JPS59231100A - 20−スピロオキサン及びe環の開環されている類縁体、これらの製造方法及び医薬製剤 - Google Patents
20−スピロオキサン及びe環の開環されている類縁体、これらの製造方法及び医薬製剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は一般式(I):
1
〔式中−A−A−は基−CH2−CH2−又は−CH=
CH−を表し、R1は水素を表し、R2はα−配置の
低級アルコキシカルボニル基を表すか、又はR1及び1
ン2は一緒にα−又はβ−配置のメチレン基を表し、−
B−B−は基 3′:原子又はオキソ基を表し、Yl及びY2は一緒に
酸Ji架+=0−を表ずが、又はYlはヒドロキシル基
を表し、Y2はヒドロキシル基、低級アル’−)キシ基
又はXが82である場合、低級アルカノイルオキシ基を
表す〕の新規2o−スピロオキザン及び開いた酸素含有
環を有する類縁化合物並びにXかオキソ郡であり、Y2
がヒドロキシル基である化合物、即ら対応する17β−
ヒドロキシ−21−カルホン酸の塩に関する。 本発明はまた、これ′らの化合物の製造方法及びこれら
の化合物を含む医薬組成物並びにこのような組成物の製
造方法に関する。本発明は更に、前記の化合物及び組成
物を、特にアルドステ[1ンー拮抗性利尿剤として治療
に使用すること、及び高アルドステロン症に関連する病
状を除去又は軽減するため、温血動物、特に人を治療有
効量の前記化合物をそのまま又は医薬組成物の形で投与
する治療方法に関する。 本明細書において、特に断りのない限り、「低級」なる
用語で示した有機基は最高7個、好ましくは1〜4個の
炭素原子を有するものとする。 低級アルコキシカルボニル基は、炭素原子数1〜4個の
アルキル基、例えばメチル基、エチル承、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソジチル基、5ec−ブ
チル基及びLert−ブチル基から誘導されたアルコキ
シカルボニル基であるのか好ましい。メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基及びイソプロポキシカルボ
ニル基が特に好ましい。低級アルコキシ基は、前記の炭
素13バ子数1〜4個のアルキル基、特に炭素原子数1
〜4個の一級アルキル基から誘導されるものであるのが
好ましい。特にメトキシ基が好ましい。低級プルカメイ
ル基は、炭素原子数1〜7個の直鎖アルギル基から誘導
されるものが好ましい。ポルミル基及びアセチル基が特
に好ましい。 6,7〜及び/又は15.16−位におけるメチレン架
橋はβ−配置であるのが有利である・一般式(])の好
ましい化合物はYl及びY2が一緒に酸素架橋−0−を
表ず化合物である。 一般式(1)の特に好ましい化合物は、Xがオキソ基を
表す化合物である。 )で1か水素を表し、Iり2が低級アルコキシカルボニ
ル基を表し、Xがオキソ基を表ず一般式(1)の化合物
のへら、YlかY2と一緒に酸素架橋−0−を表ず化合
物が特に有利である。 17β−ヒトシlキシー21−カルボン酸は、前記のよ
うに、その塩の形で存在してもよい。特に、金属塩及び
アンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、例えばナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩及び好ましくはカリウム塩又はアンモニア若しく
は適当な、好ましくは生理学的に許容し・うる自機窒素
含有塩基から誘導されたアンモニウム塩が該当する。塩
基としては、アミン、例えば低級アルキルアミン(例え
ばトリエチルアミン)、ヒドロキシ低級アルキルアミン
〔例えば2−ヒドロキンエチルアミン、シー (2−ヒ
ト
CH−を表し、R1は水素を表し、R2はα−配置の
低級アルコキシカルボニル基を表すか、又はR1及び1
ン2は一緒にα−又はβ−配置のメチレン基を表し、−
B−B−は基 3′:原子又はオキソ基を表し、Yl及びY2は一緒に
酸Ji架+=0−を表ずが、又はYlはヒドロキシル基
を表し、Y2はヒドロキシル基、低級アル’−)キシ基
又はXが82である場合、低級アルカノイルオキシ基を
表す〕の新規2o−スピロオキザン及び開いた酸素含有
環を有する類縁化合物並びにXかオキソ郡であり、Y2
がヒドロキシル基である化合物、即ら対応する17β−
ヒドロキシ−21−カルホン酸の塩に関する。 本発明はまた、これ′らの化合物の製造方法及びこれら
の化合物を含む医薬組成物並びにこのような組成物の製
造方法に関する。本発明は更に、前記の化合物及び組成
物を、特にアルドステ[1ンー拮抗性利尿剤として治療
に使用すること、及び高アルドステロン症に関連する病
状を除去又は軽減するため、温血動物、特に人を治療有
効量の前記化合物をそのまま又は医薬組成物の形で投与
する治療方法に関する。 本明細書において、特に断りのない限り、「低級」なる
用語で示した有機基は最高7個、好ましくは1〜4個の
炭素原子を有するものとする。 低級アルコキシカルボニル基は、炭素原子数1〜4個の
アルキル基、例えばメチル基、エチル承、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソジチル基、5ec−ブ
チル基及びLert−ブチル基から誘導されたアルコキ
シカルボニル基であるのか好ましい。メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基及びイソプロポキシカルボ
ニル基が特に好ましい。低級アルコキシ基は、前記の炭
素13バ子数1〜4個のアルキル基、特に炭素原子数1
〜4個の一級アルキル基から誘導されるものであるのが
好ましい。特にメトキシ基が好ましい。低級プルカメイ
ル基は、炭素原子数1〜7個の直鎖アルギル基から誘導
されるものが好ましい。ポルミル基及びアセチル基が特
に好ましい。 6,7〜及び/又は15.16−位におけるメチレン架
橋はβ−配置であるのが有利である・一般式(])の好
ましい化合物はYl及びY2が一緒に酸素架橋−0−を
表ず化合物である。 一般式(1)の特に好ましい化合物は、Xがオキソ基を
表す化合物である。 )で1か水素を表し、Iり2が低級アルコキシカルボニ
ル基を表し、Xがオキソ基を表ず一般式(1)の化合物
のへら、YlかY2と一緒に酸素架橋−0−を表ず化合
物が特に有利である。 17β−ヒトシlキシー21−カルボン酸は、前記のよ
うに、その塩の形で存在してもよい。特に、金属塩及び
アンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、例えばナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩及び好ましくはカリウム塩又はアンモニア若しく
は適当な、好ましくは生理学的に許容し・うる自機窒素
含有塩基から誘導されたアンモニウム塩が該当する。塩
基としては、アミン、例えば低級アルキルアミン(例え
ばトリエチルアミン)、ヒドロキシ低級アルキルアミン
〔例えば2−ヒドロキンエチルアミン、シー (2−ヒ
ト
【コキシェチル)−アミン又は1・り一(2−ヒドロ
キシエチル)−アミン〕、シクロアルキルアミン(例え
ばシック[:1ヘキシルアミン)又はヘンシルアミン(
例えばヘンシルアミン及びN、N’−−ジヘンジルエチ
レンジアミン)、並びに窒素含有へテロ環式化合物、例
えばジ1香族−・テロ環式化合物(例えはピリジン又は
キノリン)又は少なくとも部分的に飽和されたヘデIJ
環式環を有する化合物(例えばN−エチルピペリジン、
モルポリン、ピペラジン又はN、N’−ツメナルピペラ
ジン)が該当する。 R1及びR2が一緒にメチレン基を表すが、又は殊にR
1が水素を表し、1り2が低級アルニIキンカルボニル
基を表し、Xがオキソ基を表し、Yl及びY2がそれぞ
れヒドロキシル基を表ず一般式(1)の化合物のアルカ
リ金属塩、特にカリウム塩も好ましい化合物に属する。 一般式(1)の特に好ましい化合物は、例えば−ト記の
ものである: 9α、IIα−エポキシ−7α−メトキシカルボニル−
20−スピロオキシ−4−エン−3,21−ジオン、 9α、11α−1ボキシ−7α−エトキシカルボニル−
20−スピロオキシ−4−エン−3,21−ジオン、 9α、11α−二1−ボキシー7α−イソプロポキシカ
ルボニル−20−スピロオキシ−4−エン−3゜21−
ジオン、 及びこれらの化合物の1.2−テヒトロー頬縁体、9α
、11α−エポキシ−6α、7α−メチレン−20−ス
ピI−rオキシ−4−X7−3. 21−ジオン、 9α、11α−エボギシー6β、7β−メチレン−2(
+−スピロオキシ−4−エン−3,21−ジオン、 9α、11α−エポキシ−6β、7β;15β。 16β−ビスメチレン−20−スピロオキシ−4−エン
−3,21−ジオン、 及びこれらの化合物の1,2−テヒド1コー頬縁体、9
α、11α−エポキシ−7α−メトキシカルボニル−1
7β−ヒドロキシ−3−オキソープレグネー4−エン〜
2ニーカルボン酸、 9α、11α−エポキシ−7α−エトキシカルボニル−
17β−ヒドロキシ−3−オキソ−プレグホー4−エン
−21−カルボン酸、 9α、11α−エポキシ−7α−イソプIコボキシ力ル
ポニル−17β−ヒドロキシル3−オキソーブレグネ−
4−エン−21−カルボン酸、9α、11α−エポキシ
−17β−ヒドロキシ−6α、7α−メチレン−3−オ
キソ−ブレタネ−4−エン−21〜カルボン酸、 9α、11α−エポキシ−17β−ヒl’ +:Jキソ
ー6β、7β−メチレン−3−オキソ−プレタネ−4−
コニンー2I−カルボン酸、 9α、11α−エポキシ−■7β−ヒドロキシー6β、
7β;15β、16β−ビスメチレン−3=オキソープ
レグネ−4−エン−21−カルボン酸、 並びにこれらの酸のアルカリ金属塩、特にカリウム塩及
び前記カルホン酸又はその塩の対応する1゜2−デヒド
ロ−類縁体、 9α、11α−:Lホキシー15β、16β−メチレン
−3,21−ジオキソ−20−スピロオキシ−4−コニ
ンー7α−カルボン酸メチ)レエステル、コニチルエス
テル及びイソプロピルエステル、9α、11α−エポキ
シ−15β、16β−メチレン−3,2■−ジオキソ−
20−スピロオキサ−1,4−ジエン−7α−カルボン
酸メチルエステル、コニチルエステル ]1−びに 9α,11α〜エポキシ−3−オキソ−20−スビロオ
ギシー4ーコニンー7αーカルボン酸メチルエステル、
エチルエステル及びイソプロピルエステル、 9α,11α−エポキシ−6β,7β−メチレン−20
−スピ1.Jオキシー4ーエンー3ーオン、9α.11
α−コニボキシ−6β,7β;15β。 16β−ビスメチレン−20−スピロオキシ−4−エン
−20−オン、並びに更に、 9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−17α
−(3−ヒドロキシプロピル)−3−オキソ−アンドロ
スタ−4−エン−7α−カルボン酸メチルエステル、エ
チルエステル及びイソプロピルエステル、 9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−17α
−(3−ヒドロキシプロピル)−6α,7α−メチレン
−アンドロスタ−4−エン−3−オン、 9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−17α
−(3−ヒドロキシプロピル)−6β,7β−メチレン
−アンドロスタ−4−コニン〜3ーオン、 9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−17α
−(3−ヒドロキシプロピル)−6β.7β;15β,
16β−ビスメチレン−アンドロスタ−4−エン−3−
オン、 前記のアントロスタン−化合物の17α−(3−アセト
キシプロピル)−類縁体及び17α−(3−ポルミルオ
キシプロピル)−類縁体、並びにアンドロスクー4−エ
ン−3−オン系及び20−スピロオキシ−4−エン−3
−オン系の前記のすべての化合物の1,2−デヒドロ類
縁体。 本発明による化合物は好ましい生物学的性質により優れ
ており、従って有用な医薬有効成分である。例えば、こ
れらの化合物は、アルドステロンによって起こされる過
剰のナトリウム保有及びカリウム排出を減少させ、正常
にする点で強力なアルドステロン拮抗作用を有する。従
って、本発明による化合物はカリウム節約型利尿剤とし
て、治療、例えば高血圧、心不全又は肝硬変の治療に重
要な用途を有する。 アルドステロン−拮抗作用ををする20−スピロオキザ
ン誘導体は公知である〔例えば、フィーザ−(Fies
er)及びフィーザー著:ステロイヅ(Steroid
s) ; T 0 8頁(lleinhold l’
ub1. Corp。 ニューヨーク、1959年)及び英国特許第LO4L5
34号明細書参照〕。同様に有効な17β−ヒドロキシ
−21−カルボン酸及びその塩も公知である〔米国特許
第3,849,404号明細書参照〕。 しかしながら、この種の従来、治療に使用された化合物
は、通常の長期治療において遅かれ連かれ有害に作用す
る、一定の性特異性活性を常に有する点で、著しい欠点
を有する。公知の抗アルドステロンー製剤の抗男性ホル
モン作用に基づ(障害は特に望ましくない。 ところで、前記の一般式(1)の9α,11α−エポキ
シ−化合物が、同様の構造を自するが、9、11−位が
置換されていない化合物の好ましい抗アルドステロン作
用を完全に保有するにもかかわらず、意外にもそれらの
不所望な副作用を著しく少ししか有しないことが判明し
た。例えば、9α,11α−エポキシ−6β2 7β−
メチレン−20−スピロオキシ−4−エン−3,21−
ジオンは副腎摘出雄ラフ1〜について行ったカガワ試験
(カガワ等著、Proc. Soc. hxptl.
Biol. Med。 (N.Y.) 1.鋒−、837〜840 (196
4) )で1〜101■/kgの試験した全投与量範囲
で、り・1応する9。 11−非置換対照物質である6β,7β−メチレノー2
0−スピロオキシ−4−エン−3,21−ジオン(,1
,l’、 Zawddzki等:米国特許第3,849
,404℃明細i!1)より大きくないとしても同等の
アルド。 ステロン−拮抗作用を有する。しかし、抗男性ホルモン
作用の尺度としてラットの腹側前立腺のホモシネ−1・
におけるアンドロゲン−受容体への試験物質の結合を測
定する、特殊な試験管内定量試験で、前者の化合物が、
前記の対照化合物の場合よりより約20倍(2時間の試
験時間後)〜27倍(20時間の試験時間後)弱く結合
しているこ′!″”″)”7′°
以下余白一般式(1)の化合物及び同じ特徴の
構造を有する類似化合物の化学名は、常用の命名法で下
記の方法で誘導される。即ち、YlがY2と一緒に一〇
−を表す化合物については20−スピロオキサンから誘
導しく例えば、Xがオキソ基を表し、¥1がY2と一緒
に一〇−を表す一般式(1)の化合物は、20−スビロ
オキザンー21−オンから誘導され)、Yl及び¥9が
それぞれヒドロキシル基を表し、Xがオキソ基を表す化
合物についてば17β−ヒト′ロキシー17α−プレグ
ネン−21−カルボン酸から誘導し、Yl及びY2がそ
れぞれヒドロキシル基を表し、Xが2個の水翠原子を表
す化合物については17β−ヒドロキシ−17α−(3
−ヒドロキシプロピル)−アントロスタンから誘導する
。環状及び開放鎮状の形、即ちラクトン類又は17β−
ヒドロキシ−21=カルボン芦及びその塩は、後者が単
に前者の水和された形と見なされる程、相互に密接な関
係にあるので、特に断りのない限り、以上及び以下にお
いて、一般式(1)の目的物質並びに同様の構成の出発
原料及び中間生成物とは、それぞれ前記のすべての形を
一緒に含めて意味するものとする。 冒頭に記載した一般式(I)の化合物は、自体公知の類
似方法、例えば、 〔式中A−A、B−B、R、RXX% Y 及びY2
は前記のものを表す〕の化合物を過酸素酸で処理するか
、又は b)一般式(III) : 〔式中A−A、B−B、R’、R2、Yl及びY2は前
記のものを表し、zl及びz2のうち少なくとも一方は
水素と共にヒドロキシル基を表し、他方は同一のものを
表すか又はオキソ基を表すが、又は記号2 の場合2個
の水素原子を表すこともできる〕の化合物を酸化剤で処
理するか、又はc) Y がヒドロキシル基を表し、
残シの記号が前記のものを表す化合物を製造するため、
一般式%式%): 〔式中A−A、B−BXR1、R2、X及びY は前記
のものを表し ylはヒドロキシル基を表し、Wは基−
CH= CH−又は−CミC−を表すの化合物を水素添
加して側鎖の多重結合を飽和するか、又は d) y’及びYlが一緒に酸素架橋−〇−を表し、残
pの記号が前記のものを表す一般式(I)の化合物〔式
中A−A、B−B、R’、R2及びXは前記のものを表
し、Ylはヒドロキシル基を表し、Yoは離脱基を表す
〕の化合物を、基Y。を脱離しながら閉環させるか、又
は e) R1が水素を表し R2が低級アルコキシカル
ボニル基を表し、残りの記号が前記のものを表す一般式
(I)の化合物を製造するため一般式(VI) :〔式
中A−A% B−B% X% Y’及びYlは前記のも
のを表し、R1は水素を表し、Roは遊離カルボキシル
基を表す〕の化合物又はこのような化合物の反応性誘導
体若しくは塩をエステルに変えるか、又は f) R’及びR2が一緒にメチレン架箱基を表し、
残りの記号が前記のものを表す化合物を製造するため、
一般式(VIA) : 〔式中A−A、、’B−B、Yl及びYlは前記のもの
を表す〕の化合物にメチレン基を付加させ、必要に応じ
て、 g)−A−A−が−CH2−CH2−を表す一般式(1
)の得られた化合物を脱水素剤で処理して1,2−二重
結合を導入し、及び/又は h)Yl及びYlがそれぞれヒドロキシル基を表す一般
式(1)の得られた化合物を、水の元素を除去するごと
によって閉環させて、Yl及びYlが一緒に酸素架橋を
表す一般式(1)の化合物にし、及び/又番J i)Xか2個の水素原子を表す一般式(1)の得られた
化合物を酸化してXがオキソ基を表ず対応する化合物G
こし、及び/又は j)Xが2 +1lilの水素原子を表し、Yl及びY
lがそれぞれ遊離ヒ1〜I」ギシル基を表す一般式(I
)の得られた化合物中の末端のヒドロキシル基をアシル
化し1、及び/又は k)Xがオキソ基を表し、Ylがヒドロキシル基を表し
、Ylがヒ1−L2キシル基又は低級アルコキシ基を表
すか又は両者が一緒に酸素架橋−0−を表ず−・71L
cu(1)の得られた化合物をXがオキソJJ:を表し
、Yl及びYlがそれぞれヒドロキシル基を表す一般式
(1)の対応する17β−ヒドロキシ−21−カルボン
酸の塩に変え、及び/又はこのような塩を遊離酸に変え
、及び/又はM離酸若しくばその塩を低級アルキルエス
テルに変えることによっ−て製造することができる。 方法a)、即ぢ、9 (11) −二重結合のエポキシ
ド化は、自体公知の方法で一般式(11)の出発原料を
過酸素酸、好ましくは有機過酸素酸、例えば脂肪族過酸
素酸、例えば特に過ギ#、若しくは過酢酸、又は好まし
くは芳香族過酸素酸て処理゛4゛ることによって行う。 芳香族過酸素酸のうら、過安息香酸又は置換過安息香酸
、例えばm−クロI」過安息香酸又はモノペルオキシフ
タル酸(過フタル酸)を使用するのが有利である。この
反応は、好ましくは不活性有機溶剤、例えばアルカン、
例えばペンタン、ヘキ号ン又はへブタン、ハ1」ゲン化
低級アルカン、例えば特に塩化メチレン、りIzロポル
ム又は1.2−ジクロロエタン、又は開放鎖若しくは環
状エーテル、例えば特にジエチルエーテル、ジオキサン
又はテトラヒドロフラン又はこれらの適当な混合物中で
実施する。反応温瓜は原則として、反応成分の自然分解
がエポキシド化反応より早く進行する温度を超えてはな
らず、特に、室?+’!又は好ましくは室温以下〜約−
20°Cまで、特に−10〜110°Cで操作する。 一般式(II)の出発原料は、公知でない場合には、自
体公知の類似方法、例えば下記の方法b)〜k)の一つ
又はこれらの組合せと同様にして、公知の出発原料、例
えばアントロスタン系の対応する置換17−オキソ誘導
体から出発して3−ヒI’ l:JキシプI」ピル側鎖
又はスピロ−環を常法で形成するごとによって製造する
ことができる。また、一般式(1)の化合物と類似であ
るが、9.11−エボキソ環の代わりに11α−又は1
1β−ヒト+:+ :l−シルノ1(を含む化合物を脱
水することもできる。11−ヒl’ +:+キシ化合物
は、例えば9,11−非置換化合物の微生物学的ヒドロ
キシル化によって得ることができる。 方法b)は、同様に自体公知の方法で、ヒドロキシル基
をオキソ端に変えるため市川されている通富の酸化剤及
び酸化方法を使用して行う。好ましい酸化剤としては、
6価クロムの化合物、例えば三酸化クロム、クロム酸及
びその金属塩、特にアルカリ金属塩を使用し、好ましい
反応媒体としては低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸
及びゾロピオン酸、又はピリジン又はアセ1−ンを、場
合によりハロゲン化低級アルカン、例えばシフL二I
l:1メタン又はクロロポルムで希釈して使用する。反
応条件は、出発原料中のヒドロキシル基及び生成物中の
オキソ基の特徴に密接に適合させることかできる。アリ
ル性3−ヒドロキシル基を酸化するには、緩和な条件、
例えば室温以下の温度、例えば約−10〜+10℃に冷
却するのが好ましい。 カルボキシル基(遊離又はラフ1〜ン化カルボキシル基
)を酸化するには、比較的強い条件、例え番、1長い反
応時間、室温又は室温以上(約50℃まで)の反応温度
及び/又は酸化剤用溶剤とし゛ζ硫酸水溶液〔例えばい
わゆるジョーンズ(Jone3 )試薬として8N/8
液の形で〕を使用するのか自利である。また、アリル性
3−ヒトし1キシル基の酸化をハロケン化低級アルカン
、例えばクロロポルム中で二酸化マンガンを用いて室温
〜反応混合物の沸点の温度で行うか、又はアルミニウム
イソプロポキシド及びケトン、例えば特にアセトン又は
シクロへキザノンを用いて室温〜反応混合物の沸点の温
度で行うことができる。 一般式(III)の出発原料は、公知でない場合には、
ステロイド化学に自体公知の方法で、例えば方法a)及
び/又はC)〜k)に記載した方法並びにその奸才しい
