CN101565406B - 环唑醇的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度环唑醇的制备工艺，是以1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮为原料，在碱存在下于弱极性有机溶剂中与硫立叶德试剂发生环氧化反应，然后经过水洗，脱溶，得到的2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷再在催化剂存在下与1，2，4-三氮唑缩合，脱溶得到粗品，粗品无需处理，直接溶解在有机溶剂中，加热下与无机酸反应生成环唑醇的盐，然后过滤，洗涤，得到盐。将该盐进行干燥，然后在一定量的水中加热脱酸，再经过过滤，水洗，干燥，得到高含量和高收率的成品。该工艺不仅环保经济，而且还具有产品纯度高，收率高，不需要多次重结晶，操作安全，方便等优点。

Description

环唑醇的制备工艺
技术领域
本发明涉及到一种农药环唑醇的制备工艺。
背景技术
环唑醇：(2RS，3RS，)-2-(4-氯苯基)-3-环丙基-1-(1H-1，2，4-***-1-基)丁-2-醇(以下简称I)是一种重要的***类杀菌剂，是甾醇脱甲基化抑制剂，具有预防和治疗作用，用于重要经济作物的叶面处理和种子喷洒。
其结构式为：
Figure G2009100313448D00011
合成的环唑醇中主要杂质为：(2RS，3RS，)-2-(4-氯苯基)-3-环丙基-1-(1H-1，3，4-***-1-基)丁-2-醇(以下简称II)，由于(I)和(II)性质相近，用一般的溶剂进行简单重结晶很难分离掉，所以一般粗品纯度只有70-80％左右，而且和糖浆一样粘性很大，很难固化。由于在1，2，4-***类杀菌剂中1位取代基衍生物才具有杀菌活性，所以我们在合成过程中应该尽量控制其它位置衍生物的生成，以便达到提高产品质量，降低生产成本的目的。
环唑醇的合成工艺在美国专利US4664696(1987)、德国专利DE3406993(1984)以及《现代农药》2004年第3卷第4期(作者：游华南)中都做了较为详细的描述，不过上述几篇文献在环氧化反应时硫立叶德试剂的用量都非常大，不仅污染环境，而且收率低下，显得很不经济。缩合反应时用了大量无水碳酸钾催化，给后处理带来不少麻烦，尤其是最后精制时几乎都用了硅胶柱进行层析分离，再用溶剂进行重结晶才得到了95％以上含量的产品，这样不仅费时费力，而且严重限制了该产品的生产规模，成本更是居高不下。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，提供一种产品纯度高、收率高、成本低、而且单元操作更简单安全的环唑醇的工业化制备工艺。
本发明的技术构思如下：1，2，4-***有两种异构体，1H-1，2，4-***(以下简称IV)和4H-1，2，4-***(以下简称V)，其中IV较为稳定，为主要异构体；我们在反应过程中选择具有良好选择性的催化剂尽量控制II的生成。在后面精制时我们发现，I和II都可以和许多无机酸以及某些有机酸生成盐，II的盐不太稳定，而且这两种盐在某些特定溶剂中溶解度有很大差别，我们正是利用它们盐的性质差别达到分离和提纯的目的。
本发明采用的具体技术方案是：所述的环唑醇的制备工艺，包括如下步骤：
(一)环氧化反应
选用硫醚、苯、甲苯或者环己烷中的任一种为溶剂，以1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮为原料，与硫立叶德试剂在碱存在下发生环氧化反应，反应后经水洗并脱去溶剂后得到的2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷；
其中：硫立叶德试剂的配置是由硫醚和硫酸二甲酯在叔丁醇或者异丁醇存在下配置而成的，硫醚和硫酸二甲酯的摩尔比为1.0～2.5∶1；溶剂的用量为1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮重量的1～4倍，硫立叶德试剂与1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的摩尔比为1.0～3.6∶1；碱与硫酸二甲酯的摩尔配比为2.0～5.2∶1；
(二)缩合反应
将步骤(一)得到的2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷在极性溶剂中，控制温度为70～120℃，在催化剂存在下与1，2，4-三氮唑进行缩合反应，反应后再经脱去溶剂后得到环唑醇粗品；
