JPS58189118A - 経鼻投与製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生理活性を有するポリペプチドとシクロデキ
ストリンとを含有する経鼻投与用ポリペプチド製剤に関
・する。

従来、親水性が強く油水分配率の小さい医薬化合物は消
化管から吸収されないか、極めて吸収され難いことが知
られている。生理活性を有するポリペプチドは一般に親
水性が強く油水分配率が小さいばかりでなく、消化管内
あるいは消化管壁の酵素により加水分解をうけるため、
消化管からの吸収はきわめて困難である。したがって充
分な薬効を期待する丸めには、これら生理活性を有する
ポリペプチドの投与は注射剤投与に限られてい九つじ〃
・シ注射による投与は専門家に限られる上に、Ｉ＆投与
者Ｖｃ疼涌を伴うので、殊に連続投与時においては、よ
り簡便で適用し易い製剤が望まれる。

一方、シクロデキストリンは環状のオリゴ糖であり分子
中に疎水性の空胴を一つ単分子的ホスト分子として脂溶
性薬物と包接化合物を生成し、薬物の溶解度の上昇、安
定化、生物学的利用率（パイオアベイフビリテイー）の
向上、苦味の軽減等の効果を示すことが良く知られてい
るきわめて安全性の高い化合物である〔薬学雑誌第１０
１巻第８５７頁（１９８１年）〕。しかしシクロデキス
トリン１よ生理活性を有するポリペプチドの！うな水浴
性薬物とは包接化合物をつくることはなく、今日までこ
れら医薬品の粘膜吸収促進剤として検討されたことｒｉ
まったくなかった。

本発明者らは、かかる消化Ｖ吸収性に乏しい生理活性を
有するポリペプチドの集塊効果を有効に発揮させるべく
、バイオアベイラビリティを改善ｔ゛る製剤ＶＣついて
鋭意研究した結果、該ポリベグナトに、それらと相互作
用がほとんどないシクロデキスｔ−リンを併用すること
により、経弗役学において該ポリペプチドの吸収が著し
く増大することを見出し、これに基づいてさらに研冑し
丸結果本発明を完成した。

本発明は、生理活性を有するポリペプチドと７クロデキ
ストリンとを含有する経鼻投与製剤である。

本発明で用いられる生理活性を有するポリペプチドとし
ては、２以上のペプチドを構成するものが挙げられる。

該ポリペプチドは、親水性が強く油水分配率の小さいも
のが挙げられる。でらに詳しくはオクタノ−μｍ氷水間
油水分配率が約０，１以下のものが挙げられる。該ポリ
ペプチドとしては、分子ム約２００〜６００００のもの
が好−ましＩ／）。

該生理活性を有するポリペプチドの具体例としてはたと
えば、Ｌ−ビログルタミ、ｖ−Ｌ−ヒス六ジ１ｂ−Ｌ−
プロリンアミド（サイロトロピン・リリージング　ホル
モン；以下、　［ＴＲＨＪと略称する。）またｔよこれ
らの塩、特に酒石ｍ塩（特開昭５０−１２１２７３号公
報参照）や、式（１）〔式中、人は水素、アｙキ！、ア
フμキｙ、アμコキシアルキル、ハイドロギンア〜キＡ
／１走はアμコキ／を示す。Ｒは し、Ｘは−ＣＨ２、”　　”ＣＨ２’ＣＨ２−または＝
８−を示−ｊ−、Ｒおよびその他の構成アミノ酸残基Ｏ
各々は、Ｌ俸、Ｄ体またはラセミ体のいずれであっても
よい。〕またはその権（特開昭５２−１１６４６５号公
報参照）で表わされるポリペプチドが挙けられる。なお
、本明噸書においては、上記式（１）で表わされる化合
物中、下式 で表わされ化合物を［Ｄｗ−１４１７Ｊと称する。

