yhdisteillä on paljon parempi sienten vastainen aktiivisuus kuin kaupalli-30 sesti saatavalla ketokonatsolilla tai japanilaisessa Kokai-patentti-• julkaisussa nro SHO 59-62574 kuvatun kontrolliyhdisteen tehokkain sienten vastainen aktiivisuus.

Claims (20)

170 97382 Patenttivaatimus Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I): 5 N / \\ CH CH OH LR2 Il I I /
10 N_N-CH2-C-CH (I) I \ Ar R1 15 [missä: Ar tarkoittaa fenyyliryhmää tai fenyyliryhmää, jossa on yksi tai kaksi halogeenisubstituenttia;
20 R1 tarkoittaa C^-Cg alkyyliryhmää tai kun L yhdessä vieressä olevan OH-ryhmän ja siihen liittyvän etyleeniryhmän kautta muodostaa oksatso-lidiinirenkaan, se voi myös tarkoittaa vetyatomia; L tarkoittaa: 25 (i) Ci-C6 alkyleeniryhmää, tai 4 · 30 (ii) ryhmää, jolla on kaava -N(R5)C0-, -N(R5)C0-CH-CH-, -0-C0-, -0-C0-CH-CH-, -S-CO- tai -S-CO-CH-CH-, missä: R5 tarkoittaa vetyatomia tai Ci-C* alkyyliryhmää; 35 tai molempia kohtia (i) ja (ii) peräkkäin; R2 tarkoittaa C1-C6 alkyyliryhmää, Cj^Cg halogeenialkyy1iryhmää, fenyyliryhmää tai fenyyliryhmää, jossa on ainakin yksi substituenteista,
40 C1-C<1 alkyyli, 11 97382 171 trifluorimetyyli, C1.3alkoksi, Cj-jhalogeenialkoksi, halogeeni , 5 nitro, syano, hydroksi, bentsyylioksi, hydroksimetyyli,
10. CO-R6, jossa R6 on Cj.* alkyyli, - CH2-OCO-R7 tai COOR7, jossa R7 on Cj.* alkyyli, - SOrCH3, jossa r on 0, 1 tai 2 dialkyyliamino, jossa jokaisessa alkyylissa on 1-3 hiiliatomia; tai 15 Ci-g karboksyyliasyyliamino; tai R2 - furyyli, tienyyli, pyridyyli, pyratsolyyli tai pyranyyli, joka on substituoitu kloorilla tai kahdella tai kolmella metyyliryh-mällä; 20 tai LR2 yhdessä on ryhmä Le-R2*, jossa L* on yksinkertainen sidos tai ryhmä L(i) ja R2a on atsidoryhmä, l-okso-2,3-dihydro-2-isoindolyyli-ryhmä tai ftalimidoryhmä, joka on valinnaisesti substituoitu ainakin yhdellä halogeeniatomilla; 25 tai L, viereisen OH-ryhmän ja yhdistävän etyleeniryhmän kanssa, muodostaa oksatsolidiinirenkaan, joka 3-asemassa on substituoitu ryhmällä: 30 0 II - (C)p-(CH-CH)q-R2 35 jossa R2 on kuten määriteltiin edellä ja kumpikin £ ja a on 0 tai 1; tai L yhdessä ryhmän R2 kanssa on tetrahydropyranyylioksiryhmä; tai 172 97382 niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) yhdiste, jolla on kaava (IIIA): 5 N / \\ CH CH OH L'-ZH Il I I /
10 N_N-CH2-C-CH (IIIA) I \ Ar R1 [missä: 15 L' on yksinkertainen sidos tai ryhmä L(i), R1 ja Ar ovat kuten edellä on määritelty; ja Z tarkoittaa happi- tai rikkiatomia tai ryhmää, jolla on kaava -NH-20 tai -N(CHReR9)-, missä R8 ja R9 ovat samoja tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa vetyatomia tai etyyliryhmää] saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (V): R2’-COOH (V) 25 (missä R2’ tarkoittaa mitä tahansa edellä R2:lle määritellyistä ryhmistä tai kaavan R2-CH-CH- ryhmää, ja R2 on kuten edellä on määritelty) tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (I'): 30 N / \\ CH CH OH L’-ZCOR2’ Il I I /
35 N_N-CH2-C-CH (I') Ar R1 40 (missä R1, R2', Ar, L’ ja Z ovat kuten edellä on määritelty); tai li 97382 173 (b) yhdiste, jolla on kaava (X'): N / \\
5 CH CH OH NHR' Il I I / N N -CH,-C-CH (X') I \ Ar R1 10 (missä R1 ja Ar ovat kuten edellä on määritelty ja R' tarkoittaa vety-atomia tai ryhmää R2) 15 saatetaan reagoimaan formaldehydin kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (X"): N CH, / \\ / \
20 CH CH O N-R' Il I I / N N-CH,-C-CH (X") I \ Ar R1 25 (missä R1, Ar ja R' ovat kuten edellä on määritelty) ja kun R' tarkoittaa vetyatomia, kaavan (X") yhdiste saatetaan reagoi-30 maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (XVII) R2 -(CH-CH)n-COOH (XVII) (missä R2 on kuten edellä on määritelty, ja s on 0 tai 1) tai sen 35 reaktiivisen johdannaisen kanssa yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (Ig): N CH2 0 / \\ / \ Il
