JPH0480008B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〈産業上の利用分野〉 本発明は粉末状の経鼻投与に有用なポリペプチ
ド類組成物に関する。更に詳細には、本発明はカ
ルシトニン、インシユリンなどの生理活性を有す
るポリペプチド類と、吸収促進剤としてアスコル
ビン酸などのアスコルビン酸類と塩酸アルギニン
などの塩基性アミノ酸塩とを併用して用いた、水
吸収性の固型基剤とからなる粉末状組成物であつ
て、鼻腔内に噴霧投与したとき、極めて効率よく
ポリペプチド類が鼻粘膜より吸収される、経鼻投
与に有用なポリペプチド類組成物に関する。 〈従来の技術及び発明が解決しようとする問題
点〉 インシユリン、カルシトニンなどのペプチドホ
ルモンは、分子量が大きくまたペプシン、トリプ
シンあるいはキモトリプシンなどの蛋白分解酵素
によつて分解されやすいため経口投与では吸収さ
れにくく有効に薬理効果を発揮できず、従つて注
射剤として投与が行われているのが現状である。 しかしながら、注射剤による投与は苦痛を伴う
ため、他の種々の投与方法が試みられている。 例えば、サリチル酸ナトリウム、３−メトキシ
サリチル酸ナトリウム、５−メトキシサリチル酸
などのサリチル酸誘導体を吸収促進剤として用い
た坐剤による直腸内投与法［ジヤーナル・オブ・
フアーマシイ・アンド・フアーマコロジイー（J.
Pharm.Pharmacol.）、33、334（1981）］がある。
これ以外の方法として気管内投与［ダイアベツト
（Diabetes）、20、552、（1971）］、点眼投与（糖
尿病学会抄集、237、（1974））などの方法が検討
されている。 しかしながら、いずれの方法も注射に比べて高
投与量が必要なこと、また吸収が変動しやすいと
いう難点があるため、現在においてまだ実用化に
到つているものはほとんどない。 一方、鼻腔内投与に関する試みとして、吸収促
進剤としてグリコデオキシコール酸ナトリウムな
どの界面活性剤を用いたインシユリンの水溶液の
経鼻投与法が知られている［プロシーデイング
ス・オブ・ザ・ナシヨナル・アカデミー・オブ・
サイエンス（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.）82、
pp7419〜7423（1985）］。あるいは吸収促進剤とし
てナトリウム−タウロ−24、25−ジヒドロキシフ
シデートなどのフシジン酸誘導体を用いたインシ
ユリン、グルカゴンなどの水溶液での経鼻投与法
（特開昭61−33126号公報）が知られている。 しかしながら、これらの方法においては投与時
における鼻粘膜への刺激が強く、更に剤型がすべ
て液状であるため経鼻投与した時、液剤が鼻腔外
へ流出しやすく、鼻粘膜より薬物が十分に効率よ
く吸収されるとは言い難いものである。 更にシクロデキストリンを併用したインシユリ
ンの経鼻投与用液剤（特開昭58−189118号公報）、
塩基性及び／又は中性アミノ酸を併用したカルシ
トニンの経鼻剤（特開昭61−118325号公報）、ア
ルドースを含有するカルシトニンの経鼻剤（特開
昭61−126034号公報）が知られている。これらの
方法においては投与時における鼻粘膜への刺激は
かなり緩和されており、この点に関してはある程
度満足のいく方法である。しかしながら、これら
の方法においてもなお鼻粘膜より十分に効率よく
薬物が吸収されるとは言い難いものであつた。 一方、粉末状の経鼻投与用製剤として、特開昭
59−163313号公報及び特開昭60−224616号公報に
は、水吸収性基剤とペプチドホルモン類とからな
る粉末状経鼻投与用製剤が、又特開昭61−194034
号公報には、第４級アンモニウム化合物とセルロ
ース低級アルキルエーテルからなる粉末経鼻投与
用製剤が本発明者らによつて開示されている。 これらの製剤は投与時における鼻粘膜刺激がほ
とんど認められず、高分子量のペプチドホルモン
類を比較的効率よく鼻粘膜から吸収させ得る。更
に、また粉末状の経鼻投与用製剤として、米国特
許4294829号明細書には、セルロース低級アルキ
ルエーテル薬物とからなる製剤が開示されてい
る。この製剤は、セルロース低級アルキルエーテ
ルが鼻粘膜上で水分を吸収し、粘稠な液体状態に
なつて鼻粘膜上を流動し、薬物を徐々に放出する
という特徴を有している。しかしながらこれらの
方法においてさえも、なお十分に効率よく薬物が
鼻粘膜から吸収されるとは言い難く、未だ改善す
る余地のあるものである。 したがつて、鼻粘膜から薬物が効率よく吸収さ
れ、かつ鼻粘膜への刺激が低級化された経鼻投与
用製剤が望まれている。 〈問題を解決するための手段〉 本発明者らは、カルシトニンなどの生理活性を
有するポリペプチド類を鼻粘膜より効率的に吸収
せしめることができ、かつ鼻腔内へ投与するのに
好適な、鼻粘膜刺激がほとんどない経鼻投与用の
製剤を得ることを目的として、鋭意研究した結
果、ポリペプチド類、特定の２種類の吸収促進剤
を併用してなる吸収促進剤、及び水吸収性の固形
基剤とからなる粉末状組成物が、驚くべきことに
上記した如き目的を達成し得ることを見出し本発
明に到達したものである。 すなわち本発明は、(a)生理活性を有するポリペ
プチド類、(b)吸収促進剤としての（）アスコル
ビン酸類および（）塩基性アミノ酸及び／又は