さらに、該ポリペプチドとしては、黄体形成ホルモン校
本ホＡ／セン（以下、［°ＬＨ−ＲＨＪと略称する。）
、まえはこれと同様の作用を有する同族体であって、式
（１） ％式％（１ はＴｙｒまたはＰｈｉ、Ｒ３はＧａｙまたはＤ型のアミ
ノ醸＠基、Ｒ４はＬｅｕ、１１ｓまたはＨｌｅ、　Ｒ５
はＧＩｙＮｕ　Ｒ６（Ｒ６はｕｉたは水酸基を有しまた
は有しない低級アルキル基）ま九はＮＥＩ−Ｒ６（Ｒ６
は前記と同意義）を示す。〕で表わされるポリベグナト
またはその塩が挙げられる〔米国特許第３，８５３．８
３７　、同第４，００８，２０９．Ｍ第３，９７２゜８
５９、英国特許第１，４２ふ０８３．グロシーデ−（ン
グズ・オブ・ザ・ナシ（ナル・アカデミ−・オブサイエ
ンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｍａｔ
ｉｏ　−ｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃ
ｅａＯｒ　ｔｈｅ　ＩＪｎｉｔｅｄＳｔａｔｓｓ　ｏｆ
ムｍａｒｉｃａ　　）　％　７８巻第６５０９〜６５１
２頁（１９８１年）＃照〕。

上記式（」）において、Ｒ３で示されるＤ型のアミノ酸
残基としては、たとえば炭素数が９までのａ　−Ｄ　−
’７ミノｌ１ｌ（例、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ。

Ｖａｌ、ＮｖａＬ、ムｂｕ、Ｐｈａ　、Ｐｈｇ、Ｓａｒ
、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、’Ｉ’ｒｐ、α−＆ｉｂｕ
などがあげられ、それらは適宜味１　　護ム（ｙ４、Ｌ
−プ千〜、ｔ−ブトキｙ、ｔ−プトキンカルボニμなど
）を有していてもよい、勿論ペプチド（ｉ）０酸曳、金
属細体化合物もペプチド（１）と一様に使用しうる。

、Ｃ（ｌｉ）で表わされるポリペプチドにおけるアミノ
酸、ベグ六ド、鰍護基等に関し、＃号で表示する４１、
［ｕ　Ｐ　Ａ　Ｃ−Ｉ　Ｕ　Ｂ　　Ｃｏｌｌｌｍ１ｓｓ
ｉｏｎ　ｏｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｎｏｍｅｎｃｌａ
ｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野にひける慣Ｊ′＠
略号に基づくものとし、ま之、アミノ酸に関し光学異性
体がありうる場合は、特に明示しなければＬ体を示すも
のとする。

１にお、本明細曹においては、上記（１）式においてｉ
（１”ｋｉｉ　−１、Ｒ２−Ｔｙｒ　、　Ｒ３＝Ｄ−Ｌ
ｅｕ　、　Ｒ４−Ｌｅ！ｕ　。

Ｒ５−ＮＨＣ）Ｉ２−（Ｊ３であるポリペプチドを［Ｔ
　Ａ　Ｐ−ｌ　４４　ｊと称する。

また、さらに該ポリペプチドとしては、たとえばインス
リン、−７〜トスタチン、成長ホルモン。

グロックチン、副腎皮質刺激ホルモン（ムＣＴＨ）、メ
ツノナ、イト刺激ホルモン（Ｍｓｌ、甲状腺刺激ホルモ
ン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（Ｌｌ（）、ｑ胞刺激
ホルモン（Ｆ’５Ｉ（）、バンプレシン、バンプレシン
８４体（デスモデレシン〔日本内分泌学会雑誌［５４巻
ｈ４５号第６７６〜６９１頁（１９７８）］参照トオキ
シトシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、グｙカゴ
ン、ガストリン、セクレチン、パンクレオザイミン、コ
レシヌトキニン、アンジオテンシン、ヒト胎盤ラクトー
ゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＦＩＣＧ）、エンケ
ファリン、エンケファリン８４体Ｃ米国特許＠−＋２７
７３９４Ｊ＋、ヨーロッパ特許出願公開第３１５６７号
公報参照〕、エンドμフ・イン、インターフェロン（Ｉ
ｘａｌｌ、βＭ、ｒＥＷ）、ウロキナーゼ、カリクレイ
ン、サイモポイエチン、す、イセシン、七チリン、デイ
ノ〜フィン、ボムベ／ン、ニュウロテンシン、セルレイ
ン、プラテイキニン、サブスタンスＰ、キ３クトルフィ
ン、神経成長因子などが挙げられる。