組合せによって得られる。例えば Z+がオキソ基であ
り、Yl、Y2及びz2がそれぞれヒドロキシル基(最
後に挙げた記号は更に水素原子金倉む)を表す一般式(
Ill)の出発原料は、対応する17−オキソ化合物金
子め3−オキソ基全保護して式: 〔式中Metはアルカリ金属又は相応するグリニヤー#
試薬の)・ロケ゛ンマグネシウム基’ir:表シ、Ra
はそれぞれ低級アルキル基又は2IliS1の基が一緒
にCH−C)12又はトリメチレンを表す〕の有機金属
誘導体と反応させ、オキソ−保獲基を除去するこ、とに
よって得られる。伺られた生成物は数個の互変異性体で
、一部は水和された形の混合物として存在し、これらは
部分式: () に対応するが、これらは、酸化する際には均一に挙動す
る・zlが水素と共に一〇Hを表す一般式(III)の
化合物は、対応する3−オキソ化合物を常用の還元剤の
作用にさらす場合に得られ、例えば同時に21−ホルミ
ル基を有する化合物は、21−カルボアルデヒドを錯体
水素化物で還元する場合に得られる。 方法C)は、自体公知の方法で接触水素添加の一般に公
知の反応条件下に常用の水素添加試薬全使用して行う。 この場合、平均−又は均一触媒の条件下に常圧又は高圧
で水素ガスを用いて操作する。不均一触媒としては、細
分された金属、例えはラネー金属、例えばラネー−ニッ
ケル、又は貴金属、例えばパラジウム、白金又はロジウ
ムを、場合により担体、例えば炭酸カルシウム又は硫酸
バリウム上に分配したものが特に好適である。均一触媒
には、特に錯体ロジウム化合物、例えばトリス−(1−
リフェニルボスフィン)−ロジウム(1)クロリドを使
用する。条件は、1,2−及び/又は4,5−二重結合
が同時に還元されないように選択すべきである。 −・般式(IV )の出発原料は、公知でない場合には
、ステロイド化学に自体公知の類似方法で、例えば方法
;i)、b)及び/又はd)〜k)に記載した方法並び
にその好ましい組合せによって得られる。例えば、Wが
基−C=C−を表ず一般式(IV )の出発原料は、適
当な17−オキソ化合物をエチニル−有機金属化合物、
特にエチニル−アルカリ全屈化合物、例えばナトリウム
アセチリド又はカリラムアセチリド又は特にリチウムア
セチリドと反応させるごとによって得られる。この場合
にリチウムアセチリドをエチレンジアミンとの錯体の形
で使用するのが特にを利である。次に、第二工程で、グ
リニヤール化合物で処理し、次に生成したω−マグネシ
ウムハロゲニドを二酸化炭素と反応させて末端の水素原
子をカルボキシル基で交換することによって、導入され
たエチニル基をカルボキシル化することができる。ごの
反応の間、3−オキソ基は、一般に、常法で保護する。 また、プロピオール酸の適当な有機金属誘導体を同様の
方法で使用することもできる。 反応メカニズムを考慮せずに全く形式的にilえば、方
法d)は、離脱基Y0及び17β−ヒトL1キシル基Y
1の水素原子を同時に脱離させ、酸素架橋−〇−を形成
することによって行う。実際に反応を実施する際には、
有機化学に自体公知の、飽和フラン環を閉環するため當
用の類似方法を適用し、その際反応条件及び反応試薬の
選択の際にその都度、離脱基Y。の特殊な性質を′8j
、む、する。 Xがオキソ基を表ず一般式(V)の化合物における好ま
しい離脱基Y。は、アミノ基Amである。 アミノ基軸ば、好ましくは、三級アミノ基、特にジ低級
アルキルアミノ基、例えば特にジメチルアミノ基及びジ
エチルアミン基であり、隣接カルボニル基と共に、場合
によりN、N−ジ置換の21−カルボキシアミド−基−
C(=O)−八m(式中箱は前記のものを表す)を形成
する。このような出発原料をYl及びY2が一緒に酸素
架橋−〇−を表し、Xがオキソ基を表ず一般式(I)の
ラクトンに変える反応は、自体公知の方法で酸性試薬、
特に11−サイクルにおける酸性イオン交換体で処理す
るごとによって行う。アミド出発原料は、自体公知の方
法で、例えば書法で3−オキソ基を予め保護して(例え
ばケタール又はヂオヶタールとして)ジメチルスルホニ
ウムメチリド中で対応する17−オキソ化合物を、例え
ば米国特許第3.320,242号明細書に記載されて
いる方法で反応させ、得られた17β、20−コニホキ
シー1フα−メチルースデlコイドを自体公知の方法で
N、 N−−シ(11&アルキルアセトアミドのα−カ
ルボアニオン(又はアルカリ金属、例えばナトリウム又
はリチウムによってメチル基のとごろで金属化されたN
、N−ジ低級アルキルアセトアミド)と縮合させること
によって製造することができる。 Xが2個の水素原子を表す化合物に特に適当な、他の好
ましい離脱基Y0は塩基の形の第四級アンモニウム基軸
+である。基Am+は1・り低級アルキルアンモニウム
基、例えば特に1〜リメヂルアンモニウム基であるのが
好ましい。Xが2個の水素原子を表し、Yoが静+01
1−を表す一般式(V)の第四級塩基を、Yl及びY2
が一緒に酸素架橋を表す一般式(1)の化合物に閉環す
る反応は、その塩基を場合により高沸点有la溶剤、例
えばエチレングリコール中で分解温度に加4(シするこ
とによって行う。対応する出発原料を自体公知の方法で
製造することができる。このためには、対応する17−
オキソ化合物を、3−オキソ基を常法で予め保護して、
式Re (CH2):i M C式中Mは基hX
(Xはハロゲン原子を表す)又はアルカリ金属イオン、
特にリチウムイオンを表し、Rcはジ低級アルキルアミ
ノ基、好ましくはジメチルアミノ基を表す〕の有機金属
化合物で処理する。この方法で生成した17β−ヒドロ
キシ−17α−(3−ジ低級アルキルアミノプロピル)
−化合物を、次に、強酸の低級アルキルエステル、例え
ば硫酸低級アルキル又は低級アルキルハロゲニド、特に
沃化メチルを付加させることによっ゛C対応する第四級
1・り低級アルキルアンモニウム塩に変える。この塩か
ら、強塩基、好ましくは金属水酸化物、例えば水酸化銀
又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物、
例えばカリウム、ナトリウム若しくはバリウムの水酸化
物で処理することによって対応する第四級塩基を遊離さ
せる。 Xが2個の水素原子を表ず一般式(V)の化合物中の他
の有利な離脱基Y。は、反応性エステル化LFロキシル
基である。この場合、エステル形成成分は、例えば酸素
含有無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、燐酸、亜燐酸又はそ
の1個以上のヒドロキシル基がハロゲン、特に塩素で置
換されている置換誘導体(即ら、ClSO2−1CIS
O−1CI2 P〜、CI2 P (=O)−又はct
、 P−型の酸残基)、又は酸素を含まない無機酸、特
にハロゲン水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸又は
沃化水素酸、又は強有機酸、例えば蓚酸又は特にスルホ
ン酸、例えば脂肪族若しくは芳香族炭素同素環式スルボ
ン酸、例えば特にメタンスルボン酸、エタンスルホン酸
、トリフルオロメタンスルボン酸、ヘンセンスルホン酸
、p−トルエンスルボン酸又はp−ブロモベンゼンスル
ホン酸である。このような反応性エステル化ヒドロキシ
ル基の除去による閉環は、無機又は有機塩基性試薬で処
理するごとによって行う。この目的で使用する無機塩基
性試薬は、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属、
例えばナトリウム、カリウム、バリウム又はカルシウム
の水酸化物、及びこれらと弱い無機又は自機酸との塩、
例えば特に炭酸塩及び重炭酸塩又は酢酸塩及びギ酸塩で
ある。この目的で使用する有機塩基性試薬は、例えば脂
肪族の第三級塩基、例えば低級アルキル基及びヘンシル
基から誘導された第三級アミン(例えばトリエチルアミ
ン、ヘンシルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジイソプロピルベンジルアミン、ジヘンジルメチ
ルアミン又はジメチルブチルアミン)及びそのヘテロ環
式飽和類縁体く例えばN−メチルピロリジン、N−メチ
ルピペリジン、N−ベンジルピペリジン又はN、N’−
ジメチルピペリジン)、又は特に芳香族へテロ環式塩基
、例えばピリジン及びそのC−メチル化類縁体(例えば
コリジン)又はキノリンである。この方法を特に好まし
〈実施するには、反応混合物中に生成する反応性エステ
ル化ヒドロキシル基をその場で除去する、即ち、同じ反
応媒体中で一般式(1)の化合物中の末端ヒドロキシル
基(即ち、記号Y2で表されるヒドロキシル基)を塩基
性媒体中の反応性酸誘導体でエステル化することによっ
て反応性エステル化ヒドロキシル基を生成した直後にそ
れを脱離させる。 この場合、反応性酸誘導体は、特に、前記の酸素含有無
機及び有機酸から誘導した酸ハロゲニド、例えば酸クロ
リドである。この種の代表的反応試薬としては、メタン
スルボン酸クロリド及び特にp−トルエンスルボン酸ク
ロリドが好ましく、反応媒体としては、殊に芳香族へテ
ロ環式塩基、例えばピリジンが該当する。この方法でX
が2個の水素原子を表し、Yl及びY2はそれぞれヒト
し1キシル基を表ず一般式(1)の最終生成物を閉環し
て、Xが2個の水素原子を表し、YlがY2と一緒に一
〇−を表す一般式(1)の目的物質にする。 方法e)も自体公知の方法で実施する。通席、一般式(
IV)の酸を多数の常用のエステル化法、例えば、場合
により触媒、特に酸性触媒及び脱水剤、例えば対称的に
置換されたカルボジイミド、例えば特にN、N’−ジシ
クロへキシルカルボジイミドの存在で、低級アルカノー
ル又はその反応性誘導体で処理することによって一般式
(1)の所望のエステルに変える。酸性触媒としては、
殊に強無機酸、例えば硫酸、燐酸及び過塩素酸、並びに
有機スルホン酸、例えばメタンスルボン酸、ベンゼンス
ルホン酸又はp−トルエンスルボン酸が該当する。相応
するアルコールを過剰に、多くの場合には同時に溶剤と
して使用する。また、ジアゾアルカン、殊にジアゾメタ
ンを用いて自体公知の方法でエステル化するか又は遊離
酸をその反応121誘導体、例えば塩化物又は無水物、
例えばトリフルオロ酢酸との混成無水物に変え、これを
対しid、する低級アルカノールと反応させることかで
きる。−・般式(■1)の出発原料は、公知でない場合
Gこは、自体公知の類似方法、例えば適当な3−オキソ
−4,6−ンエン化合物(以下に説明する)の6,7−
二−重結合にシアン化水素酸を付加させ、シアノ基を常
法で(例えば、加水分解によるか又はポルミル基に還元
し、次に酸化することによっ’C)カルホキノル括に変
えることによって製造する。 方法[)は自体公知の方法で、二重結合にメチレン基を
旬月させるため常用の類似方法を使用して実施する。(
=J加反応は、例えば好ましい変法で−−一般式〈■1
)の6,7−デヒドロ化合物をジメチルオキソスルホニ
ウムメチリドと反応させることによって行う。この変法
は、極めて高い立体特異性を有し、多くの場合α−配置
のメチレン基を有する6、7−メチレン化合物を主とし
て生しるという重要な利点を有する。この反応は、例え
ば、不活性ガス下、例えば窒素雰囲気で、水分を刊除し
ながら水素化す1〜リウムの鉱/lIJ分散液をトリメ
チルスルボキソニウムコージドと一緒にし、シフチルス
ルボキシドを添加することによって実施するのが有利で
あり、これによりジメチル」キソスルボニウムメチリド
が生成する。その場で製造されるこの試薬に6,7−不
飽和ステロイド出発原料を約1=1〜5:1のモル比(
試薬ニステロイド)で添加する。この反応をほぼ室温で
進行さ−U、反応混合物を水で処理し、その後ステし1
イトを常法で単離する。アルカリに敏感な基、例えはラ
クトン基又はエステル基を含むl」的物質の場合には、
反応混合物の分解を、pHができるだけ中性又は弱酸性
範囲にあるように制御するのが有利である。 この方法は、一般式(11)〜(vl)の出発原料の製
造時の種々の中間体にメチレン基を導入するのにも適当
である。この方法に必要な一般式(Vll)の出発原料
は、公知でない場合には、自体公知の類似方法、例えば
相応する11α−又は11β−ヒl−’ LSIキン化
合物の脱水又は相応する6、7−飽和中間生成物の脱水
によって得られる。 場合により実施される最終物質−最終物質−変換g)に
より、1.2〜飽和化合物を自体公知の方法で脱水素し
7て、対応する!、2−デヒドロ誘導体にする。このた
め、生物学的脱水素法を適用することができ、例えば微
生物コリネバクテリウム・シンプレックス(Coryn
ebacLerium simplex )又はセプ1
−ミキザ・アフィニス(Sep tomyxadffi
nis )又はその酵素系を用いて脱水素するか又は有
機溶剤、例えばtert−ブチルアルコール中で二酸化
セレンで処理することができる。しかし、有機溶剤、例
えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン若しくはキシレン
、低級脂肪族アルコール、例えば:J−クノール、プl
:1パノール若しくはter t−ブチ/l/−j’月
べl−ル、低級脂肪族ケトン、例えばアセトン若しくは
2−ブタノン、脂肪族エステル、例えば酢酸エチル、又
は環状エーテル、例えばジオキザン若しくばテI・ラヒ
ドロフラン中で、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ
−1,4−ヘンゾキノンを用いて数時間、例えば6〜2
4時間の間、場合により沸騰温度で脱水素するのが好ま
しい。 場合により、開放鎖の最終物質を方法h)により環状最
終物質にするため実施する閉環反応は、自体公知の方法
で行う。Xが2個の水素原子を表す一般式(1)の化合
物を例えは方法d)に記載した方法で閉環する。Xがオ
キソ基を表し、Yl及びY2がそれぞれヒドロキシル茫
を表ず−・般式(1)の最終物質、即ら遊離17β−ヒ
ドロキシ−21−カルホン酸を自体公知の方法で、例え
ば、不活性@機溶剤中で脱水剤、例えば酢酸無水物、無
水硫酸銅、モレキュラーシーブ又はジシクロへキシルカ
ルボジイミドで処理することによって閉環(ラクトン化
)する。ラクトフ化は、自然に、特に酸性条件で及び/
又は高温で起こり、例えば共沸蒸溜で水を除去すること
によって達成される。 以下余白 場合により実施する方法i)により、スピロ環E中のメ
チレン基をカルボニル貼にする酸化反応は、テ1〜うし
トロフラン環を対応するラクトン環′に酸化するため自
体公知の方法によって行う。ごのため、特に、6 (i
ltiりじlムの化合物を使用し、反応を例えはY2が
ヒドロキシル基を表し、Xが2個の水素原子を表す対応
する開放錆化合物を遊離カルボン酸に酸化するため方法
b)に記載したのと同様の条件下に実施する。 場合により実施する方法j)は、一般に公知の常用のエ
ステル法により、好ましくは有機塩基、特に第三級アミ
ン、例えばトリエチルアミン、ジメチルヘンシルアミン
若しくはN、1〈−ジメチルアニリン、飽和第三級へテ
ロ環式塩基、例えばN−エチルピペリジン若しくはN、
N’−ジメチルピペラジン、又は芳香族へテロ環式塩基
、例えばキノリン、コリジン、ルチジン及び殊にピリジ
ンの存在で、好ましくは低級アルカン酸、例えば特にギ
酸単独又はその反応性誘導体、例えば無水物又はハ1、
Iゲン化物、特に塩化物で処理することによって行う。 更に、反応媒体として不活11非プし1トン性有機溶剤
を使用することもできる。 方法k)により場合により実施する変換は、一般に公知
の常用の方法で実施する。得られるラクトン及び22−
エステルを自体公知のブ)法で、例えばアルカリ金属又
はアルカリ土類金属塩基で加水分解し、その後場合によ
り遊離酸が所望である場合には、酸性にして遊離させる
ことによって、対応する17β−ヒドロキシ−21−カ
ルホン酸又はその塩に変えることができる。 アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩基としては、例え
ば対応する水酸化物、例えば水酸化すI・リウム及び特
に水酸化カリウム、炭酸塩、例えば炭酸すI・リウム及
び炭酸カリウム又は重炭酸塩、例えば重炭酸す1−リウ
ム及び重炭酸カリウムを使用する。反応媒体としては、
水と1種以上の自機溶剤、好ましくは水と混和しうる有
機溶剤、例えばメタノール、エタノ−11才Yしくはイ
ソツブ1」ピルアルコール、環状エーテル、例えばテ(
・ラヒドシJフラン若しくばジオキサン、低級アルカノ
ン、例えばアセ1ヘン若しくば2−ブタノン、又は低級
脂肪族カルボン酸の低級アルキルアミド特にN、 N
−ツメチルボルムアミ1−との混合物を使用するのが&
1filtである。当量以下の量の塩基を使用し、他
の酸素官能基を損なうような強い反応条件を回避するの
が好ましい。7−位にエステル基が存在する場合、これ
はエステル化又はラクトン化21−カルボキシル基より
著しく遅く加水分解されるので、前記の緩和な条件下で
は一般にそのまま保有される。 このようにして得られたアルカリ金属塩又はアルカリ土
ツX11金属塩は、水又は水を含む有機溶剤中の塩の溶
液又は懸濁111を酸性にするごとによって対応するi
f舖J7β−ヒト1コキシ−21−カルボン酸に変える
ことかできる。また、例えば硫酸ジ低級アルキル又は低
級アルキルハロゲニドを用いて、塩をエステルに変える
こともできる。必要に応して、対応する塩基で処理する
ことにより遊離17β−ヒト1:1キシ−21−カルボ
ン酸を塩、例えばアンモニウム塩及び有機塩基の塩に変
えるか又は例えばe)に記載した方法でニスデル化]゛
ることができる。 本発明は更に、任意の段階で中間生成物として得られる
化合物を出発原料として使用し、残りの工程を実施する
か、又は反応条件下に出発原料を生成させる、前記方法
の実施態様に関する。 一般式(1)の化合物又はその塩を含む本発明の医薬製
剤ば、特に種々の型の高アルドステl、1ン症の治療に
使用することができる。この製剤は、有効量の有効成分
を単独で、又IJ無機又は有機の固体又は液体で、医薬
に許容しうる賦形剤及び必要に応じて他の薬学的又は治
療上有用な物ダ′(との混合物として含み、特に腸管内
、例えば経+−目’+’ しくは直腸内投与、又は腸管
外投与に適当である。 以下の記載において、用語「有効成分」は、更にa「細
な記載をしない限り、冒頭に記載した一般式(1)の化
合物又はその塩を意味するものとする。 本発明は、特に、滅菌及び/又は等張水溶液の形、又は
少なくとも1種の固体若しくは半固体の賦形剤との混合
物である、自助成分として本発明の一般式(1)の化合
物(塩を含めて)を含む医薬組成物に関する。 本発明はまた、少なくとも1種の本発明による有すJ成
分を単独で又は1種以上の賦形剤、特に固体の賦形剤と
混合して含む薬剤、特に単位投与剤の形の薬剤に関する
。 本発明は特に、前記の有効成分を単独で又は1種以上の
賦形剤と混合して含む錠剤(バッカル錠顆粒及び錠剤)
、糖衣錠、カプセル剤、火剤、アンプル剤、乾式バイア
ル又は坐剤の形の薬剤に関する。 この本発明による医薬組成物及び薬剤の特別の形として
は、ごの関係で成分へと表す一般式(1)の本発明によ
るアルドステロン−拮抗作用化合物(塩を含め0の他に
、更に電解質に対して非特異性の利尿成分Bを含むもの
が該当する。 電解質の排出に対して非特異性の利尿成分Bとしては、
組織に対して腎臓の作用及び腎性性作用によって利尿を
高める従来の1典型的」利尿剤又はその混合物、特に尿
細管における再吸収に対して抑制作用を有する物質、例
えば塩利尿剤又はエタクリン酸及びその類縁体が該当す
る。ヘンゾ千アジアジン誘導体、例えばチアジド及びヒ
ドロチアジド、更にベンゼンスルホンアミド、フェノキ
シ酢酸、ベンゾフラン−2−カルボンF&及び2゜3−
ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸は電解質−非
特異性成分Bとして特に適当である。 電解質−非特異性成分Bば、ただ1種の有す]成分又は
数種の有効成分の有利な組合−Uから成るものであって
よく、有効成分は前記の物質群の数種に属するものであ
ってよい。詳述すれば、成分13としては、下記の従来
の利尿剤が該当する:1−オキソー3−(3−スルファ
ミル−4−クロロ−フェニル)−3−ヒドロキシイソイ
ンドリン、6−クロロ−7−スルファミル−3,4−シ
ヒト1」−1,2,4−ベンゾチアジアジンl、1−ジ
オニドシト、3−シクロベンチルーメチル−6−クロI
:J−7−スルファミル−3,4−ジヒドロ−1,2゜
4−ベンゾチアジアジン1.1−ジオキシド、4−(2
−メチレンブチリル)−2,3−ジクロロ−フェノキシ
酢酸、4−テノイル−2,3−ツクlコロ−フェノキシ
酢酸、(l−オキソ−2−メチル−2−フェニル−6,
7−ジクロロ−5−インダニルオキシ)−酢酸、2−ク
ロロ−4−フルフリルアミノ−5−カルボキシベンゼン
スルホンアミド、2−フェノキシ−3−ブチルアミノ−
5−カルボキシベンゼンスルホンアミド及び2−フェノ
キシ−3−(3−(1−ピロリル)−プロピル〕−5−
カルボキシヘンゼンスルホンアミド。 この種の本発明による医薬組成物及び薬剤においては、
特定の平均有効投与量に対して、成分A:酸成分の比は
約4:l〜約1=4、好ましくは約3=2〜約2=3で
ある。特殊な各成分の平均有効投与量は公知であるか又
は公知の薬学的試験方法で容易に測定しうる値であるの
で、前記の範囲内で適当な割合の両成分を特定の病気、
一般的健康状態、個人の反応性能並びに患者の年齢及び
その性別に応じて各患者に処方することは当業者には容
易にできることである。 例えば、この種の組合せ製剤は、単位投与■当たり5〜
150■、特にlO〜50■の、成分Aとしての一般式
(I)の化合物又はその塩及び例えばlO〜100■、
特に25〜50■の成分Bとしての2−クロロ−5−〔
3−ヒドロキシ−1−オキソ−イソインドリル−(3)
〕 −ベンセンスルホンアミド又は4−(2−メチレン
ブチリル)−2,3−ジクロロフェノキシ酢酸、5〜5
0呵、特に12〜25mgの6−クロロ−7−スルファ
ミル−3,4−ジヒドロ−1,2,4−ヘンジチアジア
ジン1,1−ジオキシド又は2−クロロ−4−フルフリ
ルアミノ−5−カルボキシベンゼンスルホンアミド、2
〜20mg、特に5〜10■の2−フェノキシ−3−(
3−(1−ピロリル)−プロピル〕−5−カルボキシヘ
ンゼンスルボンアミド、0.1〜i、 ON、特に0.