其中：极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的任一种，极性溶剂的用量为2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷的2～5倍重量；催化剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠中的任意一种，催化剂的用量为2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷重量的0.05～0.3倍；1，2，4-三氮唑的用量为2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷的1.0～3.5摩尔当量；
(三)成盐
将步骤(二)得到的环唑醇粗品溶于第二溶剂中，并加入无机酸，最终得到环唑醇的盐；
其中：第二溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或者氯仿中的一种，第二溶剂的用量为环唑醇粗品重量的2～4倍；无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸或硝酸中的任一种，无机酸的用量为环唑醇粗品的1.0～3.0摩尔当量；
(四)精制
将步骤(三)得到的环唑醇的盐加水后脱酸，温度控制在40～90℃，最后经过滤、干燥后得到环唑醇成品。
上述步骤(一)中环氧化反应温度为10～50℃，反应时间可为5～30小时，所述的溶剂优选硫醚，所述的碱为氢氧化钾。
上述步骤(二)中的极性溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺，催化剂优选为氢氧化钾。缩合反应的时间可为3～12小时。缩合反应温度优选为80～90℃。
上述步骤(三)中的无机酸优选盐酸，第二溶剂优选二氯乙烷或氯仿；成盐过程的温度为0～70℃，优选为50～65℃。成盐时间可为2～3小时。
上述步骤(四)中的水的重量优选为环唑醇的盐的重量的3～4倍。步骤(四)中脱酸温度为40～90℃，时间为3～7小时。
本发明的有益效果是：产品纯度高，基本上含量在97％以上；收率高，总摩尔收率80％左右；产品色泽好，无须进行硅胶柱纯化，无须多次重结晶；操作简便安全，环境污染小，更适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明不应仅限于这些实施例。
实施例一
在500毫升三口瓶中加入硫醚250克，滴加30克叔丁醇，然后搅拌均匀，维持内温35℃以下滴加入50克硫酸二甲酯，加毕，搅拌4小时，然后加入1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮75克，氢氧化钾50克，维持40℃左右搅拌20小时，取样分析原料应当在1％以下，反应液倒入冷水中，搅拌溶解完全，静止分层，有机层用适量水洗涤到中性，先常压脱溶，再减压脱掉低沸点物质，得到2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷82克左右，含量90％(气相色谱定量分析、外标法)。
上述2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷82克溶解到205克干燥的N，N-二甲基甲酰胺(简称DMF)溶剂中，加入1，2，4-三氮唑32克，氢氧化钾粉末7克，然后维持85℃左右搅拌4-5小时，取样分析原料在3％以下，停止搅拌，过滤，然后减压蒸馏回收溶剂，残余物体加入氯仿200克，加热到50-55℃溶解完全，然后维持该温度滴加40克35％的浓盐酸，约1小时滴加完毕，然后搅拌2小时，冷却，过滤，少量氯仿洗涤，干燥，得到环唑醇盐酸盐92克。
上述环唑醇盐酸盐88克加入330克蒸馏水，然后加热到80℃搅拌3小时，冷却，过滤，滤饼用水洗涤到中性，60℃真空干燥，得到82克环唑醇成品，白色固体，含量97.5％。
实施列2：
在1000毫升三口瓶中加入硫醚375克，滴加30克异丁醇，然后搅拌均匀，维持内温25℃以下滴加入75克硫酸二甲酯，加毕，搅拌4小时，然后加入1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮112克，氢氧化钾80克，维持40℃左右搅拌20小时，取样分析原料应当在1％以下，反应液倒入冷水中，搅拌溶解完全，静止分层，有机层用适量水洗涤到中性，先常压脱溶，再减压脱掉低沸点物质，得到2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷126克左右，含量91.5％(GC，归一化)。