本発明で用いられるシクロデキストリンとしては、ｆン
アンを＃Ｉまたはアミラーゼで加水分解して得られる種
々のシクロデキストリンの外シクロデキストリノ誘導体
などが挙げられる。

該シクロデキストリンとしては、たとえばα（惠合度６
）、β（］［合度７）、ｒ（重き度８）のものが挙げら
れる〔ファルマＶアＭｏ１．１６．ム１（１９８０）　
、　薬学雑誌Ｖｏ１．１０１．　（１０）、８５７８７
３（１９８１）　、特公昭５３−３１２２３号公＠参照
〕。

該シクロデキストリン誘導体としては、九とえばトリー
Ｏ−メチμシクロデキストリン〔ケミカル・ファーマシ
ウデイカル・プレティン（Ｃｈａ−ｍｉｃａｌ　＆　Ｐ
ｈａｒｇ＋ａｃａｕｔｉｃａｌ　Ｂｕｌｌａｔｉｎ　）
第２８巻１５５２−１５５８貞（１９８０）参照」、ト
リアミノ７クロデキストリン〔アンゲバンテ・−・ミー
・インターナショナル・エディジョン・イン・イングリ
ッシュ（ムｚ１ｇｓｗａｎｄｔｇ　（、ｈａｍｌｅ　　
：　ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＩＭｌｔｌｏｎ　ｉｎ
　Ｅｎｇｌｉｓｈ　）　、第１９巻、第３４４−３６２
頁（１９８０年）β照。〕などが挙げられる。

本発明で用いられるシクロデキストリンとしては、α−
シクロデキストリンが特に好ましい。

本発明の経鼻投与製−剤は自体公知の方法に従って製造
し得る。７ｈとえば少量のｐＨ調整剤、防腐剤あるいは
増粘剤（例えば天然ガム類、セルロース誘導体、アクリ
ル酸型合体、ビニール重合体など）あるいは賦形剤が添
加される。

本発明の経鼻投与用ポリペプチド含有製剤Ｖｉ固状、液
状あるいは半固状のものに成形される。固状の場合１よ
、上記の各成分を混合し単なる粉状の組成物としてもよ
いが、凍結乾燥品としてもよく、粒子径約２０〜２５０
ミクロンにあるものが良い。

液状の場合は、水継液、水性懸濁剤あるいは油性懸＾剤
のものが良い、半固状の場合は、水性４友は油性のゲル
剤あるいは軟こう剤のものが良い。

製剤中の各成分の割合は、固状の場合には、製剤中のポ
リペプチドは約０．００５〜５０１／Ｖ％。

忌らに好ましくは約０．Ｏ１〜３０　Ｗ／Ｙ％　であり
、シクロデキストリンは約２〜９９゜９９５ｖ／ｖ％、
ざらに好ましくは約５〜９９．９９１／７％である。液
状あるいは半固状の場合には、製剤中のポリ′＼グ六ド
の量は、約０．０１〜５０　Ｖ／Ｖ％。

さらに好′士しくは約０．０５〜４０　Ｗ／Ｖ％であり
、シクロデキストリンの盪は、約０．５〜５０Ｗ／Ｖ潜
、さ′らに好ましくは約１〜３　Ｕ　Ｗ／Ｖ％である。

固状製剤は自体公知の方法により製造し得る。

たとえば、ミキサーにシクロデキストリンおよびさらに
必要な場合・には、賦形剤を加え混合したものに、該ポ
リペプチドを少量の水ＫＭ解したものを余々に加え練合
をおこなう。その後これを適当な温度、真空下で乾燥し
、乾燥物を粉砕し固状製剤を侮る。あるいは該ポリペプ
チドおよびシクロダキメトリ７さらに必要な場合には賦
形剤の混合床に水を加え完全に溶解したのち、凍結乾燥
あるいはスル−　ドライにより脱水乾燥し、乾燥物を］
当ｒ（粉砕し固伏製耐を得る。