25〜0.5 mgの3−ジクロペンチルメチル−6−
クロロ−7−スルファモイル−3,4−ジヒドロ−1,
2,4−ヘンジチアジアジン1,1−ジオキシド又は2
−フェノキシ−3−ブチルアミノ−5−カルボキシヘン
センスルボンアミド、100〜400mg、特に200
呵の4−テノイル−2,3−ジクロロ−フェノキシ酢酸
及び5〜25■、特に10■のラセミ (1−オキソ−
2−メチル−2−フェニル−6,7−ジクロロ−5−イ
ンダニルオキシ)−酢酸、又はこの酸の左旋型の半量を
含む。 中程度に重症な場合に浮腫を治療するには、例えば、前
記の特に好ましい投与量の比較的高い範囲にある重量で
有効成分を含む投与単位を一日1〜3回投与する。中程
度に重症な本態性高血圧症を例えば、特に好ましい投与
量の下限範囲で有効成分を含む1〜3投与弔位で治療す
る。 用語「薬剤」は、医薬投与に適当な、均一な組成物の小
分は物を表すため使用する。用語「投与単位の形の薬剤
」は、本明細書においては、医薬投与に適当な均一な組
成物の小分は物であって、それぞれが、約0.05〜約
2、好ましくは約0.1〜約1投与m(−日)に相当す
る、特定量の本発明による有効成分を含むものを表すた
めに使用する。 医薬組成物に使用する賦形剤は、一般に公知の物質であ
る。 本発明による医薬組成物は約0.1〜約99.5重量%
、特に約1〜約90重■%の有効成分を含むのが好まし
い。 体重75kgの温血動物に対して推奨される、一般式<
1)の有効成分(塩を含めて)の−1’−1当ノこりの
投与量は約5〜200mg、好ましくは約10〜100
■であるが、種、年齢及び個人の反応性能に依存して広
い範囲で変動し、上限の数値を超えることができる。 前記の本発明による医薬組成物、製剤、薬剤及び投与単
位の形の薬剤の製造は、薬品工業に當用の、自体公知の
製造方法、例えば當用の混合、造粒、打錠、糖衣掛け、
溶解及び凍結乾燥法によって行い、その際必要に応じて
無菌条件下に操作するか、又は中間体或いは最終生成物
を滅菌する。 本発明はまた、人及び他の溢血動物における種々の形の
高アルドステロン症を治療するため一般式(1)の化合
物(塩を含めて)を使用すること及び少なくとも1種の
本発明による有効成分の有〃ノ量を(11,独で又は1
種以上の賦形剤と一緒に又は薬剤の形で投与することを
特徴とする治療方法に関する。本発明による有効成分を
、腸管内、例えば直腸内又は特に経口投与するか、又は
腸管外、例えば特に静脈内に投与する。本発明による治
療方法の特別の実施態様は、アルドステロン−拮抗性ス
テロイ[成分Aである一般式(1)の本発明による化合
物又はその塩及び電解質排出に対して非特異性の利尿成
分(成分B)を同時に或いは一緒に、特に相応する医薬
組成物又は薬剤の形で投与することを特徴とする。 次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、本発明は
これに限定されるものではなく、例中温度は摂氏で示す
。融点はすべて補正してない。 例1 塩化メチレン2ml中の7α−メトキシカルボニル−2
0−スビロオキザ−4,9(11)−ジ工:、”−3,
21−ジオ7100mgの溶液に90%In−クロロ過
安息香酸75■を加え、約4℃で18時間、続いて室温
で更に7時間放置する。塩化メチレンで希釈した後、混
合物を10%沃化カリウム溶液、10%チオ硫酸すl−
IJウム溶液、氷冷飽和炭酸水素すトリウム溶液及び水
で順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空で蒸発濃縮す
る。無定形粗餐生成物をシリカゲル上で塩化メチレン/
アセトン(85: 1’5)系で調製用薄層りlコマト
ゲラフイーによって分離する。主帯域を酢酸エチル10
0m1で熔離し、蒸発濃縮する。生成する結晶性9α、
11α−エポキシ−7α−メトキシカルボニル− −ジオンを溶解させ、塩化メチレン/エーテルから結晶
させる。融点239〜241℃。 同様の方法で7α−メトキシカルボニル−15β,16
β−メチレン−20−スビロオキザ−4。 9(11)−ジエン−3,21−ジオンを9α。 11α−エホキシー7αーメトキシカルボニル−15β
、16β−メチレン−20−スピロキシ−4−エン−3
,21−ジオンに変える。 出発原料は下記のようにして製造することができる: 、l)ヘンセン6.44TTll中の無水シアン化水素
酸(1,63Gmlの水***液に、水分を排除しながら
、1.5時間以内に水冷及び攪拌下にベンゼン9.66
m1中のI・リエチルアルミニウム3.54n+1の’
f4ン夜を加え、次に全体を室d1、で16時間攪拌す
る。得られるジエナルアルミュウムシアニト′ン容l皮
をヲートラヒ1“11フラン40m1中の20−スピロ
オキサ−4、6,9(11)−1−リエンー3,21−
ジオン(,1,Med、Cbem、6:732〜735
(1963)参照〕の溶11kに添加し7、全体を還
流下に30分加熱し、冷1(11する。反応′/B液を
1■拌下にIN水酸化す1−リウム78液40m1中に
注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機相を飽和食塩溶
液及び水冷希塩酸で順次洗値し、乾燥し、水流ポンプの
真空中で蒸発e紬する。得られる油性粗製生成物はシリ
カゲル」−でヘキサン/エーテル/メタノール(2:9
:1)の混合物で/8離することによってクロマ1〜グ
ラフイーすると、融点241〜243℃の7α−ンー7
ノー20−スビロオキザ−4,9(11,)−ジエン−
3,21,−ジエンを生じる。 同様の方法で15β、16β−メチレン−20−スピロ
オキサ〜4.6.9 (11)−1〜リエン−3,2
1−ジエン(例7、出発原料の製造を参照)を7α−シ
アノ−15β、16β−メチレン−20−スピロオキサ
−4,9(11)−ジエン−3,21−ジエンに変える
。 b)工程a)からの7α−シアノ−20−スビ1」オキ
サ−4,9(11)−ジエン−3,21−ジエン400
■をベンゼン16m1にン容かし、■0°(シの温度で
トルエン中のジイソブチル−アルミニウムヒドリドの2
0%(w/v)/8液48m1を添加し、全体を水冷下
に30分攪拌する。混合物を室温に加温し、更に10分
攪拌し、ヘンセン8..(1mlで希釈し、室温で更に
20分攪拌する。氷と塩化ナトリウムの混合物で冷却し
ながら、10℃以下の内部温度で反応混合物にまずエチ
ルアルコール4.8ml、次に水48m1を滴加し、混
合物を5時間還流下に加熱し、次いで冷却する。混合物
を水冷希塩酸で酸性にし、クロロポルムで抽出し、有機
相を水流ポンプの臭突中で蒸発濃縮する。 1司様の方法で7α−シアノ−15β、16β−メチレ
ン−20−スピロオキサ−4,9(II)〜ジエンー3
,21−ジオンから対応する7α−ポルミル−15β、
16β−メチレン−20−スピロオキサ−4,9(11
)−ジエン−3,21−ジオンが得られる。 (:)工程b)からの粗製7α−ポルミル−15β。 16β−メチレン−20−スピロオキサ−4,9(11
)−シコニン−3,21−ジオンをアセトン20m1に
溶かし、7〜10℃の温度で硫酸水溶液中の三酸化り1
.−II、の8N78液1.2mlを加え、全体を氷冷
下に1111間(W拌する。混合物を氷水で希釈し、ク
ロロポルムで抽出し、有機相を水で1回洗l!/I L
、、毎回40m1の飽和炭酸水素す1−リウム溶液で2
回抽出する。合したア元カリ抽出液を水冷下心ご4N塩
酸で酸性にし、10分放置する。乳白色混合物から生成
物をクロロポルムに取り、乾燥後、水流ポンプの1“工
学中で蒸発濃縮する。 生成する無定形3,21−ジオキソ−20−スピロオキ
サ−4,9(11)〜ジエンー7α−カルボン酸を、更
に精製することなく、更に処理する。 同様の方法で7α−ポルミル−15β、16β−メチレ
ン−20−スピロオキサ−4,9(11)−ジエン−3
,21−ジオンから3,21−ジオキソ−15β、16
β−メチレン−20−スピI−1オキザ−4,9(if
)−ジエン−7α−カルボン酸が得られる。 d)塩化メチレン2.35m1中の3,21−ジオキソ
−20−スピロオキサ゛−4,9(i I)−ジエン〜
7α−カルボン酸235 mgのン容ンfνにコーーラ
ール性ジアゾメタン溶液を、窒素の発生が止むまで滴加
する。室温で20分後、黄色反応溶液を注意深く蒸発濃
縮し、残渣を熔解し、塩化メチレン/エーテル/石油エ
ーテルから1回結晶させると、融点205〜206℃の
7α−メ1−キシ力ルホニルー20−スビロオキザ−4
,9(11)−ツエン−3,21−ジオンが住しる。 同様の方法で、3,21−ジオキソ−15β。 l6β−メチレン−20−スピlコオキサ−4,9(1
1)−ジニ1−ンー7α−カルボン酸を出発原料とじ−
C使用して列名するメチルエステルが得られる。 例2 7α−メトキシカルボニル−20−スピロオキサ−4,
9(1])−]ジエンー3,21−ジオン391? 、
、燐酸水素二カリウム1.!15g、l−リクlコし1
アセト二l・リル5.85m1.30%過酸化水素水溶
’/& 17.5 g及び塩化メチレン89m1の混合
物を室温で2肋間激しく攪拌し、更に塩化メチレンで希
釈し、10%沃化カリウム溶液、10%チオ硫酸す1−
リウム/8/&、水冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び
水で順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空で蒸発濃縮
する。無定形粗製生成物をシリカゲル上で塩化メチレン
/アセトン(85:15)系で調製用薄層り1.+7ト
グラフイーによって分離する。主帯域を酢酸エチル10
0m1で熔離し、蒸発濃縮する。生成する融点239〜
241℃の結晶性9α、11α〜エポキシ−7α−メト
キシカルボニル− 21−ジオンば、例1の生成物と同一である。 例3 a)ヘンセフ80ml中の3,21−ジオキソ−20−
スピロオキサ−4.9(1.1)−シコニン−7α−カ
ルボン酸(例1c参照)13.0g、1。 5−ジアザビシクロ(5,4.0)ウンデク−5−エン
5.2ml及び臭化イソプロピル9.5mlの懸濁液を
3時間還流下に攪拌する。冷却後、反応混合物に飽和塩
化すトリウム溶液800mlを加え、全体を酢酸エチル
で2回抽出する。有機相を希塩酸、希水酸化すトリウム
溶液及び飽和塩化すトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥し
、蒸発濃縮する。第11製生成物をりじJロポルム中で
30倍の重量のシリカゲルでクロマ1−グラフィー処理
する。溶解し、塩化メチレン/エーテルから結晶させた
後、均一なフラクションは融点138〜139℃の3,
21−ジオキソ−20−スピロオキサ−4. 9 (
I I)−ジエン−7α−カルボン酸イソプロピルエス
テルを生じる。 b)塩化メチレンL6ml及びトリク−コロアセトニト
リル0.4ml中の3,2I−ジオキソ−20−スピし
lオキサ−4.9(11)−ジエン−7α−カルホン酸
イソプロピルエステル0.2gの溶液に30%過酸化水
素溶液2.5ml中の燐酸水素二カリウム1. I [
?の溶液0.5mlを加え、全体を40℃で5時間攪拌
する。再び30%過酸化水素溶液0.4mlを添加した
後、40℃で21時間、更に攪拌する。者シ法で後処理
し、生じる無定形の粗製生成物を5()重量倍のシリカ
ゲル上で塩化メチレン/アセトン系(98:2)でりl
コマトゲラフイー処理する。均一なフラクションを塩化
メチレン/ニーう一ルから結晶させることによって、融
点207〜209℃の1)α,11αーエポキシー7α
ーイソブに1ボギシカルポニル−20−スピロオキシ−
4−コニノー3,2I−ジオンが(仔られる。 例4 a)ヘンセフ43ml中の3.21−ジオキソ−20−
スピロオキザ−4.9(11.)−ジエン−7α−カル
ボン酸(例1c参照)7.2g、1,5−ジアザビシク
ロ(5,4,O) ウンデク−5−エン2.88ml
及び臭化エチル5.6mlの懸濁液を3時間還流下に攪
拌する。冷却後、反応混合物に飽和塩化ナトリウム溶液
400mlを加え、全体を酢酸エチルで2回抽出する。 有機相を希塩酸、希水酸化ナトリウム溶液及び飽和塩化
すトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。 粗製生成物をクロロポルム中で30(gの重量のシリカ
ゲル」二でクロマ1〜グラフイー処理する。溶解し、塩
化メチレン/エーテルから結晶させた後、均一・なフラ
クションは融点128〜129°Cの3.21−ジオキ
ソ−20−スピロオキサ−4.9 (ll)−シュン
−7α−カルボン酸エチルエステルを律じる。 b)3.21−ジオキソ−20−スピロオキサ−4、9
(11)−ジエン−7α−カルボン酸コーチルエス
テル1. 9 3 g、塩化メチレン19.3ml、ト
リクロロアセトニトリル ’J ウh 3 6 5ml及び30%過酸化水素溶液
8.68mlの混合物を40°Cで6時間攪拌する。富
法で後処理し、生しろ無定形の粗製生成物を50倍の重
量のシリカゲル上で塩化メチレン/アセトン系(95:
5)でクロマトグラフィー処理する。均一フラクショ
ンを塩化メチレン/エーテルから結晶させることによっ
一ζ、融点177〜179°Cの9α、11α−エポキ
シ−7α−工l−キシカルボニルー20−スピロオキシ
−4−エン−3,21−ジオンが得られる。 例5 塩化メチレン11.4ml中の3,21−ジオキソ−2
0−スビI」オキサ−4,9(li)−ジエン−7α−
カルボン酸(例1c参照)570■の溶液に90%In
−クロロ過安息香酸430■を添加し、全体を室温で3
時間放置する。この混合物に水冷下にエーテル性シアヅ
メタン溶液を、窒素の発生がもはや認められなくなるま
で、添加する。 塩化メチレンで希釈した反応溶液を10%沃化カリウム
溶液、10%チオ硫酸ナトリウム溶液及び水冷飽和炭酸
水素すI−IJウム溶液で順次洗浄し、乾燥し、水流ポ
ンプの真空で蒸発濃縮する。ゲル状粗製生成物を100
倍の重量のシリカゲル上で塩化メチレンとアセトンとの
混合物(96:/I)でクロマトグラフィー処理する。 18られた9α。 11α−エポキシ−7α−メ1〜キシカルボニルー20
−スビロオギシ−4−エン−3,21−ジオンは例1の
生成物と同一である。融点239〜241℃(溶解させ
、塩化メチレン/酢酸から2回結晶させた)。 例6 塩化メチレン19.6ml中の3,2■−ジオキソ−2
0−スピロオキサ−4,9(If)−ジエン−7α−カ
ルボン酸(例IC参照)980■及び90%m−クロロ
過安息香酸735■の溶液を室温で3時間放置する。塩
化メチレンで希釈した後、混合物を10%沃化カリウム
溶液及び10%チオ硫酸ナトリウム溶液で順次洗浄し、
水冷0.5N炭酸すトリウム溶液で抽出する。水相をエ
ーテルで洗浄し、凍結乾燥する。粉末状の7α−カルボ
ン酸のナトリウム塩をジメチルホルムアミI” 4.9
ml中に懸濁し、沃化イソプロピル1.9mlを加え
、全体を40℃で16時間攪拌する。冷却した反応混合
物を氷水で希釈し、希塩酸で酸性にする。析出した沈澱
を吸引シ濾過し、水で洗浄し、塩化メチレンに溶かず。 乾燥した後、溶液を水流ポンプの真空中で蒸発−a縮す
る。油性粗製生成物を塩化メチレンに熔解させ、酸化ア
ルミニウム(中性)でr過し、蒸発濃縮すると、無定形
の9α、11α−エポキシ−7α−イソプロポキシカル
ボニル−20−スピロオキシ−4−エン−3,21−ジ
オンが(4Iられ、ごれは、溶解させ、塩化メチレン/
エーテルから結晶させた後、207〜209℃で融解す
る。 以下余白 例7 クロロホルム628m1中の6β、7β−メチレン−2
0−スピロオキサ−4,9(II)−ジエン−3,21
−ジオン15.7Hの溶液に80%p−ニトロ過安息香
酸11.3gを添加し、全体を室温で2時間放置する。 塩化メチレンで希釈した後、混合物を10%沃化カリウ
ム溶液、10%チオ硫酸ナトリウム溶液及び水冷希水酸
化ナトリウム溶液でそれぞれ1回ずつ順次洗浄し、有機
相を乾燥した後、水流ポンプの真空中で蒸発濃縮する。 150倍の重量のシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理し、トルエンと酢酸エチルとの混合物(80:20)
で溶離するごとによって9α、 IIα−エポキシ−6
β、7β−メチレン−20−スピロオキシ−4−エン−
3,21−ジオンがjルIられ、これは熔解させ、塩化
メチレン/エーテルから一同結晶させた後、299〜3
01℃の融点を有する。 同様の方法で6β、7βi15β、16β−ビスメチレ
ン−20−スピロオキサ−4,9(11’)=ジエン−
3,21−ジオンを9α、11α−エボキソー6β、7
β−メチレン−20−スピロオキソ−4−1ニン−3,
21−ジオンに変えることができる。 必要な出発原料は下記の方法で製造することができる: 水分をl1it密に排除しながら、鉱油中の水素化ナハ
\ トす(、カムの72%(w/v)iび濁液4.37gを
トリメチルスルポキソニウムヨージト30.4 gとジ
メチルスルホキシト用02m1の混合物に加え、全体を
室温で1時間攪拌する。この混合物に20−スビl−」
オキサ−4,6,9(11) −トリエン−3,21−
ジオン(J、 Med、 Chem、−6,732〜7
35 (19(i3)参照)7.80gを添加し、ジメ
チルスルボギシド7.8mlで洗浄した後、全体を室/
21.で2時間攪拌する。良く攪拌した後、反応混合物
を氷水中に注ぎ、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回
抽出する。有機相を飽和塩化すトリウム溶液、水冷希水
酸化す1−リウム/8液及び再び塩化ナトリウム溶液で
順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空中で蒸発濃縮す
る。50倍の重量のシリカゲル上でクロマトグラフィ処
理し、l・ルエン □と酢酸エチルとの混合物
(85:15)で熔解する。溶剤を蒸発した後、融点1
74〜178 ’C(溶解させ、塩化メチレン/エーテ
ルから2回結晶させた後)の6β、7β−メチレン−2
0−スピロオキサ−4,9(11)−シ1ンー3.21
−ジオンが得られる。 同様の方法で、出発原料として15β、16β−メチレ
ン−20−スピロオキサ−4,6,9(11)−トリエ
ン−3,21−ジオンを使用して6β、7β;15β、
16β−ヒスメチレン−20−スピロオキソ−4,9(
11)−ソ上ン〜3.21−ジオンを得ることもできる
。この場合の出発19料は下記の方法で得られる:a)
ピリジン150m1及び酢酸無水物150g中の17α
、20;20,21−ビスメチレンジオキソプレグナ−
5−エン−3β、11β−ジオール(米国特許第3,4
09,610号明細書参照)208の溶液を還流下に1
時間加熱する。冷却した反応溶酸を(堤i’l’しなが
ら氷片3000g上に注ぎ、解氷か起こるまで、更に攪
拌する。沈′錨を吸引濾過し、風乾し、iすられる粗製
3β、11β−ジアセ1、キノ−1フα、20;20.
21−ビスメチレンジオキシゾレグナ−5−エンを、精
製しないで更に処理する。 b)イソソ’ l:Iビルアルコール100m1、尿素
481!及び水9.G+nlから成る溶液中にガス状弗
化水素141 gを約0°Cで導通ずるごとによって予
め製造した溶液71m1中に、前記の風乾した3、11
−ジアセう−−h 20.3 +<を攪拌しながら、氷
水で外部冷却をtjいながら少呈ずつ導入する。 反応混合物を氷水で冷却しながら1時間攪拌し、水1(
115ml中の亜硫酸す1〜ツリウム42gの水***液
中に注意深く注ぎ、20分攪拌する。混合物を1111
酸エナルで抽出し、飽和塩化す]・リウム溶液、氷冷希
塩酸、水冷希水酸化ナトリウム溶液及びilFび塩化す
゛1〜リウム溶液で順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの
真空中で痰発濃縮する。残渣を10倍の重量のシリカゲ
ル上でり1.1マドグラフイー処理する。塩化メチレン
とアセトンとの混合物(95:5)で熔離し、得られる
均一なフラクシヨンを塩化メチレン/メタノール/エー
テルから1回溶解させ、結晶させた後、融点231〜2
33℃の3β、11β−ジアセトキシ−17α、21−
ジヒドロキシプレグナ−5−エン−20−オンが生じる
。 C)ジオキサン207m1中の最後に挙げた化合物13
、8.の溶液に微細な粉末状の二酸化マンカン69gを
添加し、全体を還流下に3時間Wli騰さセる。室温に
冷却した後、吸引シ濾過により固体を除去し、り【旧コ
ボルムで良く洗浄する。? /&を蒸発により濃縮し、
塩化メチレンに溶解し、10倍の重量の中性酸化アルミ
ニウムを通して)濾過する。 溶剤を蒸発するこ七により、結晶性3β、IIβ−ジア
セトキシ−アンドIコス1〜−5−エンーI7−オン1
rI4!られ、この化合物は塩化メチレン/石油エーテ
ルから1回再結晶させた後、177〜179 ’cで融
解する。 d)ヘンゼン450m1及びエチレングリコール7.5
ml中の3β、11β−ジアセトギシーアンドしコスト
−5−エン−17−オン7.5g及びp−トルエンスル
ボンl’(f(150mirの混合物を水分離器上で1
6時間還流下に煮沸する。冷却した後、溶液を酢酸エチ
ルで希釈し、直ちに水冷飽和塩化すトリウム溶液225
m1で洗浄する。有機相を、乾燥した後、水流ポンプの
真空中で蒸発濃縮し、油性3β、iiβ−シア上1〜キ
シー1フ1フーニチレンシオキシーアントロストー5−
エンを精製せずに次の」二稈に使用する。 e)テ1−ラヒトロフラン95m1中のリチウムアルミ
ニウムヒドリl” 2.35 gの攪拌懸濁液にテトラ
ヒトし】フラン14.0ml中の3β、11β−ジアセ
トギシー17.17−ニチレンジオキシーアンドLSI
ス1−−5−エン4.7gのン容ン夜に5〜10℃の内
fsIs ?Ak度で7市加し、テトラヒドロフラン9
mlで洗浄し、混合物を12時間還流下に煮沸する。次
に、反応混合物をテトラヒドロフラン9mlと酢酸エチ
ル14m1との混合物、次にテトラヒドロフラン9ml
と水14m1との混合物を庄息深く滴加することによっ
て5℃以下の内部温度で分解し、無水硫酸ナトリウム7
0gを添加した後、冷却することなく更に30分攪拌す
る。珪藻上上で吸引1濾過することにより固体を除去し
くテトラヒドロフランで洗浄)、r液を水流ポンプの真
空中で濃縮−4°る。 無定形残渣を50倍の重量のシリカケルにでりl」7ト
グラフイー処理する。塩化メチレンとアセトンとのl昆
合物(93: 7)でン容呂1[シ、7容剤をに発させ
ると、均一な17.17−ニチレンシオキシーアンドロ
ストー5−エン−3β111β−ジオールが得られ、こ
れを/8M、させ、塩化メチレン/エーテルから1回結
晶させた後、123〜[25°Cで融解する。 f)テトラヒドロフラン102m1中の17.17−ニ
チレンジオキシーアントl」ス1−−5〜コニン−3β
、11β−ジオールI G、 8 Uの18?皮にピリ
ジン臭化水素酸ベルブ■コミド36.3 gを添加し、
全体を室温で2z時間攪拌する。この混合物に沃化ナト
リウム26.9 gを添加し、水50.4ml中の千オ
硫酸ナトリウム36.3 Hのl容ン夜及びピリジン1
00m1を順次添加し、全体を再び室温で2時間攪拌す
る。反応混合物を水100m1で希釈し、水流ポンプの
真空中で約45°Cで濃縮する。残渣をl!I1.酸j
エチルに取り、飽和塩化ナトリウム溶液、水冷希塩酸、
水冷希水酸化すトリウム溶液及び再び塩化すトリウム溶
液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥゛Jる。溶剤
を水流ポンプの真空中で蒸発させると、オ且N16α−
フ゛ロモー17.17−ニチレンジオキシーアンドロス
ト−5−エン−3β、11β−ジオールの無定形残渣が
得られる。 生じる粗jld生成物(13g)をジメチルスルホキシ
l” 143ml中に熔1’#L、攪拌しなから45°
cで30分の間にジメチルスルホキシド13Ir11中
のシリカJ、LerL−ブ1−ギシド7gの混合物を添
加し、全体を50℃(浴温)で20時間攪拌する。混合
物を室温で冷却し、約130(1mlの飽和塩化アンモ
ニウム溶液で希釈し、酢酸エチルに取る。有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、硫酸す1リウム」二
で乾燥する。溶剤を水流ポンプの真空中で蒸発させると
、無定形の17.17−ニチレンジオキシーアンドロス
ター5,15−ジエン−3β、11β−ジオールの無定
形残渣がr、4rられ、この生成物の純度は、更に処理
するのに適当である。 g)アセトン40mI中の17.17−ニチレンシオキ
シーアンドロスター5,15−ジエン−3β。 11β−ジオール800 mgの18 llνに水10
m1中のp−1−ルエンスルホン酸100■の溶液4
m l 全添加し、全体を室温で6時間攪拌する。71
(40mlで希釈した後、アセトンを水流ポンプの真空
中で蒸発させ、油性残渣をクロロホルムに取り、水冷飽
和重炭酸ナトリウム溶液で1回洗浄する。有機溶剤を蒸
発させた後、無定形の73β、11β−ジヒドロキシ−
アンドロスタ−5,16−シコニン−1フーオンが得ら
れ、これを更に精製することな(次の工程に使用するこ
とができる。 h)55〜60%の水素化す1〜リウム(鉱油懸l蜀液
として)1.52g及びトリメチルスルホキソニウムヨ
ーシト7、57 gを窒素雰囲気下にシフチルスルポキ
シド(64ml)に添加し、全体をまず室l!l!+て
30分、次に34〜40°Cの外部温度で更に30分攪
拌する。室温に冷却した反応混合物に3β、11β−ジ
ヒドロキシ−アンドロスタ−5゜15−ジエン−17−
オン8gを添加し、ジメチルスルホギシド26m1で洗
浄する。反応混合物を室温で3時間攪拌し、氷冷飽和塩
化ナトリうム溶液1!上に注ぎ、少量のメチルアルコー
ル及び水で洗浄し、希塩酸で酸性にし、30分攪拌する
。 分離した浦を酢酸エチルに取り、有機相を飽和塩化すト
リウム/8液、水冷水酸化すトリウム溶液及びpTび飽
和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。 乾燥後、溶剤を水流ポンプの真空中で蒸発させ、生しる
無定形3β、11β−ジヒドロキジー15β、16β−
メチレン−アンl−ロスター5−エンー用7−オンを、
411i製することなく、次のアセチル化]二程に使用
する。 i)ピリジン39.5ml及び酢酸無水物39.5ml
中の3β、11β−ジヒドロキシ−15β、16β−メ
チレンーアンドロスター5−エン−17−オン7.9g
の溶液を室温で5時間放置し、氷水800m1で希釈し
、1時間放置した後、酢酸エチルで抽出する。有機相を
飽和塩化ヂI−IJウム熔溶液氷冷希塩酸、氷冷水酸化
ナトリウム溶液及び再び飽和塩化ナトリウム溶液で順次
洗浄し、乾jやし、水流ポンプの真空中で濃縮する。J
ll製生成物を30倍の重量のシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理し、塩化メチレンとアセトンとの混合物
(98:2)で溶離すると、3β−アセ1−キシ−11
β−ヒドロキシ−15β、16β−メチレン−アンドロ
スタ−5−エン−17−オンか得られ、これG;1、溶
解させ、塩化メチレン/エーテル/石浦エーテルから1
回結晶させた後、209〜21ビCで融解する。 j)ジメチルポルムアミド ジン3.5ml中の3β−アセ1〜キシ−11β−ヒ1
0キシー15β,16βーメチレン−アントIjストー
5ーエンー17ーオン1.75go)l客演にメタンス
ルボン酸りロリド中の5車量%二酸化硫黄の溶液2.6
mlを添加し、全体を20分攪拌し、その際内部温度を
約45°Cに上昇させる。混合物を、分MII した沈
澱と一緒に、攪拌しながら氷水17.5m l−、1.