40 CH CH O N-C* (CH—CH)n-R2 Il I I / N_N-CH2-C-CH (Ig) Ar R1 45 (missä R1, R2, Ar ja n ovat kuten edellä on määritelty. 174 97382 Förfarande för framställning av 1,2,4-triazolderivat med formeln (I) användbara som lakemedel: 5 N / \\ CH CH OH LR2 Il I /
10. N-CH,-C-CH (I) I \ Ar R1 [där: 15 Ar avser en fenylgrupp eller en fenylgrupp med en eller tvä halogen-substituenter; R1 avser en (^-C6 alkylgrupp eller da L tillsammans med den bredvid-20 liggande OH-gruppen och den sammanlänkande etylengruppen bildar en oxazolidinring, kan R1 ocksä avseen väteatom; L avser: (i) en C^-Cg alkylengrupp; 25 eller (ii) en grupp med formeln -N(R5)C0-, -N(R5)CO-CH-CH-, -O-CO-, -O-CO-CH-CH-, -S-CO- eller -S-CO-CH-CH- där:
30 R5 avser en väteatom eller en Ci-C* alkylgrupp; eller bäda (i) och (ii) efter varandra; R2 avser en Ci-Cg alkylgrupp, en Cj^-Cg halogenalkylgrupp, en fenyl-35 grupp, eller en fenylgrupp med ätminstone en av följande substituen-terna, C^alkyl, trifluormetyl, li 97402 175 C1.3alkoxi, C^halogenalkoxi, halogen, nitro, 5 cyano, hydroxi, bensyloxi, hydroximetyl, - CO-R6, där R6 avser CH alkyl,
10. CH2-OCO-R7 eller COOR7, där R7 aver Cj.* alkyl, - SOrCH3, där rärO, 1 eller 2 dialkylamino där varje alkyl har 1-3 kolatomer; eller karboxyl-acylamin; 15 eller R2 - furyl, tienyl, pyridyl, pyrazolyl eller pyranyl - substitu-erad med en klor eller 2 eller 3 metylgrupper; eller LR2 tillsanunans avser en grupp L*-R2® där La avser en enkel bind-20 ning eller en grupp L(i) och R2® avser en azido grupp, en l-oxo-2,3- dihydro-2-isoindolylgrupp eller en ftalimidogrupp valbart substituerad med ätminstone en halogenatom; eller 25 L tillsammans med den bredvidliggande OH-gruppen och den samroanlän-kande etylengruppen bildar en oxazolidinring, substituerad i 3-posi-tionen med gruppen 30 0 - (C)p-(CH-CH)q-R2 där R2 är som definierades ovan och bide p och a är 0 eller 1; eller L tillsammans med R2 avser en tetrahydropyranyloxigrupp; eller för framställning av syraadditionssalter av dessa, k ä n n e -t e c k n a t därav, att 35 176 97402 (a) man lAter en förening med formeln (IIIA): N 5 / \\ CH CH OH L'-ZH II I I / N N-CH,-C-CH (IIIA) I \
10 Ar R1 [ där: L' är en enkel bindning eller en grupp L(i), R1 och Ar af definierade 15 sora ovan; och Z avser en syre- eller svavelatom eller en grupp med formeln -NH-eller -N(CHR8R9)- där R8 och R9 är likadana eller olika och varder avser en väteatom eller en metyl- eller etylgrupp] 20 reagera med en förening med formeln (V): R2‘-COOH (V) 25 (där R2’ avser vilket som heist av grupperna som definierades ovan för R2 eller avser en grupp med formeln RZ-CH-CH- och R2 ar som definierades ovan) eller med ett reaktivt derivat av denna, för att fä en före-.. ning med formeln (I*):
30 N / \\ CH CH OH L'-ZCOR2' II I I / N_N-CHZ-C-CH (I')
35 I \ Ar R1 (där R1, R2', Ar, L’ och Z är definierade som ovan); 40 eller (b) man läter en förening med formeln (X'): II 97402 177 N / \\ CH CH OH NHR' Il I I /
5. N-CHo-C-CH (X') I \ Ar R1 10 (där: R1 och Ar är definierade som ovan och R' avser en väteatom eller R2) reagera med formaldehyd, för att fA en förening med formeln (X"):
15. CH2 / \\ / \ CH CH O N-R' Il I I / N N-CH2-C-CH (X")
20 I \ Ar R1 (där R1, Ar och R' är definierade som ovan) 25 och, dA R' avser en vACeatom, lAter man föreningen med formeln (X") reagera med en förening med formeln (XVII): R2-(CH—CH)„-COOH (XVII) 30 .. (där R2 är definierade som ovan och n är 0 eller 1) eller med ett reaktivt derivat av denna, för att fA en förening med formeln (Ig): N CH2 0 35 / \\ / \ I CH CH O N-C-(CH—CH)n-R2 Il I I / N_N-CH2-C-CH (Ig) I \
40 Ar R1 (där R1, R2, Ar och n är definierade som ovan).
FI891021A 1988-03-04 1989-03-03 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi FI97382C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5131288 1988-03-04
JP5131288 1988-03-04
JP6868188 1988-03-23
JP6868188 1988-03-23
JP25015888 1988-10-04
JP25015888 1988-10-04
JP26121188 1988-10-17
JP26121188 1988-10-17

