JPH01132532A - 粉末形態ポリプペチド類の経鼻投与 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ この発明は、粉末形態生物活性ポリペプチドの経鼻投与
用医薬組成物およびそれらの組成物の投与方法に関する
。さらに詳しくは、この発明は、経鼻投与に適した粉末
形態の生物活性ポリペプチド、特にＬＨＲＨ類似体の治
療有効量の経鼻投与用医薬組成物、および前記組成物の
投与方法に関する。この発明の経鼻用組成物および方法
は、特に商用ｍでの生物活性ポリペプチドの治療有効量
の有効な全身投与を達成する。

伝統的で最も広く使用されている治療剤投与方法は経口
経路によるものである。しかしながらポリペプチド類の
場合、この送達方法は、幾つかの要因、例えば消化酵素
によるペプチドの加水分解またはポリペプチド類が胃腸
管から殆どまたは全く吸収されないため実行不可能であ
る。ポリペプチド治療剤投与に最も常用される方法は、
反復注射、筋肉内（ＩＭ）、皮下（Ｓ　Ｃ）または静脈
内（ｌＶ）注入によるものである。これらの方法は、非
常に制限された回数の注射が要求される状況、または生
命を脅かす病気の処置には許容され得るが、長期投与に
は不適当である。しかしながら、ポリペプチド投与によ
る改良に感受性がある疾病、障害および状態の多くの性
質は急性よりも慢性であり、即ち長期間に亙って頻繁な
注射を必要とする。

従って、ポリペプチド薬剤の効果的で経済的な送達シス
テムが要望されている。

この発明は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ
）類似体の長期投与に特に有用である。天然ＬＨＲＨペ
プチドは、天然アミノ酸（非キラルアミノ酸グリシン以
外はＬ−立体配置を有する）で構成されたデカペプチド
である。その配列は次の通りである。（ピロ）Ｇ　ｌｕ
　−１−ｒ　ｉｓ　−Ｔ　ｒｐ　−Ｓ　ｅｒ　−Ｔｙｒ
　−Ｇ　ｌｙ　−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ　−Ｐ　ｒｏ　−Ｇ
　ｌｙ　−ＮＨ２゜この天然材料の多くの類似体はこれ
までに研究されている。Ｌ　ＨＲＨアゴニストおよびき
っ抗物質類似体の連続長期投与は雄および雌動物の両方
においてゴナドトロピンの分泌をブロックすることによ
り生殖腺ステロイドおよび配偶子の生成を抑制すること
が判った。結果的にそれらのＬＨＲＨ類似体は、生殖能
力の制御、動物における性的行動の抑制、子宮内膜病変
および前立腺癌の緩解の誘発、並びに思春期早発症およ
び婦人科疾患の処置における進性を示した。ＬＨＲＨ類
似体の全身送達に関して幾つかの方法が提案されたが、
現在理想的とされる方法は存在し無い。

殆どのポリペプチド類の場合と同様、ＬＨＲＨ類似体は
胃腸管内において不活化されるかまたは吸収されないた
め、それらの経口投与は非常に非効率的である。ＬＨＲ
Ｈ類似体の常用投与方法には皮下および筋肉的注射があ
る。しかしながら、Ｌ　Ｔ−Ｉ　ＲＨ類似体は数秒ない
し数時間の範囲の短い循環半減期を有するため、有効な
治療の達成には頻繁な注射が必要となり、長期投与は困
難かつ不都合で費用も高いものとなる。

Ｌ　ＨＲＨ類似体を含むポリペプチド類の別の長期投与
方法としては、長時間作用放出制御システムの内植また
は他の「その場」適用がある。しかしながら、それらの
システムを実用化するためには、内植され、処置の中断
が必要となる場合には手術により除去され得る装置が必
要である。さらに広い範囲で有用な方法はポリペプチド
類の鼻腔的投与であり、この方法は毎日もしくはさらに
頻繁な注射または不都合で費用のかかる手術を必要とせ
ずに、治療有効量のポリペプチドの有効な全身投与を可
能にする。

ある種のポリペプチド類については、ポリペプチドが溶
解している経鼻投与溶液から全身組織中への鼻腔内吸収
能力が知られている。

米国特許第４４７６１１６号は、水溶液中にＬＨｒｌ　
Ｈ類似体およびキレート剤を含む鼻用噴霧組成物を開示
している。この溶液は、キレート剤を含まない溶液と比
べて高い吸収性を示した。

平井、「ダイアベーラＪ（Ｄ　１ａｂｅｔｅｓ）、２７
巻２９６−２９９頁（１９７８年）は、所望により界面
活性剤、例えばグリココール酸ナトリウムを含み得る溶
液としてのインシュリンの経鼻投与を開示している。

しかしながら、慣用的に実施した場合、ポリペプチド類
の水溶液は、経鼻投与された場合生物学的利用能に乏し
く対象量変動性が比較的高いことが示される。ピッカリ
−等はナファレリン酢酸塩水溶液の鼻腔的投与を開示し
ている［「トランスネイザル・システミック・メディケ
ーションズＪ（Ｔｒａｎｓｎａｓａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｉ
ｃ　Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ）、チェン編、ピスキャタ
ウェイ、ニューシャーシー、１９８５年］。しかしなが
ら、ナファレリン酢酸塩の水に対する溶解度が低いため
（約２ｘｔｉ／ｍＱ、食塩水溶液中）この方法の有用性
は制限され、例えば治療上有用なものとするために高用
量のナファレリン酢酸塩を必要とする場合において鼻膜
に導入され得る限られた量の水溶液（各鼻孔に対して約
１００μａ）に必要量のナファレリン酢酸塩を溶解させ
ることは不可能である。すなわち、ナファレリン酢酸塩
の場合、算用溶液から達成可能な最高用量は約４００μ
９である。前記溶液から厚膜を通る運搬量は非常に制限
されているため（注射と比較すると約２％の生物学的利
用能を与える）、血流に入るナファレリンの合計量はｌ
用量当たり約８μ９に過ぎない。

鼻腔的製剤用水溶液を使用する場合の別の不利点は、ポ
リペプチド類が総じて固体の場合よりも溶液中での化学
的安定性に劣るため有効な貯蔵寿命が制限されることで
ある。また水溶液は微生物を殺したりそれらの成長を阻
害するための薬剤の追加を必要とする。それらの薬剤は
鼻粘膜に損傷を与える原因となり得る。

また粉末形態のポリペプチド類の鼻腔的投与も行なわれ
た。しかしながら、これらの組成物は、一般的に第４級
アンモニウム塩、澱粉、糖類、吸水性ゴム、ポリマー、
セルロース誘導体またはシクロデキストリンの存在を必
要とした。これらの賦形剤は全て経鼻投与に関する不利
点を有する。　　゛第４級アンモニウム塩および低分子
量水溶性サツカリドおよび多糖類は、目的とする吸収の
反射力・向に厚膜から水を引き出すことによりポリペプ
チドの吸収を妨げる浸透圧を生じさせる。セルロース誘
導体および吸水性／水不溶性賦形剤は厚膜において膨張
し、吸収に対する抵抗性を有する付加層を呈する。また
それらは厚膜から水を引き出す。

シクロデキストリンは、ポリペプチド中の疎水性基と複
合体を形成することにより吸収性を低下させる。シクロ
デキストリン類はワールド・ファーマコピーア（世界薬
局方）において認められていなヨーロッパ特許公開第１
９３３７２号は、ポリペプチド（例、カルシトニンおよ
びインシュリン）の鼻腔的投与用粉末組成物を開示して
いる。組成・物においては第４級アンモニウム塩および
セルロースの低級アルキルエーテルが必要とされる。

ヨーロッパ特許公開第１２２０３６号は、経鼻投与に適
した、ＬＨＲＨを含む粉末ペプチド類の製剤を開示して
いる。この製剤は、所望により賦形剤、例えばマンニト
ール、ソルビトール、アミノ酢酸、塩化ナトリウム、り
ん脂質等の存在下、必要成分として吸水性／水不溶性基
剤、例えば澱粉、蛋白質、ゴムまたは架橋ポリマー、例
えばポリビニルピロリドンを含有する。

水弁、［ジャーナル・オブ・コンドロールド・リリース
Ｊ（Ｊ、　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ）、
１巻、１５−２２頁（１９８４年）は、所望により賦形
剤、例えば乳糖、セルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロースまたはカルボボール９３４を含み得るインシュリ
ンの経鼻投与用粉末製剤を開示している。

ヨーロッパ特許公開第０９４１５７号は、高親水性薬剤
、例えばポリペプチド、多糖類、アミノグリコシド、ベ
ータラクタム抗生物質、核酸等をシクロデキストリン、
好ましくはα−シクロデキストリンと組み合わせて含有
する経鼻、ちつまたは直腸投与用組成物を開示している
。シクロデキストリン類は環状結合Ｄ−グルコビラノー
ス単位で構成され、α−シクロデキストリンは９７２の
分子量を有する前記単位６つを有する。シクロデキスト
リン類は天然包接（タラスレート）化合物である。すな
わち、それらは有機化合物と包接化合物を形成する疎水
性空洞を有する。シクロデキストリン類、特にα−シク
ロデキストリンの費用は、−船釣にそれらの化合物の広
く普及した使用に対する抑止力として考えられる。ヨー
ロッパ特許公開第０９４１５７号における経鼻組成物は
、所望により賦形剤、例えば糖、セルロースまたはセル
ロース誘導体、ポリビニルピロリドン等と組み合わせら
れ得る固体、液体または半固体であり得る。

米国特許第４０１０１２５号および同第４４７６１１６
号は、ある種のデカペプチド類の製法を開示しており、
ＬＨＲＨきっ抗体として前記化合物を特許請求の範囲と
して主張している。経鼻投与を含めてそれらの化合物の
幾つかの異なる投与方法が提案されている。経鼻経路に
好ましいものとしてはＬＨＲＨ類似体の水溶液が述べら
れている。固体担体、例えばポリエチレングリコールま
・　たは乳糖を用い、所望により他の賦形剤、例えば保
存剤、緩衝剤、表面活性剤を含み得る経鼻またはちつ用
散剤または吸入剤の可能性も述べられているが、特性は
一切記述されていない。。

すなわち、前述の出版物を調べた結果、治療有効量のポ
リペプチドを動物に送達しうる経鼻組成物であって、保
存剤を含まない安定した非水性粉末である組成物の要望
されていることが判る。

［発明の概要］ 従って、この発明の目的は、粉末状で、保存剤を含まず
、生物活性ポリペプチドの経鼻投与に適した安定性のあ
る医薬組成物を提供することである。この組成物は治療
有効量の生物活性ポリペプチドを動物組織中に導入する
ことができろ、全身的薬剤送達用経鼻組成物の効力にお
ける重大要素は、薬剤が組成物から厚膜を通って全身循
環系に運搬される速度である。薬剤の溶液は同じ薬剤の
粉末形態よりも鼻粘膜からの吸収が速いものと通常予想
される。その理由は、溶液の方が広い表面積に亙って優
れた分散性を呈し得、薬剤が既に厚膜から全身への運搬
に必要とされる状態であるためである。しかしながら上
述の理由により、水性製剤はポリペプチドの経鼻投与に
関して理想的なものではない。

驚いたことに、生物活性ポリペプチドを高分子量水溶性
多糖類と混合した粉末形態で経鼻投与を行うと、上述の
水溶液または粉末製剤の経鼻投与に関する不利点を克服
できることが判った。さらに驚いたことに、この発明の
粉末組成物からの生物活性ポリペプチドの鼻腔内吸収程
度は、同用量が水溶液に存在する場合よりもかなり優れ
ている（すなわち、優れた生物学的利用能を提供する）
ことが判った。すなわち、有効な治療レベルのポリペプ
チドを全身循環系へ導入するのに必要なポリペプチドの
量は、いずれにしても水溶液の場合と比べて低量で済む
。さらに重要なことには、この発明の鼻腔白粉末製剤を
用いると、水性製剤を用いた場合よりもポリペプチドの
かなり高い全身レベルが達成され得る。化学安定性、従
って貯蔵寿命は固体状態では大きく延長され、微生物学
的保存剤は不必要である。高分子量多糖類は、他の上記
賦形剤のように、浸透圧を生じさせたり、鼻粘膜におけ
る抵抗の付加層を形成するといつを不利点を伴わない。

溶解度限界は存在しないため、単に粉末製剤におけるポ
リペプチドの比率を増やすことにより投与されたポリペ
プチドの血しょう、ａ度を容易に高めることができる。

これは、ポリペプチドの高い血しょう濃度を要する状態
、例えば前立腺癌および特に思春期早発症の処置におい
て重要である。

それらの状態において、溶解度限界故に常用の鼻腔内溶
液製剤の使用による処置に必要な治療レベルの達成はＬ
ＨＲＨ類似体の場合不可能である。

鼻腔的投与されたポリペプチドの優れた吸収性および高
い全身レベルという上記利点を実現しうることに加えて
、この発明の高分子量水溶性多糖類は、治療用量のポリ
ペプチド粉末が正確な秤量および送達に充分な質量を有
している状態の混合物を提供するというさらに別の機能
を果たす。これは低用量の強力なポリペプチドの送達が
要求される場合に重要であり、その経鼻適用は非希釈粉
末として微量の材料の操作を必要とする。