その製薬学的に許容し得る塩、および(c)鼻粘膜に
適用するのに適した水吸収性の固型基剤とからな
る経鼻投与用粉末状組成物である。 本発明の好ましいアスコルビン酸類の具体例と
しては、例えばアスコルビン酸、エリソルビン酸
が挙げられる。また、本発明の好ましい塩基性ア
ミノ酸の具体例としては、例えばアルギニン、ヒ
スチジン、リジン、オルチニン、エルゴチオネイ
ン等が挙げられる。これらの塩基性アミノ酸の中
でも、特にアルギニン、ヒスチジン、リジンが好
ましい。 これらの塩基性アミノ酸はＬ体、Ｄ体、ラセミ
体のいずれでもよい。 これらの塩基性アミノの製薬学的に許容し得る
塩は、生理活性ポリペプチドの鼻粘膜からの吸収
現象を高められた状態に保ち、且つ有害でないい
ずれかの塩であり、その様な塩の具体例として
は、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル
酸の如き有機酸や塩酸等の鉱酸の塩が挙げられ
る。これらの塩の中でも特に塩酸塩が好ましい。 本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物中のア
スコルビン酸類の好ましい濃度は、全組成物中約
0.1〜20重量％であり、より好ましくは１〜15重
量％であり、更に好ましくは５〜10重量％であ
る。 また、本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物
中の塩基性アミノ酸及び／又はその製薬学的に許
容し得る塩の好ましい濃度は、全組成物中約0.1
〜20重量％であり、より好ましくは１〜15重量％
であり、更に好ましくは５〜10重量％である。 本発明では、薬物は、生理活性を有するポリペ
プチド類が対象となる。ポリペプチド類は、分子
量が300〜30万の範囲にあるポリペプチド類が、
鼻粘膜より吸収されやすいという点で好ましい。
分子量は、特に300〜15万の範囲が好ましい。生
理活性を有するポリペプチド類の好ましい具体例
としへは、次のものが挙げられる。例えばインシ
ユリン、プロインシユリン、アンギオテンシン、
バソプレシン、デスモプレシン、フエリプレシ
ン、プロチレリン、黄体形成ホルモン放出ホルモ
ン、コルチコトロピン、プロラクチン、ソマトト
ロピン、サイロトロピン、黄体形成ホルモン、カ
ルシトニン、カリクレイン、グルカゴン、オキシ
トシン、ガストリン、セクレチン、血清性性腺刺
激ホルモン、リポモジユリン、心房性ナトリウム
利尿ペプチド［アルフアーヒユーマンアトリアル
ナトリウレテイツクポリペプチド（α−hANP）
等］、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、
エリスロポエチン、ウロガストロン、レニン、パ
ラチリン（PTH）及びその拮抗物質、コルチコ
トロピン放出フアクター等のプペチドホルモン、
その先駆物質、その制御因子もくしはその誘導
体；インターフエロン、インターロイキン、腫瘍
壊死因子（TNF）、トランスフエリン、ヒスタグ
ロブリン、マクロコルチン、血液凝固第因子等
の生理活性蛋白；リゾチーム、ウロキナーゼ等の
酵素蛋白；百日咳ワクチン、ジフテリアワクチ
ン、破傷風ワクチン、インフルエンザワクチンあ
るいはリンパ球増多因子、繊維状赤血球凝集因子
等のワクチンもくしはワクチンコンポーネントが
挙げられる。これらのなかでも特にペプチドホル
モンが好ましく、ペプチドホルモンのなかでも特
に、カルシトニン、インシユリン、α−hANP、
黄体形成ホルモン放出ホルモン、コルチコトロピ
ン、デスモプレシン、バソプレシン、グルカゴ
ン、オキシトシン、PTH又は成長ホルモンが好
ましい。更にはカルシトニン、インシユリン、α
−hANPが好ましい。 本発明の経鼻投与用組成物にあつては、生理活
性ポリペプチド類は、粉末状の形態にあるものが
好ましく使用される。 粉末状の形態にないポリペプチド類は、一旦凍
結乾燥してから使用するのが好ましい。 上記ポリペプチド類の使用量は、それぞれのポ
リペプチド類の薬効の強さ等により適宜決定され
る。 上記ポリペプチド類は、安定化を図るため、あ
るいは安定化と共に増量剤として、人血清アルブ
ミン、マンニトール、ソルビトール、アミノ酢
酸、塩基性以外のアミノ酸、塩化ナトリウム、リ
ン脂質などを併用してもよい。 本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物は、基
剤として、水吸収性の固型基剤を使用する。水吸
収性の固型基剤としては、水吸収性でかつ水難溶
性の性質を有する基剤、水吸収性でかつ水易溶性
の性質を有する基剤が好ましく挙げられる。かか
る基剤は１種類で、又は２種類以上を適宜、目的
に応じて組み合わせて使用する。 ここで水吸収性でかつ水難溶性とは、ヒトの鼻
粘膜上においてもしくはこれに近い環境下で、す
なわちPH約7.4で温度約36℃〜約37℃の水に対し
て、水吸収性でかつ水難溶性の性質を有するとい
う意味である。更に、水吸収性でかつ水易溶性と
は、ヒトの鼻粘膜上においてもしくはこれに近い
環境下で、すなわちPH約7.4で温度約36℃〜約37
℃の水に対して、水吸収性でかつ水易溶性の性質
を有するという意味である。 本発明の水吸収性でかつ水難溶性の基剤の好ま
しい具体例としては、以下のものが挙げられる。 例えば、結晶セルロース、α−セルロース、架
橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等の水
吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；ヒドロキ
シプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱
粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチン等の
水吸収性でかつ水難溶性の澱粉類；ゼラチン、カ
ゼイン、カゼインナトリウム等の水吸収性でかつ
水難溶性の蛋白類；アラビアガム、トラガントガ
ム、グルコマンナン等の水吸収性でかつ水難溶性
のガム類；ポリビニルポリピロリドン、架橋ポリ
アクリル酸およびその塩、架橋ポリビニルアルコ
ール、ポリヒドロキシエチルメタアクリレート等
の水吸収性でかつ水難溶性の架橋ビニル重合体類
等が挙げられる。これらの中でも水吸収性でかつ
水難溶性のセルロース類が好ましく、特に結晶セ
ルロース、α−セルロース、又は架橋カルボキシ
メチルセルロースナトリウムが好ましく、更には
結晶セルロースが好ましい。 水吸収性でかつ水難溶性の基剤の使用量は、用
いるポリペプチド類の種類等によつて異なり、一
概には言えないが、通常ポリペプチド類に対して
１重量倍以上の範囲、特に15重量倍以上、更には
20重量倍以上の範囲が好ましい。 本発明の水吸収性でかつ水易溶性の基剤の好ま
しい具体例としては以下のものが挙げられる。例
えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム等の水吸収性でかつ水易
溶性のセルロース低級アルキルエーテル類；デキ
ストリン、シクロデキストリン（α−、β−、γ
−又はジメチルα−ないしはジメチルβ−）、プ
ルラン等の水吸収性でかつ水易溶性の澱粉類；ポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カ
ルボキシビニルポリマーのナトリウム塩等の水吸
収性でかつ水易溶性のビニル重合体類；ポリアク
リル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム、ポ
リアクリル酸アンモニウム等の水吸収性でかつ水
易溶性のポリアクリル酸塩類；キチン、キトサン
等の水吸収性でかつ水易溶性の蛋白類；乳糖、グ
ルコース、マルトース、シヨ糖等の水吸収性でか
つ水易溶性の糖類が挙げられる。これらの水吸収
性でかつ水易溶性の基剤の中でも、特に、ヒドロ
キシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルキシメチルセルロースナ
トリウム、デキストリン、シクロデキストリン
（β−、ジメチルβ−又はジメチルα−）、キチ
ン、キトサン、乳糖、ポリアクリル酸ナトリウ
ム、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリ
ドンが好ましく、特にヒドロキシプロルセルロー
ス、β−シクロデキストリン、ジメチルβ−シク
ロデキストリン、ジメチルα−シクロデキストリ
ン、乳糖がより好ましく、更にはヒドロキシプロ
ピルセルロース、β−シクロデキストリン、乳糖
が好ましい。 水吸収性でかつ水易溶性の基剤の使用量は、用
いるポリペプチド類の種類等によつて異なり、一
概には言えないが、通常ポリペプチド類に対して
１重量倍以上の範囲、特に15重量倍以上、更には
20重量倍以上の範囲が好ましい。 本発明の粉末状組成物は、その90重量％以上の
粒子が有効粒子径10〜250ミクロンの間にあるの
が好ましい。かかる範囲の粒子径の粒子とするこ
とによつて、鼻腔内に投与したとき鼻粘膜上に広
く分布し、付着局所によく滞留するようになると
ともに、更に粉剤として鼻孔を通して鼻腔内に噴
霧されたとき、効率よく鼻腔内に投与することが
できる。 有効粒子径10ミクロンより小さな粒子が10重量
％より多い量を占めるものでは、噴霧等の方法に
よつて投与した時に、肺まで到達したり、あるい
は噴霧した際鼻腔外へ散逸するものが多くなる。
また、付着局所に於ける薬物濃度が高く維持され
にくい。一方、有効粒子径250ミクロンを超える
粒子が10重量％より多い量を占めるものでは、鼻
腔内へ投与したとき、鼻粘膜上に付着しても粘膜
から離れ易く、薬物の局所滞留性が低くなるため
好ましくない。特にその90重量％以上の粒子の有
効粒子径が20〜150ミクロンの間にあるものが好
ましい。 本発明の粉末状組成物は、例えば次のようにし
て製造することができる。 即ち、生理活性を有するポリペプチド類、アス
コルビン酸類、塩基性アミノ酸及び／又はその製
薬学的に許容し得る塩、及び水吸収性の固型基剤
を機械的に混合し、次いで篩過して、好ましくは
90重量％以上の粒子が有効粒子径10〜250ミクロ
ンからなる組成物を得ることにより製造すること
が出来る。 あるいはまた、生理活性を有するポリペプチド
類、アスコルビン酸類、塩基性アミノ酸及び／又
はその製薬学的に許容し得る塩を、適量の精製水
に均一に溶解又は懸濁した後、これに、鼻粘膜に
適用するに適した水吸収性の固型基剤、すなわち
水吸収性でかつ水難溶性の基剤及び／又は水吸収
性でかつ水易溶性の基剤を添加し、基剤中及び／