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI891021A0 FI891021A0 (fi) 1989-03-03
FI891021A FI891021A (fi) 1989-09-05
FI97382B FI97382B (fi) 1996-08-30
FI97382C true FI97382C (fi) 1996-12-10

Family

ID=27462619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI891021A FI97382C (fi) 1988-03-04 1989-03-03 Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0332387B1 (fi)
KR (1) KR890014500A (fi)
AU (1) AU622639B2 (fi)
DE (1) DE68910853T2 (fi)
DK (1) DK105189A (fi)
ES (1) ES2061975T3 (fi)
FI (1) FI97382C (fi)
HU (1) HUT53889A (fi)
IE (1) IE64189B1 (fi)
NO (1) NO171272C (fi)
NZ (1) NZ228236A (fi)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5206364A (en) * 1988-08-13 1993-04-27 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
IE903395A1 (en) * 1989-09-26 1991-04-10 Takeda Chemical Industries Ltd Triazole compounds, their production and use
TW206224B (fi) * 1989-12-14 1993-05-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CA2031892C (en) * 1989-12-25 2000-08-01 Minoru Tokizawa Triazole derivatives
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
CA2038201A1 (en) * 1990-03-15 1991-09-16 Katsumi Itoh Triazoles, their production and use
IT1240676B (it) * 1990-04-24 1993-12-17 Agrimont Spa Composizioni ad attivita' erbicida
ES2024332A6 (es) * 1990-10-08 1992-02-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de nuevas sulfonamidas.
WO1992017433A1 (en) * 1991-03-27 1992-10-15 Schering Corporation Preparation of chiral hydroxyketones
AU1762492A (en) * 1991-03-27 1992-11-02 Schering Corporation Preparation of chiral hydroxyketones
EP0510700A3 (en) * 1991-04-26 1992-12-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Azole compounds, their production and use
ES2038906B1 (es) * 1991-09-04 1994-02-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de nuevas oxazoilidinas.
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5426233A (en) * 1992-03-25 1995-06-20 Schering Corporation Preparation of chiral hydroxyketones
TW218017B (fi) * 1992-04-28 1993-12-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
ES2051226B1 (es) * 1992-07-15 1994-12-16 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion del (-)-(2r,3r)-2-(2,4-diclorofenil)-3-(n-metanosulfonil-n-metilamino)-1-(1h-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol.
ES2099004B1 (es) * 1993-02-11 1998-01-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos antifungicos activos por via oral.
ES2062941B1 (es) * 1993-03-15 1995-10-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de azol activos por via oral.
TW297813B (fi) * 1993-09-24 1997-02-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5349099A (en) * 1993-12-13 1994-09-20 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
AU2630795A (en) * 1994-06-10 1996-01-05 Tokyo Tanabe Company Limited Triazole compound and antifungal agent containing the same as active ingredient
TW318841B (fi) 1995-02-17 1997-11-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
CN1151138C (zh) * 1995-04-06 2004-05-26 三共株式会社 ***抗真菌剂
CA2180091A1 (en) * 1995-07-08 1997-01-09 Hiroki Kodama Optically active triazole derivative, process for producing the same, antifungal agent, and method for using the same
ES2112774B1 (es) * 1995-10-20 1999-05-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados azolicos con actividad antifungica.
KR970705560A (ko) * 1995-08-02 1997-10-09 호아껭 우리아치 토렐로 항진균 활성을 갖는 신규한 카르복사미드(new carboxamides with antifungal activity)
US6133485A (en) * 1998-04-15 2000-10-17 Synphar Laboratories, Inc. Asymmetric synthesis of 2-(2,4-difluorophenyl)-1-heterocycl-1-yl butan-2,3-diols
GB9924692D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Wood treatment
AU2007201000B2 (en) * 2000-09-05 2008-07-03 Donaldson Company, Inc. Polymer fine fiber and fine fiber layer
EP1647551B1 (en) * 2003-07-18 2011-05-04 Kaneka Corporation Optically active halohydrin derivative and process for producing optically active epoxy alcohol derivative from the same
AU2007240952A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Five-membered heterocyclic invertebrate pest control agents
WO2019216810A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-14 Constantin Urban New antifungal compounds