また、この発明の粉末製剤を用いると、水溶液製剤の場
合と比べて生物学的利用能における対象量変動がかなり
減少することが判った。これは粉末製剤の明らかに有利
な長所であり、これとは反対に水性製剤の鼻腔的適用に
よる薬剤の生物学的利用能において見出される広範な変
動は、所定の対象の全身循環系に実際に到達する治療用
量に関する予測可能度の低下をもたらす。

−態様において、この発明は、処置を必要とする動物に
対する生物活性ポリペプチドまたはその医薬的に許容し
うる塩の全身投与用医薬組成物であって、治療有効量の
生物活性ポリペプチドまたはその医薬的に許容しうる塩
と高分子量水溶性多糖類との緊密な混合物を含んで成り
、前記混合物が経鼻投与に適した粉末形態である組成物
に関する。

この発明の好ましい態様は、処置を必要とする動物に対
するＬＨＲＨ類似体の全身投与用医薬組成物であって、
治療有効量のＬＨＲＨ類似体またはその医薬的に許容し
うる塩と高分子量水溶性多糖類との緊密混合物を含んで
成り、混合物が経鼻投与に適した粉末形態である組成物
に関する。

この発明の最も好ましい態様は、ナファレリン、好まし
くはナファレリン酢酸塩の全身投与用医薬組成物に関す
る。

この発明のさらに別の態様は、動物に対する生物活性ポ
リペプチドまたはその医薬的に許容しうる塩の全身投与
方法であって、治療有効量の生物活性ポリペプチドまた
はその医薬的に許容しうる塩と高分子量水溶性多糖類と
の緊密混合物を動物の鼻道と接触させることを含み、前
記混合物が経鼻投与に適した粉末形態である方法に関す
る。

この発明の別の好ましい態様は、治療有効量のＬＨＲＨ
類似体またはその医薬的に許容しうる塩と高分子量水溶
性多糖類との緊密混合物を動物の鼻道と接触させること
を含むＬ）ＩＲＨ類似体の動物に対する全身投与方法で
あって、前記混合物が経鼻投与に適した粉末形態である
方法に関する。

この発明の別の最も好ましい態様は、ナファレリン、好
ましくはナファレリン酢酸塩の全身投与方法に関する。

この発明のさらに別の態様は、処置を必要とする動物に
おける疾也状態の処置を目的とするこの明細書に記載さ
れた組成物の使用に関する。

この発明の好ましい態様は、卵巣嚢腫、思春期早発症、
前立腺過形成および腫よう、婦人科疾患の処置、妊娠中
絶、および受精能力制御、避妊、および発情の抑制また
は中絶におけるＬＨＲＨ類似体を含む上記組成物の使用
に関する。

この発明の別の態様は、上記ポリペプチドまたはその医
薬的に許容しうる塩を水溶性多糖類と混合することを含
む、上記組成物の製造方法に関する。

［発明の詳細な記載および好ましい具体例］この明細書
で使用されている「粉末形態（の）医薬組成物」の語は
、粉末の形状を呈する医薬組成物を包含する。粉末形態
は、好ましくはその少なくとも７５％が１００ミクロン
未満、さらに好ましくは６０ミクロンないし１００ミク
ロンの直径を有する粒子で構成される。この発明を実践
する場合、粉末用量形態における実質的に全ての粒子が
６０ミクロンないし１００ミクロンの直径を有すること
が好ましい。

「経鼻投与」の語は、例えば粉末形態の活性成分の治療
有効量を噴射または別の方法で動物の鼻道中に導入する
ことにより鼻粘膜と接触させ、そこから活性成分を全身
循環系に吸収させることによる、活性成分の全身的投与
形式を示す。

「水溶性多糖類」の語は、水に可溶性であり、経鼻適用
に関して医薬的に許容され得る多糖類を全て包含する。

好ましくは、これらは高分子量多糖類（すなわち、２０
００を越える分子量を有する）である。例としては、デ
キストラン類等が挙げられる。特に好ましい水溶性多糖
類はデキストランＴ７０である。

「デキストラン」の語は、α−Ｄ−グルコピラノシル単
位でのみ構成される多糖類を包含し、それらは分枝程度
および鎖長のみが相異する。それらの材料は市販されて
おり、一般にそれらの平均分子量を示す名称が付けられ
ている。例えば、「デキストランＴ４０」は平均分子量
４００００を有する上記多糖類から成る混合物であり、
「デキストランＴ７０」は平均分子量７００００を有す
る上記多糖類から成る混合物を示す。デキストランＴ７
０は、特にファーマシア・ファイン・ケミカルズ（ピス
キャタウェイ、ニューシャーシー０８８５４、アメリカ
合衆国）から購入され得る。

「医薬的に許容しうる塩」の語は、母体化合物の望まし
い生物活性を保持し、かつ望ましくない毒素作用を一切
示さない塩を包含する。それらの塩類の例としては、無
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸等に
より形成された酸付加塩、並びに有機酸、例えば酢酸、
酒石酸、こＪよく酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン
酸、くえん酸、りんご酸、アスコルビン酸−１安息香酸
、タンニン酸、ハルモン酸、アルギン酸、ナフタレンス
ルホン酸、ナフタレンジスルホン酸等により形成された
塩類がある。

「緊密混合（物）」の語は、生物活性ポリペプチドおよ
び高分子量水溶性多糖類を緊密に混合することにより、
２成分が互いにその中で実質的に均一に分布している状
態を示すものとする。「緊密（な）」の語が使用されて
いても、混合物は必ずしも徹頭徹尾完全に均一であると
は限らないが、混合物の２種の必須成分の相対濃度に関
しである程度の変動を示しうる。

この明細書で使用されている「治療有効（な）」の語は
、所望の薬理効果の達成に有効なポリペプチド血しょう
レベルを与えるポリペプチドの薬剤投与割合および手段
に関して使用される。例えば、特定のＬＨＲＨ類似体に
よる男性におけるテストステロン抑制の達成および維持
に必要とされる血しょうレベルが約１０ｎｇ／ｙｔｔ（
ｌである場合、治療有効用量は、その薬剤について１０
ｎｇ／ｘＱまたはそれ以上の平均面しょうレベルを与え
る用量である。

この明細書で使用されている「動物」の語は、ポリペプ
チド類が有用な薬理作用を呈する動物全てを包含する。

これらの例として、ひと、馬、牛、豚およびひと以外の
霊長動物等が挙げられるが、これらに限定される訳では
ない。この発明のシステムは、ひと、愛玩動物（例、犬
および猫）、酪農用動物種（例、牛、豚および馬）、並
びに動物園で飼われている動物（例、ライオン、虎、霊
長類等）おいて特別の用途を有する。

［生物活性ポリペプチド」の語は、動物に投与されたと
きに有用な薬理活性を呈するポリペプチドを全て包含す
る。この発明の組成物は、大きなポリペプチド、特に１
０００ダルトンまたはそれを越える分子量を有するもの
、例えばＬＨＲＨ類似体の送達に特に有利である。好ま
しいＬＨＲＨ類似体は、約ｌ０００〜約１３００ダルト
ンの範囲の分子量を有するものである。

ポリペプチドの種類の例には、特に蛋白質、酵素、核蛋
白質、糖蛋白質、リボ蛋白質、ホルモン活性ポリペプチ
ド、並びにこれらの分子のアゴニストおよびきっ抗体を
含む合成類似体がある。

この発明での使用に適した蛋白質の種類は多く、例えば
、様々な前駆体蛋白質形態、突然変異蛋白質および他の
類似体を含む、免疫モジュレータ−、リンフ才力イン、
モノカイ（ニ）ン、サイトカイ（ニ）ン、酵素、抗体、
成長促進剤、成長阻害因子、血液蛋白質、ホルモン類、
ワクチン（ウィルス性、細菌性、寄生虫性およびリケッ
チア抗原を含む）、血液凝結因子等がある。

この発明のデリバリ−システムへの組み込みに適したポ
リペプチドの具体例としては、生物活性巨大分子、およ
び突然変異蛋白質およびそれらの他の類似体、例えば、
インターフェロン類（α−１β−１γ−およびそれらの
突然変異蛋白質、例えばβｓｅｒ＋ｖ）、コロニー刺激
因子（１１２，３，０Ｍ１α−１β−１γ−等）、イン
ターロイキン類（■Ｌ−１．ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、
ＩＩ、−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５等）、マク
ロファージ活性化因子、マクロファージペプチド類、Ｂ
細胞因子（Ｂ細胞成長因子等）、Ｔ細胞因子、プロティ
ンＡ、アレルギー抑制因子、サプレッサー因子、細胞傷
害糖蛋白質、免疫細胞傷害剤、免疫毒素、免疫治療性ポ
リペプチド類、リンフォトキシン、腫よう壊死因子（α
−１β−等）、悪液質（力へクチン）、オンコスタチン
（アクチンマイシン）、腫よう阻害因子、形質転換成長
因子（例、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−β）、アルブミン
、アルファー１−抗トリプシン、アポリボ蛋白質−ε、
赤血球強化因子、エリスロボエチン、因子■、因子■（
ｃ）、因子ＩＸ、線維素溶解素、ヘモボエチン−１、腎
臓プラスミノゲン活性化因子、組織プラスミノゲン活性
化因子、ウロキナーゼ、ブローウロキナーゼ、ストレプ
トキナーゼ、リボコルチン、リボモジュリン、マクロコ
ルチン、肺表面活性蛋白質、プロティンＣ１プロテイン
５、Ｃ−反応性蛋白質、レニン阻害剤、コラゲナーゼ阻
害剤、超過酸化物不均化酵素、表皮成長因子、成長ホル
モン、血小板由来成長因子、骨形成成長因子、心房ナト
リウム尿排せつこう進性（ｎａｔｕｒｅｔｉｃ）因子、
オーリフリン、アトリオベプチン、骨形態形成蛋白質、
カルシトニン、カルシトニン前駆体、カルシトニン遺伝
子関連ペプチド、軟骨誘発因子、結合組織活性化蛋白質
、性ホルモン類（卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン
、ひとしゅう毛膜生殖腺刺激ホルモン）、成長ホルモン
放出因子、骨形成蛋白質、インシュリン、プロインシュ
リン、神経成長因子、副甲状腺ホルモンおよび類似体、
副甲状腺ホルモンきっ抗体、レラキシン、セクレチン、
ツマトメデインＣ、インシュリン様成長因子、ソマトス
タチンおよびソマトスタチン類似体、インヒビン、副腎
皮質刺激ホルモン、グルカゴン、バソアクティブ・イン
テステイナル・ポリペプチド、ガストリック・インヒビ
トリー・ペプチド、モチリン、コレシストキニン、すい
臓ポリペプチド、ガストリン放出ペプチド、コルチコト
ロピン放出因子、甲状腺刺激ホルモン、ＨＴＬＶ−１、
■、ＨＴＬＶ−■／ＬＡｖ／ＨＩＶ（ＡＩＤＳウィルス
）、サイトメガロウィルス、Ａ型、Ｂ型および非Ａ／非
Ｂ型肝炎ウィルス、単純性はうじんウィルス−■、単純
性はうじんウィルス−■、マラリア、仮性狂犬病、レト
ロウィルス、ねこ白血病ウィルス、うし白血病ウィルス
、伝染性胃腸炎ウィルス、感染性うし鼻腔気管炎、パラ
インフルエンザ、インフルエンザ、ロータウィルス、Ｒ
Ｓウィルス、水とう帯状ヘルペスウィルス、エプスタイ
ン・バー・ウィルス、百日咳の抗原を含むワクチン抗原
、並びにダラム陰性菌、シュードモナス属菌、内毒素、
破傷風毒素および他の細菌性またはウィルス性または他
の感染性微生物に対するポリクローナルおよびモノクロ
ーナル抗体を含む抗感染性抗体がある。上記巨大分子ポ
リペプチドのリストは、この発明を実施する場合の使用
に適した活性成分のタイプを例示したものに過ぎず、こ
れらに限定される訳ではない。

この発明を実施する場合に好適なポリペプチドの種類に
は、ＬＨＲＨアゴニストおよびきっ抗体、成長ホルモン
放出ホルモンおよびその類似体およびきっ抗体、心房ナ
トリウム尿排せつこう通性ペプチド（または因子）、レ
ニンきっ抗体、副甲状腺ホルモンおよび副甲状腺ホルモ
ンきっ抗体、ソマトスタチンおよびソマトスタチン類似
体、コルチコトロフィン放出因子およびコルチコトロフ
ィン放出因子きっ抗体が含まれる。特に好ましい成長ホ
ルモン放出ホルモン類似体は米国特許第４３２０１１８
号に開示されており、好ましい免疫能増強剤（例、自己
免疫疾患の処置に使用される）は米国特許第４６５９６
９３号に開示されている。