該賦形剤としてはたとえば、グルコース、マニトール、
イノソｌ〜−ｙｖ、ｉ、糖、乳糖、フフクトー＞　、　
−ｔ　ン、ｈ−ン、コー／スターチ、　像Ｎｈセルロ−
ス、ハイドロオキシデロビ〜セｙロース、ハイドロ７′
＋シグロビルメチルセＡ／ロース、ポリビニルピロリド
ンなどが挙げられる。

液状製剤のｉＩｌ！造法としては自体公知の手段に従っ
て製造することができる。丸とえば経鼻投与川水性液剤
は、該ゼリベデ＋２ドおよびシクロデキストリンを水、
ＭＷ液、含水溶液に溶解、懸１＠あるいは乳化すること
によって製造できる。また、経鼻投与用油性懸濁剤は該
メリベデ÷　ドとシクロデキストリンとを油性基剤に！
！濁あるいは乳化することによって製造できる。該Ｉｌ
衝液としてはたとえばゼーレンゼン（３６ｒｅｎｓｅｎ
　）　偵＠ｆ　（ｇｒｇｅｂ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、、１
２．３９３（１９１２）　〕、クラーク〜グＸ　（Ｃ１
ａｒｋ−Ｌｕｂａ　）　ｉｌｌ衝渣（Ｊ、　ｋｃｔ＝　
２　、ｆｌＬ１０９．１９１（１９１７））、マク〜ベ
イン（Ｍｉｃｌｌ−ｖａｉｎａ　）　緩崎液（Ｊ、　Ｂ
ｉｏＬ　Ｃｈｅｗ　４９　、１８３（１９２＋））＋、
ミカエリス（ＭｉＣｈａｅｌｉｌ　）緩衝液（ＤｉｇＷ
ａｓａｅｒｓｔｏｆＴｌｏｎｅｎｋｏｎｚａｎｔｒａｔ
ｌｏｎ、ｐ＋１８６（１９１４）〕、コルソフ（Ｋｏｌ
ｔｈｏｆｆ　）緩衝液（Ｂｉｏ−ｃｂｓｍ、　Ｚ、　１
７９　、４１０　（１９２６）”ｌ　１’にどが挙げら
れる一油性基剤としては、例えばゴマ油、オリーブ油、
トク七ロ：１￥油、大豆油、綿寮油、落花生油。

フッリン、ワセリン、バフフィン。アイソパー。

シリコン油、さらに炭素数６ないし３０の脂肪酸あるい
はそれらのグリセリンまたはアルコ−〜のエステｙなど
がめげられ、これらを単独で使用して４２ａｌ１１以上
を混合して用いても良い。

半固状製剤の製造法としてケよ自体公知の手段に従って
、水性ｔｉは油性のゲル剤あるいは軟こう剤を製造する
ことができる。たとえば経鼻投与用水性１ｆｉｙ剤はシ
クロデキストリンの水溶液または水性懸濁故を調製し、
これに必要あればｐＨ調製剤、防腐剤等を加える。この
＃Ｉ液を二分し、その一方に水性ゲル基剤を溶解または
分散させ、適度に加温あるいは冷却して安定なゲ〜を形
成させる。

他方のｆ＃液に該ポリペプチドを溶解し、両者を均一に
混合して水性ゲル剤を製造しうる。

上記における一ｐｒｏ調整は、たとえば酸、塩基、ｍ髄
液などを製剤の製造工程中に添加することにより行なう
ことができる。ｐｋｌの調整に用いられる鍍としては、
たとえば無機酸（例、塩酸、ホウ酸、リン酸、炭酸９重
炭酸など）、アミノ酸あるいは有機酸（例、七ツカρボ
ン酸、オキＳ／＊ｆｉ／ボン酸、ポリカルボン酸）など
が挙けられ、塩基としてはたとえば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム
などが挙げられ、緩衝液としては前記した緩ｗｋ漱と同
様のものが挙けられる。