又は基剤表面に、ポリペプチド類とアスコルビン
酸類、塩基性アミノ酸及び／又はその製薬学的に
許容し得る塩とを均一に含有及び／又は吸着させ
てから、あるいはポリペプチド類及びアスコルビ
ン酸類、さらに塩基性アミノ酸及び／又はその製
薬学的に許容し得る塩とともに、水吸収性の固型
基剤を適量の精製水に均一に溶解、懸濁又は練合
してから凍結し、次いでその凍結組成物を凍結乾
燥してから通常の方法によつて粉砕し、さらに篩
過することによつて、あるいは粉砕してから更に
所望の水吸収性の固型基剤と均一に混合すること
によつて、好ましくはその90重量％以上の粒子が
有効粒子径10〜250ミクロンからなる組成物を得
ることによつて製造することができる。 あるいは、ポリペプチド類とアスコルビン酸
類、塩基性アミノ酸及び／又はその製薬学的に許
容し得る塩とを水吸収性の固型基剤、すなわち水
吸収性でかつ水難溶性の基剤又は水吸収性でかつ
水易溶性の基剤とともに機械的に混合し、次いで
得られた混合物を加圧して圧縮し、得られた圧縮
物を粉砕し、篩過して、好ましくは90重量％以上
の粒子が有効粒子径10〜25ミクロンからなる組成
物を得ることによつて製造される。あるいはポリ
ペプチド類、アスコルビン酸類、塩基性アミノ酸
及び／又はその製薬学的に許容し得る塩及び水吸
収性の固型基剤、すなわち水吸収性でかつ水難溶
性の基剤又は水吸収性でかつ水易溶性の基剤とを
適量の精製水に加えて均一に溶解、懸濁してか
ら、あるいはよく練合してから通常の方法によつ
て乾燥して、次いで篩過して得ることもできる。 本発明の粉末状組成物は、製剤としての物性、
外観あるいは臭いを改良する等のため、必要に応
じ、公知の滑沢剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯
臭剤等を添加しても良い。滑沢剤としては例えば
タルク、ステアリン酸およびその塩等、着色剤と
しては例えば銅クロロフイル、β−カロチン、赤
色２号、青色１号等；保存剤としては例えば、ス
テアリン酸、アスコルビン酸ステアレート等；防
腐剤としては例えば塩化ベンザルコニウム等の第
４級アンモニウム化合物類、パラオキシ安息香酸
エステル類、フエノール、クロロブタノール等；
矯臭剤としては例えばメントール、カンキツ香料
等が挙げられる。 本発明の組成物は、そのまま単位投与形態の粉
剤とすることができる。 かかる粉剤は、投与のための好ましい形態とし
て、カプセル例えばハードゼラチンカプセルに充
填することができる。 粉剤を鼻腔内に噴霧投与する方法としては、例
えば、粉剤を充填したカプセルを、針を備えた専
用のスプレー器具にセツトして針を貫通させ、そ
れによりカプセルの上下に微小な孔をあけ、次い
で空気をゴム球等で送りこんで粉剤を噴出させる
方法などがある。 〈実施例〉 以下、実施例により本発明を詳述するが、本発
明はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ () 本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物を
次のようにして得た。 (a) サケカルシトニン（4000MRC単位／mg）
0.1mgとＬ−アスコルビン酸29.8mg及びＬ−
アルギニン塩酸塩35.6mgとを試験管に取り、
精製水250μを加えて均一に溶解してから、
これに微結晶セルロース500mgを添加し、よ
くまぶしてから凍結乾燥することによつて均
一な組成物を得た。次いで、この組成物を篩
過することによつて、90重量％以上の粒子が
46〜149ミクロンの粒経を有する均一な粉末
状組成物を得た。この様にして得られた粉末
状組成物は、１mg中に0.0527mgのＬ−アスコ
ルビン酸と0.0630mgのＬ−アルギニン塩酸塩
及び0.707MRC単位のサケカルシトニンを含
有する。 (b) ヒドロキシプロピルセルロース500mgとＬ
−アスコルビン酸29.8mg及びＬ−アルギニン
塩酸塩35.6mgとを乳鉢中に取り、更にこの中
にサケカルシトニン（4000MRC単位／mg）
0.1mgを加えてからよく混合することによつ
て、90重量％以上の粒子が46〜149ミクロン
の粒子径を有する均一な粉末状組成物を得
た。この様にして得られた粉末状組成物は、
１mg中に0.0527mgのＬ−アスコルビン酸と
0.0630mgのＬ−アルギニン塩酸塩及び
0.707MRC単位のサケカルシトニンを含有す
る。 (c) サケカルシトニン（4000MRC単位／mg）
0.06mgとＬ−アスコルビン酸17.8mg及びＬ−
アルギニン塩酸塩21.3mgとを精製水150μに
均一に溶解してから、乳糖300mgを添加して
よくまぶした（この時、一部の乳糖は溶解し
ている）。次いでこれを凍結乾燥することに
よつて、均一な組成物を得た。この組成物を
篩過することによつて、90重量％以上の粒子
が46〜149ミクロンの粒子径をする均一な粉
末状組成物を得た。 この様にして得られた粉末組成物は、１mg
中に0.0525mgのＬ−アスコルビン酸と0.0628
mgのＬ−アルギニン塩酸塩及び0.708MRC単
位のサケカルシトニンを含有する。 (d) (a)、(b)、(c)に示したサケカルシトニンを含
有する粉末状組成物を、所定のカプセルに10〜
50mg充填することによつて、ヒト経鼻投与用サ