成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）は、視床下部機
能不全に起因する小人症の処置およびまた先天的低身長
の処置において有用である。思春期を遅らせるかまたは
中断すると、それが完全な場合には長管の管端が閉鎖さ
れてそれ以上の身長の増加が止められ、ＧＨＲＨから最
大限の利益を得ることができるため、Ｇ）（ＲＨおよび
ＬＨＲＨアゴニストまたはきっ抗体の組み合わせは、こ
れらの症候群の処置において特に有用である。またＧＨ
ＲＨは、家畜種（例、牛または豚）における成長促進剤
としても有用であり得る。

ＧＨＲＨきっ抗体並びにソマトスタチンおよびその類似
体は、それらのインシュリン節約作用故に有用であり、
糖尿病患者、特に■型または非インシユリン依存性糖尿
病患者において血糖値の良好な制御作用を提供する。夜
に与えた場合、それらは糖尿病患者を悩ます高血糖症り
リーゼである、「トーン（ｄａｗｎ）現象」の抑制また
は予防に有用である。さらにそれらは、糖尿病の合併症
である血管疾患（アテローム性動脈硬化症、網膜症、レ
ノパシー）および二ニーロバシーの進行の予防に有用で
ある。

心房ナトリウム尿排せつこう通性ペプチドまたは因子（
ＡＮＰまたはＡＮＦ）は、うっ血性心疾患の処置、並び
にレニン依存性腎血管性高血圧症における血圧およびア
ルドステロンの低減化に有用である。レニンきっ抗体も
また後者の状態の処置に有用である。

副甲状腺ホルモン（Ｐ　Ｔ　Ｒ）は、低用量で特に１゜
２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と組み合わせると、骨
におけるオステオポローシス性変形、腎疾患またはコル
チコイド療法に起因するオステオポローシス、老人性オ
ステオポローシスおよび長い非活動状態またはベツド療
養に伴うオステオポローシス性変形の阻止または回復に
有用である。カルシトニンもまたオステオポローシスの
処置およびベージェット病の治療に有用であり得る。Ｐ
ＴＨきっ抗体は、オステオポローシス並びに上皮小体機
能こう進症および悪性腫ように関連した高カルシウム血
症の処置に有用であり得る。

ソマトスタチン（テトラデカペプチド）およびそのアゴ
ニスト類似体は、外分泌および内分泌の両方の非常に広
い範囲の分泌を抑制し、また胃腸運動性および栄養分摂
取に作用する能力を有する［モロ−およびドフディ、「
ライフ・サイエンシーズ」（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ
ｓ）、第４０巻、４１９−４３７頁（１９８７年）参照
］。それらの用途はこれらの阻害活性に由来する［ラン
パーツにより［アクタ・エンドクリノロシカｊ（Ａｃｔ
ａ　　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｉｃａ）、補遺、２７
６巻、４１−５５頁（１９８６年）に概説されているコ
。例として、末端巨大症の処置、インシュリン節約作用
、糖尿病の長期合併症の処置および様々な内分泌性腫よ
うの処置が挙げられる。

コルチコトロフィン放出因子（ＣＲＦ）は、視床下部起
点の副腎機能不全の処置に有用である。ＣＲＦきっ抗体
は、アジラン病およびクッシング症候群の処置並びにス
トレスおよびその結果である症状、例えば輸送熱（うし
呼吸器系症候群）または潰ようの改善、およびストレス
誘発性免疫抑制の軽減に有用であり得る。

特に好ましい種類のポリペプチド類はＬＨＲＨアゴニス
トおよびきっ抗体である。便宜上、ＬＨＲＨアゴニスト
およびきっ抗体類似体の種類に含まれる様々なノナ−お
よびデカペプチド類を記載および命名する場合、生化学
命名法に関するＩＵＰＡ（、−Ｉ　ＵＢ委員会により［
［バイオケミストリー　Ｊ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、１１１１７２６（１９７２年）］推奨され、ペプ
チド技術分野で一般的に認められている個々のアミノ酸
に対する慣用省略形を使用する。この明細書で使用され
ている省略形は、特記しない限りＬ−アミノ酸を表すも
のとし、ペプチド配列は全て、−船釣に認められた慣用
法に従いＮ−末端酸を左に示し、Ｃ−末端酸を右に示す
ことにより記載されている。すなわち、「ナファレリン
」は、Ｌ−ピログルタミル−し−ヒスチジル−Ｌ−）リ
ブトフィルーし一セリルーし一チロシルーＤ−３−（２
−ナフチル）アラニル−Ｌ−ロイシル−し−アルギニル
−し−プロリル−グリシンアミドの非商標名ＵＳＡＮで
ある。

ある種の他の省略形も、この発明において有利に混和さ
れる多くのＬＨＲＨ類似体の記載に使用される。これら
のＬ　ＨＲＨ類似体は、天然では存在しないアミノ酸に
よる天然Ｌ　ＨＲＨペプチド中のアミノ酸の置換を包含
する。これらの中で特に常用されるものは次のものであ
る。

アミノ酸残基　　　　　　　　資略診 ３−（２−ナフチル）−アラニル　Ｎａ１（２）３−（
ｐ−フルオロフェニル）− アラニル　　　　　　　　　　　ｐＦ−Ｐｈｅ３−（ｐ
−クロロフェニル）− アラニル　　　　　　　　　　　ｐｃＩ−Ｐｈｅ３−（
３−ピリジル）−アラニル　Ｐａｌ（３）Ｎ、Ｎ’−グ
アニジノ＝（ジメチ　　Ｄ　ｆｆ１ｈ、またはル）−ホ
モアルギニル　　　　　ｈＡｒｇ（Ｍｅ）ｔＮ、Ｎ’−
グアニジノ−（ジエチ　　Ｄ　ｅｈ、またはル）−ホモ
アルギニル　　　　　ｈＡｒｇ（Ｅｔ）ｔＮ、Ｎ’−グ
アニジノ−（ジブ口　　Ｄ　ｐｈ、またはビル）−ホモ
アルギニル　　　　ｈＡ　ｒｇ（Ｐ　ｒ）ｔＮ、Ｎ’−
グアニジノ＝（ジイソ　　Ｄ＋ｈ、またはプロピル）−
ホモアルギニル　　ｈＡ　ｒｇ（ｉＰ　ｒ）ｚＮ、Ｎ’
−グアニジノ−（ジヘキ　Ｄ　ｈｈ、またはｈＡシル）
−ホモアルギニル　　　　ｒｇ（ヘキシル）。

Ｎ、Ｎ’−グアニジノ−（エタノ　　Ｅｈａ、または）
−ホモアルギニル　　　　　　ｈＡｒｇ（ＣＨｔ）ｔＮ
、Ｎ’−グアニジノ−（プロパ　Ｐ　ｈａ、または））
−ホモアルギニル　　　　　ｈＡ　ｒｇ（ＣＨｅ）＋Ｎ
、Ｎ’−グアニジノービス＝（８ｔｈ、または２．２．
２−　トリフルオロエチル）　　　ｈＡｒｇ（ＣＨｔＣ
ホモアルギニル　　　　　　　　Ｆ３）。

Ｎ−グアニジノ−（エチル）　−Ｍｅｈ、またはホモア
ルギニル　　　　　　　　ｈＡ　ｒｇ（Ｅ　ｔ）Ｎ−グ
アニジノ−（プロピル）　　　Ｐｒｈ、またはｈ−ホモ
アルギニル　　　　　　　Ａｒｇ（プロピル）Ｎ−グア
ニジノ＝（イソプロピ　　Ｉ　ｐｈ、またはル）−ホモ
アルギニル　　　　　ｈＡｒｇ（ｉＰｒ）ｔＮ−グアニ
ジノ−（ブチル）−Ｍｂｈ、またはホモアルギニル　　
　　　　　　ｈＡ　ｒｇ（Ｂ　ｕ）Ｎ、Ｎ’−グアニジ
ノ−（ジシク　　Ｄｃｈ、またはｈＡｒｇロヘキシル）
−ホモアルギニル　（シクロヘキシル）。

Ｎ−グアニジノ−（ヘプチル）　　　Ｈｈａ、またはｈ
−ホモアルギニル　　　　　　　Ａ　ｒｇ（ヘプチル）
Ｎ−グアニジノ−（エチル）　　　　Ｍｅａ、またはア
ルギニル　　　　　　　　　　Ａ　ｒｇ（Ｅ　ｔ）Ｎ、
Ｎ’−グアニジノ−（ジイソ　　Ｄｉａ、またはプロピ
ル）−アルギニル　　　　　Ａ　ｒｇ（ｉ　Ｐ　ｒ）ｔ
Ｎ、Ｎ’−グアニジノ−（ジシク　Ｄｃａ、またはＡｒ
ｇ（シロヘキシル）−アルギニル　　　りロヘキシル）
。

３−（３−ピペリジル）−アラニル　３−Ｐｉａ３−（
４−ピペリジル）−アラニル　４−Ｐｉａ３−（（Ｎ８
−メチル）ピペリド −４−イル）−アラニル　　　　Ｍｐａ３−　（（Ｎ　
’−ペンチル）ピペリド−４−イル）−アラニル　　　
　　Ｐｐａ３−　（（Ｎ　’−ベンジル）ピペリド−４
−イル）−アラニル　　　　ＢｐａＮＥ−ニコチニル−
Ｄ−リジル　Ｌ　ｙｓ（Ｎ　１ｃ）Ｎ’−（３−ピリジ
ル）アセチル　Ｌｙｓ（ビリジルーローリジル　　　　
　　　　　アセチル）３−（２，４，６−ドリメチル フェニル）アラニル　　　　　　Ｔｍｐ２．２−ジフェ
ニルグリシル　　Ｉ）ｐｇさらに便宜上、Ｌ）ＩＲＨの
アミノ酸配列を、（ピが他のアミノ酸残基または他の部
分により置換されたノナ−およびデカペプチド類は、置
換の性質を示し、場所を上付は数字で明示し、次に母体
としてのＬＨＲＨを記すことにより省略化される。

すなわち、例えば、配列、 （ピロ）Ｇ　ｌｕ　−Ｄ　−ｐ　−Ｆ　−Ｐｈｅ　−Ｔ
ｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙ６　　　７　　　８　　　９　
　　　ＩＱ（ただし、６位のＧｌｙはＤ−ＦＤｅｈによ
り置換され、２位のＨｉｓはＤ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅにより
置換されている）は、［Ｄ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ２、Ｄ−Ｆ
Ｄｅｈ８］ＬＨＲＨと表され、配列、 Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｄ　−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｓ
ｅｔ　−Ｄｅｈ’、Ｐｒｏ’−ＮＨＥｔｌＬＨＲＨと表
される。これらは単に説明を目的としてここに記載した
に過ぎない。

ＬＨＲＨ類似体は、天然ＬＨＲＨの構造上関連したノナ
−およびデカペプチド類似体の大きな群を包含する。そ
れらは全て、約１ｏｏｏ、−：１３゜Ｏの分子量を有す
る水溶性極性分子である。天然ＬＨＲＨペプチド（ピロ
）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−Ｇ　
ｌｙ　−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ　−Ｐ　ｒｏ　−Ｇ　ｌｙ　
−ＮＨ２は脳の視床下部領域で産生され、下垂体前葉に
作用して黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホル
モン（Ｆ　Ｓ　Ｈ）を放出させ、他方、生殖腺に作用し
てステロイドホルモンの合成を刺激し、配偶子成熟を刺
激することにより、動物の生殖サイクルを制御する。そ
のためＬＨＲＨのはく動性放出は動物における生殖周期
を制御する。さらに、ＬＨＲＨは、胎盤でのじゅう毛膜
ゴナドトロピン放出において、直接ラットの生殖腺およ
び乳癌細胞に対して作用する。

すなわち、この発明の医薬組成物は、ひとおよび他の動
物における多種多様な治療適用法で使用され得る。特に
好ましいポリペプチド類、ＬＨＲＨ類似体、特にナファ
レリン酢酸塩の場合、これらの適用例としては、避妊、
生殖能力抑制、発情の抑制または中断、卵巣シスト、思
春期早発症、前立腺過形成および腫よう、婦人科疾患の
処置並びに妊娠中絶が挙げられるが、それらに限定され
る訳ではない。様々な種類におけるＬ　ｔ（ＲＩ（類似
体の特定用途に関する知識は急速に増加している。

この発明の一目的は、特定の治療適用に限定されること
のない、ＬＨＲＨ類似体の実用的な送達手段を提供する
ことである。しかしながら、この発明が特に有利であり
得る特定用途には、犬、猫、牛、馬、動物園で飼われて
いる動物等における生殖能力の制御が含まれる。ＬＨＲ
Ｈ類似体の他の可能な治療用途の概略については、［エ
ンドクライン・レビューズＪ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　　
Ｒｅｖｉｅｗｓ）、第。７巻、１号、＋１５−１２４頁
参照。