該水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類（例、トフ
ガカントガム、アカシャガム、カフヤガム、アイルフン
ド苔、グアヤクガム、キサンタンガム、ローカストビー
ンガム等）、セルロース誘４体（例、メチルセＡ／ロー
ス、力〜ボキＶメチ〜セルロース等）、アタリ／Ｌ／酸
重合体（例、ポリアクリル酸、ポリメタアタリＡ／ｗ１
等）、ヒニール重合体（例、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニ〜アルコーー〜、ポリビニルメチルエーテ〜、力
ｙボキシポリメチレン等）９合成斎ＩＩＩ類（例、ポリ
シュークロース、ポリｆｌＷコース、ｄ　リヲタトース
等）、でんぷん、デキストリン、ベタチン、アルギン蛾
ンーダ等があげられる。これらの基剤は適宜、２櫨以上
のｄ１合物としても使用しうる。

経＃！投与用油性軟こう剤は、加熱解融し友油性基剤Ｋ
Ｖクロデキストリンおよび該ポリベプ今ドを均一に分数
し攪拌しながら冷却することによって製造できる。油性
基剤としては、前記し九それと同僚９ものが挙けられる
。

経鼻投与用製剤に防腐剤を添加してもよく、該防腐剤と
してはたとえば、バフオキン安息香酸エステ／％’類、
フェノール、クレゾーｆｉ７等のフェノール性物買、ク
ロｐブタノール、フェニチルエチｐアルコール、プーロ
ヒレ／クリコーｔｖ等ｔＤアルコ−／Ｌ−ｆｉｔ、４１
ｍ１ｍベンザルコニウム化ベンゼトニウム等のｉ！ｉ！
性石けん、安息香酸、ソルビンａ、′ｆ′ヒドロ酢敵、
亜Ｍｃ該２よびそれらの曳、並置酸水素ナトリウム尋の
鹸あるいはそＯ曳を用いることができる。

本晃明の経鼻投与ａ剤を投与する方法としては、画状製
剤Ｖ）−白一、粉末を充填した力１七〃を、針を−えた
専用のスプレ一部具にセットして針を貫進させ、それに
よ）カブ（ルの上下に微小な孔をあけ、次いで空気をゴ
ム糟で送りこんで粉末を鼻腔内に噴出させる方法などが
挙げられる。

液状製剤の場合、＃剤を点鼻客器、ヌル−賽澁およびこ
のような液剤を鼻腔内に適用するのに通した同様な容器
に入れ、鼻腔内に滴下あるいは＋１！ｊＷｊ投与する方
法などが挙げられる。

半固状製剤の場合、製剤をチューブに充填し投与時にチ
ューブの口にアプリケーターを付は直接ｌｌＩ腔内に投
与するか、あるいは鼻腔内挿入具を用いそれに製剤を一
定量取って鼻腔内に投与する方法などが挙げられる。

ポリペ１ｆドの投与量ｔよ、種類あるいは疾病の状態に
より異なるが、製剤の量としては１回あたり固状ｊ！ｌ
＋１剤の場合は約５ダ〜１００ダ、液状製剤の場合は約
０．０５ｇ？−０．５ｍ、半固状製剤の場合は約５０１
１ｖ〜５００１１ｇが適当な範囲である。

本発明は下記の特徴を有する。

１）消化管吸収性に乏しい生理活性を有するポリペプチ
ドを注射以外の投与経絡から投与し、高い生物学的利用
＊（ｂｌｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　　）を得ること
ができる。

２）投与時の疼痛がなく、簡便に生理活性を自するポリ
ペプチドを投与しうる。

３）連続多回投与の必要な場合ぐζは、患者自ら容易に
投与でき自室療法が可能になえ、３４）吸収促進剤とし
７て用いたシクロデキストリンは、無味、Ｉｖ臭で壽性
も少なく、粘膜刺′ａ性もｒよとんどみとめられないの
で、多回投与［７てもきわめて安全な製剤を製すること
ができる。