r.に庄ぎ、更に10分攪拌する。分離した油を西1酸
コーチルに取り、飽和塩化ナトリウム溶液、水冷希塩酸
、水冷水酸化す1−リウム溶液及び再び飽和塩化す1−
リウム溶液で順次洗浄する。溶剤を蒸発した後、3β−
アセトキシ−15β,16βーメチレンーアン1−ロス
ター5. 9 (1’l)−ジエン−17−オンが得
られ、これば薄層クロマトグラソイ−により均一であり
、精製することなく、更に処理する。 k)テトラヒト1コフラン127.5ml中の3β−ア
セ1−キシ−15β,16βーメチレンーアンドロスタ
−5.9 (11)−ジエン−17ーオン5.2gの
溶液に氷水で冷却しながらリチウム線(長さ約5龍の小
片)1.78gを添加し、次にテトラヒドロフラン12
.75ml中のβ−クロロプロピオンアルデヒドの環状
エチレンアセクール12.75m10)溶液を10分間
にわたって論加する。全体を氷で冷却しながら1時間及
び室温で16時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル3
30mlを添加し、45分攪拌し、更に酢酸エチルで希
釈し、飽和塩化ナトリウム溶液、水冷希塩酸、氷冷水酸
化すI・リウム溶液及び再び飽和塩化すトリウム溶液で
順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの具空中で濃縮する。 油性粗製生成物をトルエンと酢酸エチルの混合物(90
:10)に溶解し、10倍の重量のソリ力ゲルを通して
1r過する。溶剤を蒸発した後、r液は4. 8 4
gの無定形物質を生じる。これをクロロポルム363m
l中に溶解させ、酸性酸化アルミニウム(酸性度1)2
42gを添加し、全体を還流温度で2’A時間攪拌し、
更に363mlのりし10ポルムで希釈し、更に5分攪
拌し、冷却する。 混合物を珪藻土」二で吸引1濾過し、フィルターケーキ
をりし10ボルムで洗浄し、P液を水流ボン1の真空中
で濃縮する。生じる粗製21ーカルポアルデヒt”(4
g)を塩化メチレン2(1ml及び)′セトン80ml
にl容IWさセ、8Nり1コム(Vl)硫1竣l容lイ
ν8mlを5°Cで5分間にわたって添加し、混合物を
氷で冷却しながら45分攪拌する。混合物を氷水80m
lで希釈し、冷却せずに10分攪拌し、塩化メチレンで
抽出する。有1幾相を氷冷重炭酸ナトリウム/8液で洗
浄し、乾燥する。溶剤を水流ポンプの真空中で蒸発させ
ると、結晶性の粗製生成物力得られ、これを塩化メチレ
ンに溶解して、5倍の重量の中性酸化アルミニウムに通
して濾過する。 主フラクションから18剤を蒸発させ、得られる結晶を
塩化メチレン/エーテルから1回溶解させ、結晶させる
と、融点241〜243°Cの3β−−rセトキシー1
5β、16β−メチレン−20−スピロオキジ′−5,
9(11)−ジエン−21−オンが生じ、る。 1)IN水酸化すトリウム溶液19m1をクロロホルム
2 (i、 6 ml及びメチルアルコール190m1
中の3β−アセトキシ−15β、16β−メチレン−2
0−スピロオキサ−5,9(11)−ジエン−21−オ
ン1.9gの懸尚液に添加する。混合物を室温で1時間
攪拌し、水190m1で希釈し、クロロボルムで1回、
クロロボルムとメタノールとの混合物(90:10)で
1回抽出する。合した有機相を乾燥した後、水流ポンプ
の真空中で濃縮し、結晶性の粗製生成物を塩化メチレン
/エーテル/石油エーテルから1回再結晶させる。生成
する3β−ヒドロキシ−15β、16β−メチレン−2
0−スピロオキサ−5,9(11) −ジエン−21
−オンは244〜246 ’Cで融解する。 m) トルエン20m1及びシクl]ヘキサノン3
ml +、1.+の3β−ヒドロキシ−15β、1(j
β−メチレン−20−スピロオキサ−5,9(l l)
−ジエン−21−オン400 mgの懸濁液から常圧−
C溶剤4mlを蒸発させる。約80°Cの内部温度に冷
却した後、アルミニウムプロボギシト480 mgを添
加し、全体を還流下に2時間攪拌する。溶液を室温に冷
却し、トルエン0.8ml中の11il−酸0.4 m
lの溶液を添加し、溶液を毎回5mlの水を用いて水
流ポンプの真空中で4回蒸発乾個させる。曲性残渣をり
I」し2ホルムに取り、水冷希塩酸、水、水冷水酸化す
トリウム溶液及び再び水で順次洗浄し、有機相を)・2
燥し、水流ポンプの真空中で蒸発させる。(jl(定形
の4且盟生成物を50倍の重量のシリカゲルに施し、塩
化メチレンとアセトンとの混合物(98: 2)でり1
コマトゲラフイーする。生じる15β、16β−メチレ
ン−20−スピロオキサ−4,9(11)−ジエン−3
,21−ジオンは、溶解させ、塩化メチレン/エーテル
/石油エーテルから1回結晶させた後、172〜174
℃で融解する。 n)ジオキサン16.35m1及びオルトギ酸トリメチ
ルニスデル(i、54m1中で15β、16β−メチレ
ン−20−スピロオキサ−4,9(if)−ジエン−3
,2I−ジオンのl客演をジオキサン10m1及ヒエチ
ルアル:j−ル2 m I 中のp−トルエンスルポン
酸900助【の溶液0.654m1と混合し、混合物を
室温で4時間攪拌し、水冷0.2N水酸化ナトリウム溶
液430m1中に攪拌しながら注ぎ、15分間激しく攪
拌する。沈毅を吸引i濾過し、水で6し浄し、吸引フィ
ルター上で乾燥3−る。生しる相M3−工トキシ−15
β、16β−メチレン−20−スピロオキサ−3,5,
9(11) l〜リエンー21−オンをアセ)・ン
105m1にンW解させ、水8.84m1中の酢酸す!
・リウム(3水和物) 1.13gの溶液並びに−5°
Cに冷却しなからN−ブロモアセトアミド1.55 g
及び酢酸1.13m1で順次処理する。混合物を約−3
°Cの内fHI ?L度で30分攪拌し、その後火に1
5分間冷却せずに、水17.7mJ中の沃化カリウム0
.88 gの?6液及び水17.7ml中のチオ硫酸す
トリウム5.58 gの/8液を順次添加し、混合物を
更に5分攪拌し、水88m1で希釈する。混合物をクロ
ロボルムで抽出し、イj機相を水冷飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で6L浄する。自機相を乾燥し、濃縮し、生じる
無定形残渣をジメチルポルムアミド7 チウム3. 8 9 g及び臭化リチウム3. 8 9
[7をフイ:5加し、1 0 0 cで3時間攪拌す
る。冷却した後、混合物を氷水750ml上に攪拌し)
ぎがら注き、沈d役を吸引i濾過し、水で洗浄する。フ
ィルターゲーキをクロロホルムにン容解させ、硫酸す1
〜リウノ・−ごく吃燥し、水流ポンプの真空中で蒸発乾
個する。塩化メチレン中の生じる残渣の溶l(kを中性
酸化アルミニウム(酸度■)のカラムで?過し、同じ溶
剤で/8離する。溶離液を濃縮し、エーテルを添加する
と、所望の15β,16β−メチレン〜20−スピ1コ
オギザ−4,6,9(11) −1−リエンー3゜21
−ジオンが無定形の形で沈澱する。生成物は薄層クロマ
トグラフィーにより均一であり、更に処理するのに適当
である。 例)( 9α、llα−エポキシ−6β、7β−メチレン−20
−スビロオキザー4−コニンー3.2!1−ジオン2’
、 Og 、メチルアルコール40m1及び2N水酸化
カリウム水溶液2゜45m1の混合物を60°Cで16
時間攪拌する。反応/8液を水流ポンプの真空中で、+
、+<発濃縮し、jll(水工チルアルコールを用い′
(3回蒸発濃縮するごとにより残留する水を除去する。 残渣を熱メタノールで溶解させ、酢酸エチルを用いて結
晶の形で沈澱させる。生じる9α。 +1α−二し1ミキシー17β〜ヒドロキシ−6β。 7β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグネー4−
エンー21−カルホン酸カリウムを高度真空で80℃で
乾燥する。 分析: 計算値 K8.83%、実測値 K8.76%出発原料
として等量の9α、11α−エポキシ−17β−ヒドロ
キシ−6β、7β−メチレン−3−オキソ−17α−プ
レグネー4−エンー21−カルボン酸メチルエステルを
使用し、同様の1柴作を用いて、同じカリウム塩が得ら
れる。 同様の方法で9α、11αくLボギソー6β。 7β;15β、16β−ビスメチレン−20−スピロオ
キサ−4−エン−3,21−ジオン又は9α、11α−
エポキシ−17β−ヒトI:Iキソ−にβ、7β;15
β、16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−ブレ
グネー4−コニンー21−カルホン酸メチルエステルを
この酸のカリウム塩に変えることもできる。 例9 メチルアルコール18m1中の1]α、11α−]]I
−ボキシー6β、7β−メチレン20−スビ1.Jオキ
サー4−エン−3,21−ジオン1.8gの懸濁液に4
Nメタノール性水酸化カリウム溶液1.5mlを添加し
、全体を還流下に1時間煮沸する。冷圧で溶剤的12m
1を溜去し、f!it−酸エチル18m1を添加し、混
合物を水流ポンプの真空中で約12m1に尿6「iする
。更に18m1の酢酸エチルを添加した後、」−成した
結晶性沈政を更に10分攪拌し、吸引フィルター上で乾
燥する。黄色粉末をジメチルホルムアミド9「o1中に
熔かし、これに沃化メチル0.9m1を添加し、混合物
を密閉容器中で室温で攪拌する。混合物を氷水で希釈し
、15分攪拌する。分離した沈澱を吸引7濾過し、水で
洗浄し、クロロボルムに溶かし、自機相を乾燥した後、
水流ポンプの真空中で画先濃縮する。無定形の粗製生成
物を30 (+Nの重量のシリカゲルに施し、塩化メチ
レンとアセトンとの混合物(9F]:5)で?a !1
illする。 合した均一ノ、1′フラクションは、溶解させ、塩化メ
チレンとエーテルとの混合物から1回結晶さ−Uた後、
融点181)〜191℃の9α、11α−エポキシ−1
7β−ヒト1−1キシ−6β、7β−メチレン−3−オ
キソ−17α−プレグ不−4−エンー21−カルボン酸
メチルエステルを生しる。 同様の方法で沃化メチレンの代わりに、当量の硫酸ジメ
チルを用いて反応を行うことができる。 例■0 ジオキザン26m1中の9α、11α−エポキシ−6β
、7β−メチレン−20−スビl」オキサ−4−エン−
3,21−ジオン1.3g及びl) I) Q(2,3
−ジクロ1.J−5,(i−ジシアノヘンゾキノン)1
.3gの溶液を100°Cで15時間攪拌する。暗色の
反応混合物を水流ポンプの真空中で1−ルエンを用いて
3回蒸発することによりa縮し、残渣を塩化メチレンに
溶かし、10倍の重量の酸化アルミニウム(中性)を通
して2濾過する。生じる結晶は、溶解させ、塩化メチレ
ンとニーう一ルとの混合物から1回結晶させた後、融点
295〜296℃の所望の9α、11α−エポキシ−6
β。 7β−メチレン−20−スピしIオキザー■、4−ジエ
ン−3,21−ジオンを生じる。 例11 9α、11α−エポキシ−7α−メトギシカルボニルー
20−スピロオキザ−4−エン−3゜21−ジオン1.
3g、メチルアルコール17m1及び2N水酸7ヒカリ
ウム水溶液1.41m1の混合物を室l!j+で160
1間、次に60℃で20分間攪拌する。 反応溶液を水流ポンプの真空中で莱発濃縮し、無水エナ
ルアルτノールを用いて3同体発濃縮することにより残
留する水を除去する。結晶性残渣を酢酸コーチル4(1
mlと共に1堤拌し、吸引シ濾過し、酢酸コーチル及び
エーテルを用いてフィルター上で洗浄する。生じるフレ
ーク状の9α、11α−エポキシ−I 7β−ヒドロキ
シ−17α−メトキシカルボニル−3−オキソ−17α
−プレグネー4−エンー21−カルボン酸カリウムを高
度真空で80℃で乾燥する。 分υi : 計算値 K8.31%、実測値 K 8.02%等量の
9α、11α−コニボギシー17β−ヒト−ロキシー3
−オギソーI7β−プレグネー4−エン−7α、21−
ジカルボン酸ジメチルエステルを同様に反応させて、同
じ塩を得ることもできる。 例12 9α、11α−コー>エトキシ−7α−イソプロポキシ
カルボニル−20−スピロオキサ−4−エン−3,21
−ジオン1.25 g、メチルアルコール15.6ml
及び2N水酸化カリウム水溶液1.27m[Q混合物を
室温で16時間、次に還流下に20分間攪拌する。反応
溶液を水流ポンプの真空中で蒸発濃縮し、無水エチルア
ルコールを用い゛ζ3回蔽発源縮することにより残留す
る水を除去する。結晶性残渣を酢酸エチル40m1と共
に攪拌し、吸引1濾過し、酢酸エチル及びエーテルを用
いてフィルター上で洗浄する。生じるフレーク状の9α
、1jα−エポキシ−17β−ヒドロキシ−7α−イソ
プロポキシカルボニル−3−オキソ−I7α−プレグネ
ールシリン−21−カルホン酸カリウムを高度真空で8
0℃で乾燥する。 分析: 計算値 K7.66%、実測値 K 7.15%同様の
方法で等量の9α、11α−エポキシ−7α−エトキシ
カルボニル−20−スピl」オキサ−4−エン−3,2
1−ジオン又は9α、11α−エポキシ−17β−ヒド
ロキソ−3−オキソ−17β−プレグネー4−エンー7
α、21−ジカルボン酸7−エチルエステル2■−メチ
ルエステルを出発原料とし゛C使用しζ、9α、11α
−エポキシ−7α−エトキンカルボニル−17β−ヒ1
:’ IZIキシ−3−オキソ−17β−プレグ2−4
−ニンー21−カルボン酸のカリウム塩を得ることもて
き、その分析値(カリウム含有量)は理論的分析値に相
当する。 例13 水分を厳密に排除しながら、ジメチルスルホキシド19
+nl中のトリメチルスルボキソニウムヨージI” 5
.7 gの混合物を鉱油中の水素化ナトリウムの72%
(w/v)懸M液0.82gと一緒に室温で1峙間攪拌
し、9α、11α−エポキシ−20−スビしオキサ−4
,6−ジコニンー3.21−ジオン(JoMed、Ch
em、 、6.732〜735(1963)参照)1.
46gを添加し、ジメチルスルポギシt”1.46m1
で洗浄し、室温で3.5時間攪拌を続りる。反応混合物
を氷水146m1で希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽
出する。有機相を飽和塩化すl−IJウム溶液、氷冷希
水酸化ナトリウム溶液及び再び飽和塩化すl−IJウム
溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム」二で乾燥し、水流
ポンプの真空中で蒸発濃縮する。生しる無定形粗製生成
物を100倍の重量のシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理する。I・ルエンとアセトンとの混合物(95:
5)で溶離し、蒸発により濃縮すると、融点262〜
264°C(塩化メチレン/エーテルから1回溶解し、
結晶させた後)の9α、11α−エポキシ−6α、7α
−メチレン−20−スピロオキサ−4−エン−3,21
−ジオンが得られる。 例14 9α、11α−エポキシ−7α−メ]・キシカルボニル
−20−スピロオキサ−4−エン−3,21−ジ;4−
710 g、 メfルアルコ−/L/100ml及び4
Nメタノール性水酸化カリウム溶液7.5mlの混合物
を還流下に1時間煮沸する。反応混合物から常圧で約8
0m1の溶剤を溜去し、酢酸:[チル60m1を加え、
(U濁液を水流ポンプの真空中で約20m1に濃縮する
。酢酸エチル60m1で希釈した後、混合物を室温で3
0分放置し、その後、沈澱を吸引濾過し、1−チルで2
回洗浄する。粉末状残inをジメチルホルムアミド46
m1中に懸濁し、沃化メチル4.6mlを添加した後、
密閉容器中で室温で4011.11間(II l’+2
1−る。氷水300m1で希釈した後、沈殿を分離し、
水で洗浄し、酢酸エチルに溶)Wさ−l゛、溶液を乾燥
した後、水流ポンプの真空中で莱発濃縮する。生しるJ
ll製生成物を30倍の量のシリカゲル」二でクロマ1
〜グラフイー処理する。 均一なフラクションを塩化メチレンとアセトンとの混合
物(92: 8)で溶離し、エーテルを振り掛り、生成
する洗眼をエーテルを含む塩化メチレンから1回沈殻さ
せた後、所望の9α、■・1α−コニボキン−17β−
ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン
−7α、21−ジカルボン酸ジメチルエステルが無定形
で得られる。 同様の方法で9α、11α−エポキシ−7α−メ1〜キ
シー15β、16β−メチレン−20−スピロオキサ−
4−エン−3,21−ジオンを9α。 11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−15β。 16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4
−エン−7α、21−ジカルボン酸ジメチルエステルに
変えることができる。 例15 約20■の有効成分、例えば9α、11α−エポキシ−
7α−メトキシカルボニル−20−スヒ。 ロオキザー4−エンー3,21−ジオン又は9α。 11α−エポキシ−7α−メトキシ−15β。 16β−メチレン−20〜スビIコオキサ−4−」ニン
ー3.21−ジオンをそれぞれ含む錠剤を下記のように
して製造する。 錠漏」没没刈議皿匁凱戒 極めて微1■に粉砕した有効成分 20.0 g
粉末砂糖(蔗糖) 7 !]、
0アラビアゴム 4.75
ソルビツト :(、75
タルク 2.5ステア
リン酸マグネシウム 4.9鉱油
0・1カルボキシメチ
ルセルロース (ナトリウム塩)5.0 裂−駄 自効成分を粉末砂糖及びアラビアゴムと混合し、篩過し
、約35%のソルビット水溶液を用いて造オ:ケする。 顆粒を篩に通し、乾燥し、再び篩過し、残りの添加剤(
タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油及びカルボキ
シメチルセルロースナトリウム塩)と均密に混合する。 混合物を素性で圧縮して120 +ngの錠剤を形成す
る。 例16 約25■の有効成分、例えば9α、11α−エポキシ−
6β、7β−メチレン−20−スピロオキサ−4〜エン
−3,21−ジオンをそれぞれ含むセラチンカプセルを
下記の方法で製造する。 左11屑「旦」」口周則剣瓜。 極めて微細に粉砕した有効成分 25g極めて微
細に粉砕した乳糖 25g有効成分及び乳糖
を均密に混合し、すりつぶし、篩過し、生じる粉末をそ
れぞれ50 mgずつゼラチンカプセルに充j1hする
。 例17 約25■の成分A及び約25mgの成分Bをそれぞれ含
む錠剤を下記の方法、で製造する。 錠M↓皿少皿班 微粉砕した成分A 25. On
竪微粉砕した成分B 25. O
m+!トウモロコシデンプン 50.
001gコロイド状シリカ 5
.0 mgゼラチン 5
,01町微品性セルロース 75.
0 +ngナトリウムカルボキシメチル澱粉 20
.0 mgステアリン酸マグネシウム 1
.5円g3(16,5円g 膚と1円 100 000 の 1 ゛′−
微粉砕した成分A2.5kg、微粉砕した成分B2、5
kg及びトウモロコシ澱粉5.0 kgをコ1コイト
”状シリカ0゜5 kgと混合し、蒸留水(30°C)
5.C1kg中のゼラチン0.5 kgの溶液で処理し
ζ、湿った塊を形成する。これをメソシュ幅3龍の篩に
通し、−45℃(流動床乾燥器)で乾燥する。顆粒をメ
ソシブ−幅0.8の篩に通し、微品性セルロース7、5
kg及びすトリウムカルボキソメチル鍛粉2. Ok
g及びステアリン酸マグネシウム0.15 kgの混合
物を予め篩過したものと混合し、圧縮して重さ306.
5βgyの錠剤を形成する。 成分Aとしては、例えば9α、11α−エポキシ−7α
−(メトキシカルボニル又はイソプロポキシカルボニル ンー3.21ージオン、9α,11α−エポキシ−6β
,7β−メナレンー20ースビロオキザ−4−エン−3
,21−ジオン又は9α,11α−JI−ボギシー6β
,7β;15β,16β−ビスメチレン−20−スピロ
オキサ−4ーエン−3。 21−ジオンを使用し、成分13としては、6−クロロ
−7−スルファミル−3,4−ジヒドロ−■。 2、4−ヘンジチアジアジン1,1−ジオキシドを使用
する。 同様の方法で、下記の有効成分を当量で使用することも
できる。 成分Aとして: 9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−6β,
7β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4−
エン−21−カルボン酸のカリウム塩又はナトリウム(
50mg)又は9α,11α−エポキシ−17β−ヒド
ロキシ=7α−メトキソ力ルボニル−3−オキソ−17
α−プレグナ−4−エン−21−カルボン酸のカリウム
塩又はす1ヘリウム(30+ng); 成分Bとして: 2−クロロ−5−(3−ヒトlコキシー■ーオキソーイ
ソインドリル−3)−へンセンスルポ/ーノ′ミド又は
4−(2−メチレンブチリル)−2.3−ジクロロフェ
ノギソ酢酸(それぞれ5 0 +n+r) 、G−クロ
ロ−7−スルファミル−3.4−シヒトし1−1,2.