ＬＨＲＨのアゴニスト類似体は、２つの作用機構により
生殖能力の制御に有用である。低用量のＬ　ＨＲＨ類似
体は***を刺激し得、視床下部および***に起因する不
妊症の処置に有用である。さらに、それらは生殖腺機能
低下状態および陰萎に使用され得、また雄における***
形成およびアンドロゲン生成を刺激しうる。

逆説的に、高い効力および永続性のあるＬＩＩＲＨアゴ
ニスト類似体（およびＬ　ＨＲＨ自体）を高用量で用い
ると、雌における***をブロックし、雄における***形
成を抑制するという反対の作用が生じる。生殖腺由来の
性ステロイドの正常循環レベルの抑制はこれらの作用に
関連しており、雄および雌における補助器官重量の減少
の原因となる。

家畜の場合この逆説的作用は、フィードロット状況にお
ける体重増加を促し、妊娠中の動物において流産を刺激
し、さらに一般に化学不妊剤として作用する。ＬＨＲＨ
アゴニスト、特にナファレリン、ＬＨＲＨアゴニストの
製造方法およびそれらのＬＨＲＨアゴニストの使用方法
は、米国特許第４２３４５７１号に開示されている。Ｌ
ＨＲＨアゴニストの逆説的な高用量作用の充分な（ただ
し、完全なものではない）リストもその中に記載されて
いる。

ＬＨＲＨアゴニストに関する天然ＬＨＲＨ分子の最も重
要な修飾は、゛６位残基をＧｌｙからＤ−アミノ酸、例
えばＤ−Ａｌａ、　Ｄ−Ｌｅｕ％Ｄ−ＰｈｅまたはＤ　
−Ｔ　ｒｐに変換することにより行なわれる。

きっ抗滑性は、天然２位Ｈｉｓアミノ酸残基をＤ−アミ
ノ酸残基と置換することにより最善の状態で実現され得
る。これらの類似体はＬＨＲＨと比べて高い活性を示す
。

６位の修飾に加えて、次の修飾を行うことにより高いア
ゴニスト活性が達成され得る。すなわち、１０位を修飾
してアルキル−、シクロアルキル−またはフルオロアル
キル−アミンのようなノナペプチドを形成、またはＧｌ
ｙ　　ＮＨｚをα−アザグリシンアミドと置換、７位の
ロイシンをＮ−メチル−ロイシンと置換、３位のトリプ
トファンを３−（１−ナフチル）−Ｌ−アラニンと置換
、５位のチロシン残基をフェニルアラニンまたは３−（
１−ペンタフルオロフェニル）−Ｌ−アラニンと置換、
並びに２個またはそれ以上の炭素環（またはベルヒドロ
アリール）または高級アルキル置換されたフェニル（ま
たはシクロヘキシル）環を含む非天然Ｄ−アミノ酸残基
の６位置換。

この明細書において特に興味深いＬＨＲＨアゴニスト化
合物は、天然ＬＨＲＨ材料の６位が、親油性炭素環残基
を含む特定の非天然Ｄ−アミノ残基、特に２個またはそ
れ以上の高級アルキル置換炭素環アリール（またはベル
ヒドロアリール）環またはフェニル（またはシクロヘキ
シル）環を含む残基により置換されている最後に挙げた
群に属するものである。これらの特定ポリペプチド類は
、米国特許第４２３４５７１号の対象であり、そこに記
載された手順に従い製造される。その出願内容をこの発
明中張も興味深い合成ノナペプチドおよびデカペプチド
の詳しい記述に引用する。これらの化合物の式、命名法
および合成方法がその中に詳述されている。米国特許第
４２３４５７１号に記載された化合物は、この発明のデ
リバリ−システムへの組込みに好適な合成ＬＨＲＨ類似
体である。

さらに詳しくは、この発明において特に興味深いＬＨＲ
Ｈポリペプチドアゴニストは、式％式％ ［式中、 ■は、トリプトフィル、フェニルアラニルまたは３−（
１−ナフチル）−し−アラニルであり、Ｗは、チロシル
、フェニルアラニルまたは３−（ペンタフルオロフェニ
ル）−し−アラニルであり、Ｘは、Ｄ−アミノ酸残基 −ＮＨ−ＣＨ−Ｃ− Ｈｔ （式中、Ｒは、 （ａ）３個またはそれ以上の直鎖低級アルキル基により
置換されたナフチル、アントリル、フルオレニル、フェ
ナントリル、ビフェニル、ベンズヒドリルおよびフェニ
ルから成る群から選ばれる炭素環式アリール含有基、ま
たは （ｂ）３個またはそれ以上の直鎖低級アルキル基により
置換されたシクロヘキシル；ベルヒドロナフチル、ベル
ヒドロビフェニリル、ベルヒドロ−２，２−ジフェニル
メチルおよびアダマンチルから成る群から選ばれる飽和
炭素環式基 である）であり、 Ｙは、ロイシル、イソロイシル、ノルロイシルまたはＮ
−メチルロイシルであり、 Ｚは、グリシンアミドまたは−ＮＨＲ＋（式中、Ｒ９は
低級アルキル、シクロアルキル、フルオロ低級アルキル
または　　　　　Ｏ −ＮＨ−Ｃ−Ｎ）Ｉ−Ｒ２ であり、Ｒ１は水素または低級アルキルであるコで示さ
れるノナペプチドおよびデカペプチド並びにそれらの医
薬的に許容しうる塩類を包含する。

この発明の最も好ましいＬＨＲＨ−活性合成ノナおよび
デカペプチドアゴニストは、式（１）［ただし、Ｘは３
−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニルまたは３−（２，４
，６−ドリメチルフエニル）−Ｄ−たはグリシンアミド
、■はトリプトフィルまたはフェニルアラニル、Ｗはチ
ロシル、およびＹはロイシルまたはＮ−メチル−ロイシ
ルである］で示される化合物である。

ＬＨＲＨ類似体の合成は、総括的に「エンドクライン・
レビューズＪ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　　Ｒｅｖｉｅｗｓ
）、７巻、４４−６６頁（１９８６年）に開示されてい
る。

この発明での使用に特に好ましいＬＨＲＨアゴニストは
、天然ＬＨＲＨの類似体およびそれらの医薬的に許容し
うる塩類であり、それらは天然または合成り一アミノ酸
との置換により６位残基が修飾されたものである。これ
らの式および非商標ＵＳＡＮ名のリストには下記のもの
が含まれる。

ＬＨＲＨ類似体の式　　　　　　　　非商標ＵＳＡＮ名
り−アラニン］ＬＨＲＨデフアレリン −１０−アザグリシンアミド］ＬＨＲＩ（）［Ｄ−Ｔｒ
Ｐ］’ＬＨＲｔｌ。

（６−Ｄ−）リプトファンＬＨＲＨ）　　　　）リプト
レリン［Ｄ−Ｔｒｐ８．　Ｎ−ＭｅＬｅｕ’　、　Ｐｒ
ｏ９−ＮＨＥｔ］　ＬＨＲＨ。

（６−Ｄ−トリプトファン−７−（Ｎ−メチル−Ｌ−ロ
イシン）−９−（Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド）−
１０−デスグリシンアミドＬＨＲＨ）　　　　　　　　
　　　　　　ルトレリン［Ｄ−Ｔｒｐ８．　Ｐｒｏ”−
ＮｌｌＥｔｌＬＩＩＲＨ。

（６−Ｄ−トリプトファン−９−（Ｎ−エチル−し−プ
ロリンアミド）− １０−デスグリシンアミドＬＩＩＲ１１）ＣＤ−Ｌｅｕ
’、Ｐｒｏ’−！１ＨＥｔｌＬｔｌＲｔｌ。

（６−Ｄ−ロイシン−９−（Ｎ−エチル−Ｌ−プロリン
アミド）−１０−デスク １）ノンアミドＬＨＲＩＩ）　　　　　　　ロイプロレ
リン（ルブロリド） ［Ｄ−３ｅｒ（ｔＢｕ）’　、　Ｐｒｏ”−ＮＨＥＬ］
ＬＩＩＲＨ。

（６−［０−（１，１−ジメチルエチル）−Ｄ−セリン
］−９−（Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド）−１０−
デスグリシン アミドＬＩＩＲＨ）　　　　　　　　　　　ブセレリン
［Ｄ−３ｅｒ（ｔＢｕ）　’　、アザＧｌｙ”］ＬＨＲ
Ｈ。

（６−［０−０，１−ジメチルエチル）−Ｄ−セリン］
−１０−アザグリシンア ミドＬＩＩＲＨ）　　　　　　　　　　　　ゴセレリン
および ［叶旧５（Ｂｚｌ）’　、　Ｐｒｏ’−ＮＩＩＥｔ］Ｌ
ＨＲＩＩ。

（６−０−（フェニルメチル）−Ｄ−ピロリンアミド）
−１０−デスグリシ ンアミドＬＨＲ）Ｉ）　　　　　　　　　　ヒストレリ
ン。

これらのＬＨＲＨ類似体の中で特に好ましいものは、ナ
ファレリンまたはその医薬的に許容しうる塩である６好
ましい塩は酢酸塩である。

きっ抗体と呼ばれるＬＨＲＨ類似体の群も存在する。こ
れらのポリペプチドは、天然ＬＨＲＨと比べて低用量レ
ベルで内在性Ｌ　Ｉ−Ｉ　ＲＨの作用を阻止する。それ
らの化合物はこの発明の範囲内に含まれるものとする。

特に強力なＬＨＲＨきっ抗体は、米国特許第４４８１１
９０号、同第４５８１１６９号および同第４６６７０１
４号に記載されている。

さらに詳しくは、この発明において特に興味深いＬＨＲ
Ｈポリペプチドきっ抗体は、式％式％（１） 〔式中、 Ａは、Ｌ−ピログルタミル、Ｄ−ピログルタミル、Ｎ−
アシル−Ｄ、Ｌ−トリプトファニル、Ｎ−アシル−グリ
シル、Ｎ−Ａｃ−ｐ、Ｌ−Δ３．′−プロリル、Ｎ−Ａ
ｃ−Ｄ、Ｌ−プロリル、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−アルキルプロリ
ル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−フェニルアラニル、Ｎ−Ａｃ−
Ｄ、Ｌ−ｐ−クロロフェニルアラニル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、
Ｌ−セリル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌｈレオニル、Ｎ−Ａｃ−
Ｄ、Ｌ−アラニル、３−（ｌ−ナフチル）−Ｄ、Ｌ−ア
ラニル、３−（２−ナフチル）−Ｄ、Ｌ−アラニル、３
−（２゜４．６−ドリメチルフエニル）−Ｄ、Ｌ−アラ
ニル、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｄ、
Ｌ−−アラニル、３−（９−アントリル）−Ｄ、Ｌ−ア
ラニル、３−（２−フルオレニル）−Ｄ、Ｌ−アラニル
および３−（Ｈｅｔ）−Ｄ、Ｌ−アラニル［ただし、Ｈ
ｅｔは、 （式中、Ａ”およびＡｏは独立して、水素、低級アルキ
ル、塩素および臭素から成る群から選択され、Ｇは、酸
素、窒素および硫黄から成る群から選択される）から選
択された基を含む複索環アリールである］から成る群か
ら選ばれたアミノアシル残基であり、 Ｂは、Ｄ−フェニルアラニル、ｐ−ｐ−ｃｌ−フェニル
アラニル、Ｄ−１）−Ｆ−フェニルアラニル、ｐ−ｐ−
ニトロフェニルアラニル、３−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−Ｄ−アラニル、２．２−ジフェニルグ
リシン、Ｄ−α−メチル−ｐ−ＣＩ−フェニルアラニン
および３−（２，４，６−ドリメチルフエニル）−Ｄ−
アラニルから成る群から選ばれたアミノアシル残基であ
り、 Ｃは、Ｌ−トリプトファニル、Ｄ−）リブトファニル、
Ｄ−フェニルアラニル、Ｄ−Ｍｅｓフェニルアラニル、
３−（２−ピリジル）−Ｄ−アラニル、３−（３−ピリ
ジル）−Ｄ−アラニル、３−（４−ピリジル）−Ｄ−ア
ラニル、３−（１−ナフチル）−Ｄ−アラニルおよび３
−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニルから成る群から選ば
れたアミノアシル残基であり、 Ｄは、Ｌ−セリルおよびＤ−アラニルから成る群から選
ばれたアミノアシル残基であり、Ｅは、Ｌ−フェニルア
ラニルおよびＬ−チロシルから成る群から選ばれたアミ
ノアシル残基であり、 Ｆは、下記構造式 ％式％ ［式中、 ｎは、１〜５であり、 Ｒ３は、１〜１２個の炭素原子を有するアルキル、−Ｎ
ＲＲ，、ただしＲは水素または１〜４個の炭素原子を有
するアルキル、Ｒ３は１−１２個の炭素原子を有するア
ルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、　（Ｃ
Ｈｔ）ｎ−モルホリノまたは−（ＣＨｔ）ｎＮ（ＲＪｔ
、ただしれは１〜５およびＲ４は低級アルキルであり、 Ｒ２は、水素もしくはＲ３であるか、またはＲ１および
Ｒ１は、下記構造式 （式中、ｎは１〜７、Ａは水素、１〜６個の炭素原子を
有するアルキルまたはシクロアルキル、およびＸはハロ
またはＡである） により表される環を形成する］、またはｂ） ［式中、 Ｒ６は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、ベンジ
ル、フェニルエチル、シクロアキル、シクロペンチル、
並びにＲ８、Ｒ７およびＲｓは水素または１〜４個の炭
素原子を有するアルキル、並びにｎは２−５の整数であ
るコ、またはＣ）式 （式中、Ｒ，は、水素、１−１２個の炭素原子を有する
アルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである
） により表される基から成る群°から選ばれたアミノアシ
ル残基であり、 Ｇは、し−ロイシル、し−ノルロイシルおよびし一ノル
バリルから成る群から選ばれたアミノアシル残基であり
、 Ｈは、Ｄ−アラニンアミド、Ｄ−ロイシンアミド、グリ
シンアミドまたは−Ｎ　ＨＲｓ　（式中、Ｒ１は、低級
アルキル、シクロアルキル、フルオロ低級アルキルであ
る）、またはＮ　ＨＣＯＮ　Ｈ−Ｒｌｏ　（式中、Ｒ１
゜は水素または低級アルキルである）である〕 で示される化合物およびそれらの医薬的に許容し得ろ塩
類を含む。