以下、央験例、＊雄側を卒げて、本発明をさら虻（具体
的に説、明する。なお、以下において濃度ケ表わすバー
ｔ７ト（嗣ｅよ、電性／容電パーセント（Ｗ／Ｙ％）を
衣わ丁。

★験例／ １６時間絶食させた体電約２５ｕｆｖ）Ｓａ系雌雄性フ
ット各群３匹以上）をベノトバルビメール麻酔をし、イ
ンメーーｒショナル・ノヤーナ〜・オブ・ファーマシュ
ーテイクス（Ｉｎｔｅｒｚ凪ｔｉｏｎａ、ＩＪｏｕｒｎ
ａｌ　１１１’　ｉ）ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ　）　
第７　巻第Ａ　１７頁（１９８１年）に記載の方法に従
い、経鼻投与の丸めの手術を施し先後、マイクロピペッ
トでＯ，ｌｓｊ／ｋｇの容量のインスリン投与液を外鼻
孔より直接鼻腔内に投与し、経時的に尾静脈より採血し
、血糖値を測定した。

なおインスリン投与液としては、ブタインスリンＩＯＵ
あるいは２０Ｕ（約０．２ダあるいは０゜８Ｍｆ）と、
α−２β−あるいはｒ−シクロデキストリンをＯ岬〜１
０■〔θ〜１０第に相当〕をｐＨ７−４等畷１１！衝液
０．１ｍＫ溶解したものを用いた。ただし、β−Ｖタロ
デキストリンの場合は飽和溶解度が約１゜８ｇ６である
のでそれ以上の濃度の時には懸濁液として投与し丸。

対照としてインスリンを静脈内投与した後、同様に血糖
値を測定した。

結果を表−ＩＫ示す。表−１に示す通り、ｇ　−９β−
°またはｒ−シクロデキストリンの添加により、無添加
の場合に比べ、著しい血糖降下を認め、インスリンが有
効に４粘膜から吸収されていることがわかる。

表−１フットにインスリンを経鼻投与したのちの血１ｊ
ｌｉ蝋の変化 実験ｉＮλ ′″Ｃ−ＤＡ／−１４１７の２ダ／ｋｇ相当量とα−シ
クロデキストリフ５１１＆（５％相当ｊｔ）とを０．１
ｍの生理Ｊｋ塩水に溶解し、実験例Ｚに示したと同様の
方法でフッ）４腔内にマイクロピペットで０．１ｄを投
与し、経時的に尾靜脈より採血し血漿中の全放射粘性を
一定することにより血中濃度を求めた。１を叡央験とし
て同一投与量の皮下投与およびα−シクロデキストリン
を添加しないものの経鼻投与についても同様の実験をお
こなった。

表−２にその結果を示したが、本発明の製剤を経鼻投与
することにより、ペプチドの吸収は督しく増大すること
が明らかとなり、皮下投与に対する生物学的う４１用′
４はがＪＩＯ％から約５０伽と５倍増大した。

★禮１，４１ｊ ｒＡ］’−１４４の１００μｆとａ−ＶクロテＪｆスト
リン５〜をＱ、ｌ−の生理食−水Ｙこ浴解し、爽−例／
と同様の方法でラットにＯ，ｌｊ／ｋｇ相当量を鼻腔内
に投与した（ＴＡＰ−１４４の投与量は１００μｆ、／
ｋｇ　Ｋ相尚する）、経時的に尾静猟よシ採血し、血清
中のＤＡＰ−１４４をフノオイムノアツセイ法により定
量した。比較実験として一一夜与ｊｉ［を皮Ｆ投与ある
いはα−Ｖクロデキストリン島層加の製剤を経鼻投与し
たものについて同様に＠討した。

表−３にその結果を示したが、本発明の組成物は経Ｊｌ
投与することによりペプチドの吸収は誓しく増大し、反
下役乎に対する生物学的利用率は杓２０％からよ：］７
０％と３．５倍増大することが明らかとなつ友。

