JPS61247460A - 注射剤用止栓 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の技術分野〕 本発明は、特殊な熱可塑性エラストマーからなる注射剤
用止栓の改良に関する。

〔発明の技術的背景とその問題点〕

注射剤用止栓とは、第１０改正日本薬局方製剤総則１７
に規定される注射剤の止栓を指し、具体的にはリンゲル
液等の輸液が収容された容器の口部又は凍結乾燥製剤用
容器の口部等に注射剤を密封する目的で挿入して使用さ
れるものでおる。この止栓は注射針を差込んで使゛用し
た時には、その止栓の材料の屑等により注射針の穴が詰
まることなく、容器内が大気と連通状態を保持すること
が必要でおる。また、注射針を扱取った際に、注射液が
注射針の差込み箇所から漏れないことが必要でおる。

ところで、従来の注射剤用止栓としては、イソブチレン
・イソプレン（ブチルゴム）、塩素化ブチルゴム、天然
ゴム、ポリイソプレンゴム、ポリブタジェンゴム、等の
加硫ゴムの材料からなるものが使用されている。

しかしながら、加硫ゴムからなる止栓は、以下に示す種
々の問題がある。

（１）従来の止栓は医療衛生上、完全に満足されるもの
ではない。特に、日本薬局方の注射剤用ゴム栓試験法で
規定する溶出物試験の中の透過率試験（材料から溶出し
てくる微粒子量の測定）や蒸発残留物試験等で規格内で
あっても、加硫ゴム中に残留した重合溶媒、添加物等が
経時的に注射液容器の内部に溶出してくる等の問題があ
る。

（２）止栓の製造においては、医療衛生性を重視する観
点から工程が繁雑化する問題がおる。即ち、製造におい
て、ゴム中に配合する各種の添加剤、例えば加硫剤、加
硫促進剤、加硫促進助剤、軟化剤、各種無機フィラー類
等の種類や量を厳密に選定することは勿論、加硫工程に
ついても、時間、温度等の条件を細かくコントロールし
、成型した後、数種の薬品で洗浄するという非常に繁雑
な操作を必要とする。

（３）止栓を製品形状に仕上げるのに、前記材料は熱可
塑性が劣るため、生産性が低下し、かつ複雑な形状の製
品を成型するのは困難となる。例えば、凍結乾燥用止栓
の場合、バイアル瓶内の凍結した薬剤の水分を昇華させ
て凍結乾燥機内のコールドトラップまで拡散させるが、
この際に半打栓した栓は瓶の内外を大きく導通させて拡
散効率を高め、しかも乾燥後に全打栓した栓は瓶を完全
に密閉させる構造にしなければならない。しかしながら
、加硫ゴムは材料の流れ性が劣るため、必要な栓構造の
自由な設計を大きく制約している。また、成型後のパリ
除去に際して切断屑や異物の付着等の問題が生じる。

（４）使用時において、止栓に注射針を差込み、注射液
の出入れを行なう場合、針差しの抵抗が大きく作業性に
難がおる。

（５）止栓への注射針の差込み、扱取りに際しゴムの一
部が欠損する、いわゆるコアリング現象が起り、注射液
中に欠損ゴム片が異物として混入する問題がある。また
、注射針の扱取り後に止栓から注射液が漏れるという問
題がある。

（６）加硫ゴムは、成型後にその構造体の一部を再成型
することができないため、製剤設計の支障になっている
。

〔発明の目的〕

本発明は、残留溶媒、添加物等の経時的な溶出がなく、
成型性が良好で、成型後の洗浄処理等が不要で、更に注
射針の差込みが容易で、注射針の差込み、扱取り時のコ
アリング現象の発生、後取り後の注射液の漏れだし等を
防止し得る製造が簡単で、更に成型後の再成型が可能な
注射剤用止栓を提供しようとするものである。