上述2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷126克溶解到373克干燥的N，N-二甲基甲酰胺(简称DMF)溶剂中，加入1，2，4-三氮唑49克，氢氧化钾粉末7克，然后维持90℃左右搅拌4小时，取样分析原料在3％以下，停止搅拌，过滤，然后减压蒸馏回收溶剂，残余物体加入氯仿335克，加热到50-55℃溶解完全，然后维持该温度滴加63克35％的浓盐酸，约1小时滴加完毕，然后搅拌2小时，冷却，过滤，少量氯仿洗涤，干燥，得到环唑醇盐酸盐140克。
上述环唑醇盐酸盐140克加入560克蒸馏水，然后加热到85℃搅拌3小时，冷却，过滤，滤饼用水洗涤到中性，60℃真空干燥，得到125克环唑醇成品，白色固体，含量97.2％。

Claims (7)

1.环唑醇的制备工艺，其特征在于：包括如下步骤：
(一)环氧化反应
选用硫醚、苯、甲苯或者环己烷中的任一种为溶剂，以1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮为原料，与硫立叶德试剂在碱存在下发生环氧化反应，反应后经水洗并脱去溶剂后得到的2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷；
其中：硫立叶德试剂的配置是由硫醚和硫酸二甲酯在叔丁醇或者异丁醇存在下配置而成的，硫醚和硫酸二甲酯的摩尔比为1.0～2.5∶1；溶剂的用量为1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮重量的1～4倍，硫立叶德试剂与1-(4-氯苯基)-2-环丙基-1-丙酮的摩尔比为1.0～3.6∶1；碱与硫酸二甲酯的摩尔配比为2.0～5.2∶1；
(二)缩合反应
将步骤(一)得到的2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷在极性溶剂中，控制温度为70～120℃，在催化剂存在下与1，2，4-三氮唑进行缩合反应，反应后经脱去溶剂后得到环唑醇粗品；
其中：极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜中的任一种，极性溶剂的用量为2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷的2～5倍重量；催化剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠中的任意一种，催化剂的用量为2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷重量的0.05～0.3倍；1，2，4-三氮唑的用量为2-(4-氯苯基)-2-(1-环丙基乙基)环氧乙烷的1.0～3.5摩尔当量；
(三)成盐
将步骤(二)得到的环唑醇粗品溶于第二溶剂中，并加入无机酸，最终得到环唑醇的盐；
其中：第二溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或者氯仿中的一种，第二溶剂的用量为环唑醇粗品重量的2～4倍；无机酸选自硫酸、盐酸、磷酸或硝酸中的任一种，无机酸的用量为环唑醇粗品的1.0～3.0摩尔当量；
(四)精制
将步骤(三)得到的环唑醇的盐加水后脱酸，温度控制在40～90℃，最后经过滤、干燥后得到环唑醇成品。
2.根据权利要求1所述的环唑醇的制备工艺，其特征在于：步骤(一)中环氧化反应温度为10～50℃，所述的溶剂优选硫醚，所述的碱为氢氧化钾。
3.根据权利要求1所述的环唑醇的制备工艺，其特征在于：步骤(二)中的极性溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺，催化剂优选为氢氧化钾。
4.根据权利要求1所述的环唑醇的制备工艺，其特征在于：步骤(三)中的无机酸优选盐酸，第二溶剂优选二氯乙烷或氯仿；成盐过程的温度为0～70℃。
5.根据权利要求1所述的环唑醇的制备工艺，其特征在于：步骤(四)中的水的重量优选为环唑醇的盐的重量的3～4倍。
6.根据权利要求1或5所述的环唑醇的制备工艺，其特征在于：步骤(四)中脱酸温度为40～90℃，时间为3～7小时。
7.根据权利要求4所述的环唑醇的制备工艺，其特征在于：步骤(三)成盐过程的温度为50～65℃。
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