ケカルシトニン製剤を得た。 () 本発明の組成物と比較するため、以下に示
す吸収促進剤を含有しない比較組成物を得た。 (a′) サケカルシトニン（4000MRC単位／mg）
0.1mgを試験管に取り、精製水250μを加え
て均一に溶解してから、これに微結晶セルロ
ース500mgを添加し、よくまぶしてから凍結
乾燥することによつて均一な組成物を得た。
次いで、この組成物を篩過することによつて
90重量％以上の粒子が46〜149ミクロンの粒
径を有する均一な粉末状組成物を得た。この
様にして得られた粉末状組成物は、１mg中に
0.800MRC単位のサケカルシトニンを含有す
る。 (b′) ヒドロキシプロピルセルロース500mgとサ
ケカルシトニン（4000MRC単位／mg）0.1mg
とを乳鉢に取り、よく混合することによつ
て、均一な粉末状組成物を得た。このように
して得られた粉末状組成物は、１mg中に
0.800MRC単位のサケカルシトニンを含有す
る。 (c′) サケカルシトニン（4000MRC単位／mg）
0.06mgを精製水150μに均一に溶解してか
ら、乳糖300mgを添加してよくまぶした（こ
の時、一部の乳糖は溶解している）。次いで
これを凍結乾燥することによつて均一な組成
物を得た。この組成物を篩過することによつ
て、90重量％以上の粒子が46〜149ミクロン
の粒子径を有する均一な粉末状組成物を得
た。この様にして得られた粉末組成物は１mg
中に0.800MRC単位サケカルシトニンを含有
する。 実施例 ２ （家兎における粉末状サケカルシトニン製剤の
経鼻投与実験） 白色在来種雄性家兎（体重2.5〜3.5Kg）の鼻腔
内に、実施例１の(a)、(b)、(c)、（a′）、（b′）、
（c′）
で作成したサケカルシトニン製剤を、それぞれ
1.4MRC単位／Kg投与し、投与前及び投与後30
分、１時間、２時間、４時間、６時間目に家兎の
耳静脈より採血した。採血後の血液を遠心分離器
による2800r.p.m.、10分間の遠心分離により血漿
とした。なお粉剤の投与は、動物用に改良した噴
霧器を使用して無麻酔の状態で行つた。具体的に
は以下の如くにして行つた。即ちまず、実施例１
で作成した６種類のサケカルシトニン製剤を所定
のカプセルに1.4MRC単位／Kgの投与量となる様
に充填する。次いで、このカプセルを噴霧器に入
れ、動物用に改良した吹き口を装着する。更にキ
ヤツプをかぶせることによつて、キヤツプの内側
についている針でカプセルに穴を開け、直ちに吹
き口を家兎鼻腔内に挿入し、空気圧での噴霧によ
り、鼻腔内投与を実施した。投与前及び投与後の
血漿中カルシウム濃度を測定し、サケカルシトニ
ンの鼻粘膜からの吸収性を調べた。血漿中カルシ
ウムの測定は、ヤトロン社製カルシウム測定キツ
トを用いて行つた。第１図、第２図及び第３図に
血漿中カルシウムの変化を血漿カルシウム降下率
（％）で示した。それぞれの図に示した値はいず
れも４〜５羽の家兎の平均値±標準誤差である。
なお比較のため、0.16％のゼラチンと0.7％の塩
化ナトリウムを含んでなる17.5ｍＭのクエン酸緩
衝液（PH約６）に溶解したサケカルシトニン水溶
液1.4MRC単位／50μ／Kgを、静脈内注射した
時の血漿中カルシウムの変化もそれぞれの図に破
線で示した。 第１図は基剤として微結晶セルロースを用いた
場合であり、(1)は本発明のＬ−アスコルビン酸と
Ｌ−アルギニン塩酸塩とを併用して添加した製剤
（実施例１の(a)）を、(2)はそれらの吸収促進剤を
全く使用しない製剤（実施例１の（a′））を投与
した場合を示している。 第２図は基剤としてヒドロキシプロピルセルロ
ースを用いた場合であり、(1)はＬ−アスコルビン
酸とＬ−アルギニン塩酸塩とを併用して添加した
製剤（実施例１の(b)）を、(2)はそれらの吸収促進
剤をまつたく使用しない製剤（実施例１の(b′)）
を投与した場合を示している。 第３図は基剤として乳糖を用いた場合であり、
(1)はＬ−アスコルビン酸とＬ−アルギニン塩酸塩
とを併用して添加した製剤（実施例１の(c)）を、
(2)はそれらの吸収促進剤をまつたく使用しない製
剤（実施例１の（c′））を投与した場合を示して
いる。 第１図、第２図及び第３図より明らかな如く、
Ｌ−アスコルビン酸とＬ−アルギニン塩酸塩とを
併用して添加した本発明の粉末状組成物は、サケ
カルシトニンの吸収が優れ、いずれも静脈内注射
とほぼ同等の好い生理活性が得られることを示し
た。 実施例 ３ () ブタインシユリン100mgを0.1N−塩酸2.5mg
に溶かしてから水37.5mgを加え、次いで、0.1N
−水酸化ナトリウム水溶液約3.2mlを加えてPH
7.4に調節してから、凍結乾燥することにより、
水可溶性のインシユリン粉末（23.5単位／mg）
を得た。このインシユリン粉末を用いて以下に
示す本発明の組成物を得た。 (a) 水可溶性インシユリン粉末（23.5単位／
mg）10mgとエリソルビン酸20mg及びＬ−ヒス
チジン塩酸塩20mgとを乳鉢中に取り、更にこ
れに微結晶セルロース300mgを加え、三成分
をよく混合することによつて均一な粉末状組
成物を得た。このようにして得られた粉末状
組成物は、１mg中にそれぞれ0.057mgのエリ
ソルビン酸とＬ−ヒスチジン塩酸塩及び0.67
単位のインシユリンを含有する。 () 上記インシユリン粉末を用いて、本発明の