〔発明の概要〕

本発明は、 （ａ＞一般式 ％式％） 〔但し、式中のＡは、モノビニル置換芳香族炭化水素か
らなり、分子量が１５０００〜６００００の重合体ブロ
ック、Ｂは共役ジエンのエラストマーからなる分子［１
６００００〜１８００００の重合体ブロック、ｎは１〜
５の整数を示す。〕にて表わされる共重合体の水素添加
誘導体１００重量部と、 （ｂ）ポリイソブチレン及び／又はポリブテンとパラフ
ィン系ゴム用軟化剤との混合比（重量％）が２０：８０
〜１００：Ｏの軟化剤８０〜２５０重量部と、 （Ｃ）オレフィン系樹脂２０〜８０重量部と、からなり
、かつ硬度（Ｊ　Ｉｓ−に６３０１）が３０〜６０の熱
可塑性エラストマー組成物により一部又は全体が構成さ
れていることを特徴とするものである。かかる本発明に
よれば、既述の如く残留溶媒、添加物等の経時的な溶出
がなく、成型性が良好で、成型後の洗浄処理が不要で、
更に注射針の差込みが容易で、注射針の差込み、扱取り
時のコアリング発生、扱取り後の注射液の漏れだし等を
防止し得る製造が簡単で、更に成型後の再成型が可能な
注射剤用止栓を得ることができる。

上記（ａ）成分の一般式にて表わされる重合体ブロック
Ａを構成する単量体のモノビニルＭ換芳香族炭化水素と
しては、種々のものが挙げられるが、特にスチレン、α
−メチルスチレンが好適である。同一般式の重合体ブロ
ックＢの共役ジエン単量体としは、ブタジェンもしくは
イソプレンが好適で、それら両者の混合物でもよい。ブ
タジェンを単一の共役ジエン単量体として使用し、重合
体ブロックＢを形成する場合には、エラストマー性を保
持する目的で、ポリブタジェンにおけるミクロ構造中の
１，２−ミクロ構造が２０〜５０％となる重合条件を採
用することが好ましく、待に１．２−ミクロ構造が３５
〜４５％のものが適している。また、重合体ブロックＢ
の前記共重合体中に占める割合は、少なくとも６５重量
％にすることが好ましい。

上記重合体ブロックＡ及び重合体ブロックＢの分子量は
成分（ａ）を構成する上、最も重要である。重合体ブロ
ックＡＳＢ共にそれら分子量の下限値（１５０００，６
００００）を外れると、止栓として評価した場合、蒸気
滅菌工程での耐熱性が劣り、容器から外れたり、止栓が
大きく変形したりし、更に機械的強度や圧縮永久歪みが
劣り、しかもコアリング現象、注射液の漏れ現象を発生
する。一方、重合体ブロックＡ、Ｂ共にそれら分子量の
上限値（６００００，１８００００）から外れると、分
子量が大きくなり過ぎ、熱可塑性エラストマーの最大の
特徴の一つである成型性に支障をきたし、ショートショ
ット、デラミネーション、ゲル化等の各種の問題を招く
。こうした重合体ブロックＡの好適な分子量は、２００
００〜４００００、重合体ブロックＢの好適な分子量は
、９００００〜１５００００の範囲である。

上述した一般式のブロック共重合体の製゛造方法として
は。数多くの方法が提案されているが、代表的な方法と
しては、例えば特公昭４２−８７０４号、特公昭４３−
６６３６号に記載された方法がおる。

上記（ａ）成分としのブロック共重合体の水素添加誘導
体は、その製造に際しての水素添加において、重合体ブ
ロックＢ中のオレフィン型二重結合の少なくとも５０％
、好ましくは８０％以上が水素添加され、重合体ブロッ
クＡ中の芳香族性不飽和結合の２５％以下が水素添加さ
れたものが好適である。こうした成分（ａ）としては、
市販のポリマーであるＫＲＡＴＯＮ−Ｇ　（シェル・ケ
ミカル社製商品名）等を使用できる。