4−ヘンブチアジアシン1,l−ジオキシド(25mg
)、2〜フェノキシ−3−ブチルアミノ−5−カルボキ
シヘンセンスルボンアミド(0.5夏ng)、(1−オ
キソ−2−メチル−2−フエニル−6、7−ジクロロ−
インダニル−5−オキソ)−酢!(ラセミ体として2
0 mg、左旋形として10mg)又は3−シクロペン
チルメチル−(j−クロロ−7−スルファミル−3,4
−ジヒI・ロー1.2.4−ヘンジチアジアジン1
1−ジオキシド(0.5■) 特許出願人 チバーガイギー アクチェンゲゼルシャフト特許出願代
理人 弁理士 青 木 朗 弁理士西舘和之 弁理士 内 1)幸 男 弁理士 山 口 昭 之 弁理士西山雅也
キシエチル)−アミン〕、シクロアルキルアミン(例え
ばシック[:1ヘキシルアミン)又はヘンシルアミン(
例えばヘンシルアミン及びN、N’−−ジヘンジルエチ
レンジアミン)、並びに窒素含有へテロ環式化合物、例
えばジ1香族−・テロ環式化合物(例えはピリジン又は
キノリン)又は少なくとも部分的に飽和されたヘデIJ
環式環を有する化合物(例えばN−エチルピペリジン、
モルポリン、ピペラジン又はN、N’−ツメナルピペラ
ジン)が該当する。 R1及びR2が一緒にメチレン基を表すが、又は殊にR
1が水素を表し、1り2が低級アルニIキンカルボニル
基を表し、Xがオキソ基を表し、Yl及びY2がそれぞ
れヒドロキシル基を表ず一般式(1)の化合物のアルカ
リ金属塩、特にカリウム塩も好ましい化合物に属する。 一般式(1)の特に好ましい化合物は、例えば−ト記の
ものである: 9α、IIα−エポキシ−7α−メトキシカルボニル−
20−スピロオキシ−4−エン−3,21−ジオン、 9α、11α−1ボキシ−7α−エトキシカルボニル−
20−スピロオキシ−4−エン−3,21−ジオン、 9α、11α−二1−ボキシー7α−イソプロポキシカ
ルボニル−20−スピロオキシ−4−エン−3゜21−
ジオン、 及びこれらの化合物の1.2−テヒトロー頬縁体、9α
、11α−エポキシ−6α、7α−メチレン−20−ス
ピI−rオキシ−4−X7−3. 21−ジオン、 9α、11α−エボギシー6β、7β−メチレン−2(
+−スピロオキシ−4−エン−3,21−ジオン、 9α、11α−エポキシ−6β、7β;15β。 16β−ビスメチレン−20−スピロオキシ−4−エン
−3,21−ジオン、 及びこれらの化合物の1,2−テヒド1コー頬縁体、9
α、11α−エポキシ−7α−メトキシカルボニル−1
7β−ヒドロキシ−3−オキソープレグネー4−エン〜
2ニーカルボン酸、 9α、11α−エポキシ−7α−エトキシカルボニル−
17β−ヒドロキシ−3−オキソ−プレグホー4−エン
−21−カルボン酸、 9α、11α−エポキシ−7α−イソプIコボキシ力ル
ポニル−17β−ヒドロキシル3−オキソーブレグネ−
4−エン−21−カルボン酸、9α、11α−エポキシ
−17β−ヒドロキシ−6α、7α−メチレン−3−オ
キソ−ブレタネ−4−エン−21〜カルボン酸、 9α、11α−エポキシ−17β−ヒl’ +:Jキソ
ー6β、7β−メチレン−3−オキソ−プレタネ−4−
コニンー2I−カルボン酸、 9α、11α−エポキシ−■7β−ヒドロキシー6β、
7β;15β、16β−ビスメチレン−3=オキソープ
レグネ−4−エン−21−カルボン酸、 並びにこれらの酸のアルカリ金属塩、特にカリウム塩及
び前記カルホン酸又はその塩の対応する1゜2−デヒド
ロ−類縁体、 9α、11α−:Lホキシー15β、16β−メチレン
−3,21−ジオキソ−20−スピロオキシ−4−コニ
ンー7α−カルボン酸メチ)レエステル、コニチルエス
テル及びイソプロピルエステル、9α、11α−エポキ
シ−15β、16β−メチレン−3,2■−ジオキソ−
20−スピロオキサ−1,4−ジエン−7α−カルボン
酸メチルエステル、コニチルエステル ]1−びに 9α,11α〜エポキシ−3−オキソ−20−スビロオ
ギシー4ーコニンー7αーカルボン酸メチルエステル、
エチルエステル及びイソプロピルエステル、 9α,11α−エポキシ−6β,7β−メチレン−20
−スピ1.Jオキシー4ーエンー3ーオン、9α.11
α−コニボキシ−6β,7β;15β。 16β−ビスメチレン−20−スピロオキシ−4−エン
−20−オン、並びに更に、 9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−17α
−(3−ヒドロキシプロピル)−3−オキソ−アンドロ
スタ−4−エン−7α−カルボン酸メチルエステル、エ
チルエステル及びイソプロピルエステル、 9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−17α
−(3−ヒドロキシプロピル)−6α,7α−メチレン
−アンドロスタ−4−エン−3−オン、 9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−17α
−(3−ヒドロキシプロピル)−6β,7β−メチレン
−アンドロスタ−4−コニン〜3ーオン、 9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−17α
−(3−ヒドロキシプロピル)−6β.7β;15β,
16β−ビスメチレン−アンドロスタ−4−エン−3−
オン、 前記のアントロスタン−化合物の17α−(3−アセト
キシプロピル)−類縁体及び17α−(3−ポルミルオ
キシプロピル)−類縁体、並びにアンドロスクー4−エ
ン−3−オン系及び20−スピロオキシ−4−エン−3
−オン系の前記のすべての化合物の1,2−デヒドロ類
縁体。 本発明による化合物は好ましい生物学的性質により優れ
ており、従って有用な医薬有効成分である。例えば、こ
れらの化合物は、アルドステロンによって起こされる過
剰のナトリウム保有及びカリウム排出を減少させ、正常
にする点で強力なアルドステロン拮抗作用を有する。従
って、本発明による化合物はカリウム節約型利尿剤とし
て、治療、例えば高血圧、心不全又は肝硬変の治療に重
要な用途を有する。 アルドステロン−拮抗作用ををする20−スピロオキザ
ン誘導体は公知である〔例えば、フィーザ−(Fies
er)及びフィーザー著:ステロイヅ(Steroid
s) ; T 0 8頁(lleinhold l’
ub1. Corp。 ニューヨーク、1959年)及び英国特許第LO4L5
34号明細書参照〕。同様に有効な17β−ヒドロキシ
−21−カルボン酸及びその塩も公知である〔米国特許
第3,849,404号明細書参照〕。 しかしながら、この種の従来、治療に使用された化合物
は、通常の長期治療において遅かれ連かれ有害に作用す
る、一定の性特異性活性を常に有する点で、著しい欠点
を有する。公知の抗アルドステロンー製剤の抗男性ホル
モン作用に基づ(障害は特に望ましくない。 ところで、前記の一般式(1)の9α,11α−エポキ
シ−化合物が、同様の構造を自するが、9、11−位が
置換されていない化合物の好ましい抗アルドステロン作
用を完全に保有するにもかかわらず、意外にもそれらの
不所望な副作用を著しく少ししか有しないことが判明し
た。例えば、9α,11α−エポキシ−6β2 7β−
メチレン−20−スピロオキシ−4−エン−3,21−
ジオンは副腎摘出雄ラフ1〜について行ったカガワ試験
(カガワ等著、Proc. Soc. hxptl.
Biol. Med。 (N.Y.) 1.鋒−、837〜840 (196
4) )で1〜101■/kgの試験した全投与量範囲
で、り・1応する9。 11−非置換対照物質である6β,7β−メチレノー2
0−スピロオキシ−4−エン−3,21−ジオン(,1
,l’、 Zawddzki等:米国特許第3,849
,404℃明細i!1)より大きくないとしても同等の
アルド。 ステロン−拮抗作用を有する。しかし、抗男性ホルモン
作用の尺度としてラットの腹側前立腺のホモシネ−1・
におけるアンドロゲン−受容体への試験物質の結合を測
定する、特殊な試験管内定量試験で、前者の化合物が、
前記の対照化合物の場合よりより約20倍(2時間の試
験時間後)〜27倍(20時間の試験時間後)弱く結合
しているこ′!″”″)”7′°
以下余白一般式(1)の化合物及び同じ特徴の
構造を有する類似化合物の化学名は、常用の命名法で下
記の方法で誘導される。即ち、YlがY2と一緒に一〇
−を表す化合物については20−スピロオキサンから誘
導しく例えば、Xがオキソ基を表し、¥1がY2と一緒
に一〇−を表す一般式(1)の化合物は、20−スビロ
オキザンー21−オンから誘導され)、Yl及び¥9が
それぞれヒドロキシル基を表し、Xがオキソ基を表す化
合物についてば17β−ヒト′ロキシー17α−プレグ
ネン−21−カルボン酸から誘導し、Yl及びY2がそ
れぞれヒドロキシル基を表し、Xが2個の水翠原子を表
す化合物については17β−ヒドロキシ−17α−(3
−ヒドロキシプロピル)−アントロスタンから誘導する
。環状及び開放鎮状の形、即ちラクトン類又は17β−
ヒドロキシ−21=カルボン芦及びその塩は、後者が単
に前者の水和された形と見なされる程、相互に密接な関
係にあるので、特に断りのない限り、以上及び以下にお
いて、一般式(1)の目的物質並びに同様の構成の出発
原料及び中間生成物とは、それぞれ前記のすべての形を
一緒に含めて意味するものとする。 冒頭に記載した一般式(I)の化合物は、自体公知の類
似方法、例えば、 〔式中A−A、B−B、R、RXX% Y 及びY2
は前記のものを表す〕の化合物を過酸素酸で処理するか
、又は b)一般式(III) : 〔式中A−A、B−B、R’、R2、Yl及びY2は前
記のものを表し、zl及びz2のうち少なくとも一方は
水素と共にヒドロキシル基を表し、他方は同一のものを
表すか又はオキソ基を表すが、又は記号2 の場合2個
の水素原子を表すこともできる〕の化合物を酸化剤で処
理するか、又はc) Y がヒドロキシル基を表し、
残シの記号が前記のものを表す化合物を製造するため、
一般式%式%): 〔式中A−A、B−BXR1、R2、X及びY は前記
のものを表し ylはヒドロキシル基を表し、Wは基−
CH= CH−又は−CミC−を表すの化合物を水素添
加して側鎖の多重結合を飽和するか、又は d) y’及びYlが一緒に酸素架橋−〇−を表し、残
pの記号が前記のものを表す一般式(I)の化合物〔式
中A−A、B−B、R’、R2及びXは前記のものを表
し、Ylはヒドロキシル基を表し、Yoは離脱基を表す
〕の化合物を、基Y。を脱離しながら閉環させるか、又
は e) R1が水素を表し R2が低級アルコキシカル
ボニル基を表し、残りの記号が前記のものを表す一般式
(I)の化合物を製造するため一般式(VI) :〔式
中A−A% B−B% X% Y’及びYlは前記のも
のを表し、R1は水素を表し、Roは遊離カルボキシル
基を表す〕の化合物又はこのような化合物の反応性誘導
体若しくは塩をエステルに変えるか、又は f) R’及びR2が一緒にメチレン架箱基を表し、
残りの記号が前記のものを表す化合物を製造するため、
一般式(VIA) : 〔式中A−A、、’B−B、Yl及びYlは前記のもの
を表す〕の化合物にメチレン基を付加させ、必要に応じ
て、 g)−A−A−が−CH2−CH2−を表す一般式(1
)の得られた化合物を脱水素剤で処理して1,2−二重
結合を導入し、及び/又は h)Yl及びYlがそれぞれヒドロキシル基を表す一般
式(1)の得られた化合物を、水の元素を除去するごと
によって閉環させて、Yl及びYlが一緒に酸素架橋を
表す一般式(1)の化合物にし、及び/又番J i)Xか2個の水素原子を表す一般式(1)の得られた
化合物を酸化してXがオキソ基を表ず対応する化合物G
こし、及び/又は j)Xが2 +1lilの水素原子を表し、Yl及びY
lがそれぞれ遊離ヒ1〜I」ギシル基を表す一般式(I
)の得られた化合物中の末端のヒドロキシル基をアシル
化し1、及び/又は k)Xがオキソ基を表し、Ylがヒドロキシル基を表し
、Ylがヒ1−L2キシル基又は低級アルコキシ基を表
すか又は両者が一緒に酸素架橋−0−を表ず−・71L
cu(1)の得られた化合物をXがオキソJJ:を表し
、Yl及びYlがそれぞれヒドロキシル基を表す一般式
(1)の対応する17β−ヒドロキシ−21−カルボン
酸の塩に変え、及び/又はこのような塩を遊離酸に変え
、及び/又はM離酸若しくばその塩を低級アルキルエス
テルに変えることによっ−て製造することができる。 方法a)、即ぢ、9 (11) −二重結合のエポキシ
ド化は、自体公知の方法で一般式(11)の出発原料を
過酸素酸、好ましくは有機過酸素酸、例えば脂肪族過酸
素酸、例えば特に過ギ#、若しくは過酢酸、又は好まし
くは芳香族過酸素酸て処理゛4゛ることによって行う。 芳香族過酸素酸のうら、過安息香酸又は置換過安息香酸
、例えばm−クロI」過安息香酸又はモノペルオキシフ
タル酸(過フタル酸)を使用するのが有利である。この
反応は、好ましくは不活性有機溶剤、例えばアルカン、
例えばペンタン、ヘキ号ン又はへブタン、ハ1」ゲン化
低級アルカン、例えば特に塩化メチレン、りIzロポル
ム又は1.2−ジクロロエタン、又は開放鎖若しくは環
状エーテル、例えば特にジエチルエーテル、ジオキサン
又はテトラヒドロフラン又はこれらの適当な混合物中で
実施する。反応温瓜は原則として、反応成分の自然分解
がエポキシド化反応より早く進行する温度を超えてはな
らず、特に、室?+’!又は好ましくは室温以下〜約−
20°Cまで、特に−10〜110°Cで操作する。 一般式(II)の出発原料は、公知でない場合には、自
体公知の類似方法、例えば下記の方法b)〜k)の一つ
又はこれらの組合せと同様にして、公知の出発原料、例
えばアントロスタン系の対応する置換17−オキソ誘導
体から出発して3−ヒI’ l:JキシプI」ピル側鎖
又はスピロ−環を常法で形成するごとによって製造する
ことができる。また、一般式(1)の化合物と類似であ
るが、9.11−エボキソ環の代わりに11α−又は1
1β−ヒト+:+ :l−シルノ1(を含む化合物を脱
水することもできる。11−ヒl’ +:+キシ化合物
は、例えば9,11−非置換化合物の微生物学的ヒドロ
キシル化によって得ることができる。 方法b)は、同様に自体公知の方法で、ヒドロキシル基
をオキソ端に変えるため市川されている通富の酸化剤及
び酸化方法を使用して行う。好ましい酸化剤としては、
6価クロムの化合物、例えば三酸化クロム、クロム酸及
びその金属塩、特にアルカリ金属塩を使用し、好ましい
反応媒体としては低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸
及びゾロピオン酸、又はピリジン又はアセ1−ンを、場
合によりハロゲン化低級アルカン、例えばシフL二I
l:1メタン又はクロロポルムで希釈して使用する。反
応条件は、出発原料中のヒドロキシル基及び生成物中の
オキソ基の特徴に密接に適合させることかできる。アリ
ル性3−ヒドロキシル基を酸化するには、緩和な条件、
例えば室温以下の温度、例えば約−10〜+10℃に冷
却するのが好ましい。 カルボキシル基(遊離又はラフ1〜ン化カルボキシル基
)を酸化するには、比較的強い条件、例え番、1長い反
応時間、室温又は室温以上(約50℃まで)の反応温度
及び/又は酸化剤用溶剤とし゛ζ硫酸水溶液〔例えばい
わゆるジョーンズ(Jone3 )試薬として8N/8
液の形で〕を使用するのか自利である。また、アリル性
3−ヒトし1キシル基の酸化をハロケン化低級アルカン
、例えばクロロポルム中で二酸化マンガンを用いて室温
〜反応混合物の沸点の温度で行うか、又はアルミニウム
イソプロポキシド及びケトン、例えば特にアセトン又は
シクロへキザノンを用いて室温〜反応混合物の沸点の温
度で行うことができる。 一般式(III)の出発原料は、公知でない場合には、
ステロイド化学に自体公知の方法で、例えば方法a)及
び/又はC)〜k)に記載した方法並びにその奸才しい
組合せによって得られる。例えば Z+がオキソ基であ
り、Yl、Y2及びz2がそれぞれヒドロキシル基(最
後に挙げた記号は更に水素原子金倉む)を表す一般式(
Ill)の出発原料は、対応する17−オキソ化合物金
子め3−オキソ基全保護して式: 〔式中Metはアルカリ金属又は相応するグリニヤー#
試薬の)・ロケ゛ンマグネシウム基’ir:表シ、Ra
はそれぞれ低級アルキル基又は2IliS1の基が一緒
にCH−C)12又はトリメチレンを表す〕の有機金属
誘導体と反応させ、オキソ−保獲基を除去するこ、とに
よって得られる。伺られた生成物は数個の互変異性体で
、一部は水和された形の混合物として存在し、これらは
部分式: () に対応するが、これらは、酸化する際には均一に挙動す
る・zlが水素と共に一〇Hを表す一般式(III)の
化合物は、対応する3−オキソ化合物を常用の還元剤の
作用にさらす場合に得られ、例えば同時に21−ホルミ
ル基を有する化合物は、21−カルボアルデヒドを錯体
水素化物で還元する場合に得られる。 方法C)は、自体公知の方法で接触水素添加の一般に公
知の反応条件下に常用の水素添加試薬全使用して行う。 この場合、平均−又は均一触媒の条件下に常圧又は高圧
で水素ガスを用いて操作する。不均一触媒としては、細
分された金属、例えはラネー金属、例えばラネー−ニッ
ケル、又は貴金属、例えばパラジウム、白金又はロジウ
ムを、場合により担体、例えば炭酸カルシウム又は硫酸
バリウム上に分配したものが特に好適である。均一触媒
には、特に錯体ロジウム化合物、例えばトリス−(1−
リフェニルボスフィン)−ロジウム(1)クロリドを使
用する。条件は、1,2−及び/又は4,5−二重結合
が同時に還元されないように選択すべきである。 −・般式(IV )の出発原料は、公知でない場合には
、ステロイド化学に自体公知の類似方法で、例えば方法
;i)、b)及び/又はd)〜k)に記載した方法並び
にその好ましい組合せによって得られる。例えば、Wが
基−C=C−を表ず一般式(IV )の出発原料は、適
当な17−オキソ化合物をエチニル−有機金属化合物、
特にエチニル−アルカリ全屈化合物、例えばナトリウム
アセチリド又はカリラムアセチリド又は特にリチウムア
セチリドと反応させるごとによって得られる。この場合
にリチウムアセチリドをエチレンジアミンとの錯体の形
で使用するのが特にを利である。次に、第二工程で、グ
リニヤール化合物で処理し、次に生成したω−マグネシ
ウムハロゲニドを二酸化炭素と反応させて末端の水素原
子をカルボキシル基で交換することによって、導入され
たエチニル基をカルボキシル化することができる。ごの
反応の間、3−オキソ基は、一般に、常法で保護する。 また、プロピオール酸の適当な有機金属誘導体を同様の
方法で使用することもできる。 反応メカニズムを考慮せずに全く形式的にilえば、方
法d)は、離脱基Y0及び17β−ヒトL1キシル基Y
1の水素原子を同時に脱離させ、酸素架橋−〇−を形成
することによって行う。実際に反応を実施する際には、
有機化学に自体公知の、飽和フラン環を閉環するため當
用の類似方法を適用し、その際反応条件及び反応試薬の
選択の際にその都度、離脱基Y。の特殊な性質を′8j
、む、する。 Xがオキソ基を表ず一般式(V)の化合物における好ま
しい離脱基Y。は、アミノ基Amである。 アミノ基軸ば、好ましくは、三級アミノ基、特にジ低級
アルキルアミノ基、例えば特にジメチルアミノ基及びジ
エチルアミン基であり、隣接カルボニル基と共に、場合
によりN、N−ジ置換の21−カルボキシアミド−基−
C(=O)−八m(式中箱は前記のものを表す)を形成
する。このような出発原料をYl及びY2が一緒に酸素
架橋−〇−を表し、Xがオキソ基を表ず一般式(I)の
ラクトンに変える反応は、自体公知の方法で酸性試薬、
特に11−サイクルにおける酸性イオン交換体で処理す
るごとによって行う。アミド出発原料は、自体公知の方
法で、例えば書法で3−オキソ基を予め保護して(例え
ばケタール又はヂオヶタールとして)ジメチルスルホニ
ウムメチリド中で対応する17−オキソ化合物を、例え
ば米国特許第3.320,242号明細書に記載されて
いる方法で反応させ、得られた17β、20−コニホキ
シー1フα−メチルースデlコイドを自体公知の方法で
N、 N−−シ(11&アルキルアセトアミドのα−カ
ルボアニオン(又はアルカリ金属、例えばナトリウム又
はリチウムによってメチル基のとごろで金属化されたN
、N−ジ低級アルキルアセトアミド)と縮合させること
によって製造することができる。 Xが2個の水素原子を表す化合物に特に適当な、他の好
ましい離脱基Y0は塩基の形の第四級アンモニウム基軸
+である。基Am+は1・り低級アルキルアンモニウム
基、例えば特に1〜リメヂルアンモニウム基であるのが
好ましい。Xが2個の水素原子を表し、Yoが静+01
1−を表す一般式(V)の第四級塩基を、Yl及びY2
が一緒に酸素架橋を表す一般式(1)の化合物に閉環す
る反応は、その塩基を場合により高沸点有la溶剤、例
えばエチレングリコール中で分解温度に加4(シするこ
とによって行う。対応する出発原料を自体公知の方法で
製造することができる。このためには、対応する17−
オキソ化合物を、3−オキソ基を常法で予め保護して、
式Re (CH2):i M C式中Mは基hX
(Xはハロゲン原子を表す)又はアルカリ金属イオン、
特にリチウムイオンを表し、Rcはジ低級アルキルアミ
ノ基、好ましくはジメチルアミノ基を表す〕の有機金属
化合物で処理する。この方法で生成した17β−ヒドロ
キシ−17α−(3−ジ低級アルキルアミノプロピル)
−化合物を、次に、強酸の低級アルキルエステル、例え
ば硫酸低級アルキル又は低級アルキルハロゲニド、特に
沃化メチルを付加させることによっ゛C対応する第四級
1・り低級アルキルアンモニウム塩に変える。この塩か
ら、強塩基、好ましくは金属水酸化物、例えば水酸化銀
又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物、
例えばカリウム、ナトリウム若しくはバリウムの水酸化
物で処理することによって対応する第四級塩基を遊離さ
せる。 Xが2個の水素原子を表ず一般式(V)の化合物中の他
の有利な離脱基Y。は、反応性エステル化LFロキシル
基である。この場合、エステル形成成分は、例えば酸素
含有無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、燐酸、亜燐酸又はそ
の1個以上のヒドロキシル基がハロゲン、特に塩素で置
換されている置換誘導体(即ら、ClSO2−1CIS
O−1CI2 P〜、CI2 P (=O)−又はct
、 P−型の酸残基)、又は酸素を含まない無機酸、特
にハロゲン水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸又は
沃化水素酸、又は強有機酸、例えば蓚酸又は特にスルホ
ン酸、例えば脂肪族若しくは芳香族炭素同素環式スルボ
ン酸、例えば特にメタンスルボン酸、エタンスルホン酸
、トリフルオロメタンスルボン酸、ヘンセンスルホン酸
、p−トルエンスルボン酸又はp−ブロモベンゼンスル
ホン酸である。このような反応性エステル化ヒドロキシ
ル基の除去による閉環は、無機又は有機塩基性試薬で処
理するごとによって行う。この目的で使用する無機塩基
性試薬は、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属、
例えばナトリウム、カリウム、バリウム又はカルシウム
の水酸化物、及びこれらと弱い無機又は自機酸との塩、
例えば特に炭酸塩及び重炭酸塩又は酢酸塩及びギ酸塩で
ある。この目的で使用する有機塩基性試薬は、例えば脂
肪族の第三級塩基、例えば低級アルキル基及びヘンシル
基から誘導された第三級アミン(例えばトリエチルアミ
ン、ヘンシルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジイソプロピルベンジルアミン、ジヘンジルメチ