組成物と比較するため以下の比較組成物を得
た。 (b) 水可溶性インシユリン粉末（23.5単位／
mg）10mgと微結晶セルロース340mgとを乳鉢
中に取り、よく混合することによつて均一な
粉末状組成物を得た。このようにして得られ
た粉末状組成物は、１mg中に0.67単位のイン
シユリンを含有する。 実施例 ４ （家兎におけるインシユリン製剤の経鼻投与実
験） 白色在来種雄性家兎（体重2.5〜3.5Kg）の鼻腔
内に、実施例３の(a)及び(b)で作成した粉末状イン
シユリン製剤をそれぞれ1.21単位／Kg投与し、投
与前及び投与後５分、10分、20分、30分、１時
間、２時間、４時間、６時間目に採血した。粉剤
の投与は実施例２と同様にして行つた。投与前及
び投与後の血漿中グルコース濃度及び血漿中イン
シユリン濃度を測定しインシユリンの鼻粘膜から
の吸収性を調べた。血漿中のインシユリンの濃度
はラジオイムノアツセイにより測定した。結果は
第４図に示した。血漿中グルコース濃度はオルト
トルイジンを用いた方法により測定した（クリニ
カル・ケミストリー（Clinical Chemistry）８、
215（1962））。結果は血糖降下率（％）で第５図に
示した。 第４図及び第５図に示した値は５羽の家兎の平
均値である。 第４図のａに示した如く、実施例３の(a)で作成
した、本発明のエリソルビン酸とＬ−ヒスチジン
塩酸塩とを併用してを添加した粉剤投与後の血漿
中インシユリンレベルは、投与後10分後に最高レ
ベルとなり基礎値の50倍以上に増加した。一方ｂ
に示した如く、実施例３の(b)で比較例として作成
した粉剤投与の場合、投与後30分後に最高レベル
となつたが、しかしながらその値は本発明の粉剤
投与後30分後の場合よりも若干低レベルであつ
た。以上の事実は、本発明の粉剤の投与によつて
鼻粘膜から特に効率よくインシユリンが吸収され
るとともに、その吸収が効率よく持続されること
を示している。 第５図において、ａは実施例３の(a)で作成した
本発明のエリソルビン酸とＬ−ヒスチジン塩酸塩
を吸収促進剤として含む粉剤を投与した場合を、
ｂは実施例３の(b)で比較例として作成した、それ
を含まない粉剤を投与した場合の血糖降下率を示
す。第５図に示した如く血糖降下率の変動パター
ンは、それぞれの製剤を投与した後におけるイン
シユリンレベルの変動パターンとよく相関してお
り、血糖降下率からも本発明の粉剤が特に優れて
いることがわかる。 実施例 ５ 本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物を次の
ようにして得た。 (1) α−hANP0.5mgとＬ−アスコルビン酸29.8mg
とＬ−アルギニン29.8mgとを精製水250μに均
一に溶解してから、これに微結晶セルロース
500mgを添加してよくまぶした。次いで、これ
を凍結乾燥することによつて、均一な組成物を
得た。この組成物を篩過することによつて、90
重量％以上の粒子が46〜149ミクロンの粒子径
を有する均一粉末状組成物を得た。このように
して得られた組成物は、１mg中に0.893μｇのα
−hANPとそれぞれ0.0532mgのＬ−アスコルビ
ン酸とＬ−アルギニンとを含有する。 (2) ヒドロキシプロピルセルロース500mgとＬ−
アスコルビン酸29.8mgとＬ−リジン塩酸塩29.8
mgとを乳鉢中に取り、さらにこの中に、α−
hANP0.5mgを加えてからよく混合することに
よつて、90重量％以上の粒子が46〜149ミクロ
ンの粒子径を有する均一粉末状組成物を得た。
このようにして得られた粉末状組成物は、１mg
中に0.893μｇのα−hANPとそれぞれ0.0532mg
のＬ−アスコルビン酸とＬ−リジン塩酸塩とを
含有する。 (3) ヒドロキシプロピルセルロース500mgの代わ
りに乳糖500mgを用いる以外は(2)とまったく同
様にして、１mg中に0.893μｇのα−hANPとそ
れぞれ0.0532mgのＬ−アスコルビン酸とＬ−リ
ジン塩酸塩とを含有する均一な粉末状組成物を
得た。 (4) (1)、(2)及び(3)に示したＬ−アスコルビン酸と
Ｌ−アルギニン又はＬ−リジン塩酸塩及びα−
hANPとを含有する粉末状組成物を所定のカプ
セルに充填することによつて、ヒト経鼻投与用
の製剤を得た。 実施例 ６ β−シクロデキストリン470mgを乳鉢中に取り、
これにエリソルビン酸30mgとヒスチジン塩酸塩30
mg及び凍結乾燥したバソプレシン（70〜100単
位／mg）10mgとを加え、よく混合することによつ
て均一な粉末状組成物を得た。このようにして得
られた粉末状組成物は、１mg中にそれぞれ0.056
mgのエリソルビン酸とヒスチジン塩酸塩及び1.30
〜1.85単位のバソプレシンを含有する。 得られた粉末状組成物を所定のカプセルに充填
することによつて、ヒト経鼻投与用の製剤を得
た。 実施例 ７ ジメチル−β−シクロデキストリン870mgを乳
鉢中に取り、これにエリソルビン酸60mgとヒスチ
ジン塩酸塩60mg及び凍結乾燥した黄体形成ホルモ
ン放出ホルモン10mgとを加え、よく混合すること
によつて均一な粉末状組成物を得た。このように
して得られた粉末状組成物は、１mg中にそれぞれ
0.06mgのエリソルビン酸とヒスチジン塩酸塩及び
0.01mgの黄体形成ホルモン放出ホルモンを含有