これらの引用文献には、特にこの発明において有用な好
ましいＬＨＲＨきっ抗体の幾つかが記載されており、例
えば次の通りである。

［Ｎ−Ａｃ−Δ’−Ｐｒｏ’、Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ２、Ｄ
−Ｔｒ　ｐ　３′’、ＮＭｅＬｅｕ’］ＬＨＲＨ。

［Ｎ−Ａｃ−Δ’−Ｐｒｏ’、Ｄ　−ｐｒｙ’−Ｐｈｅ
″、Ｄ−Ｎａｌ（２）３°８］ＬＨＲＨ。

［Ｎ−Ａｃ−Ｐｒｏ’、Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ２、Ｄ−Ｎａ
ｌ（２）３°８コＬ　Ｈｒ（Ｈｌ ［Ｎ−Ａｃ−Ａｌａ’、Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ２、Ｄ−Ｔｒ
ｐ’°８］ＨＲＨ１ ［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｔｒｐ’、Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ’、Ｄ
−Ｔｒｌ）３．Ｄ−Ｐｈｅ’、Ｄ−Ａｌａ”］ＬＨＲＨ
１［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｔｒｐ’、Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ’、
Ｄ−Ｔｒｐ’、Ｄ−Ａｒｇ＠、Ｄ−Ａｌａ１０］ＬＨＲ
Ｈ１′［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ’、Ｄ−ｐｃｉ
−Ｐｈｅ”。

Ｄ−Ｔｒｐ３．Ｄ−Ａｒｇ’、Ｄ−Ａｌａ”］ＬＨＲＨ
。

［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、Ｄ　−ｐＦ−Ｐｈｅ
２、Ｄ−Ｔｒｐ’、Ｄ−Ａｒｇ”］ＬＨＲＨ。

［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、Ｄ　−ｐＦ−Ｐｈｅ
″、Ｄ−Ｔｒｐ’、ｏｃｌ−Ｐｈｅ’、Ｄ−Ａｒｇ”コ
ＬＨＲＨ。

［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐＢｒ−Ｐｈｅ’、Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈ
ｅ”。

Ｄ−Ｔｒｐ’、Ｄ−Ａｒｇ＠、Ｄ−Ａｌａ”］ＬＨＲＨ
。

［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ
２、Ｄ−Ｔｒｐ’、Ｄ−Ａｒｇ２、Ｄ−Ａｌａ”］ＬＨ
ＲＨ１［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、Ｄ−ｐｃｉ−
Ｐｈｅ２、Ｄ−Ｐａｌ（３）’、Ｄ−Ａｒｇ２、Ｄ−Ａ
ｌａ”］ＬＨＲＨ。

［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、Ｄ−ｐｃｔ−Ｐｈｅ
″、Ｄ−Ｐａｌ（３）２、Ｄ−Ａｒｇ２、Ｄ−Ｔｒｐ７
．Ｄ−Ａｌａ”］ＬＨＲＨ。

ＣＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、Ｄ−ｐｃｔ−Ｐｈｅ
’、Ｄ−Ｐａｌ（３）３．Ｄ−Ａｒｇ’、Ｄ　−ｒ　ｌ
ｅ’、Ｄ−Ａｌａ”］ＬＩＩＲＨ。

［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、Ｄ−ｏＭｅ、ｐｃＩ
−Ｐｈｅ２、Ｄ−Ｔｒｐ″、Ａｒｇ’、Ｄ−Ｔｙｒ’、
Ｄ−Ａｌａ”］ＬＨＲＩ−１、 ［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、Ｄ−ｏＭｅ、ｐｃｔ
−Ｐｈｅ″、Ｄ−Ｐａｌ（３）３．Ｄ−Ａｒｇ’、Ｎ−
１ＰｒＬｙｓ’、ＤＡ　ｌ　ａ　”　］　Ｌ　ＨＲＨｓ ［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ
２、Ｄ−Ｔｒｐ’、Ｄ−Ｄｅｈ’、Ｄ−Ａｌａ”］ＬＨ
ＲＨ（デチレリックス）、 ［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、Ｄ　−ｐＦ−Ｐｈｅ
’、Ｄ−Ｔｒｐ３．Ｄ−Ｄｅｈ６．Ｄ−Ａｌａ”］ＬＨ
ＲＨ。

［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ
２、Ｄ−Ｔｒｐ３．Ｄ−ｒ；’−Ｄｅｈ＠、Ｄ−Ａｌａ
１０］ＬＨＲＨ１および ［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ
’、Ｄ−Ｔｒｐ３．Ｄ−Ｄｅｈ６．アザ−Ｇ　ｌｙ”］
　Ｌ　Ｈｎ　Ｉ−Ｌさらに好ましいＬ　ＨＲＨきっ抗体
は、ヨーロッパ特許出願第８８３００９２７．６号に開
示されたものである。

それらの好ましいきっ抗体は、下記の式で示される化合
物またはその医薬的に許容しうる塩である。すなわち、 Ａ−Ｂ−Ｃ−９ｅｒ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｊ＋　
　２　３　４　　５　６　７　８　９　１０〔式中、 Ａは、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−Δ３．４−プロリル、Ｎ−Ａ
ｃ−Ｄ、Ｌ−プロリル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−フェニルア
ラニル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ　　ｆ）−クロロフェニルア
ラニル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−１）−フルオロフェニルア
ラニル、Ｎ−Ａｃ−３−（１−ナフチル）−り、Ｌ−ア
ラニル、Ｎ−Ａｃ−３−（２−ナフチル）−Ｄ、Ｌ−ア
ラニルおよびＮ−Ａｃ−３−（２，４゜６−ドリメチル
フエニル）−Ｄ、Ｌ−アラニルのＤ−またはし−異性体
から成る群から選ばれたアミノアシル残基であり、 Ｂは、Ｄ−フェニルアラニル、Ｄ−ｐ−クロロフェニル
アラニル、Ｉ）−１）−フルオロフェニルアラニル、Ｄ
−ｐ−ニトロフェニルアラニル、２，２−ジフェニルグ
リシル、Ｄ−α−メチル−ｐ−クロロフェニルアラニル
および３−（２−ナフチル）−〇−アラニルから成る群
から選ばれたアミノアシル残基であり、 Ｃは、Ｄ−トリプトファニル、Ｄ−フェニルアラニル、
３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニルおよび３−（２−
ナフチル）−Ｄ−アラニルから成る群から選ばれたアミ
ノアシル残基であり、Ｄは、Ｌ−フェニルアラニル、Ｌ
−チロシル、および３−（３−ピリジル）−アラニル、
アルギニルから成る群から選ばれたアミノアシル残基ま
たはＧであり、 Ｅは、３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル、３−（３
−ピリノル）−Ｄ−アラニル、Ｄ−チロシル、Ｄ−トリ
プトファニル、Ｄ−二コチニルーリジル、ピリジルアセ
チル−リジル、Ｄ−Ｇｌｕ（ＡＡ）またはＧであり、 Ｆは、Ｌ−ロイシル、Ｌ−ノルロイシル、Ｌ−フェニル
アラニル、Ｌ−トリプトファニルおよび３−（２−ナフ
チル）−Ｌ−アラニルから成る群から選ばれたアミノア
シル残基であり、 Ｇは、下記構造式 ％式％ ［式中、 ｉは、１〜５であり、 Ｒ′は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはフ
ルオロアルキルであり、 Ｒ′は、水素もしくはＲ１であるか、またはＲ１−ＨＮ
−Ｃ＝ＮＲ″は、下記構造式 （式中、ｍは１〜４、Ａは水素または１〜６個の炭素原
子を有するアルキル、およびＸはハロまたはＡである） で示される環である］、および （ｂ） （式中、Ｒ３は水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである） により表される基から成る群から選ばれたアミノアシル
残基であり、 Ｊは、Ｄ−アラニンアミド、Ｄ−ロイシンアミド、グリ
シンアミドまたは−ＮＨＲ’（式中、Ｒ４は低級アルキ
ルまたはＮ　Ｉ−Ｉ　ＣＯＮ　Ｈｔである）である］。

これらの中で、この発明の製剤への組み入れ１９特に好
ましいＬ　ＨＲＨきっ抗体は、下記の化合物である。

Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｔ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−
Ｌｅｕ　−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−
Ｌｅｕ　−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｔ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−９ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−
Ｌｅｕ　−Ｍｂｈ　−Ｐ　ｒｏ　−Ｄ　−Ａ　ＩａＮ　
Ｈｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（
３）−Ｌｅｕ　−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｄｅ
ｈ−Ｐｒｏ　−Ｄ　−Ａ　ｌａＮ　Ｈ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｂ
ｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｚ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）　−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ−Ｄ　−Ｔｒｐ　−Ｌ
ｅｕ−Ｍｂｈ　−Ｐｒｏ　−Ｄ　−Ａ　ｌａＮ　Ｔ−１
２、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｔ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−
Ｐｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ　−Ａ　１ａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｄｅｈ−Ｌｅｕ−Ｄｅ
ｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃＩ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｂｈ−Ｌｅｕ−Ｍｂ
ｈ−Ｐｒｏ−Ｄ　−Ａ　１ａＮＨ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）　−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｂｔｈ−Ｌｅｕ−Ｂ
ｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡＩａＮＨｚ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈａ−Ｌｅｕ−Ｐｈ
ａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ＝Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｔ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｄｅｈ−Ｌｅｕ
−ＤｅｈＰ　ｒｏ　　Ｄ　　　ＡｌａＮＨｘ、 Ｎ−Ａｅ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−９ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｂｈ−Ｌｅｕ
−Ｍｂｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）　　Ｄ　　ｐｃｔ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｐａｌ（３）−９ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｂｔｈ−Ｌ
ｅｕ−１’３ｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−Ｄ
−１’ａｌ（３）　−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ　−Ｄ　−Ｐｈａ
　−Ｌｅｕ　−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＩ−１ｔ
、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−Ｄ
−’ｒｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｄ
ｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｚ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｔ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｂｔ
ｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＩ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）　−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ−Ａｒｇ　−Ｄ−Ｔｒｐ　−Ｌｅ
ｕ−Ｍｂｈ　−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｔ−Ｐｈｅ−Ｄ
−’ｒｒｐ−９ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｐ
ｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＩ−Ｌ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｔ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−
Ｌｅｕ　−８ｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−
Ｌｅｕ　−Ｍｂｈ−Ｐ　ｒｏ−Ｄ　−Ａ　１ａＮＨ２、
Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃＩ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−９ｅｔ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−
Ｌｅｕ　−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｚ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）　−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐａｌ（３）
−Ｌｅｕ　−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）　−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｄ
ｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ　−Ａ　１ａＮＨ！、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｂｔ
ｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＩ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｓｅｔ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｍｂ
ｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃＩ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−６ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔ’ｙｒ−Ｌｅｕ−Ｐ
ｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−９ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ
−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃＩ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）　−９ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅ
ｕ−Ｍｂｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｚ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｔ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ
−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）　−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｐａｌ（３）−８ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅ
ｕ−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ｄｅｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｄｅ
ｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｔ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｍｂｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｍｂ
ｈ−Ｐｒｏ　　Ｄ　　　Ａ　ｌａＮ　Ｉ−１ｔ、Ｎ−Ａ
ｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｓｅｒ−Ｂｔｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｂｔｈ−Ｐ
ｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｐｈａ　−Ｄ　−Ｔｙｒ−Ｌｅ
ｕ　−Ｐｈａ　−Ｐｒｏ　　Ｄ　　　ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｄｅｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｄｅ
ｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｚ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ｍｂｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｂ
ｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｙ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）　−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｂｔｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｂ
ｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｚ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）　−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ｐｈａ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｐ
ｈａ−Ｐｒｏ　　Ｄ　　　ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−９ｅｔ−Ｄｅｈ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−
Ｌｅｕ　−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮ’Ｈｚ、Ｎ−
Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐ
ａｌ（３）　−Ｓｅｒ−Ｍｂｈ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｌ
ｅｕ　−Ｍｂｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）　−９ｅｒ−Ｂｔｈ−Ｄ−Ｐａｌ（３）
−Ｌｅｕ　−８ｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ　　Ｎａ１（２）　　Ｄ　　ｐｃｔ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｐｈａ−Ｄ−Ｐａｌ（
３）−Ｌｅｕ　−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｚ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｄｅｈ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｌｅｕ
−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ−Ｍｂｈ−Ｄ　−Ｎａ１（２）　−
Ｌｅｕ−Ｍｂｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ　　Ａｃ　　Ｄ　　Ｎａ１（２）　　Ｄ　　ｐｃｔ　
　Ｐｈｅ　　Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｂｔｈ−Ｄ−Ｎａｌ
（２）−Ｌｅｕ−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｐｈａ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｌｅｕ
−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｔ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）　−Ｓｅｒ−Ｐａｌ（３）−Ｄ−Ｐａｌ
（３）−Ｌｅｕ−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、
Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）　−９ｅｔ−Ｐａｌ（３）−Ｄ−Ｐａｌ
（３）−Ｌｅｕ−８ｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、
Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃＩ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−９ｅｔ−Ｐａｌ（３）−Ｄ−Ｐａｌ（
３）−Ｌｅｕ−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、Ｎ
−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃＩ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｐａｌ（３）−９ｅｔ−Ｐａｌ（３）−Ｄ−Ｐａｌ（３
）　−Ｌ。