ルアミン又はジメチルブチルアミン)及びそのヘテロ環
式飽和類縁体く例えばN−メチルピロリジン、N−メチ
ルピペリジン、N−ベンジルピペリジン又はN、N’−
ジメチルピペリジン)、又は特に芳香族へテロ環式塩基
、例えばピリジン及びそのC−メチル化類縁体(例えば
コリジン)又はキノリンである。この方法を特に好まし
〈実施するには、反応混合物中に生成する反応性エステ
ル化ヒドロキシル基をその場で除去する、即ち、同じ反
応媒体中で一般式(1)の化合物中の末端ヒドロキシル
基(即ち、記号Y2で表されるヒドロキシル基)を塩基
性媒体中の反応性酸誘導体でエステル化することによっ
て反応性エステル化ヒドロキシル基を生成した直後にそ
れを脱離させる。 この場合、反応性酸誘導体は、特に、前記の酸素含有無
機及び有機酸から誘導した酸ハロゲニド、例えば酸クロ
リドである。この種の代表的反応試薬としては、メタン
スルボン酸クロリド及び特にp−トルエンスルボン酸ク
ロリドが好ましく、反応媒体としては、殊に芳香族へテ
ロ環式塩基、例えばピリジンが該当する。この方法でX
が2個の水素原子を表し、Yl及びY2はそれぞれヒト
し1キシル基を表ず一般式(1)の最終生成物を閉環し
て、Xが2個の水素原子を表し、YlがY2と一緒に一
〇−を表す一般式(1)の目的物質にする。 方法e)も自体公知の方法で実施する。通席、一般式(
IV)の酸を多数の常用のエステル化法、例えば、場合
により触媒、特に酸性触媒及び脱水剤、例えば対称的に
置換されたカルボジイミド、例えば特にN、N’−ジシ
クロへキシルカルボジイミドの存在で、低級アルカノー
ル又はその反応性誘導体で処理することによって一般式
(1)の所望のエステルに変える。酸性触媒としては、
殊に強無機酸、例えば硫酸、燐酸及び過塩素酸、並びに
有機スルホン酸、例えばメタンスルボン酸、ベンゼンス
ルホン酸又はp−トルエンスルボン酸が該当する。相応
するアルコールを過剰に、多くの場合には同時に溶剤と
して使用する。また、ジアゾアルカン、殊にジアゾメタ
ンを用いて自体公知の方法でエステル化するか又は遊離
酸をその反応121誘導体、例えば塩化物又は無水物、
例えばトリフルオロ酢酸との混成無水物に変え、これを
対しid、する低級アルカノールと反応させることかで
きる。−・般式(■1)の出発原料は、公知でない場合
Gこは、自体公知の類似方法、例えば適当な3−オキソ
−4,6−ンエン化合物(以下に説明する)の6,7−
二−重結合にシアン化水素酸を付加させ、シアノ基を常
法で(例えば、加水分解によるか又はポルミル基に還元
し、次に酸化することによっ’C)カルホキノル括に変
えることによって製造する。 方法[)は自体公知の方法で、二重結合にメチレン基を
旬月させるため常用の類似方法を使用して実施する。(
=J加反応は、例えば好ましい変法で−−一般式〈■1
)の6,7−デヒドロ化合物をジメチルオキソスルホニ
ウムメチリドと反応させることによって行う。この変法
は、極めて高い立体特異性を有し、多くの場合α−配置
のメチレン基を有する6、7−メチレン化合物を主とし
て生しるという重要な利点を有する。この反応は、例え
ば、不活性ガス下、例えば窒素雰囲気で、水分を刊除し
ながら水素化す1〜リウムの鉱/lIJ分散液をトリメ
チルスルボキソニウムコージドと一緒にし、シフチルス
ルボキシドを添加することによって実施するのが有利で
あり、これによりジメチル」キソスルボニウムメチリド
が生成する。その場で製造されるこの試薬に6,7−不
飽和ステロイド出発原料を約1=1〜5:1のモル比(
試薬ニステロイド)で添加する。この反応をほぼ室温で
進行さ−U、反応混合物を水で処理し、その後ステし1
イトを常法で単離する。アルカリに敏感な基、例えはラ
クトン基又はエステル基を含むl」的物質の場合には、
反応混合物の分解を、pHができるだけ中性又は弱酸性
範囲にあるように制御するのが有利である。 この方法は、一般式(11)〜(vl)の出発原料の製
造時の種々の中間体にメチレン基を導入するのにも適当
である。この方法に必要な一般式(Vll)の出発原料
は、公知でない場合には、自体公知の類似方法、例えば
相応する11α−又は11β−ヒl−’ LSIキン化
合物の脱水又は相応する6、7−飽和中間生成物の脱水
によって得られる。 場合により実施される最終物質−最終物質−変換g)に
より、1.2〜飽和化合物を自体公知の方法で脱水素し
7て、対応する!、2−デヒドロ誘導体にする。このた
め、生物学的脱水素法を適用することができ、例えば微
生物コリネバクテリウム・シンプレックス(Coryn
ebacLerium simplex )又はセプ1
−ミキザ・アフィニス(Sep tomyxadffi
nis )又はその酵素系を用いて脱水素するか又は有
機溶剤、例えばtert−ブチルアルコール中で二酸化
セレンで処理することができる。しかし、有機溶剤、例
えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン若しくはキシレン
、低級脂肪族アルコール、例えば:J−クノール、プl
:1パノール若しくはter t−ブチ/l/−j’月
べl−ル、低級脂肪族ケトン、例えばアセトン若しくは
2−ブタノン、脂肪族エステル、例えば酢酸エチル、又
は環状エーテル、例えばジオキザン若しくばテI・ラヒ
ドロフラン中で、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ
−1,4−ヘンゾキノンを用いて数時間、例えば6〜2
4時間の間、場合により沸騰温度で脱水素するのが好ま
しい。 場合により、開放鎖の最終物質を方法h)により環状最
終物質にするため実施する閉環反応は、自体公知の方法
で行う。Xが2個の水素原子を表す一般式(1)の化合
物を例えは方法d)に記載した方法で閉環する。Xがオ
キソ基を表し、Yl及びY2がそれぞれヒドロキシル茫
を表ず−・般式(1)の最終物質、即ら遊離17β−ヒ
ドロキシ−21−カルホン酸を自体公知の方法で、例え
ば、不活性@機溶剤中で脱水剤、例えば酢酸無水物、無
水硫酸銅、モレキュラーシーブ又はジシクロへキシルカ
ルボジイミドで処理することによって閉環(ラクトン化
)する。ラクトフ化は、自然に、特に酸性条件で及び/
又は高温で起こり、例えば共沸蒸溜で水を除去すること
によって達成される。 以下余白 場合により実施する方法i)により、スピロ環E中のメ
チレン基をカルボニル貼にする酸化反応は、テ1〜うし
トロフラン環を対応するラクトン環′に酸化するため自
体公知の方法によって行う。ごのため、特に、6 (i
ltiりじlムの化合物を使用し、反応を例えはY2が
ヒドロキシル基を表し、Xが2個の水素原子を表す対応
する開放錆化合物を遊離カルボン酸に酸化するため方法
b)に記載したのと同様の条件下に実施する。 場合により実施する方法j)は、一般に公知の常用のエ
ステル法により、好ましくは有機塩基、特に第三級アミ
ン、例えばトリエチルアミン、ジメチルヘンシルアミン
若しくはN、1〈−ジメチルアニリン、飽和第三級へテ
ロ環式塩基、例えばN−エチルピペリジン若しくはN、
N’−ジメチルピペラジン、又は芳香族へテロ環式塩基
、例えばキノリン、コリジン、ルチジン及び殊にピリジ
ンの存在で、好ましくは低級アルカン酸、例えば特にギ
酸単独又はその反応性誘導体、例えば無水物又はハ1、
Iゲン化物、特に塩化物で処理することによって行う。 更に、反応媒体として不活11非プし1トン性有機溶剤
を使用することもできる。 方法k)により場合により実施する変換は、一般に公知
の常用の方法で実施する。得られるラクトン及び22−
エステルを自体公知のブ)法で、例えばアルカリ金属又
はアルカリ土類金属塩基で加水分解し、その後場合によ
り遊離酸が所望である場合には、酸性にして遊離させる
ことによって、対応する17β−ヒドロキシ−21−カ
ルホン酸又はその塩に変えることができる。 アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩基としては、例え
ば対応する水酸化物、例えば水酸化すI・リウム及び特
に水酸化カリウム、炭酸塩、例えば炭酸すI・リウム及
び炭酸カリウム又は重炭酸塩、例えば重炭酸す1−リウ
ム及び重炭酸カリウムを使用する。反応媒体としては、
水と1種以上の自機溶剤、好ましくは水と混和しうる有
機溶剤、例えばメタノール、エタノ−11才Yしくはイ
ソツブ1」ピルアルコール、環状エーテル、例えばテ(
・ラヒドシJフラン若しくばジオキサン、低級アルカノ
ン、例えばアセ1ヘン若しくば2−ブタノン、又は低級
脂肪族カルボン酸の低級アルキルアミド特にN、 N
−ツメチルボルムアミ1−との混合物を使用するのが&
1filtである。当量以下の量の塩基を使用し、他
の酸素官能基を損なうような強い反応条件を回避するの
が好ましい。7−位にエステル基が存在する場合、これ
はエステル化又はラクトン化21−カルボキシル基より
著しく遅く加水分解されるので、前記の緩和な条件下で
は一般にそのまま保有される。 このようにして得られたアルカリ金属塩又はアルカリ土
ツX11金属塩は、水又は水を含む有機溶剤中の塩の溶
液又は懸濁111を酸性にするごとによって対応するi
f舖J7β−ヒト1コキシ−21−カルボン酸に変える
ことかできる。また、例えば硫酸ジ低級アルキル又は低
級アルキルハロゲニドを用いて、塩をエステルに変える
こともできる。必要に応して、対応する塩基で処理する
ことにより遊離17β−ヒト1:1キシ−21−カルボ
ン酸を塩、例えばアンモニウム塩及び有機塩基の塩に変
えるか又は例えばe)に記載した方法でニスデル化]゛
ることができる。 本発明は更に、任意の段階で中間生成物として得られる
化合物を出発原料として使用し、残りの工程を実施する
か、又は反応条件下に出発原料を生成させる、前記方法
の実施態様に関する。 一般式(1)の化合物又はその塩を含む本発明の医薬製
剤ば、特に種々の型の高アルドステl、1ン症の治療に
使用することができる。この製剤は、有効量の有効成分
を単独で、又IJ無機又は有機の固体又は液体で、医薬
に許容しうる賦形剤及び必要に応じて他の薬学的又は治
療上有用な物ダ′(との混合物として含み、特に腸管内
、例えば経+−目’+’ しくは直腸内投与、又は腸管
外投与に適当である。 以下の記載において、用語「有効成分」は、更にa「細
な記載をしない限り、冒頭に記載した一般式(1)の化
合物又はその塩を意味するものとする。 本発明は、特に、滅菌及び/又は等張水溶液の形、又は
少なくとも1種の固体若しくは半固体の賦形剤との混合
物である、自助成分として本発明の一般式(1)の化合
物(塩を含めて)を含む医薬組成物に関する。 本発明はまた、少なくとも1種の本発明による有すJ成
分を単独で又は1種以上の賦形剤、特に固体の賦形剤と
混合して含む薬剤、特に単位投与剤の形の薬剤に関する
。 本発明は特に、前記の有効成分を単独で又は1種以上の
賦形剤と混合して含む錠剤(バッカル錠顆粒及び錠剤)
、糖衣錠、カプセル剤、火剤、アンプル剤、乾式バイア
ル又は坐剤の形の薬剤に関する。 この本発明による医薬組成物及び薬剤の特別の形として
は、ごの関係で成分へと表す一般式(1)の本発明によ
るアルドステロン−拮抗作用化合物(塩を含め0の他に
、更に電解質に対して非特異性の利尿成分Bを含むもの
が該当する。 電解質の排出に対して非特異性の利尿成分Bとしては、
組織に対して腎臓の作用及び腎性性作用によって利尿を
高める従来の1典型的」利尿剤又はその混合物、特に尿
細管における再吸収に対して抑制作用を有する物質、例
えば塩利尿剤又はエタクリン酸及びその類縁体が該当す
る。ヘンゾ千アジアジン誘導体、例えばチアジド及びヒ
ドロチアジド、更にベンゼンスルホンアミド、フェノキ
シ酢酸、ベンゾフラン−2−カルボンF&及び2゜3−
ジヒドロ−ベンゾフラン−2−カルボン酸は電解質−非
特異性成分Bとして特に適当である。 電解質−非特異性成分Bば、ただ1種の有す]成分又は
数種の有効成分の有利な組合−Uから成るものであって
よく、有効成分は前記の物質群の数種に属するものであ
ってよい。詳述すれば、成分13としては、下記の従来
の利尿剤が該当する:1−オキソー3−(3−スルファ
ミル−4−クロロ−フェニル)−3−ヒドロキシイソイ
ンドリン、6−クロロ−7−スルファミル−3,4−シ
ヒト1」−1,2,4−ベンゾチアジアジンl、1−ジ
オニドシト、3−シクロベンチルーメチル−6−クロI
:J−7−スルファミル−3,4−ジヒドロ−1,2゜
4−ベンゾチアジアジン1.1−ジオキシド、4−(2
−メチレンブチリル)−2,3−ジクロロ−フェノキシ
酢酸、4−テノイル−2,3−ツクlコロ−フェノキシ
酢酸、(l−オキソ−2−メチル−2−フェニル−6,
7−ジクロロ−5−インダニルオキシ)−酢酸、2−ク
ロロ−4−フルフリルアミノ−5−カルボキシベンゼン
スルホンアミド、2−フェノキシ−3−ブチルアミノ−
5−カルボキシベンゼンスルホンアミド及び2−フェノ
キシ−3−(3−(1−ピロリル)−プロピル〕−5−
カルボキシヘンゼンスルホンアミド。 この種の本発明による医薬組成物及び薬剤においては、
特定の平均有効投与量に対して、成分A:酸成分の比は
約4:l〜約1=4、好ましくは約3=2〜約2=3で
ある。特殊な各成分の平均有効投与量は公知であるか又
は公知の薬学的試験方法で容易に測定しうる値であるの
で、前記の範囲内で適当な割合の両成分を特定の病気、
一般的健康状態、個人の反応性能並びに患者の年齢及び
その性別に応じて各患者に処方することは当業者には容
易にできることである。 例えば、この種の組合せ製剤は、単位投与■当たり5〜
150■、特にlO〜50■の、成分Aとしての一般式
(I)の化合物又はその塩及び例えばlO〜100■、
特に25〜50■の成分Bとしての2−クロロ−5−〔
3−ヒドロキシ−1−オキソ−イソインドリル−(3)
〕 −ベンセンスルホンアミド又は4−(2−メチレン
ブチリル)−2,3−ジクロロフェノキシ酢酸、5〜5
0呵、特に12〜25mgの6−クロロ−7−スルファ
ミル−3,4−ジヒドロ−1,2,4−ヘンジチアジア
ジン1,1−ジオキシド又は2−クロロ−4−フルフリ
ルアミノ−5−カルボキシベンゼンスルホンアミド、2
〜20mg、特に5〜10■の2−フェノキシ−3−(
3−(1−ピロリル)−プロピル〕−5−カルボキシヘ
ンゼンスルボンアミド、0.1〜i、 ON、特に0.
25〜0.5 mgの3−ジクロペンチルメチル−6−
クロロ−7−スルファモイル−3,4−ジヒドロ−1,
2,4−ヘンジチアジアジン1,1−ジオキシド又は2
−フェノキシ−3−ブチルアミノ−5−カルボキシヘン
センスルボンアミド、100〜400mg、特に200
呵の4−テノイル−2,3−ジクロロ−フェノキシ酢酸
及び5〜25■、特に10■のラセミ (1−オキソ−
2−メチル−2−フェニル−6,7−ジクロロ−5−イ
ンダニルオキシ)−酢酸、又はこの酸の左旋型の半量を
含む。 中程度に重症な場合に浮腫を治療するには、例えば、前
記の特に好ましい投与量の比較的高い範囲にある重量で
有効成分を含む投与単位を一日1〜3回投与する。中程
度に重症な本態性高血圧症を例えば、特に好ましい投与
量の下限範囲で有効成分を含む1〜3投与弔位で治療す
る。 用語「薬剤」は、医薬投与に適当な、均一な組成物の小
分は物を表すため使用する。用語「投与単位の形の薬剤
」は、本明細書においては、医薬投与に適当な均一な組
成物の小分は物であって、それぞれが、約0.05〜約
2、好ましくは約0.1〜約1投与m(−日)に相当す
る、特定量の本発明による有効成分を含むものを表すた
めに使用する。 医薬組成物に使用する賦形剤は、一般に公知の物質であ
る。 本発明による医薬組成物は約0.1〜約99.5重量%
、特に約1〜約90重■%の有効成分を含むのが好まし
い。 体重75kgの温血動物に対して推奨される、一般式<
1)の有効成分(塩を含めて)の−1’−1当ノこりの
投与量は約5〜200mg、好ましくは約10〜100
■であるが、種、年齢及び個人の反応性能に依存して広
い範囲で変動し、上限の数値を超えることができる。 前記の本発明による医薬組成物、製剤、薬剤及び投与単
位の形の薬剤の製造は、薬品工業に當用の、自体公知の
製造方法、例えば當用の混合、造粒、打錠、糖衣掛け、
溶解及び凍結乾燥法によって行い、その際必要に応じて
無菌条件下に操作するか、又は中間体或いは最終生成物
を滅菌する。 本発明はまた、人及び他の溢血動物における種々の形の
高アルドステロン症を治療するため一般式(1)の化合
物(塩を含めて)を使用すること及び少なくとも1種の
本発明による有効成分の有〃ノ量を(11,独で又は1
種以上の賦形剤と一緒に又は薬剤の形で投与することを
特徴とする治療方法に関する。本発明による有効成分を
、腸管内、例えば直腸内又は特に経口投与するか、又は
腸管外、例えば特に静脈内に投与する。本発明による治
療方法の特別の実施態様は、アルドステロン−拮抗性ス
テロイ[成分Aである一般式(1)の本発明による化合
物又はその塩及び電解質排出に対して非特異性の利尿成
分(成分B)を同時に或いは一緒に、特に相応する医薬
組成物又は薬剤の形で投与することを特徴とする。 次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、本発明は
これに限定されるものではなく、例中温度は摂氏で示す
。融点はすべて補正してない。 例1 塩化メチレン2ml中の7α−メトキシカルボニル−2
0−スビロオキザ−4,9(11)−ジ工:、”−3,
21−ジオ7100mgの溶液に90%In−クロロ過
安息香酸75■を加え、約4℃で18時間、続いて室温
で更に7時間放置する。塩化メチレンで希釈した後、混
合物を10%沃化カリウム溶液、10%チオ硫酸すl−
IJウム溶液、氷冷飽和炭酸水素すトリウム溶液及び水
で順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空で蒸発濃縮す
る。無定形粗餐生成物をシリカゲル上で塩化メチレン/
アセトン(85: 1’5)系で調製用薄層りlコマト
ゲラフイーによって分離する。主帯域を酢酸エチル10
0m1で熔離し、蒸発濃縮する。生成する結晶性9α、
11α−エポキシ−7α−メトキシカルボニル− −ジオンを溶解させ、塩化メチレン/エーテルから結晶
させる。融点239〜241℃。 同様の方法で7α−メトキシカルボニル−15β,16
β−メチレン−20−スビロオキザ−4。 9(11)−ジエン−3,21−ジオンを9α。 11α−エホキシー7αーメトキシカルボニル−15β
、16β−メチレン−20−スピロキシ−4−エン−3
,21−ジオンに変える。 出発原料は下記のようにして製造することができる: 、l)ヘンセン6.44TTll中の無水シアン化水素
酸(1,63Gmlの水***液に、水分を排除しながら
、1.5時間以内に水冷及び攪拌下にベンゼン9.66
m1中のI・リエチルアルミニウム3.54n+1の’
f4ン夜を加え、次に全体を室d1、で16時間攪拌す
る。得られるジエナルアルミュウムシアニト′ン容l皮
をヲートラヒ1“11フラン40m1中の20−スピロ
オキサ−4、6,9(11)−1−リエンー3,21−
ジオン(,1,Med、Cbem、6:732〜735
(1963)参照〕の溶11kに添加し7、全体を還
流下に30分加熱し、冷1(11する。反応′/B液を
1■拌下にIN水酸化す1−リウム78液40m1中に
注ぎ、酢酸エチルで2回抽出する。有機相を飽和食塩溶
液及び水冷希塩酸で順次洗値し、乾燥し、水流ポンプの
真空中で蒸発e紬する。得られる油性粗製生成物はシリ
カゲル」−でヘキサン/エーテル/メタノール(2:9
:1)の混合物で/8離することによってクロマ1〜グ
ラフイーすると、融点241〜243℃の7α−ンー7
ノー20−スビロオキザ−4,9(11,)−ジエン−
3,21,−ジエンを生じる。 同様の方法で15β、16β−メチレン−20−スピロ
オキサ〜4.6.9 (11)−1〜リエン−3,2
1−ジエン(例7、出発原料の製造を参照)を7α−シ
アノ−15β、16β−メチレン−20−スピロオキサ
−4,9(11)−ジエン−3,21−ジエンに変える
。 b)工程a)からの7α−シアノ−20−スビ1」オキ
サ−4,9(11)−ジエン−3,21−ジエン400
■をベンゼン16m1にン容かし、■0°(シの温度で
トルエン中のジイソブチル−アルミニウムヒドリドの2
0%(w/v)/8液48m1を添加し、全体を水冷下
に30分攪拌する。混合物を室温に加温し、更に10分
攪拌し、ヘンセン8..(1mlで希釈し、室温で更に
20分攪拌する。氷と塩化ナトリウムの混合物で冷却し
ながら、10℃以下の内部温度で反応混合物にまずエチ
ルアルコール4.8ml、次に水48m1を滴加し、混
合物を5時間還流下に加熱し、次いで冷却する。混合物
を水冷希塩酸で酸性にし、クロロポルムで抽出し、有機
相を水流ポンプの臭突中で蒸発濃縮する。 1司様の方法で7α−シアノ−15β、16β−メチレ
ン−20−スピロオキサ−4,9(II)〜ジエンー3
,21−ジオンから対応する7α−ポルミル−15β、
16β−メチレン−20−スピロオキサ−4,9(11
)−ジエン−3,21−ジオンが得られる。 (:)工程b)からの粗製7α−ポルミル−15β。 16β−メチレン−20−スピロオキサ−4,9(11
)−シコニン−3,21−ジオンをアセトン20m1に
溶かし、7〜10℃の温度で硫酸水溶液中の三酸化り1
.−II、の8N78液1.2mlを加え、全体を氷冷
下に1111間(W拌する。混合物を氷水で希釈し、ク
ロロポルムで抽出し、有機相を水で1回洗l!/I L
、、毎回40m1の飽和炭酸水素す1−リウム溶液で2
回抽出する。合したア元カリ抽出液を水冷下心ご4N塩
酸で酸性にし、10分放置する。乳白色混合物から生成
物をクロロポルムに取り、乾燥後、水流ポンプの1“工
学中で蒸発濃縮する。 生成する無定形3,21−ジオキソ−20−スピロオキ
サ−4,9(11)〜ジエンー7α−カルボン酸を、更
に精製することなく、更に処理する。 同様の方法で7α−ポルミル−15β、16β−メチレ
ン−20−スピロオキサ−4,9(11)−ジエン−3
,21−ジオンから3,21−ジオキソ−15β、16
β−メチレン−20−スピI−1オキザ−4,9(if
)−ジエン−7α−カルボン酸が得られる。 d)塩化メチレン2.35m1中の3,21−ジオキソ
−20−スピロオキサ゛−4,9(i I)−ジエン〜
7α−カルボン酸235 mgのン容ンfνにコーーラ
ール性ジアゾメタン溶液を、窒素の発生が止むまで滴加
する。室温で20分後、黄色反応溶液を注意深く蒸発濃
縮し、残渣を熔解し、塩化メチレン/エーテル/石油エ
ーテルから1回結晶させると、融点205〜206℃の
7α−メ1−キシ力ルホニルー20−スビロオキザ−4
,9(11)−ツエン−3,21−ジオンが住しる。 同様の方法で、3,21−ジオキソ−15β。 l6β−メチレン−20−スピlコオキサ−4,9(1
1)−ジニ1−ンー7α−カルボン酸を出発原料とじ−
C使用して列名するメチルエステルが得られる。 例2 7α−メトキシカルボニル−20−スピロオキサ−4,
9(1])−]ジエンー3,21−ジオン391? 、
、燐酸水素二カリウム1.!15g、l−リクlコし1
アセト二l・リル5.85m1.30%過酸化水素水溶
’/& 17.5 g及び塩化メチレン89m1の混合
物を室温で2肋間激しく攪拌し、更に塩化メチレンで希
釈し、10%沃化カリウム溶液、10%チオ硫酸す1−
リウム/8/&、水冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び
水で順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空で蒸発濃縮
する。無定形粗製生成物をシリカゲル上で塩化メチレン