し、これを所定のカプセルに充填することによつ
て、ヒト経鼻投与用の製剤を得た。 実施例 ８ ジメチル−α−シクロデキストリン879mgを乳
鉢中に取り、これにＬ−アスコルビン酸60mgとヒ
スチジン塩酸塩60mg及び凍結乾燥した酢酸デスモ
プレシン１mgを加え、よく混合することによつて
均一な粉末状組成物を得た。このようにして得ら
れた粉末状組成物は、１mg中にそれぞれ0.06mgの
Ｌ−アスコルビン酸とヒスチジン塩酸塩及び
0.001mgの酢酸デスモプレシンを含有し、これを
所定のカプセルに充填することによつて、ヒト経
鼻投与用の製剤を得た。 実施例 ９ 本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物を以下
のようにして得た。 (1) 微結晶セルロース850mgを乳鉢中に取り、こ
れにＬ−アスコルビン酸50mgと塩酸アルギニン
50mg及び人血清アルブミンを加えて凍結乾燥し
たインターフエロン（10万単位／mg）50mgとを
加え、よく混合することによつて均一な粉末状
組成物を得た。このようにして得られた粉末状
組成物は、１mg中にそれぞれ0.05mgのＬ−アス
コルビン酸と塩酸アルギニン及び5000単位のイ
ンターフエロンを含有する。 (2) 微結晶セルロース850mgの代わりにヒドロキ
シプロピルセルロース850mgを用いる以外は(1)
とまったく同様にして、１mg中にそれぞれ0.05
mgのＬ−アスコルビン酸と塩酸アルギニン及び
5000単位のインターフエロンを含有する均一な
粉末状組成物を得た。 (3) 微結晶セルロース850mgの代わりに乳糖850mg
を用いる以外は(1)とまったく同様にして、１mg
中にそれぞれ0.05mgのＬ−アスコルビン酸と塩
酸アルギニン及び5000単位のインターフエロン
を含有する均一な粉末状組成物を得た。 (4) (1)、(2)及び(3)に示したＬ−アスコルビン酸と
塩酸アルギニン及びインターフエロンとを含有
する粉末状組成物を、所定のカプセルに充填す
ることによつて、ヒト経鼻投与用の製剤を得
た。 実施例 10 ヒドロキシプロピルセルロース879mgを乳鉢中
に取り、これらＬ−アスコルビン酸60mgと塩酸ア
ルギニン60mg及びPTH1mgを加え、よく混合する
ことによつて均一な粉末状組成物を得た。このよ
うにして得られた粉末状組成物は、１mg中にそれ
ぞれ0.05mgのＬ−アスコルビン酸と塩酸アルギニ
ン及び0.001mgのPTHを含有し、これを所定のカ
プセルに充填することによつて、ヒト経鼻投与用
の製剤を得た。 実施例 11 百日咳菌のコンポーネントである赤血球凝集素
１mg及び無毒化した百日咳毒素１mg及びエリソル
ビン酸38mgと塩酸ヒスチジン38mg及びヒドロキシ
プロピルセルロース922mgとを乳鉢中に取り、よ
く混合することによつて均一な粉末状組成物を得
た。このようにして得られた粉末状組成物は、１
mg中にそれぞれ0.038mgのエリソルビン酸と塩酸
アルギニン及び0.002mgの百日咳菌のコンポーネ
ントを含有し、これを所定のカプセルに充填する
ことによつて、ヒト経鼻投与用の製剤を得た。 実施例12〜17、比較例１〜２ 実施例 12〜17 本発明の経鼻投与に有用な粉末状組成物（実施
例１の(b)）との比較のため、実施例１の(b)とまっ
たく同様にして、ヒドロキシプロピルセルロース
を基剤とした粉末状組成物１mg中に0.707MRC単
位のサケカルシトニンと0.0527mgのＬ−アスコル
ビン酸及びを第１表に示す各種塩基性アミノ酸
0.0630mgとを含む粉末状組成物を作成した（実施
例12〜17）。

【表】

【表】 比較例 １〜２ 更に本発明の製剤との比較のため、実施例１の
(b)において、吸収促進剤としてのＬ−アスコルビ
ン酸および塩酸アルギニンの代わりに、Ｌ−アス
コルビン酸を単独で含む粉末状組成物（比較例
１）及び塩酸アルギニンを単独で含む粉末状組成
物（比較例２）を作成した。なおこれらの場合に
おいては、サケカルシトニン及び各吸収促進剤の
投与量が上記した量と同一になるように、基剤で
あるヒドロキシプロピルセルロースの量を調節し
た。 対照例 なお、対照例としては、１mg中に0.707MRC単
位のサケカルシトニンを含有し、ヒドロキシプロ
ピルセルロースを基剤とする粉末状組成物を作成
した。 比較投与実験は白色在来種雄性家兎（体重３〜
3.8Kg、一群４〜５羽）を用いて実施例２とまつ
たく同様の方法で行つた。投与量が1.4MRC単
位／Kgの時の結果を第２表に血漿カルシウム降下
率で示した。第２表に示した投与後２時間の血漿
カルシウム降下率（％）及び投与後４時間目まで
の総血漿カルシウム降下率（％・hr）の比較から
明らかなように、Ｌ−アスコルビン酸と塩基性ア
ミノ酸及び／又はその製薬学的に許容し得る塩を
併用して用いた本発明の粉剤（実施例12〜17）の
方が、比較用に作成したＬ−アスコルビン酸単独
（比較例１）あるいは塩酸アルギニン単独（比較
例２）で用いた粉剤よりも、又、そのいずれを含
まない対照の粉剤よりも、サケカルシトニンの鼻
粘膜吸収性が優れていることがわかる。

【表】 【図面の簡単な説明】

第１図、第２図及び第３図は、ポリペプチド類
としてサケカルシトニンを用いた本発明の組成物
を経鼻投与した時のサケカルシトニンの吸収を血