ｅｕ　−Ｍｂｈ　−Ｐ　ｒｏ　−Ｄ　−Ａ　ｌａＮ　Ｉ
−１ｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｔ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｔ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｂｈ
−Ｌｅｕ−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍｂｈ　−Ｌｅｕ
　−Ｂｔｈ　−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＦ　＝Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−
Ｌｅｕ−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＩ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ　−ＰＦ−Ｐｈｅ−Ｄ
　−Ｐａｌ（３）　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ｄ　−Ｐａ
ｌ（３）　−Ｌｅｕ　−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮ
Ｉ−１ｐ、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ　−ｐＦ−
Ｐｈｅ−Ｄ　−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｌｅｕ−Ｄｅｈ−Ｐｒ。

Ｄ　　ＡｌａＮＩ２、 Ｎ　−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｌｙ”−Ｐｈｅ
−Ｄ　−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ
−Ｂｔｈ−Ｐｒ。

−Ｄ−ＡｌａＮｉ（ｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ’−Ｎａｌ（２）−Ｄ　−ｐＦ−Ｐｈｅ−
Ｄ　−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｄｅｈ−Ｌｅｕ−
Ｄｅｈ−Ｐｒ。

Ｄ　　ＡｌａＮＩ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ−Ｄ　
−Ｔｒｐ−６ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｂｔｈ−Ｌｅｕ−Ｂｔ
ｈ−Ｐｒ。

Ｄ　　ＡｌａＮＨ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ　−ｐｔ；’−Ｐｈｅ
−Ｄ　−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｔ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｄｅｈ−
Ｌｅｕ−Ｄｅｈ　−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡＩａＮＨｚ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）　−Ｄ　−ｐＦ−Ｐｈｅ−
Ｄ　−Ｐａｌ（３）　−９ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｂｔｈ−
Ｌｅｕ−Ｂｔｈ　−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ−Ｄ　
−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｄｅ
ｈ−Ｐｒ。

Ｄ　　ＡｌａＮＩ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ　−ｐＦ−Ｐｈｅ−Ｄ
　−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｂ
ｔｈ−Ｐｒ。

Ｄ　　　ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ　−ｐＦ−Ｐｈｅ−Ｄ
　−Ｐａｌ（３）　−Ｓｅｔ　−Ａｒｇ　−Ｄ　−Ｐａ
ｌ（３）　−Ｌｅｕ　−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮ
Ｈｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ−Ｄ　
−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−
Ｌｅｕ−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＩ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｔｒｐ　−Ｓ　ｅｔ　−Ｄｅｈ　−Ｄ　−Ｔｙｒ　−Ｌ
ｅｕ　−Ｄｅｈ　−Ｐ　ｒ。

−Ｄ　　Ａ　ｌａＮ　Ｈｔ、および Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ　−ｐＦ−Ｐｈｅ−Ｄ
　−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ｂｔｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｂ
ｔｈ−Ｐｒ。

Ｄ　　　ＡｌａＮＨｔ。

またこの発明の範囲内には、必ずしも前述の好ましい種
類の中に含まれ得ないＬ　ＨＲＨ類似体も含まれ、例え
ば次のものがある。

Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｄｅ
ｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｍｂ
ｈ−Ｐｒｏ　−Ｄ　−Ａ　ｌａＮ　Ｈ！、 Ｎ−Δｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｔ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ　−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｂ
ｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ　　Ａｃ　　Ｄ　　Ｎａ１（２）　　Ｄ　　ｐＣｌ　
　Ｐｈｅ’　Ｄ−Ｔｒｐ−９ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ
−Ｌｅｕ−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｔ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）　＝Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ｄ　−Ｎａ１
（２）　−Ｌｅｕ　−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ
２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）　−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎａｌ（２）
−Ｌｅｕ　−Ｍｂｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｐ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃＩ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）　−Ｓｅｒ　−Ｔｙｒ　−Ｄ　−Ｎａ１
（２）　−Ｌｅｕ　−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡＬａＮＨ
ｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｔ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−
Ｌｅｕ　−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＩ−Ｉｔ、Ｎ
−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−αＭｅ、ｐＣｌ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−３ｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐａｌ（
３）　−Ｌｅｕ　−Ｂ　ｔｈ　−Ｐ　ｒｏ　−Ｄ　−Ａ
　ｌａＮ　１−１　ｔ、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−
Ｄ−αＭｅ、ｐｃＩ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−８ｅ
ｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（３）　−Ｌｅｕ−Ｂｔｈ−Ｐ
ｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＩ７、Ｎ　−Ａｃ　−Ｄ　−Ｎａ１
（２）　−Ｄ−αＭｅ、ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ
−Ｄ−ＡＩａＮＨ，、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｐａｌ（３）−３ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＡＡ）
−Ｌｅｕ−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、Ｎ−Ａ
ｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）　　Ｄ　　ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｐａｌ（３）−Ｓｅｔ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＡＡ）−
Ｌｅｕ−８ｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡＩａＮＨ２、Ｎ−Ａｃ
−Ｄ−Ｎａｌ（２）　　Ｄ　　ｐｃｔ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ　−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＡＡ）−Ｌｅｕ
−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐｈ
ｅ　−Ｓ　ｅｒ　−Ｐ　ｈｅ　−Ｄ　−Ｌ　ｙｓ（Ｎ　
ｉｃ）　−Ｎ　ｌｅ　−Ｂ　ｔｈ　−Ｐｒｏ−Ｄ　　Ｇ
ＩｙＮＨｔ、 Ｎ−Ａｃ−Δ３°’Ｐｒｏ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−Ｐ
ａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｐａｌ（３）−Ｄ−Ｌｙｓ（ピリ
ジルアセデル）−Ｐｈｅ−Ｍｐａ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、
Ｎ−Ａｅ−Ｐｒｏ−Ｄ−ｐＮＯｔ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｓ　ｅｒ　−Ｐ　ｈｅ　−Ｄ　−Ｌ　ｙｓ（Ｎ　ｉｃ
）　−Ｌ　ｅｕ　−Ｐ　ｐａ　−Ｐｒｏ−Ｄ−ＬｅｕＮ
Ｈｔ、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ−Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｂｔｈ
−Ｐｒｏ−アザＧ　ｌｙＮ　Ｈ！、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（１）−Ｄｐｇ−Ｄ−Ｐａｌ（３
）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｎａｌ（２）
−８ｔｈ　−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨｔ、および Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｔｍｐ−Ｄ−ｐＦ、−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａ
ｌ（３）−９ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ（Ｎｉｃ）−Ｎ
ａｌ（２）　−８ｔｈ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔｏ これらの具体的化合物は、現在までに開発されてきたさ
らに有用な生殖作用を呈するＬ　ＨＲ１−ｒ型ポリペプ
チド類の幾つかを示す。これは、製造されたことがある
か、または製造され得るＬ　ＨＲＨ活性ポリペプチド類
全ての完全または限定的リストであるという訳ではない
。それらは単に、この発明の対象である化合物のタイプ
を例示するために記載されたに過ぎない。それらの幾つ
がまたは全ては、互換的にこの発明の組成物中に置き換
えられ得る。

この発明の好ましいＬＨＲＨアゴニストはナファレリン
およびナファレリンの塩類、特にナファレリン酢酸塩で
ある。この発明の好ましいＬ）（ＲＨきっ抗体は、［Ｎ
−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、Ｄ−ｐｃ１−Ｐｈｅ２、
Ｄ−Ｔｒｐ３．Ｄ−Ｄｅｈ’、Ｄ−Ａｌａ”コＬＨＲＨ
，Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｔ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｄｅｈ−Ｌｅ
ｕ　−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ，、Ｎ−Ａｃ−
Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ（
３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｌｅｕ−Ｄ
ｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ，、およびそれらの医薬
的に許容しうる塩類である。

この発明の好ましい態様は、粉末形態の水溶性多糖類賦
形剤と混合した粉末形態ナファレリン酢酸塩である。特
に好ましい多糖類はデキストラン、さらに限定すればデ
キストランＴ７０である。

最も好ましい態様では、ナファレリン酢酸塩お　　“よ
びデキストランＴ７０の緊密混合物は、粉末中の粒子の
少なくとも７５％がｌＯＯミクロン未満、好ましくは６
０ミクロンないし１００ミクロンの直径を有し、特に粉
末中の実質的に全ての粒子が６０ミクロンないし１００
ミクロンの直径を有するものである粉末形態を呈する。

製剤中のポリペプチドおよび多糖類成分の相対比率は、
投与されるポリペプチドおよび所望の用量レベルにより
変化しうる。ポリペプチド活性成分は、製剤の約４０重
量パーセント以下を構成しうる。正確な量は、例えば特
定の活性成分の効力、その物理化学的および薬物動力学
的性質、その安定性並びに処置される状態といった要素
により異なる。

製剤における好ましい組成は次の通りである。

（ａ）６０〜９９．９９９９重世パーセントの多糖類、
および （ｂ）０．０００１〜４０重量パーセントの生物活性ポ
リペプチド。

この発明は、Ｌ　ＨＲＩ−１類似体のデリバリ−制御に
非常に適している。多糖類と混合されるＬＨＲＨ類似体
の量は、特定のＬ　ＨＲＨ類似体および上述の他の要素
により異なるが、好ましくは２０％またはそれ未満であ
る。従って好ましい組成は次の通りである。

（ａ）８０〜９９．９９９重量パーセントの多糖類、お
よび （ｂ）０．００１〜２０重量パーセントのＬ　Ｈｒ（Ｈ
類似体。

さらに好ましい組成は次の通りである。

（ａ）８０〜９９．９９９重量パーセントのデキストラ
ンＴ７０、および （ｂ）０．００１〜２０重量パーセントのＬＨＲＨ類似
体。

最も好ましい組成は次の通りである。

（ａ）９２〜９８重量パーセントのデキストランＴ７０
、および （ｂ）２〜８重量パーセントのナファレリン酢酸塩。

この発明の粉末組成物はまた吸収増進剤も含み得る。か
かる製剤における第２の好ましい組成は次の通りである
。

（ａ）５０〜９９．８９９９重量パーセントの多糖類、 （ｂ）０．０００１〜４０重量パーセントの生物活性ポ
リペプチド、および （ｃ）　０　、１〜１０重量パーセントの吸収増進剤。

さらに好ましい組成は次の通りである。

（ａ）７５〜９８．９９９重量パーセントのデキストラ
ンＴ７０、 （ｂ）０．００１〜２０重量パーセントのＬ　ＨＲＨ類
似体、および （ｃ）　１〜５重量パーセントの胆汁酸界面活性剤。

最も好ましい組成は次の通りである。

（ａ）８９〜９７重量パーセントのデキストランＴ７０
、 （ｂ）　２〜８重量パーセントのナファレリン酢酸塩、
および （ｃ）　１〜３重量パーセントのグリココール酸ナトリ
ウム。

この明細書で使用されている「吸収増進剤」の語は、粉
末混合物に混合された場合に、粉末製剤から全身循環系
へ経鼻吸収されるポリペプチドの合計量をさらに増加さ
せる材料または化合物を包含する。