上記成分（ｂ＞としての軟化剤は、合成軟化剤と石油系
軟化剤を特定の割合で混合したものである。合成軟化剤
としては、合成樹脂系、低分子量重合物、合成可塑剤系
とに大別されるが、本発明に使用される合成軟化剤とし
ては、低分子量重合物に分類されているポリイソブチレ
ン、ポリブテンが好ましい。ポリイソブチレンは、イソ
プレンを重合するという常法により容易に入手すること
ができ、粘度平均分子量としては、１５０００〜７００
００程度のものが好ましい。また、ポリブテンはイソブ
チレンを主体とし、一部ｎ、−ブテンが共重合されたも
のであり、４０’Ｃ動粘度が２００〜３５００センチス
トーク、平均分子量として５００〜４０００程度のもの
が使用される。ポリブテンとポリイソブチレンは、各々
単独で使用できるが、両者を任意に混合して使用しても
よい。

一方、石油系軟化剤としのパラフィン系ゴム用軟化剤は
、パラフィン鎖の炭素数が全炭素数中５０％以上占める
ものである。なあ、一般にゴムの軟化、増容、加工性の
向上等に用いられるプロセスオイル又はエクステンダー
オイルと呼ばれる鉱物油系ゴム用軟化剤は、芳香族環、
ナフテン環及びｎパラフィン鎖の三者が組合わさった混
合物である。このうち、ナフテン環炭素数が３０〜４５
％のものがナフテン系、芳香族炭素数が３０％より多い
ものが芳香族系と称される。本発明で使用されるパラフ
ィン系ゴム軟化剤以外の軟化剤は、上記成分（ａ＞との
相溶性や分散性が劣り、機械的物性が低下したり、臭気
が強く、止栓の成分としは不適当である。かかるパラフ
ィン系ゴム軟化剤の性状としては、３７．８°Ｃにおけ
る動粘度が２０〜５００センチストークス、引火点が１
７０〜３００　’Ｃを示すものが好適である。

本発明は、上述した合成軟化剤と石油系軟化剤を混合、
場合によっては合成軟化剤のみで使用する点に特徴を有
する。即ち、石油系軟化剤であるパラフィン系ゴム用軟
化剤のみを使用する場合、本発明の軟化剤に比較して材
料中から溶出される溶出物、特にコロイド状微粒子（０
，５μｍ〜２００μｍ程度）が経時的に溶出することが
判明した。つまり、パラフィン系ゴム用軟化剤のみを使
用して注射剤用止栓を製造する場合には、止栓の一部を
何等かの他の材料でカバーし、保護する必要が生じるが
、本発明の軟化剤ではそのような必要性は全く生じない
。

上記ポリイソブチレン及び／又はポリブテンとパラフィ
ン系ゴム用軟化剤の両者の混合割合は、前者が２０〜１
００重量％、後者が８０〜０重置％である。両者の混合
割合において、パラフィン系ゴム用軟化剤の割合が８０
重量％を越えると、前述したコロイド状微粒子の溶出抑
制効果を発揮できず好ましくない。

上記軟化剤の配合割合は、成分（ａ）１００重量部に対
して８０〜２５０重量部にすることが必要である。この
理由は、該軟化剤の量を８０重量部未満にすると、柔軟
性が劣り、ゴム弾性が低下して注射液の漏れ現象の原因
になったり、流動性が低下して最終製品の外観や成型性
に支障をきたす。一方、軟化剤の量が２５０重」部を越
えると、軟化剤のブリードアウトが生じ易くなり、止栓
に粘着性を生じる恐れがあり、しかも圧縮永久歪み特性
が低下して注射液の漏れ現象の原因となる。

上記成分（Ｃ）のオレフィン系樹脂としては、エチレン
、プロプレン、ブテン−１、ペンテン−１、ヘキセン−
１，４−メチルペンテン−１等のα−オレフィンを常法
により単独又は共重合の形で重合せしめて得られる結晶
性樹脂である。これらの内でも、成分（Ｃ）として特に
好ましいものは、結晶性プロピレン単独重合体、結晶性
プロピレン−エチレンランダム又はブロック共重合体で
おる。こうしたオレフィン系樹脂の配合量は、成分（ａ
＞１００重量部に対して２０〜８０重量部にすることが
必要である。この理由は、重合体樹脂の量を２０重量部
未満にすると、成型性が劣り、外観不良（ウェルドライ
ン、デラミネーションの発生）が起こる。一方、重合体
樹脂の量が８０重量部を越えると、止栓の硬度が高くな
り過ぎ、注射針の差込み抵抗が大きくなり作業性に問題
を生じる。