漿カルシウム降下率（％）で示したものである。
第４図及び第５図はインシユリンを用いた本発明
の組成物を経鼻投与した時のインシユリンの吸収
をそれぞれインシユリン濃度（第４図）と血糖降
下率（第５図）で示したものである。第１図、第
２図及び第３図において、１は吸収促進剤を併用
して用いた場合を示し、２は吸収促進剤を含まな
い場合を示す。波線は経鼻投与におけるカルシト
ニン投与量と同じ投与量を静脈内投与した場合を
示す。第４図及び第５図において、ａは吸収促進
剤を併用して用いた場合を、ｂはそれらを含まな
い場合を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １(a) 生理活性を有するポリペプチド類 (b) 吸収促進剤としての () アスコルビン酸類および () 塩基性アミノ酸及び／又はその製薬学的
   に許容し得る塩および (c) 鼻粘膜に適用するのに適した水吸収性の固型
   基剤 とからなる経鼻投与用粉末状組成物。 ２ アスコルビン酸類が、アスコルビン酸または
   エリソルビン酸である特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 ３ 塩基性アミノ酸が、アルギニン、ヒスチジン
   あるいはリジンである特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 ４ 塩基性アミノ酸の製薬学的に許容し得る塩
   が、塩酸塩である特許請求の範囲第１項又は第３
   項記載の組成物。 ５ アスコルビン酸類が総重量の0.1〜20重量％
   の濃度で存在する特許請求の範囲第１項又は第２
   項記載の組成物。 ６ 塩基性アミノ酸及び／又はその製薬学的に許
   容し得る塩が総重量の0.1〜20重量％の濃度で存
   在する特許請求の範囲第１項、第３項、又は第４
   項記載の組成物。 ７ 水吸収性の固型基剤が水吸収性でかつ水難溶
   性のセルロース類、澱粉類、蛋白類、架橋ビニル
   重合体類、もしくはガム類である特許請求の範囲
   第１項記載の組成物。 ８ 水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類が、
   結晶セルロース、α−セルロース、又は架橋カル
   ボキシメチルセルロースナトリウムである特許請
   求の範囲第７項記載の組成物。 ９ 水吸収性でかつ水難溶性の架橋ビニル重合体
   類が、架橋ポリビニルピロリドン、又は架橋カル
   ボキシビニル重合体である特許請求の範囲第７項
   記載の組成物。 １０ 水吸収性の固型基剤が、水吸収性でかつ水
   易溶性のセルロース低級アルキルエーテル類、糖
   類、澱粉類、ビニル重合体類、ポリアクリル酸塩
   類、もしくは蛋白類である特許請求の範囲第１項
   記載の組成物。 １１ 水吸収性でかつ水易溶性のセルロース低級
   アルキルエーテル類が、ヒドロキシプロピルセル
   ロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
   ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はヒ
   ドロキシペロピルメチルセルロースである特許請
   求の範囲第１０項記載の組成物。 １２ 水吸収性でかつ水易溶性の糖類が、乳糖で
   ある特許請求の範囲第１０項記載の組成物。 １３ 水吸収性でかつ水易溶性の澱粉類が、β−
   シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキ
   ストリン及び／又はジメチル−α−シクロデキス
   トリンである特許請求の範囲第１０項記載の組成
   物。 １４ 水吸収性の固型基剤を、１種類で又は２種
   類以上を適宜組み合わせて用いる特許請求の範囲
   第１項、第７項〜第１３項のいずれか１項記載の
   組成物。 １５ 生理活性を有するポリペプチド類が、分子
   量300〜300000のポリペプチド類である特許請求
   の範囲第１項記載の組成物。 １６ 生理活性を有するポリペプチド類が、ペプ
   チドホルモン、その先駆物質、その制御因子もし
   くはその誘導体、生理活性蛋白、酵素蛋白又はワ
   クチンもしくはワクチンコンポーネントである特
   許請求の範囲第１項又は第１５項記載の組成物。 １７ ペプチドホルモンが、カルシトニン、イン
   シユリン、アルフアーヒユーマンアトリアルナト
   リウレティツクポリペプチド（α−hANP）、黄
   体形成ホルモン放出ホルモン、デスモプレシン、
   成長ホルモン、パラチリン（PTH）、バソプレシ
   ン又はオキシトシンである特許請求の範囲第１６
   項記載の組成物。 １８ 生理活性蛋白が、インターフエロンである
   特許請求の範囲第１６項記載の組成物。 １９ 酵素蛋白がリゾチーム、ウロキナーゼ、又
   はそれらの先駆物質もしくは制御因子である特許
   請求の範囲第１６項記載の組成物。 ２０ ワクチンがインフルエンザワクチン又は百
   日咳ワクチンである特許請求の範囲第１６項記載
   の組成物。 ２１ 粉末状組成物を90重量％以上の粒子が有効
   粒子径10〜250ミクロンの間にある特許請求の範
   囲第１項記載の組成物。