粉末製剤から厚膜を経たポリペプチドの吸収を高めるた
めに所望により使用され得る好ましい薬剤は、胆汁酸界
面活性剤またはその医薬的に許容しうる塩であ４゜ これらの酸は、例えばグリココール酸、コール酸、タウ
ロコール酸、コライン酸、エトコール酸、デスオキシコ
ール酸、ケノデスオキシコール酸、デヒドロコール酸お
よびグリコデオキシ−コール酸である。１種またはそれ
以上の酸または塩を使用しうるが、好ましくは粉末製剤
においては単一の医薬的に許容しうる酸または塩を使用
する。

医薬的に許容しうる界面活性塩は、高いペプチド吸収現
象および化合物の界面活性特性を保持し、かつ対象の心
身に対する有害作用または禁忌を示すことのない塩であ
ればよい。例えばそれらの塩類は、ナトリウム、カリウ
ム、アンモニウム、カルシウム、第一鉄、亜鉛、マンガ
ン（■）、第二鉄、マンガン（ＩＩＩ）塩類等を含む無
機塩基から誘導される塩類である。特に好ましいものは
、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムお
よびマグネシウム塩類である。医薬的に許容しうる有機
非毒性塩基から誘導される塩類には、第１級、第２級お
よび第３級アミン類、天然置換アミン類を含む置換アミ
ン類、環状アミン類並びに塩基性イオン交換樹脂、例え
ばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノ
ールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジメ
チルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイ
ン、ブロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エ
チレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テ
オブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エ
チルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩類がある。特に
好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエ
チルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシク
ロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。

さらに好ましくは、この発明を実施する際に使用される
界面活性剤は、グリココール酸のアルカリ金属塩、最も
好ましくはグリココール酸ナトリウムである。

この発明を実施する場合に使用される界面活性剤の量は
、約０．２ないし１５％の範囲である。

界面活性剤は約０，５〜４重量パーセント、最も好まし
くは約２重量パーセントの量で存在するのが好ましい。

（製造方法） この発明の粉末製剤は常套技術、により製造される。最
高技術水準については、例えば「レミントンズ・ファー
マシューテイカル・サイエンシーズ」（Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ）、マツグ・パブリッシング・カンパニー、イー
ストン、ペンシルベニア、第１８版、１９７５年、特に
１５５４〜１５７５頁参照。好ましい方法には、溶液の
凍結乾燥および溶液から粉末を沈澱させろ方法がある。

例えば、粉末形態のポリペプチドの適当な製剤は、まず
ポリペプチド溶液を生成することにより製造される。ま
たこの溶液は、好ましくは最終製剤で必要とされる高分
子量多糖類、例えばデキストランおよび所望により吸収
増進剤、例えばグリココール酸ナトリウムを含有する。

溶媒は好ましくは大部分水を成分とするが、この水は、
他の極性溶媒、例えばメタノールまたはエタノールを含
有しうる。

次いで溶媒を凍結乾燥等により除去するか、または固体
を沈澱させ、ろ過または同様の技術により除去する。生
成した固体の粒子が経鼻投与に大きすぎる場合、さらに
固体を処理しなければならない。この方法における次の
段階は粉砕である。

適当な粉砕方法には、切断、チョッピング、クラツシン
グ、グラインディング、ミリング、微粉化、スクリーニ
ング、磨砕等がある。

次に、生成した粒子をサイズで分類する。適当なサイズ
分類方法には、スクリーニング、ふるい等がある。この
発明の粉末において好ましいサイズの粒子、すなわち直
径り月００ミクロン未満、好ましくは６０ミクロンない
し１００ミクロンの粒子は、＃２００１％準メツンユに
粉末を通すことにより得られる。

上記方法に限定される訳ではない。別の方法を用いてこ
の発明の組成物を製造することも可能である。例えば、
最初に所望の粒子サイズを有する成分の粉末を独立して
製造し、続いて混合することにより、この発明の組成物
の粉末形態を形成することができる。

（用途） この発明の一態様は、ポリペプチドの全身投与を必要と
する生理学的状態の処置に有用なポリペプチドの経鼻投
与方法に関する。全身投与されたポリペプチド、特にＬ
ＨＲＨ類似体により処置可゛能な生理学的状態または疾
患の例としては、悪性腫よう、特に前立腺癌および乳癌
、生殖器官のホルモン依存性疾患、特に子宮内膜症、多
嚢性卵巣症候群、子宮平滑筋腫、月経前症候群および乳
腺症、良性前立腺過形成、思春期早発症、正常な思春期
の遅れ、雄不妊症の処置、雌不妊症の処置並びに雌の避
妊がある。経鼻投与される粉末は、１種を越える活性成
分を含有しうる。例えば、前立腺癌に対するＬＨＲＨ薬
物療法は、Ｌ　ＨＲＨ療法の開始時にしばしば見られる
アンドロゲン上昇と闘争するために抗アンドロゲンを含
み得、または乳癌に対するＬ　ＨＲＨ薬物療法は抗エス
トロゲンを含み得る。２種のポリペプチド、例えばＬＨ
ＲＨアゴニストまたはきっ抗体をＧ　ＨＲＨと組み合わ
せたものは、小人症または低身長の処置に使用され得る
。ポリペプチドの治療用量レベルは特定の類似体の効力
または薬理学的特性および施される療法の性質により大
きく異なるが、現在有用であると理解されている一般的
な広い範囲の用量レベルの指示は次の通りである。

男性における前立腺癌の処置に有用なＬＨＲＨ類似体の
本発明医薬組成物における用量レベルは、一般的に約１
００μ９ないし４ｔｇ、好ましくは約３００μりないし
２１１ｇである。

女性における子宮内膜症または他の婦人科疾患の処置に
有用なＬ　１４　ＲＨ類似体の本発明医薬組成物におけ
る用量レベルは、一般的に約１００μ９ないし１１１ｇ
である。

女性における***のブロックに有用なＬＨＲＨ類似体の
本発明医薬組成物における用量レベルは、一般的に約１
００μりないし１１１！９である。

思春期早発症の処置に有用なＬＨＲＨ類似体の本発明医
薬組成物における用量レベルは、一般的に約２００μり
ないし４ＩＩ！９である。

しかしながら、特定のポリペプチドの必要用量レベルの
確認または定義は、当技術分野の常用的な面であり、通
常の技術レベルの範囲内に充分含まれる。粉末の経鼻投
与に必要とされる量は恐らくは一鼻孔当たり約１０ｙｇ
であると理解すべきである。

（投与方法） 粉末製剤は、−旦製造されると、好ましくけ対象動物の
鼻道中に噴射される。粉末のデリバリ−に適用され得る
、対象動物の鼻道中に医薬用量を設置する適当な装置お
よび／または方法であれば全て使用され得る。それらの
装置または方法は、好ましくは陽性圧力下鼻孔中へ粉末
を噴射する。

例えば、粉末製剤をノズルチップ付きＬ型ガラス管に入
れる。管を制御量の軽度圧縮空気の供給源、例えば長い
プランジャー付き注射器に可撓性接合手段を介して接続
する。チップを対象動物の鼻孔に設置し、例えばプラン
ジャーを押すことにより、粉末を正の外部圧力下対象の
鼻道中に噴射する。

以下製造例および実施例により、この明細書において特
許請求の範囲として記載された発明を実施するための実
践的手段および／または試験法に関してさらに説明を行
うが、−切限定を意図するものではない。前述の記載事
項から、並の熟練者であれば、本発明の精神および範囲
から逸脱することなく容易にこの発明の本質的特性を確
認し、特定の必要性または状況に適用することが可能で
ある。

［実施例］ 製造例１ 標準レファレンス溶液 遊離塩基として２　、　Ｏｙｔｒｇのナファレリンに相
当する量のナファレリン酢酸塩、５０ｊ１ｇのソルビト
ール、０．１次９の塩化ベンザルコニウム、１　、２　
ｘ９の酢酸および溶液の容量をｌｚＱとするのに充分な
量の精製水を一緒に混合する。この溶液を以後標桑溶液
と称す。

実施例１ 凍結乾燥粉末製剤 遊離塩基として１０ｍｇのナファレリンに相当する爪の
ナファレリン酢酸塩および２４０ｍｇのデキストランＴ
７０を一緒に精製水に溶かした。次いで溶液を凍結乾燥
し、乳棒および乳鉢で生成物を粉砕し、生成した粉末を
＃２００標準メツシュに通すことにより、４重量％のナ
ファレリン（遊離塩基としてのナファレリンの重量）を
含む粉末製剤を製造した。

同様に、ナファレリン酢酸塩対デキストランＴ７０の比
率を変え、上記手順に従うことにより、２重量％および
８重量％粉末製剤を製造した。

同様に、上記においてナファレリン酢酸塩の代わりに他
のポリペプチド、例えばロイプロレリン、ソマトスタチ
ン類似体またはデチレリックスを用いることにより、こ
の発明の他の医薬組成物が製造される。

例えば、実施例７で使用される製剤は、上記と同様の方
法により、ｌ０１ｇのルブロレリンおよび９０ｍｇのデ
キストランＴ７０、または２０に！ｌ？のルブロレリン
および８０霞９のデキストランＴ７Ｑを精製水に溶かす
ことにより、各々１０重量％および２０重量％製剤とし
て製造される。各々デチレリックスまたはＣＩ−Ｉ　Ｒ
Ｈを含有する実施例８および９の製剤も同様の方法によ
り各々３．４重量％および４重量％製剤として製造され
た。

実施例ＩＡ 吸収増進剤を含む凍結乾燥粉末製剤 遊離塩基として＋Ｏ＋ｇのナファレリンに相当する量の
ナファレリン酢酸塩、２３５ｉｙのデキストランＴ７０
および５ｍ９のグリココール酸ナトリウムを一緒に精製
水に溶かした。次いで、この溶液を凍結乾燥し、乳棒お
よび乳鉢で生成物を粉砕し、生成した粉末を＃２００標
準メツシュに通すことにより、４重量％のナファレリン
（遊離塩基としてのナファレリンの重量）および２重量
％のグリココール酸ナトリウムを含む粉末製剤を製造し
ノこ。

同様に、ナファレリン酢酸塩対デキストランＴ７０の比
率を変え、上記手順に従うことにより、２重里％および
８重量％粉末製剤が製造された。

同様に、上記においてナファレリン酢酸塩の代わりに他
のポリペプチド類、例えばロイプロレリン、ソマトスタ
チン類似体またはデチレリツゲスを用い、所望によりグ
リココール酸ナトリウムの代わりに様々な量の他の吸収
増進剤を用いることにより、この発明の他の医薬組成物
が製造される。

実施例２ 粉末の投与方法 実施例１またはＩＡの粉末製剤（５ｍ＋？）を正確に秤
棗し、ノズルデツプ付きＬ型ガラス管中に定量的に移し
た。ゴムデユーピングを用いて管を５屑Ｑ注射器に結合
し、プランジャーを抜いた。ノズルを対象動物の鼻孔に
設置し、１回で迅速にプランツヤ−を全面的に押すこと
により、粉末を鼻孔中に噴射した。２番目の鼻孔にも粉
末を含む別の管を用いてこの動作を繰り返した。合計１
０ｍ９の粉末が送達された。この装置および技術は粉末
製剤の首尾一貫した完全なデリバリ−を実現した。

別法として、粉末製剤をエーロゾル化賦形剤例えばフレ
オンまたは他の過フッ化炭素に懸蜀し、細かいミストま
たは蒸気として鼻道中に送達させることも可能である。

実施例３ 溶液および粉末製剤の鼻腔内投与後のアカゲザルにおけ
るナファレリンの血しょうレベル第１表は、製造例Ｉの
手順に従い製造された標準溶液形態のナファレリン用量
、および実施例１の手順に従い製造された（すなわち吸
収増進剤を含マない）様々なパーセンテージの活性成分
を含有する粉末形態を投与した後のアカゲザルにおける
ナファレリンのピーク血中レベルを比較したものである
。実施例２記載の技術を用いて粉末形態を適用し、好適
にはスプレー手段により、溶液を各鼻孔に分割用量投与
形態として適用した。好適にはメーター式用量（好都合
にはｌスプレー当たり１００μＱ）ポンプ・アタッチメ
ントの付いたスプレー瓶を使用した。

対象のアカゲザルにおけるナファレリンの血清レベルを
ナファレリンの放射線免疫検定法により測定した。この
技術は「アナリティカル・バイオケミストリーＪ（Ａｎ
ａｌｙｔｉｃａｌ　　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１
４１巻、１０−１６頁（１９８４年）に記載されている
。ナファレリンの全血清レベルを同様の方法で測定した
。

表から明らかなことであるが、粉末製剤は、等量のナフ
ァレリン酢酸塩を含有する標準溶液製剤よりも高い（約
３倍以上）ナファレリンのピーク血液レベルを実現する
。

各鼻孔には１００μρの溶液しか投与できないため、８
００μこという用量レベルは溶液製剤では達成され得す
、ナファレリン酢酸塩の溶解度は不充分であるため、溶
液１００μＱに最大的２００μ９を越える量を溶解させ
ることはできない。