/アセトン(85:15)系で調製用薄層り1.+7ト
グラフイーによって分離する。主帯域を酢酸エチル10
0m1で熔離し、蒸発濃縮する。生成する融点239〜
241℃の結晶性9α、11α〜エポキシ−7α−メト
キシカルボニル− 21−ジオンば、例1の生成物と同一である。 例3 a)ヘンセフ80ml中の3,21−ジオキソ−20−
スピロオキサ−4.9(1.1)−シコニン−7α−カ
ルボン酸(例1c参照)13.0g、1。 5−ジアザビシクロ(5,4.0)ウンデク−5−エン
5.2ml及び臭化イソプロピル9.5mlの懸濁液を
3時間還流下に攪拌する。冷却後、反応混合物に飽和塩
化すトリウム溶液800mlを加え、全体を酢酸エチル
で2回抽出する。有機相を希塩酸、希水酸化すトリウム
溶液及び飽和塩化すトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥し
、蒸発濃縮する。第11製生成物をりじJロポルム中で
30倍の重量のシリカゲルでクロマ1−グラフィー処理
する。溶解し、塩化メチレン/エーテルから結晶させた
後、均一なフラクションは融点138〜139℃の3,
21−ジオキソ−20−スピロオキサ−4. 9 (
I I)−ジエン−7α−カルボン酸イソプロピルエス
テルを生じる。 b)塩化メチレンL6ml及びトリク−コロアセトニト
リル0.4ml中の3,2I−ジオキソ−20−スピし
lオキサ−4.9(11)−ジエン−7α−カルホン酸
イソプロピルエステル0.2gの溶液に30%過酸化水
素溶液2.5ml中の燐酸水素二カリウム1. I [
?の溶液0.5mlを加え、全体を40℃で5時間攪拌
する。再び30%過酸化水素溶液0.4mlを添加した
後、40℃で21時間、更に攪拌する。者シ法で後処理
し、生じる無定形の粗製生成物を5()重量倍のシリカ
ゲル上で塩化メチレン/アセトン系(98:2)でりl
コマトゲラフイー処理する。均一なフラクションを塩化
メチレン/ニーう一ルから結晶させることによって、融
点207〜209℃の1)α,11αーエポキシー7α
ーイソブに1ボギシカルポニル−20−スピロオキシ−
4−コニノー3,2I−ジオンが(仔られる。 例4 a)ヘンセフ43ml中の3.21−ジオキソ−20−
スピロオキザ−4.9(11.)−ジエン−7α−カル
ボン酸(例1c参照)7.2g、1,5−ジアザビシク
ロ(5,4,O) ウンデク−5−エン2.88ml
及び臭化エチル5.6mlの懸濁液を3時間還流下に攪
拌する。冷却後、反応混合物に飽和塩化ナトリウム溶液
400mlを加え、全体を酢酸エチルで2回抽出する。 有機相を希塩酸、希水酸化ナトリウム溶液及び飽和塩化
すトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。 粗製生成物をクロロポルム中で30(gの重量のシリカ
ゲル」二でクロマ1〜グラフイー処理する。溶解し、塩
化メチレン/エーテルから結晶させた後、均一・なフラ
クションは融点128〜129°Cの3.21−ジオキ
ソ−20−スピロオキサ−4.9 (ll)−シュン
−7α−カルボン酸エチルエステルを律じる。 b)3.21−ジオキソ−20−スピロオキサ−4、9
(11)−ジエン−7α−カルボン酸コーチルエス
テル1. 9 3 g、塩化メチレン19.3ml、ト
リクロロアセトニトリル ’J ウh 3 6 5ml及び30%過酸化水素溶液
8.68mlの混合物を40°Cで6時間攪拌する。富
法で後処理し、生しろ無定形の粗製生成物を50倍の重
量のシリカゲル上で塩化メチレン/アセトン系(95:
5)でクロマトグラフィー処理する。均一フラクショ
ンを塩化メチレン/エーテルから結晶させることによっ
一ζ、融点177〜179°Cの9α、11α−エポキ
シ−7α−工l−キシカルボニルー20−スピロオキシ
−4−エン−3,21−ジオンが得られる。 例5 塩化メチレン11.4ml中の3,21−ジオキソ−2
0−スビI」オキサ−4,9(li)−ジエン−7α−
カルボン酸(例1c参照)570■の溶液に90%In
−クロロ過安息香酸430■を添加し、全体を室温で3
時間放置する。この混合物に水冷下にエーテル性シアヅ
メタン溶液を、窒素の発生がもはや認められなくなるま
で、添加する。 塩化メチレンで希釈した反応溶液を10%沃化カリウム
溶液、10%チオ硫酸ナトリウム溶液及び水冷飽和炭酸
水素すI−IJウム溶液で順次洗浄し、乾燥し、水流ポ
ンプの真空で蒸発濃縮する。ゲル状粗製生成物を100
倍の重量のシリカゲル上で塩化メチレンとアセトンとの
混合物(96:/I)でクロマトグラフィー処理する。 18られた9α。 11α−エポキシ−7α−メ1〜キシカルボニルー20
−スビロオギシ−4−エン−3,21−ジオンは例1の
生成物と同一である。融点239〜241℃(溶解させ
、塩化メチレン/酢酸から2回結晶させた)。 例6 塩化メチレン19.6ml中の3,2■−ジオキソ−2
0−スピロオキサ−4,9(If)−ジエン−7α−カ
ルボン酸(例IC参照)980■及び90%m−クロロ
過安息香酸735■の溶液を室温で3時間放置する。塩
化メチレンで希釈した後、混合物を10%沃化カリウム
溶液及び10%チオ硫酸ナトリウム溶液で順次洗浄し、
水冷0.5N炭酸すトリウム溶液で抽出する。水相をエ
ーテルで洗浄し、凍結乾燥する。粉末状の7α−カルボ
ン酸のナトリウム塩をジメチルホルムアミI” 4.9
ml中に懸濁し、沃化イソプロピル1.9mlを加え
、全体を40℃で16時間攪拌する。冷却した反応混合
物を氷水で希釈し、希塩酸で酸性にする。析出した沈澱
を吸引シ濾過し、水で洗浄し、塩化メチレンに溶かず。 乾燥した後、溶液を水流ポンプの真空中で蒸発−a縮す
る。油性粗製生成物を塩化メチレンに熔解させ、酸化ア
ルミニウム(中性)でr過し、蒸発濃縮すると、無定形
の9α、11α−エポキシ−7α−イソプロポキシカル
ボニル−20−スピロオキシ−4−エン−3,21−ジ
オンが(4Iられ、ごれは、溶解させ、塩化メチレン/
エーテルから結晶させた後、207〜209℃で融解す
る。 以下余白 例7 クロロホルム628m1中の6β、7β−メチレン−2
0−スピロオキサ−4,9(II)−ジエン−3,21
−ジオン15.7Hの溶液に80%p−ニトロ過安息香
酸11.3gを添加し、全体を室温で2時間放置する。 塩化メチレンで希釈した後、混合物を10%沃化カリウ
ム溶液、10%チオ硫酸ナトリウム溶液及び水冷希水酸
化ナトリウム溶液でそれぞれ1回ずつ順次洗浄し、有機
相を乾燥した後、水流ポンプの真空中で蒸発濃縮する。 150倍の重量のシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理し、トルエンと酢酸エチルとの混合物(80:20)
で溶離するごとによって9α、 IIα−エポキシ−6
β、7β−メチレン−20−スピロオキシ−4−エン−
3,21−ジオンがjルIられ、これは熔解させ、塩化
メチレン/エーテルから一同結晶させた後、299〜3
01℃の融点を有する。 同様の方法で6β、7βi15β、16β−ビスメチレ
ン−20−スピロオキサ−4,9(11’)=ジエン−
3,21−ジオンを9α、11α−エボキソー6β、7
β−メチレン−20−スピロオキソ−4−1ニン−3,
21−ジオンに変えることができる。 必要な出発原料は下記の方法で製造することができる: 水分をl1it密に排除しながら、鉱油中の水素化ナハ
\ トす(、カムの72%(w/v)iび濁液4.37gを
トリメチルスルポキソニウムヨージト30.4 gとジ
メチルスルホキシト用02m1の混合物に加え、全体を
室温で1時間攪拌する。この混合物に20−スビl−」
オキサ−4,6,9(11) −トリエン−3,21−
ジオン(J、 Med、 Chem、−6,732〜7
35 (19(i3)参照)7.80gを添加し、ジメ
チルスルボギシド7.8mlで洗浄した後、全体を室/
21.で2時間攪拌する。良く攪拌した後、反応混合物
を氷水中に注ぎ、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで2回
抽出する。有機相を飽和塩化すトリウム溶液、水冷希水
酸化す1−リウム/8液及び再び塩化ナトリウム溶液で
順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空中で蒸発濃縮す
る。50倍の重量のシリカゲル上でクロマトグラフィ処
理し、l・ルエン □と酢酸エチルとの混合物
(85:15)で熔解する。溶剤を蒸発した後、融点1
74〜178 ’C(溶解させ、塩化メチレン/エーテ
ルから2回結晶させた後)の6β、7β−メチレン−2
0−スピロオキサ−4,9(11)−シ1ンー3.21
−ジオンが得られる。 同様の方法で、出発原料として15β、16β−メチレ
ン−20−スピロオキサ−4,6,9(11)−トリエ
ン−3,21−ジオンを使用して6β、7β;15β、
16β−ヒスメチレン−20−スピロオキソ−4,9(
11)−ソ上ン〜3.21−ジオンを得ることもできる
。この場合の出発19料は下記の方法で得られる:a)
ピリジン150m1及び酢酸無水物150g中の17α
、20;20,21−ビスメチレンジオキソプレグナ−
5−エン−3β、11β−ジオール(米国特許第3,4
09,610号明細書参照)208の溶液を還流下に1
時間加熱する。冷却した反応溶酸を(堤i’l’しなが
ら氷片3000g上に注ぎ、解氷か起こるまで、更に攪
拌する。沈′錨を吸引濾過し、風乾し、iすられる粗製
3β、11β−ジアセ1、キノ−1フα、20;20.
21−ビスメチレンジオキシゾレグナ−5−エンを、精
製しないで更に処理する。 b)イソソ’ l:Iビルアルコール100m1、尿素
481!及び水9.G+nlから成る溶液中にガス状弗
化水素141 gを約0°Cで導通ずるごとによって予
め製造した溶液71m1中に、前記の風乾した3、11
−ジアセう−−h 20.3 +<を攪拌しながら、氷
水で外部冷却をtjいながら少呈ずつ導入する。 反応混合物を氷水で冷却しながら1時間攪拌し、水1(
115ml中の亜硫酸す1〜ツリウム42gの水***液
中に注意深く注ぎ、20分攪拌する。混合物を1111
酸エナルで抽出し、飽和塩化す]・リウム溶液、氷冷希
塩酸、水冷希水酸化ナトリウム溶液及びilFび塩化す
゛1〜リウム溶液で順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの
真空中で痰発濃縮する。残渣を10倍の重量のシリカゲ
ル上でり1.1マドグラフイー処理する。塩化メチレン
とアセトンとの混合物(95:5)で熔離し、得られる
均一なフラクシヨンを塩化メチレン/メタノール/エー
テルから1回溶解させ、結晶させた後、融点231〜2
33℃の3β、11β−ジアセトキシ−17α、21−
ジヒドロキシプレグナ−5−エン−20−オンが生じる
。 C)ジオキサン207m1中の最後に挙げた化合物13
、8.の溶液に微細な粉末状の二酸化マンカン69gを
添加し、全体を還流下に3時間Wli騰さセる。室温に
冷却した後、吸引シ濾過により固体を除去し、り【旧コ
ボルムで良く洗浄する。? /&を蒸発により濃縮し、
塩化メチレンに溶解し、10倍の重量の中性酸化アルミ
ニウムを通して)濾過する。 溶剤を蒸発するこ七により、結晶性3β、IIβ−ジア
セトキシ−アンドIコス1〜−5−エンーI7−オン1
rI4!られ、この化合物は塩化メチレン/石油エーテ
ルから1回再結晶させた後、177〜179 ’cで融
解する。 d)ヘンゼン450m1及びエチレングリコール7.5
ml中の3β、11β−ジアセトギシーアンドしコスト
−5−エン−17−オン7.5g及びp−トルエンスル
ボンl’(f(150mirの混合物を水分離器上で1
6時間還流下に煮沸する。冷却した後、溶液を酢酸エチ
ルで希釈し、直ちに水冷飽和塩化すトリウム溶液225
m1で洗浄する。有機相を、乾燥した後、水流ポンプの
真空中で蒸発濃縮し、油性3β、iiβ−シア上1〜キ
シー1フ1フーニチレンシオキシーアントロストー5−
エンを精製せずに次の」二稈に使用する。 e)テ1−ラヒトロフラン95m1中のリチウムアルミ
ニウムヒドリl” 2.35 gの攪拌懸濁液にテトラ
ヒトし】フラン14.0ml中の3β、11β−ジアセ
トギシー17.17−ニチレンジオキシーアンドLSI
ス1−−5−エン4.7gのン容ン夜に5〜10℃の内
fsIs ?Ak度で7市加し、テトラヒドロフラン9
mlで洗浄し、混合物を12時間還流下に煮沸する。次
に、反応混合物をテトラヒドロフラン9mlと酢酸エチ
ル14m1との混合物、次にテトラヒドロフラン9ml
と水14m1との混合物を庄息深く滴加することによっ
て5℃以下の内部温度で分解し、無水硫酸ナトリウム7
0gを添加した後、冷却することなく更に30分攪拌す
る。珪藻上上で吸引1濾過することにより固体を除去し
くテトラヒドロフランで洗浄)、r液を水流ポンプの真
空中で濃縮−4°る。 無定形残渣を50倍の重量のシリカケルにでりl」7ト
グラフイー処理する。塩化メチレンとアセトンとのl昆
合物(93: 7)でン容呂1[シ、7容剤をに発させ
ると、均一な17.17−ニチレンシオキシーアンドロ
ストー5−エン−3β111β−ジオールが得られ、こ
れを/8M、させ、塩化メチレン/エーテルから1回結
晶させた後、123〜[25°Cで融解する。 f)テトラヒドロフラン102m1中の17.17−ニ
チレンジオキシーアントl」ス1−−5〜コニン−3β
、11β−ジオールI G、 8 Uの18?皮にピリ
ジン臭化水素酸ベルブ■コミド36.3 gを添加し、
全体を室温で2z時間攪拌する。この混合物に沃化ナト
リウム26.9 gを添加し、水50.4ml中の千オ
硫酸ナトリウム36.3 Hのl容ン夜及びピリジン1
00m1を順次添加し、全体を再び室温で2時間攪拌す
る。反応混合物を水100m1で希釈し、水流ポンプの
真空中で約45°Cで濃縮する。残渣をl!I1.酸j
エチルに取り、飽和塩化ナトリウム溶液、水冷希塩酸、
水冷希水酸化すトリウム溶液及び再び塩化すトリウム溶
液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥゛Jる。溶剤
を水流ポンプの真空中で蒸発させると、オ且N16α−
フ゛ロモー17.17−ニチレンジオキシーアンドロス
ト−5−エン−3β、11β−ジオールの無定形残渣が
得られる。 生じる粗jld生成物(13g)をジメチルスルホキシ
l” 143ml中に熔1’#L、攪拌しなから45°
cで30分の間にジメチルスルホキシド13Ir11中
のシリカJ、LerL−ブ1−ギシド7gの混合物を添
加し、全体を50℃(浴温)で20時間攪拌する。混合
物を室温で冷却し、約130(1mlの飽和塩化アンモ
ニウム溶液で希釈し、酢酸エチルに取る。有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で3回洗浄し、硫酸す1リウム」二
で乾燥する。溶剤を水流ポンプの真空中で蒸発させると
、無定形の17.17−ニチレンジオキシーアンドロス
ター5,15−ジエン−3β、11β−ジオールの無定
形残渣がr、4rられ、この生成物の純度は、更に処理
するのに適当である。 g)アセトン40mI中の17.17−ニチレンシオキ
シーアンドロスター5,15−ジエン−3β。 11β−ジオール800 mgの18 llνに水10
m1中のp−1−ルエンスルホン酸100■の溶液4
m l 全添加し、全体を室温で6時間攪拌する。71
(40mlで希釈した後、アセトンを水流ポンプの真空
中で蒸発させ、油性残渣をクロロホルムに取り、水冷飽
和重炭酸ナトリウム溶液で1回洗浄する。有機溶剤を蒸
発させた後、無定形の73β、11β−ジヒドロキシ−
アンドロスタ−5,16−シコニン−1フーオンが得ら
れ、これを更に精製することな(次の工程に使用するこ
とができる。 h)55〜60%の水素化す1〜リウム(鉱油懸l蜀液
として)1.52g及びトリメチルスルホキソニウムヨ
ーシト7、57 gを窒素雰囲気下にシフチルスルポキ
シド(64ml)に添加し、全体をまず室l!l!+て
30分、次に34〜40°Cの外部温度で更に30分攪
拌する。室温に冷却した反応混合物に3β、11β−ジ
ヒドロキシ−アンドロスタ−5゜15−ジエン−17−
オン8gを添加し、ジメチルスルホギシド26m1で洗
浄する。反応混合物を室温で3時間攪拌し、氷冷飽和塩
化ナトリうム溶液1!上に注ぎ、少量のメチルアルコー
ル及び水で洗浄し、希塩酸で酸性にし、30分攪拌する
。 分離した浦を酢酸エチルに取り、有機相を飽和塩化すト
リウム/8液、水冷水酸化すトリウム溶液及びpTび飽
和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。 乾燥後、溶剤を水流ポンプの真空中で蒸発させ、生しる
無定形3β、11β−ジヒドロキジー15β、16β−
メチレン−アンl−ロスター5−エンー用7−オンを、
411i製することなく、次のアセチル化]二程に使用
する。 i)ピリジン39.5ml及び酢酸無水物39.5ml
中の3β、11β−ジヒドロキシ−15β、16β−メ
チレンーアンドロスター5−エン−17−オン7.9g
の溶液を室温で5時間放置し、氷水800m1で希釈し
、1時間放置した後、酢酸エチルで抽出する。有機相を
飽和塩化ヂI−IJウム熔溶液氷冷希塩酸、氷冷水酸化
ナトリウム溶液及び再び飽和塩化ナトリウム溶液で順次
洗浄し、乾jやし、水流ポンプの真空中で濃縮する。J
ll製生成物を30倍の重量のシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理し、塩化メチレンとアセトンとの混合物
(98:2)で溶離すると、3β−アセ1−キシ−11
β−ヒドロキシ−15β、16β−メチレン−アンドロ
スタ−5−エン−17−オンか得られ、これG;1、溶
解させ、塩化メチレン/エーテル/石浦エーテルから1
回結晶させた後、209〜21ビCで融解する。 j)ジメチルポルムアミド ジン3.5ml中の3β−アセ1〜キシ−11β−ヒ1
0キシー15β,16βーメチレン−アントIjストー
5ーエンー17ーオン1.75go)l客演にメタンス
ルボン酸りロリド中の5車量%二酸化硫黄の溶液2.6
mlを添加し、全体を20分攪拌し、その際内部温度を
約45°Cに上昇させる。混合物を、分MII した沈
澱と一緒に、攪拌しながら氷水17.5m l−、1.
r.に庄ぎ、更に10分攪拌する。分離した油を西1酸
コーチルに取り、飽和塩化ナトリウム溶液、水冷希塩酸
、水冷水酸化す1−リウム溶液及び再び飽和塩化す1−
リウム溶液で順次洗浄する。溶剤を蒸発した後、3β−
アセトキシ−15β,16βーメチレンーアン1−ロス
ター5. 9 (1’l)−ジエン−17−オンが得
られ、これば薄層クロマトグラソイ−により均一であり
、精製することなく、更に処理する。 k)テトラヒト1コフラン127.5ml中の3β−ア
セ1−キシ−15β,16βーメチレンーアンドロスタ
−5.9 (11)−ジエン−17ーオン5.2gの
溶液に氷水で冷却しながらリチウム線(長さ約5龍の小
片)1.78gを添加し、次にテトラヒドロフラン12
.75ml中のβ−クロロプロピオンアルデヒドの環状
エチレンアセクール12.75m10)溶液を10分間
にわたって論加する。全体を氷で冷却しながら1時間及
び室温で16時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル3
30mlを添加し、45分攪拌し、更に酢酸エチルで希
釈し、飽和塩化ナトリウム溶液、水冷希塩酸、氷冷水酸
化すI・リウム溶液及び再び飽和塩化すトリウム溶液で
順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの具空中で濃縮する。 油性粗製生成物をトルエンと酢酸エチルの混合物(90
:10)に溶解し、10倍の重量のソリ力ゲルを通して
1r過する。溶剤を蒸発した後、r液は4. 8 4
gの無定形物質を生じる。これをクロロポルム363m
l中に溶解させ、酸性酸化アルミニウム(酸性度1)2
42gを添加し、全体を還流温度で2’A時間攪拌し、
更に363mlのりし10ポルムで希釈し、更に5分攪
拌し、冷却する。 混合物を珪藻土」二で吸引1濾過し、フィルターケーキ
をりし10ボルムで洗浄し、P液を水流ボン1の真空中
で濃縮する。生じる粗製21ーカルポアルデヒt”(4
g)を塩化メチレン2(1ml及び)′セトン80ml
にl容IWさセ、8Nり1コム(Vl)硫1竣l容lイ
ν8mlを5°Cで5分間にわたって添加し、混合物を
氷で冷却しながら45分攪拌する。混合物を氷水80m
lで希釈し、冷却せずに10分攪拌し、塩化メチレンで
抽出する。有1幾相を氷冷重炭酸ナトリウム/8液で洗
浄し、乾燥する。溶剤を水流ポンプの真空中で蒸発させ
ると、結晶性の粗製生成物力得られ、これを塩化メチレ
ンに溶解して、5倍の重量の中性酸化アルミニウムに通
して濾過する。 主フラクションから18剤を蒸発させ、得られる結晶を
塩化メチレン/エーテルから1回溶解させ、結晶させる
と、融点241〜243°Cの3β−−rセトキシー1
5β、16β−メチレン−20−スピロオキジ′−5,
9(11)−ジエン−21−オンが生じ、る。 1)IN水酸化すトリウム溶液19m1をクロロホルム
2 (i、 6 ml及びメチルアルコール190m1
中の3β−アセトキシ−15β、16β−メチレン−2
0−スピロオキサ−5,9(11)−ジエン−21−オ
ン1.9gの懸尚液に添加する。混合物を室温で1時間
攪拌し、水190m1で希釈し、クロロボルムで1回、
クロロボルムとメタノールとの混合物(90:10)で
1回抽出する。合した有機相を乾燥した後、水流ポンプ
の真空中で濃縮し、結晶性の粗製生成物を塩化メチレン
/エーテル/石油エーテルから1回再結晶させる。生成
する3β−ヒドロキシ−15β、16β−メチレン−2
0−スピロオキサ−5,9(11) −ジエン−21
−オンは244〜246 ’Cで融解する。 m) トルエン20m1及びシクl]ヘキサノン3
ml +、1.+の3β−ヒドロキシ−15β、1(j
β−メチレン−20−スピロオキサ−5,9(l l)
−ジエン−21−オン400 mgの懸濁液から常圧−
C溶剤4mlを蒸発させる。約80°Cの内部温度に冷
却した後、アルミニウムプロボギシト480 mgを添
加し、全体を還流下に2時間攪拌する。溶液を室温に冷
却し、トルエン0.8ml中の11il−酸0.4 m
lの溶液を添加し、溶液を毎回5mlの水を用いて水
流ポンプの真空中で4回蒸発乾個させる。曲性残渣をり
I」し2ホルムに取り、水冷希塩酸、水、水冷水酸化す
トリウム溶液及び再び水で順次洗浄し、有機相を)・2
燥し、水流ポンプの真空中で蒸発させる。(jl(定形
の4且盟生成物を50倍の重量のシリカゲルに施し、塩
化メチレンとアセトンとの混合物(98: 2)でり1
コマトゲラフイーする。生じる15β、16β−メチレ
ン−20−スピロオキサ−4,9(11)−ジエン−3
,21−ジオンは、溶解させ、塩化メチレン/エーテル
/石油エーテルから1回結晶させた後、172〜174
℃で融解する。 n)ジオキサン16.35m1及びオルトギ酸トリメチ
ルニスデル(i、54m1中で15β、16β−メチレ
ン−20−スピロオキサ−4,9(if)−ジエン−3
,2I−ジオンのl客演をジオキサン10m1及ヒエチ
ルアル:j−ル2 m I 中のp−トルエンスルポン
酸900助【の溶液0.654m1と混合し、混合物を
室温で4時間攪拌し、水冷0.2N水酸化ナトリウム溶
液430m1中に攪拌しながら注ぎ、15分間激しく攪
拌する。沈毅を吸引i濾過し、水で6し浄し、吸引フィ
ルター上で乾燥3−る。生しる相M3−工トキシ−15
β、16β−メチレン−20−スピロオキサ−3,5,
9(11) l〜リエンー21−オンをアセ)・ン
105m1にンW解させ、水8.84m1中の酢酸す!