上記成分（ａ）、（ｂ）及び（Ｃ）からなる熱可塑性エ
ラストマー組成物を調製するには、例えば単軸押出機、
二軸押出機、バンバリー型インターナルミキサ、各種ニ
ーダ等の一般的な溶融混線機を用いる方法が採用される
。混線に際しての温度は、成分（Ｃ）のオレフィン系樹
脂の溶融温度、例えば１５０〜２５０℃程度の範囲にす
ることが好ましい。時間については、押出機を使用する
場合は、該機械が有する一般的な滞留時間、インターナ
ルミキサの場合は、５〜２０分間程度が好ましい。また
、匍記組成物のｌ製に際しては、必要に応じて滅菌法に
従った熱安定剤、紫外線吸収剤、抗γ線安定剤等の各種
の安定剤、更にはタルク、炭酸カルシウム、ガラス、マ
イカ、カーボンブラック愈どの無機フィラー等の増量剤
又は着色剤等を目的に応じて添加してもよい。例えば、
タルク、マイカ等の板状フィラー類はこれらの添加によ
り材料のガスバリア性を向上させることができる。

上記熱可塑性エラストマー組成物の硬度（ＪＩＳ−に６
３０１）を限定した理由は、その硬度を３０未満にする
と、差込んだ注射針を後取った後に注射剤の漏れ現象を
生じるばかりか、製品の外観性が悪化し、更に機械的強
度も低下する。一方、該組成物の硬度が６０を越えると
、注射針の差込みが困難となるばかりか、注射針を汰取
った後に注射液の漏れ現象を招く。こうした熱可塑性エ
ラストマー組成物を通常の成型法により注射剤用止栓を
製造するが、その止栓は全体が該組成物で構成されても
よいし、積層や部品の組合わせ等の形式で止栓の一部を
該組成物で構成するようにしてもよい。

〔発明の実施例〕

以下、本発明の実施例を詳細に説明する。

実施例１〜４ 下記表に示す配合割合の成分（ａ）〜（Ｃ）を、バンバ
リーミキサで１９０°Ｃ，６０ｒｐｍの条件で５分間混
練した。つづいて、これら混線物を止栓試作金型に入れ
て成型し、肉厚５Ｍの８種類（実施例１〜４及び比較例
１〜４）の止栓を製造した。

しかして、得られた各止栓について、物性としての硬度
、引張り強度、引張り伸度、圧縮永久歪、並びに止栓特
性としての針疲取り後の液漏れ、コアリング、医療衛生
性、成型品外観、コロイド状微粒子の溶出、及び耐熱性
を調べた。その結果を同表に併記する。なお、前記物性
及び止栓特性は次のような方法により測定した。

■硬度；下記表に示す配合割合の成分（ａ）〜（Ｃ）を
、ヘンシルミキサで５分間常温にて混合、均一化した後
、二軸押出機で２００℃、２２Ｏｒｐｍの条件で混練し
、その混線物を２００℃の条件下で射出成型して２ｓ厚
さのシートとし、これを試料としてＪＩＳ−に６３０１
に準じて硬度を測定した。

■引張り強度；前記試料をＪＩＳ−に６３０１に準じて
引張り強度を測定した。

■引張り伸度：前記試料をＪ　ＩＳ−に６３０１に準じ
て引張り伸度を測定した。

■圧縮永久歪；前記試料をＪＩＳ−に６３０１に準じて
７０℃、２２時間後の圧縮永久歪を測定した。

■針後取り後の液漏れ；市販されている注射剤セット及
び両頭針（プラスチック針又はステンレス針）を止栓に
差込んだ後、１時間後において針を扱取った時の注射液
の漏れを測定した。