東雄側／ ブタインスリン５０００Ｕ（約ｚｏｏｑ）をｐＨ’７．
４θ等脹リン酸緩衝液８−に溶解し、さらにα−シクロ
デキストリン５ｏｏダとタロロプタノー〜２０ｑとを加
え完全に溶解したのち、生理虚墳水で１０１１Ｉｔの溶
液とした。これを点鼻容器に入れ、１回約Ｑ、１ｍを噴
霧投与する。

実施ｆＡ＋、２ ＤＮ−１４１７２００岬、　Ｙ　ンニ）　−Ｎ　２００
１１Ｑおよびβ−シクログキストリン２００岬を精製水
４０ｍ？に溶解し凍結乾燥し丸。得られ丸乾燥物を粉砕
し約２０〜２５０ｆｉタロンの粒子径ｏ粉末とした。そ
の内の３０〜を４号のハードイフｔンカデセρに充填し
丸。投与の際はこのカブ七〜金、Ｖτセルに孔を開ける
丸めの針と空気を送るだめのゴム球のついた専用のスプ
レー用真にセットし、カプセルの両端に孔を開は次いで
ゴム球を押して空気を送り先端より粉末を鼻腔内に投与
する。

東雄側３１ メチルパラベンＱ、１２ｍ、グロビＭバフベン０、Ｏ１
★を溶解したｐＨ７，４等脹緩衝液１６ｍ１　Ｋａ　−
シクロデキストリン１ｇおよびＴＡＰ−１４４の２９　
を溶Ｍし、これにメチルセルロース（メトローズ９０Ｓ
Ｈ４０１）０．信越化学株式会社製）２００１ｆ１１ｒ
：加えよく攪拌し均一な精鋼溶液とし、ｍ前液で全頁量
を２０′りとした。この本の１００〜を経鼻投手用アブ
、リケーター（充填し鼻腔内に投与する。

東掻例り 天然型ＬＨ−ＲＨ（一般式（１）において、Ｒニーｋｌ
ｉｓ　、　Ｒ２−Ｔｙｒ　、　Ｒ３−Ｇｌｙ　、　Ｒ４
−Ｌｅｕ　、　Ｒ５＝Ｇ１ｙ−ＮＨ，であるペプチド）
５００Ｍ！とα−シクロダキストＶンｌｆとを乳鉢にと
）、加熱溶解したフノリノ１ｙを加えよく混合分散し友
。次に攪拌下ミグリオ＝＃８１２Ｃダイヵミト・ノベ＃
（Ｄｙｎａ−社ｔ　Ｎｏｂｅｌ　）社製、四ドイツ〕を
徐々に加え全惠緻を１０すとし、油性懸ＩＢ剤とした。

これをスポイトのついた容器に入れ、毎回□、１１を鼻
腔内２Ｃ直接投与する。

５ｊｉ！−例ｊ Ｕ−シクロデギヌトリン５０ＩＩＩとａ−インターフェ
ロン１ｏｏｏｏｏｕ　　（ヒト白ｍ球由来インターフェ
ロン）を生理食塩水ｌ＠ｔに溶解し、溶液とした。これ
をスポイト付点鼻容器に入れ、０．　１．１’ｔｌｌｌ
腔内に投与する。

ｔｈ＊施例雄 側スセプレツンン２ＩＩＩｉ＋トγ−シタロデキストリ
ン１ｖとを生理食塩水１０ｓ／に溶解し、メチルセルロ
ース１１００ＷＩを加えて精側な液としｆＣｌ　　この
内の０．２１をアプリケーターにとりｉ！接鼻腔内Ｗ−
探与する。

５ｊｉ！−例７ エンケファリンＩｆとａ−Ｖクロデキストリン３ｆを生
理食塩水に溶解し溶液とした。これを噴繕容善に入れ、
毎回０．２ｄを鼻腔内（噴霧投与する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 生理活性を有するポリペプチドとＶクロデキストリンと
   を含有する経鼻投与製剤。