第１表に示された理論値は、ナファレリンの用量および
濃度を２倍にすると、ピーク血液レベルも２倍になるは
ずであるという仮定に基づいて算出されたものである。

すなわち、実際に観察された値は、ナファレリンの用量
を２倍にすると、ナファレリンの血液レベルは２倍より
もかなり高い割合で増加するという予想外の結果を示す
ことが判る。

第１表 庫セ ２％粉末　２００　　　３　　　　　６±４４％粉末　
４００　　　３　　　　２２±８８％粉末　８００　　
　３　　　　７６±８理論値 ２％粉末　２００６ ４％粉末　４００　　　　　　　　１２８％粉末　８０
０　　　　　　　　２４鎖 標塾溶液　４００　　　６　　　　　８±７第７表は、
粉末製剤および溶液製剤における様々な用量のナファレ
リンから得られた血液レベルの曲線下領域（ＡＵＧ）を
示す。この場合もまた、理論的予想よりもかなり高いナ
ファレリン吸収が高用量での血液レベルにおいて観察さ
れる。

ＡＵＧは血しょう濃度−時間曲線下領域である。

この領域は、全身循環系に入った未変化薬剤の合計型と
直接比例し、生物学的利用能の重要な尺度である。

第２表 観察値 ２％粉末　３　　２００　　　　　　１０±３４％粉末
　３　　４００　　　　　　３９±４８％粉末　３　　
８００　　　　　１２７±９肌ム嚢 ２％粉末　　　　２００　　　　　　１０４％粉末　　
　　４０Ｇ　　　　　　　　２０８％粉末　　　　８０
０　　　　　　４０標準溶液 標準溶液　６　　４００　　　　　　１４±５第３表は
、アカゲザルにおける様々な製剤に関するピーク高およ
びＡＵＧの対象量変異を示す。

表において％変異係数の数が低いということは、同じ用
量に対する対象間のピーク高およびＡＵＧにおける変異
が小さいことを示す。この表は、この発明の粉末製剤が
標準溶液よりも実質的に小さい％変異係数を与えること
を示している。

第３表 アカ　標準溶液　　　４００　　６　　８９　　３４ゲ
ザ　４％ナファレリ ル　　ン＋デキスト ランＴ７０　　４００　　３　　２０　　１１８％ナフ
ァレリ ン斗デキスト ランＴ７０　　８００　　３　　１１　　　７実施例４ ナファレリン酢酸塩の溶液および粉末製剤の単−ｍｍ投
与の効果のヒトにおけろ比較 下表は、実施例１で示された方法に従い（すなイつち吸
収増進剤を用いない）製造された粉末形態ナファレリン
酢酸塩、または製造例！記載の方法による標準溶液形態
の用量を投与された後のヒトにおけろナファレリンの曲
線下領域（ＡｔＪＣ）を比較したものである。粉末形態
は実施例２記載の技術を用いて投与された。溶液形態は
実施例３記載の常用技術を用いて投与された。表が示す
通り、粉末形態は、同量のナファレリン酢酸塩を含む溶
液よりも実質的に高い血液レベルを与えた。実施例３で
さらに詳しく記載した通り、ナファレリン酢酸塩の溶解
度が低いため、８００μ９粉末用量により得られたＡＵ
Ｇは溶液投与では達成され得ない。

ナファレリンの放射線免疫検定法によりナファレリンの
血清レベルを測定した。この技術は「アナリティカル・
バイオケミストリーＪ（Ａｎａｌｙｔ　ｉｃａｌＢｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１４１巻、１０−１６頁（１９
８４年）に記載されている。

標準溶液　　　　　　４００６３．２ ４％ナファレリン＋ デキストランＴ７０　　４００　　６　　　　４．６８
％ナファレリン＋ 実施例５ ２種の異なる粉末製剤の効力の比較 ２種の異なる製剤間におけるナファレリンの血しょうレ
ベルの差異を表に示す。各製剤の同量を一連の同じ３匹
のアカゲザルにおいて試験した。

実施例２記載の技術を用いて粉末形態を投与した。

表の値はアカゲザル全３匹における平均値である。

製剤＃１は実施例１の記載に従い製造されたが、ただし
デキストランＴ７０の代わりにポリビニルピロリドン９
４重量％のナファレリン酢酸塩を用いた。製剤＃２は実
施例１と同様にデキストランＴ、７０中４重量％ナファ
レリンを用いて製造された。

下表が示す通り、ナファレリンはポリビニルピロリドン
（製剤＃ｌ）中よりもデキストランＴ７０（製剤＃２）
中の方が遥かに優れた生物学的利用能を呈し、このこと
はこの発明の高分子量水溶性多糖類がナファレリンの経
鼻用量形態に関して優れた製剤成分であることを示して
いる。

ナファレリンの血しよう濃度（ｎｇ／ａ１２）時間　　
　　剤＃１　　　　　　製剤＃２５分　　０．０２　　
　　　　２．２４１５分　　０．１２　　　　　　１８
．０７３０分　　０．２９　　　　　２２．１７１時間
　　０．９３　　　　　　　１４．７２時間　　０．５
４６．０３ ４時間　　０．２１　　　　　　　　１．７４８時間　
　０．０６　　　　　　　　０．６４実施例６ アカゲザルにおけるグリココール酸ナトリウム混和によ
る粉末製剤からのナファレリン吸収性の強化。

実施例１およびＩＡの記載に従い製造された粉末製剤を
Ｑｉ１００ａ＋ｇ用量としてアカゲザルに投与した。ナ
ファレリンのピーク血液レベルの結果を下表に示す。こ
の表から、ナファレリンが標準粉末製剤中よりも強化粉
末製剤において高い生物学的利用能を呈することが判る
。

製剤　　　　　　用量　群中　　ピーク血液レーーーー
ーーーーー旬１とへ玖−−ペムｔ〃）０蜆菟直 ４％粉末　　　　　　４００３２２±８４％粉末＋２％
グリコ コール酸ナトリウム４００３７６±８ 実施例７ 粉末製剤として投与された場合のアカゲザルにおけるロ
イプロレリンの吸収性の比較。

製剤　　　　　　　用量　群中ピーク血液しの数　ベル
（０ｇ７１１Ｑ、） 蜆菟修 １０％ロイプロレリン ９０％デキストランＴ７０　１肩９３＜４０２０％ロイ
プロレリン ８０％デキストランＴ７０　２ｒｔｔ９　３８９±２０
デキストランＴ７０中ｌＯ％口イブロレリンの投与後に
はロイプロレリンの血液レベルは検出されなかった。そ
の点については、４０　ｎ９／蛙の口イブロレリンが使
用された方法によるロイプロレリンの検出最低限界値で
あるため、上表では４０ｎ９／ｍρ未満として示す。同
じ理由により、血液中において検出可能な量（すなわち
４０ｎｇ／ｘののロイプロレリンの供給に必要とされる
用量レベルは溶液製剤では到達し得ないため（溶液製剤
におけるロイプロレリンの溶解度の上限を越えるため）
、ロイプロレリンの溶液製剤との比較は不可能である。

すなわち、投与用量中のロイプロレリンを２倍に増加さ
せると、ピーク血液レベルにおいて見出されるロイプロ
レリンの増加割合は２倍を越えた値になるということが
判る。

実施例８ 溶液および粉末製剤の経鼻投与後のアカゲザルにおける
デチレリックスの血しょうレベル。

製剤　　　　　　　用量　群中ピーク血液レデチレリッ
クス０．１７ ％ソルビトール、木酢 酸および水中（溶液）　　３４０　　６　　３．９±０
．９デチレリックス３．４ ％デキストランＴ ７０中（粉末）　　　　　　　３４０　　９　　５．４
±０．にの表は、デチレリックスが標準水溶液製剤形態
よりも粉末製剤形態において優れた生物学的利用能を呈
することを示している。

実施例９ 溶液および粉末製剤の経鼻投与後のアカゲザルにおける
ＧＨＲＨの血しようレベル。

これは同じ動物を用いた［（１）または（２）として示
す］内部制御試験であり、すなわち、種々の変異、例え
ば別の而で吸収に作用しうる解剖学的構造または疾患に
おける個々の相異の影響を最小にした。

製　剤　　　　　　　用量　ピーク血液しく９）ベル（
ｎ９／村） 蝮菟直 Ｇ　Ｈ，ＲＨ２，０１１９／＃Ｉ（１，５％ソルビトー
ル、木酢　　４００　　３９．８（１）酸および水中（
溶液）　　　　４００　　４３．５（２）Ｇ　ＨＲ１（
４％、 ％デキストランＴ　　　　　４００　　３１．６（１）
７０中（粉末　　　　　　　　４００　　９３．４（２
）（Ｇ　ｔＩ　ＲＨは成長ホルモン放出ホルモンである
）上表から明らかな通り、ＣＩ−Ｉ　ＲＨは、溶液製剤
の場合と比べて２倍を越える効率で粉末製剤から吸収さ
れる。

実施例１０ 鼻に対する毒性 上記インビボ検定において、対象動物の鼻腔を検査した
結果、組成に帰しうる変化は観察されなかった。

特許出願人　ンンテックス（ニー・ニス・エイ）インコ
ーホレイテッド

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）処置を必要とする動物に対する生物活性ポリペプ
   チドまたはその医薬的に許容し得る塩の全身投与用医薬
   組成物であって、水溶性多糖類との緊密混合物として生
   物活性ポリペプチドまたはその医薬的に許容し得る塩の
   治療有効量を含み、その混合物が経鼻投与に適した粉末
   形態である組成物。
2. （２）粉末形態の粒子の少なくとも７５％が１００ミク
   ロン未満の直径を有するものである、請求項１記載の組
   成物。
3. （３）粉末形態の粒子が約６０ミクロンないし１００ミ
   クロンの直径を有し、好ましくは粉末形態の粒子の実質
   的に全部が約６０ミクロンないし１００ミクロンの直径
   を有している、請求項２記載の組成物。
4. （４）水溶性多糖類が高分子量の水溶性多糖類であり、
   好ましくはデキストランである、請求項３記載の組成物
   。
5. （５）ポリペプチドがＬＨＲＨ類似体またはその医薬的
   に許容し得る塩である、請求項１記載の組成物。
6. （６）ＬＨＲＨ類似体が、ナファレリン、トリプトレリ
   ン、ルトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ゴセレ
   リン、ヒストレリン、［Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）＿
   １＿０＾１、Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ＾２、Ｄ−Ｔｒｐ＾３
   、Ｄ−Ｄｅｈ＾６、Ｄ−Ａｌａ＾１＾０］ＬＨＲＨ（デ
   チレリックス）、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐ
   Ｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ
   −Ｄｅｈ−Ｌｅｕ−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿
   ２、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ
   −Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（３
   ）−Ｌｅｕ−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２、６
   −［３−（２−ナフテニル）−Ｄ−アラニン］−１０−
   アザグリシンアミドＬＨＲＨおよび６−Ｄ−トリプトフ
   ァン−９−（Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド）−１０
   −デスグリシンアミドＬＨＲＨ、またはその医薬的に許
   容し得る塩から選ばれたものである、請求項５記載の組
   成物。
7. （７）ＬＨＲＨ類似体がナファレリンまたはその医薬的
   に許容し得る塩である、請求項６記載の組成物。
8. （８）処置を必要とする動物に対するナファレリン酢酸
   塩の全身投与用医薬組成物であって、本質的にデキスト
   ランとの緊密混合物としてナファレリン酢酸塩の治療有
   効量を含み、その混合物が粉末形態であり、粉末形態の
   粒子の少なくとも７５％が約６０ミクロンないし１００
   ミクロンの直径を有する組成物。
9. （９）粉末形態が吸収増進剤を含み、好ましくは吸収増
   進剤が胆汁酸界面活性剤であり、最も好ましくは吸収増
   進剤がグリココール酸ナトリウムである、請求項１記載
   の組成物。
10. （１０）ポリペプチドがＧＨＲＨ（またはＧＨＲＨ類似
    体）、心房ナトリウム尿排せつこう進性ペプチド、副甲
    状腺ホルモン、コルチコトロフィン放出因子、ソマトス
    タチン（またはソマトスタチン類似体）、またはそれら
    の医薬的に許容しうる塩類である、請求項１記載の組成
    物。
11. （１１）動物に対する生物活性ポリペプチドまたはその
    医薬的に許容し得る塩の全身的投与方法であって、生物
    活性ポリペプチドまたはその医薬的に許容し得る塩の治
    療有効量および水溶性多糖類から成る緊密混合物を動物
    の鼻道と接触させることを含み、前記混合物が粉末形態
    である方法。
12. （１２）ポリペプチドがＬＨＲＨ類似体、好ましくはナ
    ファレリン酢酸塩である、請求項１１記載の方法。
13. （１３）疾病の処置に使用される請求項１−１０のいず
    れか１項記載の組成物。
14. （１４）ポリペプチドまたはその医薬的に許容し得る塩
    を水溶性多糖類と混合することを含む、請求項１記載の
    組成物の製造方法。