■コアリング；止栓への針（１２〜２１Ｇ）の差込み時
又は扱取り時のゴム屑の発生を測定した。

■医療衛生性：日本薬局方第１０改正の注射剤用ゴム栓
試験法及び注射剤用プラスチック容器試験法に準じて測
定した。

■成型品外観；インショクジョン成型品のウェルドライ
ン、デラミネーション、フローマークの発生の有無を測
定し、それらにより外観の良否を判定した。

■耐熱性；止栓を１２１℃Ｘ５０分間蒸気滅菌した時の
変形の有無を測定した。

■コロイド状微粒子の測定；森下製薬味製のアミノ酸注
射液（Ａｍｉｙｕ＞が入った溶液に本発明の組成物で製
造した止栓をセットし、１２１°Ｃｘ１ｈｒ殺菌する。

殺菌撲、その溶液中の微粒子をハイ７ツク自動機粒子計
測器で測定し、１０〜２５μｍの大きさが１ｍＲ中で５
０個以下、２５μｍ以上の大きざが５個以下のものを合
格とした。

但し、上表中の成分（ａ＞〜成分（Ｃ）の詳細は次の通
りである。

（ａ）　−１：スチレンーブタジエンースチレンブロッ
ク共重合体の水素添加物 重合体Ａの平均分子量（ＧＰＣ法） 重合体Ａの平均分子１　（ＧＰＣ法） （ａ）−２；スチレン−ブタジェン−スチレンブロック
共重合体の水素添加物 重合体Ａの平均分子量（ＧＰＣ法） 重合体Ａの平均分子ｉｔ　（ＧＰＣ法）（ａ）　−３：
スチレンーブタジエンースチレン′ブロック共重合体の
水素添加物 重合体Ａの平均分子量（ＧＰＣ法） 重合体Ａの平均分子量（ＧＰＣ法） （ｂ）　−１：パラフィン系ゴム用軟化剤（動粘度：９
６センチストークス （４０℃）、平均分子！５３９） （ｂ）　−２：ポリブテン（動粘度：　２８０００セン
チストークス（４０℃）、 平均分子量１３５０） （Ｃ）−１：ポリプロピレン（密度０．８９２ｇ／ｃｒ
ｔｔ”　、ＭＦＲ（２３０℃）１．５ｇ／１０分） （Ｃ）　−２：ポリプロピレン（密度０．９０３９／ｃ
ｔｒｔ３、ＭＦＲ（２３０°Ｃ）！Ｍ／１０分） （Ｃ）−３：ポリエチレン（密度０．９２０９／ｃｍ”
　、ＭＦＲ（１９０℃） １、０ｇ／１０分） 上記表から明かなように本発明の硬度３０〜６０で、特
定の熱可塑性エラストマーからなる注射剤用止栓は非常
に優れた特性を有することがわかる。

〔発明の効果〕

以上詳述した如く、本発明によれば残留溶媒、添加物等
の経時的唇溶出がなく、成型性が良好で、成型後の洗浄
処理が不要で、更に注射針の差込みが容易で、注射針の
差込み、抜取り時のコアリング現象の発生、抜取り後の
注射剤の漏れだし等を防止し得る製造が簡単で４、更に
成型後の再成型が可能な注射剤用止栓を提供できるもの
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ａ）一般式 Ａ−（Ｂ−Ａ）＿ｎ 〔但し、式中のＡは、モノビニル置換芳香族炭化水素か
   らなり、分子量が１５０００〜６００００の重合体ブロ
   ック、Ｂは共役ジエンのエラストマーからなる分子量６
   ００００〜１８００００の重合体ブロック、ｎは１〜５
   の整数を示す。〕にて表わされる共重合体の水素添加誘
   導体１００重量部と、 （ｂ）ポリイソブチレン及び／又はポリブテンとパラフ
   ィン系ゴム用軟化剤との混合比（重量％）が２０：８０
   〜１００：０の軟化剤８０〜２５０重量部と、 （ｃ）オレフィン系樹脂２０〜８０重量部と、からなり
   、かつ硬度（Ｊ１５−Ｋ６３０１）が３０〜６０の熱可
   塑性エラストマー組成物により一部又は全体が構成され
   ていることを特徴とする注射剤用止栓。