・リウム(3水和物) 1.13gの溶液並びに−5°
Cに冷却しなからN−ブロモアセトアミド1.55 g
及び酢酸1.13m1で順次処理する。混合物を約−3
°Cの内fHI ?L度で30分攪拌し、その後火に1
5分間冷却せずに、水17.7mJ中の沃化カリウム0
.88 gの?6液及び水17.7ml中のチオ硫酸す
トリウム5.58 gの/8液を順次添加し、混合物を
更に5分攪拌し、水88m1で希釈する。混合物をクロ
ロボルムで抽出し、イj機相を水冷飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で6L浄する。自機相を乾燥し、濃縮し、生じる
無定形残渣をジメチルポルムアミド7 チウム3. 8 9 g及び臭化リチウム3. 8 9
[7をフイ:5加し、1 0 0 cで3時間攪拌す
る。冷却した後、混合物を氷水750ml上に攪拌し)
ぎがら注き、沈d役を吸引i濾過し、水で洗浄する。フ
ィルターゲーキをクロロホルムにン容解させ、硫酸す1
〜リウノ・−ごく吃燥し、水流ポンプの真空中で蒸発乾
個する。塩化メチレン中の生じる残渣の溶l(kを中性
酸化アルミニウム(酸度■)のカラムで?過し、同じ溶
剤で/8離する。溶離液を濃縮し、エーテルを添加する
と、所望の15β,16β−メチレン〜20−スピ1コ
オギザ−4,6,9(11) −1−リエンー3゜21
−ジオンが無定形の形で沈澱する。生成物は薄層クロマ
トグラフィーにより均一であり、更に処理するのに適当
である。 例)( 9α、llα−エポキシ−6β、7β−メチレン−20
−スビロオキザー4−コニンー3.2!1−ジオン2’
、 Og 、メチルアルコール40m1及び2N水酸化
カリウム水溶液2゜45m1の混合物を60°Cで16
時間攪拌する。反応/8液を水流ポンプの真空中で、+
、+<発濃縮し、jll(水工チルアルコールを用い′
(3回蒸発濃縮するごとにより残留する水を除去する。 残渣を熱メタノールで溶解させ、酢酸エチルを用いて結
晶の形で沈澱させる。生じる9α。 +1α−二し1ミキシー17β〜ヒドロキシ−6β。 7β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグネー4−
エンー21−カルホン酸カリウムを高度真空で80℃で
乾燥する。 分析: 計算値 K8.83%、実測値 K8.76%出発原料
として等量の9α、11α−エポキシ−17β−ヒドロ
キシ−6β、7β−メチレン−3−オキソ−17α−プ
レグネー4−エンー21−カルボン酸メチルエステルを
使用し、同様の1柴作を用いて、同じカリウム塩が得ら
れる。 同様の方法で9α、11αくLボギソー6β。 7β;15β、16β−ビスメチレン−20−スピロオ
キサ−4−エン−3,21−ジオン又は9α、11α−
エポキシ−17β−ヒトI:Iキソ−にβ、7β;15
β、16β−ビスメチレン−3−オキソ−17α−ブレ
グネー4−コニンー21−カルホン酸メチルエステルを
この酸のカリウム塩に変えることもできる。 例9 メチルアルコール18m1中の1]α、11α−]]I
−ボキシー6β、7β−メチレン20−スビ1.Jオキ
サー4−エン−3,21−ジオン1.8gの懸濁液に4
Nメタノール性水酸化カリウム溶液1.5mlを添加し
、全体を還流下に1時間煮沸する。冷圧で溶剤的12m
1を溜去し、f!it−酸エチル18m1を添加し、混
合物を水流ポンプの真空中で約12m1に尿6「iする
。更に18m1の酢酸エチルを添加した後、」−成した
結晶性沈政を更に10分攪拌し、吸引フィルター上で乾
燥する。黄色粉末をジメチルホルムアミド9「o1中に
熔かし、これに沃化メチル0.9m1を添加し、混合物
を密閉容器中で室温で攪拌する。混合物を氷水で希釈し
、15分攪拌する。分離した沈澱を吸引7濾過し、水で
洗浄し、クロロボルムに溶かし、自機相を乾燥した後、
水流ポンプの真空中で画先濃縮する。無定形の粗製生成
物を30 (+Nの重量のシリカゲルに施し、塩化メチ
レンとアセトンとの混合物(9F]:5)で?a !1
illする。 合した均一ノ、1′フラクションは、溶解させ、塩化メ
チレンとエーテルとの混合物から1回結晶さ−Uた後、
融点181)〜191℃の9α、11α−エポキシ−1
7β−ヒト1−1キシ−6β、7β−メチレン−3−オ
キソ−17α−プレグ不−4−エンー21−カルボン酸
メチルエステルを生しる。 同様の方法で沃化メチレンの代わりに、当量の硫酸ジメ
チルを用いて反応を行うことができる。 例■0 ジオキザン26m1中の9α、11α−エポキシ−6β
、7β−メチレン−20−スビl」オキサ−4−エン−
3,21−ジオン1.3g及びl) I) Q(2,3
−ジクロ1.J−5,(i−ジシアノヘンゾキノン)1
.3gの溶液を100°Cで15時間攪拌する。暗色の
反応混合物を水流ポンプの真空中で1−ルエンを用いて
3回蒸発することによりa縮し、残渣を塩化メチレンに
溶かし、10倍の重量の酸化アルミニウム(中性)を通
して2濾過する。生じる結晶は、溶解させ、塩化メチレ
ンとニーう一ルとの混合物から1回結晶させた後、融点
295〜296℃の所望の9α、11α−エポキシ−6
β。 7β−メチレン−20−スピしIオキザー■、4−ジエ
ン−3,21−ジオンを生じる。 例11 9α、11α−エポキシ−7α−メトギシカルボニルー
20−スピロオキザ−4−エン−3゜21−ジオン1.
3g、メチルアルコール17m1及び2N水酸7ヒカリ
ウム水溶液1.41m1の混合物を室l!j+で160
1間、次に60℃で20分間攪拌する。 反応溶液を水流ポンプの真空中で莱発濃縮し、無水エナ
ルアルτノールを用いて3同体発濃縮することにより残
留する水を除去する。結晶性残渣を酢酸コーチル4(1
mlと共に1堤拌し、吸引シ濾過し、酢酸コーチル及び
エーテルを用いてフィルター上で洗浄する。生じるフレ
ーク状の9α、11α−エポキシ−I 7β−ヒドロキ
シ−17α−メトキシカルボニル−3−オキソ−17α
−プレグネー4−エンー21−カルボン酸カリウムを高
度真空で80℃で乾燥する。 分υi : 計算値 K8.31%、実測値 K 8.02%等量の
9α、11α−コニボギシー17β−ヒト−ロキシー3
−オギソーI7β−プレグネー4−エン−7α、21−
ジカルボン酸ジメチルエステルを同様に反応させて、同
じ塩を得ることもできる。 例12 9α、11α−コー>エトキシ−7α−イソプロポキシ
カルボニル−20−スピロオキサ−4−エン−3,21
−ジオン1.25 g、メチルアルコール15.6ml
及び2N水酸化カリウム水溶液1.27m[Q混合物を
室温で16時間、次に還流下に20分間攪拌する。反応
溶液を水流ポンプの真空中で蒸発濃縮し、無水エチルア
ルコールを用い゛ζ3回蔽発源縮することにより残留す
る水を除去する。結晶性残渣を酢酸エチル40m1と共
に攪拌し、吸引1濾過し、酢酸エチル及びエーテルを用
いてフィルター上で洗浄する。生じるフレーク状の9α
、1jα−エポキシ−17β−ヒドロキシ−7α−イソ
プロポキシカルボニル−3−オキソ−I7α−プレグネ
ールシリン−21−カルホン酸カリウムを高度真空で8
0℃で乾燥する。 分析: 計算値 K7.66%、実測値 K 7.15%同様の
方法で等量の9α、11α−エポキシ−7α−エトキシ
カルボニル−20−スピl」オキサ−4−エン−3,2
1−ジオン又は9α、11α−エポキシ−17β−ヒド
ロキソ−3−オキソ−17β−プレグネー4−エンー7
α、21−ジカルボン酸7−エチルエステル2■−メチ
ルエステルを出発原料とし゛C使用しζ、9α、11α
−エポキシ−7α−エトキンカルボニル−17β−ヒ1
:’ IZIキシ−3−オキソ−17β−プレグ2−4
−ニンー21−カルボン酸のカリウム塩を得ることもて
き、その分析値(カリウム含有量)は理論的分析値に相
当する。 例13 水分を厳密に排除しながら、ジメチルスルホキシド19
+nl中のトリメチルスルボキソニウムヨージI” 5
.7 gの混合物を鉱油中の水素化ナトリウムの72%
(w/v)懸M液0.82gと一緒に室温で1峙間攪拌
し、9α、11α−エポキシ−20−スビしオキサ−4
,6−ジコニンー3.21−ジオン(JoMed、Ch
em、 、6.732〜735(1963)参照)1.
46gを添加し、ジメチルスルポギシt”1.46m1
で洗浄し、室温で3.5時間攪拌を続りる。反応混合物
を氷水146m1で希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽
出する。有機相を飽和塩化すl−IJウム溶液、氷冷希
水酸化ナトリウム溶液及び再び飽和塩化すl−IJウム
溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム」二で乾燥し、水流
ポンプの真空中で蒸発濃縮する。生しる無定形粗製生成
物を100倍の重量のシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理する。I・ルエンとアセトンとの混合物(95:
5)で溶離し、蒸発により濃縮すると、融点262〜
264°C(塩化メチレン/エーテルから1回溶解し、
結晶させた後)の9α、11α−エポキシ−6α、7α
−メチレン−20−スピロオキサ−4−エン−3,21
−ジオンが得られる。 例14 9α、11α−エポキシ−7α−メ]・キシカルボニル
−20−スピロオキサ−4−エン−3,21−ジ;4−
710 g、 メfルアルコ−/L/100ml及び4
Nメタノール性水酸化カリウム溶液7.5mlの混合物
を還流下に1時間煮沸する。反応混合物から常圧で約8
0m1の溶剤を溜去し、酢酸:[チル60m1を加え、
(U濁液を水流ポンプの真空中で約20m1に濃縮する
。酢酸エチル60m1で希釈した後、混合物を室温で3
0分放置し、その後、沈澱を吸引濾過し、1−チルで2
回洗浄する。粉末状残inをジメチルホルムアミド46
m1中に懸濁し、沃化メチル4.6mlを添加した後、
密閉容器中で室温で4011.11間(II l’+2
1−る。氷水300m1で希釈した後、沈殿を分離し、
水で洗浄し、酢酸エチルに溶)Wさ−l゛、溶液を乾燥
した後、水流ポンプの真空中で莱発濃縮する。生しるJ
ll製生成物を30倍の量のシリカゲル」二でクロマ1
〜グラフイー処理する。 均一なフラクションを塩化メチレンとアセトンとの混合
物(92: 8)で溶離し、エーテルを振り掛り、生成
する洗眼をエーテルを含む塩化メチレンから1回沈殻さ
せた後、所望の9α、■・1α−コニボキン−17β−
ヒドロキシ−3−オキソ−17α−プレグナ−4−エン
−7α、21−ジカルボン酸ジメチルエステルが無定形
で得られる。 同様の方法で9α、11α−エポキシ−7α−メ1〜キ
シー15β、16β−メチレン−20−スピロオキサ−
4−エン−3,21−ジオンを9α。 11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−15β。 16β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4
−エン−7α、21−ジカルボン酸ジメチルエステルに
変えることができる。 例15 約20■の有効成分、例えば9α、11α−エポキシ−
7α−メトキシカルボニル−20−スヒ。 ロオキザー4−エンー3,21−ジオン又は9α。 11α−エポキシ−7α−メトキシ−15β。 16β−メチレン−20〜スビIコオキサ−4−」ニン
ー3.21−ジオンをそれぞれ含む錠剤を下記のように
して製造する。 錠漏」没没刈議皿匁凱戒 極めて微1■に粉砕した有効成分 20.0 g
粉末砂糖(蔗糖) 7 !]、
0アラビアゴム 4.75
ソルビツト :(、75
タルク 2.5ステア
リン酸マグネシウム 4.9鉱油
0・1カルボキシメチ
ルセルロース (ナトリウム塩)5.0 裂−駄 自効成分を粉末砂糖及びアラビアゴムと混合し、篩過し
、約35%のソルビット水溶液を用いて造オ:ケする。 顆粒を篩に通し、乾燥し、再び篩過し、残りの添加剤(
タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油及びカルボキ
シメチルセルロースナトリウム塩)と均密に混合する。 混合物を素性で圧縮して120 +ngの錠剤を形成す
る。 例16 約25■の有効成分、例えば9α、11α−エポキシ−
6β、7β−メチレン−20−スピロオキサ−4〜エン
−3,21−ジオンをそれぞれ含むセラチンカプセルを
下記の方法で製造する。 左11屑「旦」」口周則剣瓜。 極めて微細に粉砕した有効成分 25g極めて微
細に粉砕した乳糖 25g有効成分及び乳糖
を均密に混合し、すりつぶし、篩過し、生じる粉末をそ
れぞれ50 mgずつゼラチンカプセルに充j1hする
。 例17 約25■の成分A及び約25mgの成分Bをそれぞれ含
む錠剤を下記の方法、で製造する。 錠M↓皿少皿班 微粉砕した成分A 25. On
竪微粉砕した成分B 25. O
m+!トウモロコシデンプン 50.
001gコロイド状シリカ 5
.0 mgゼラチン 5
,01町微品性セルロース 75.
0 +ngナトリウムカルボキシメチル澱粉 20
.0 mgステアリン酸マグネシウム 1
.5円g3(16,5円g 膚と1円 100 000 の 1 ゛′−
微粉砕した成分A2.5kg、微粉砕した成分B2、5
kg及びトウモロコシ澱粉5.0 kgをコ1コイト
”状シリカ0゜5 kgと混合し、蒸留水(30°C)
5.C1kg中のゼラチン0.5 kgの溶液で処理し
ζ、湿った塊を形成する。これをメソシュ幅3龍の篩に
通し、−45℃(流動床乾燥器)で乾燥する。顆粒をメ
ソシブ−幅0.8の篩に通し、微品性セルロース7、5
kg及びすトリウムカルボキソメチル鍛粉2. Ok
g及びステアリン酸マグネシウム0.15 kgの混合
物を予め篩過したものと混合し、圧縮して重さ306.
5βgyの錠剤を形成する。 成分Aとしては、例えば9α、11α−エポキシ−7α
−(メトキシカルボニル又はイソプロポキシカルボニル ンー3.21ージオン、9α,11α−エポキシ−6β
,7β−メナレンー20ースビロオキザ−4−エン−3
,21−ジオン又は9α,11α−JI−ボギシー6β
,7β;15β,16β−ビスメチレン−20−スピロ
オキサ−4ーエン−3。 21−ジオンを使用し、成分13としては、6−クロロ
−7−スルファミル−3,4−ジヒドロ−■。 2、4−ヘンジチアジアジン1,1−ジオキシドを使用
する。 同様の方法で、下記の有効成分を当量で使用することも
できる。 成分Aとして: 9α,11α−エポキシ−17β−ヒドロキシ−6β,
7β−メチレン−3−オキソ−17α−プレグナ−4−
エン−21−カルボン酸のカリウム塩又はナトリウム(
50mg)又は9α,11α−エポキシ−17β−ヒド
ロキシ=7α−メトキソ力ルボニル−3−オキソ−17
α−プレグナ−4−エン−21−カルボン酸のカリウム
塩又はす1ヘリウム(30+ng); 成分Bとして: 2−クロロ−5−(3−ヒトlコキシー■ーオキソーイ
ソインドリル−3)−へンセンスルポ/ーノ′ミド又は
4−(2−メチレンブチリル)−2.3−ジクロロフェ
ノギソ酢酸(それぞれ5 0 +n+r) 、G−クロ
ロ−7−スルファミル−3.4−シヒトし1−1,2.
4−ヘンブチアジアシン1,l−ジオキシド(25mg
)、2〜フェノキシ−3−ブチルアミノ−5−カルボキ
シヘンセンスルボンアミド(0.5夏ng)、(1−オ
キソ−2−メチル−2−フエニル−6、7−ジクロロ−
インダニル−5−オキソ)−酢!(ラセミ体として2
0 mg、左旋形として10mg)又は3−シクロペン
チルメチル−(j−クロロ−7−スルファミル−3,4
−ジヒI・ロー1.2.4−ヘンジチアジアジン1
1−ジオキシド(0.5■) 特許出願人 チバーガイギー アクチェンゲゼルシャフト特許出願代
理人 弁理士 青 木 朗 弁理士西舘和之 弁理士 内 1)幸 男 弁理士 山 口 昭 之 弁理士西山雅也
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式(I): 〔式中−A−A−は基−CH2−CH2−又は−CH=
CH−を表し、R1は水素を表し、R2はα−配置の
低級アルコキシカルボニル基を表すか、又はR1及びR
2は一緒にα−又はβ−配置のメチレン基を表し、−B
−B−は基−CH2−CH2−又はを表し、Xは2個の
水素原子又はオキソ基を表し、Yl及びY2は一緒に酸
素架橋−〇−を表すか、又はYはヒドロキシル基を表し
、Y2はヒドロキシル基、低級アルコキシ基又はXがR
2である場合、低級アルカノイルオキシ基を表す〕のス
テロイド化合物及びXがオキソ基であシ、Yがヒドロキ
シル基である化合物の塩。 2、 Rがメト°キシカルボニル基、エトキシカルビ
ニル基又はインプロピルカルボニル基ヲ表ス特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 3、R及びRが一緒にβ−配置のメチレン基を表す特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 4、−B−B−がβ−配置の基−CH−CH2−CH−
を表す特許請求の範囲第1項記載の化合物。 5、 Xがオキソ基を表す特許請求の範囲第1項〜第
4項のいずれか1項に記載の化合物。 6、 Y 及びYが一緒に酸素架橋−〇−を表す特許
請求の範囲第1項〜第5項のいずれか1項に記載の化合
物。 7、 R及びRが一緒にメチレン基を表し、Xがオキ
ソ基を表し、Y及びYがそれぞれヒドロキシル基を表す
特許請求の範囲第1項及び第3項〜第5項のいずれか1
項に記載の化合物。 8、特許請求の範囲第7項記載の化合物のアルカリ金属
塩。 9、特許請求の範囲第7項記載の化合物のカリウム塩。 10.9α、11α−エポキシ−7α−メトキシカルボ
ニル−20−スピロオキシ−4−エン−3,21−ジオ
ンである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 11、9α、11α−エポキシ−7α−インプロポキシ
カルボニル−20−スピロオキシ−4−エン−3,21
−ジオンである特許請求の範囲第4項記載の化合物。 12.9α、11α−エポキシ−6α17α−メチレン
−20−スピロオキシ−4−エン−3、21−ジオンで
ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。 13.9α、11α−エポキシ−6β、7β−メチレン
−20−スピロオキシ−4−エン−3,21−ジオンで
ある特許請求の範囲第1項記載の化合物。 14、アルドステロン−拮抗作用物質としてのt特許請
求の範囲第1項〜第13項のいずれ力)1項に記載の化
合物。 15、一般式(1): 〔式中−A−A−は基−CH2−CH2−又は−C1(
= CH−を表し、R1は水素を表し R2はα−配置
の低級アルコキシカルゲニル基を表すか、又はR1及び
R2は一緒にα−又はβ−自己装のメチレン基を表し、
−B−B−は基 + CH2−CE(2−又はα−若しくはβ−自己装の
基−CH−CH2−CH−を表し、Xは2イ固の水素原
子又はオキソ基を表し、Yl及びY2は一緒に酸素架橋
−〇−を表すか、7又はY はヒドロキシル基を表し、
Y はヒドロキシル基、低級アルコキシ基又はXがR2
である場合、低級アルカノイルオキシ基を表す〕のステ
ロイド化合物及びXがオキソ基であυ、Y がヒドロキ
シル基である化合物の塩を製造するため、 a)一般式(■): Y2は前記のものを表す〕の化合物を過酸素酸で処理す
るか、又は b)一般式(I 〔式中A−AXB−B、R、R、Y及びYは前記のもの
を表し、2及び2のうち少なくとも一方は水素と共にヒ
ドロキシル基を表し、他方は同一のものを表すか又はオ
キソ基を表すか、又は2 として2個の水素原子を表す
こともできる〕の化合物を酸化剤で処理するか、又はc
) Yがヒドロキシル基を表し、残シの記号が前記のも
のを表す化合物を製造するため、一般式%式%): 〔式中A−A、B−B、R’、R2、X及びY2は前記
のものを表し、Ylはヒドロキシル基を表し、Wは基−
CH=CH−又は−CミC−を表す〕の化合物を水素添
加して側鎖の多重結合を飽和するか、又は d) yl及びY2が一緒に酸素架橋−〇−を表し、
残りの記号が前記のものを表す一般式(I)の化合物を
製造するため、一般式(V): 〔式中A−A、B−B、R1、R2及びXは前記のもの
を表し、Y はヒドロキシル基を表し、Y。 は離脱基を表す〕の化合物を、基Y。を脱離しながら閉
環させるか、又は e) R’が水素を衣し R2が低級アルコキシカル
バ−ニル基を永し、残シの記号が前記のもの沙す一般式
(1)の化合物を製造するため、一般式(Vl) : 〔式中A−A% B−B% X、Y”及びY2は前記の
ものを衣し、Rは水素を表し、Roは遊離カルボキシル
基を表す〕の化合物又はこのような化合物の反応性誘導
体若しくは塩をエステルに変えるか、又は f) R及びRが一緒にメチレン架橋基を表し、残シ
の記号が前記のものを表す化合物を製造するだめ、一般
式(vll) : 〔式中A−A、B−B、XXY 及びYは前記のものを
表す〕の化合物にメチレン基を細動[Jさせ、必要に応
じて、 g)−A−A−が−CH,−CH2−を表す一般式(I
)の得られた化合物を脱水素剤で処理して】、2−二重
結合を導入し、及び/又は h) y’及びY2がそれぞれヒドロキシル基を表す一
般式(1)の得られた化合物を、水の元素を脱離させる
ことによって閉環させてY 及びY が−緒に酸素架橋
を表す一般式(I)の化合物にし、及び/又は i) Xが2個の水素原子を表す一般式(I)の得ら
れた化合物を酸化してXがオキソ基を表す対応する化合
物にし、及び/又は j)Xが2個の水素原子を表し、Yl及びY2がそれぞ
れ遊01#、ヒドロキシル基を表す一般式(I)の得ら
れた化合物中の末端のヒドロキシル基をアシル化し、及
び/又は k)Xがオキソ基を表し、Y がヒドロキシル基を表し
、Y がヒドロキシル基又は低級アルコキシ基を表すか
又は両者が一緒に酸素架橋−〇−を表す一般式(1)の
得られた化合物をXがオキソ基を表し yl及びY2が
それぞれヒドロキシル基を表す一般式(1)の対応する
17β−ヒドロキシ−21カルボン酸の塩に変え、及び
/又はこのような塩を遊^■L酸に変え、及び/又は遊
離酸若しくけその塩を低級アルキルエステルに変えるこ
とを特徴とするステロイド化合物の製造方法。 16、一般式(I): 〔式中−A−A−は基−CR2−C,R2−又は−CH
=CH−を表し、R1は水素を表し、R2はα−配置の
低級アルコキシカル?ニル基を表tが、又はR及びRは
一緒にα−又はβ−配置のメチ全表し、Xは2個の水素
原子又はオキソ基を表し、Yl及びYは一緒に酸素架橋
−o−6表すが、又ハY1ハヒドロキシル基を表し y
2はヒドロキシル基、低級アルコキシ基又はXがR2で
ある場合、低級アルカノイルオキシ基を表す〕のステロ
イド化合物及びXがオキソ基であり、Yがヒドロキシル
基である化合物の塩のうちの1種を有効成分として含む
医薬組成物。 17、特許請求の範囲第1項〜第14項のいずれか1項
に記載の、成分Aとして示すアルドステロン−拮抗作用
化合物の他に、電解質に対して非特異性の利尿成分B’
fc含む特許請求の範囲第16項記載の医薬組成物。 18、有効成分を少なくとも1種の薬学的に使、用しう
る賦形剤と非化学的方法で混合する特許請求の範囲第1
6項又は第17項記載の医薬組成物の製造方法。 19、特許請求の範囲第1項〜第14項記載の有効成分
少々くとも1種の有効1単独で又は1棟以上の賦形剤と
一緒に、又は特許請求の範囲第16項による組成物の形
で投与することを特徴とする温血動物(人を除く)にお
ける高アルドステロン症の治療方法。 20、アルドステロン−拮抗ステロイド成分Aである特
許請求の範囲第1項〜第14項記載の一般式(I)の化
合物又はその塩及び電解質の排出に対して非特異性の利
尿成分(成分B)を同時に又は−緒に、即ち、特許請求
の範囲第17項による対応する医薬組成物の形で投与す
る特許請求の範囲第19項記載の治療方法。 21、 実施例によシ得られる一般式(II)〜(V
ll)の中間生成物。
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