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4482558A (en) * 1982-06-18 1984-11-13 Pfizer Inc. Antifungal amide and urea derivatives of (3-amino-2-aryl-2-hydroxyprop-1-yl)-1H-1,2,4-triazoles
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
CH658654A5 (de) * 1983-03-04 1986-11-28 Sandoz Ag Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel die diese verbindungen enthalten.
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
GB8412750D0 (en) * 1984-05-18 1984-06-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE3530799A1 (de) * 1985-08-29 1987-03-05 Hoechst Ag Azolyl-cyclopropyl-ethanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES2061975T3 (es) 1994-12-16
DE68910853D1 (de) 1994-01-05
FI891021A0 (fi) 1989-03-03
EP0332387A1 (en) 1989-09-13
NO890926L (no) 1989-09-05
HUT53889A (en) 1990-12-28
NO171272B (no) 1992-11-09
EP0332387B1 (en) 1993-11-24
DE68910853T2 (de) 1994-06-30
FI97382B (fi) 1996-08-30
NZ228236A (en) 1991-02-26
AU3105189A (en) 1989-09-07
KR890014500A (ko) 1989-10-24
NO890926D0 (no) 1989-03-03
IE64189B1 (en) 1995-07-12
FI891021A (fi) 1989-09-05
NO171272C (no) 1993-02-17
AU622639B2 (en) 1992-04-16
DK105189D0 (da) 1989-03-03
IE890712L (en) 1989-09-04
DK105189A (da) 1989-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI97382C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5883106A (en) 5-lipoxygenase inhibitors
US5405861A (en) Triazole compounds and antifungal compositions thereof
EP0455909A2 (en) 5-[1-(Imidazol)methyl]-3,3-disubstituted-2(3H) furanone derivatives
CZ287350B6 (en) Heterocyclic compounds and pharmaceutical preparations based thereon
US6300357B1 (en) Triazole antifungal agent
US5478826A (en) Orally active azole derivatives
JP2680319B2 (ja) 新規アゾール誘導体、その製造法及び該誘導体を活性成分として含有する農園芸用殺菌剤
JPH0374383A (ja) Ｐａｆ拮抗体としての新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフラン及びその類似体
CZ20032218A3 (cs) Protiplísňová triazolová činidla rozpustná ve vodě
JP3622882B2 (ja) トリアゾール誘導体を含有する医薬
SK174499A3 (en) Quaternary ammonium compounds as tachykinin antagonists
CZ327695A3 (en) Imidazole compounds, pharmaceutical preparations based thereon and intermediates for their preparation
US4421758A (en) Anti-microbial diazole derivatives
JP2902345B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
AU633261B2 (en) Antiinflammatory carbinoloimidazoles
KR100312469B1 (ko) 경구활성의아졸유도체
RU2039050C1 (ru) Производные 1,2,4-триазола, оптически инертные или имеющие r- или s-конфигурацию c-2 и c-3 асимметричных центров, или их соли, обладающие фунгицидной активностью, и способ их получения
JPH0212224B2 (fi)
TW200526590A (en) Benzylalcohol derivatives and salts thereof

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: SANKYO COMPANY LIMITED