JPS59231100A - ２０−スピロオキサン及びｅ環の開環されている類縁体、これらの製造方法及び医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般式（Ｉ）： １ 〔式中−Ａ−Ａ−は基−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝
　ＣＨ−を表し、Ｒ１は水素を表し、Ｒ２はα−配置の
低級アルコキシカルボニル基を表すか、又はＲ１及び１
ン２は一緒にα−又はβ−配置のメチレン基を表し、−
Ｂ−Ｂ−は基 ３′：原子又はオキソ基を表し、Ｙｌ及びＹ２は一緒に
酸Ｊｉ架＋＝０−を表ずが、又はＹｌはヒドロキシル基
を表し、Ｙ２はヒドロキシル基、低級アル’−）キシ基
又はＸが８２である場合、低級アルカノイルオキシ基を
表す〕の新規２ｏ−スピロオキザン及び開いた酸素含有
環を有する類縁化合物並びにＸかオキソ郡であり、Ｙ２
がヒドロキシル基である化合物、即ら対応する１７β−
ヒドロキシ−２１−カルホン酸の塩に関する。 本発明はまた、これ′らの化合物の製造方法及びこれら
の化合物を含む医薬組成物並びにこのような組成物の製
造方法に関する。本発明は更に、前記の化合物及び組成
物を、特にアルドステ［１ンー拮抗性利尿剤として治療
に使用すること、及び高アルドステロン症に関連する病
状を除去又は軽減するため、温血動物、特に人を治療有
効量の前記化合物をそのまま又は医薬組成物の形で投与
する治療方法に関する。 本明細書において、特に断りのない限り、「低級」なる
用語で示した有機基は最高７個、好ましくは１〜４個の
炭素原子を有するものとする。 低級アルコキシカルボニル基は、炭素原子数１〜４個の
アルキル基、例えばメチル基、エチル承、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソジチル基、５ｅｃ−ブ
チル基及びＬｅｒｔ−ブチル基から誘導されたアルコキ
シカルボニル基であるのか好ましい。メトキシカルボニ
ル基、エトキシカルボニル基及びイソプロポキシカルボ
ニル基が特に好ましい。低級アルコキシ基は、前記の炭
素１３バ子数１〜４個のアルキル基、特に炭素原子数１
〜４個の一級アルキル基から誘導されるものであるのが
好ましい。特にメトキシ基が好ましい。低級プルカメイ
ル基は、炭素原子数１〜７個の直鎖アルギル基から誘導
されるものが好ましい。ポルミル基及びアセチル基が特
に好ましい。 ６，７〜及び／又は１５．１６−位におけるメチレン架
橋はβ−配置であるのが有利である・一般式（］）の好
ましい化合物はＹｌ及びＹ２が一緒に酸素架橋−０−を
表ず化合物である。 一般式（１）の特に好ましい化合物は、Ｘがオキソ基を
表す化合物である。 ）で１か水素を表し、Ｉり２が低級アルコキシカルボニ
ル基を表し、Ｘがオキソ基を表ず一般式（１）の化合物
のへら、ＹｌかＹ２と一緒に酸素架橋−０−を表ず化合
物が特に有利である。 １７β−ヒトシｌキシー２１−カルボン酸は、前記のよ
うに、その塩の形で存在してもよい。特に、金属塩及び
アンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩、例えばナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシ
ウム塩及び好ましくはカリウム塩又はアンモニア若しく
は適当な、好ましくは生理学的に許容し・うる自機窒素
含有塩基から誘導されたアンモニウム塩が該当する。塩
基としては、アミン、例えば低級アルキルアミン（例え
ばトリエチルアミン）、ヒドロキシ低級アルキルアミン
〔例えば２−ヒドロキンエチルアミン、シー　（２−ヒ
ト

【コキシェチル）−アミン又は１・り一（２−ヒドロ
キシエチル）−アミン〕、シクロアルキルアミン（例え
ばシック［：１ヘキシルアミン）又はヘンシルアミン（
例えばヘンシルアミン及びＮ、Ｎ’−−ジヘンジルエチ
レンジアミン）、並びに窒素含有へテロ環式化合物、例
えばジ１香族−・テロ環式化合物（例えはピリジン又は
キノリン）又は少なくとも部分的に飽和されたヘデＩＪ
環式環を有する化合物（例えばＮ−エチルピペリジン、
モルポリン、ピペラジン又はＮ、Ｎ’−ツメナルピペラ
ジン）が該当する。 Ｒ１及びＲ２が一緒にメチレン基を表すが、又は殊にＲ
１が水素を表し、１り２が低級アルニＩキンカルボニル
基を表し、Ｘがオキソ基を表し、Ｙｌ及びＹ２がそれぞ
れヒドロキシル基を表ず一般式（１）の化合物のアルカ
リ金属塩、特にカリウム塩も好ましい化合物に属する。 一般式（１）の特に好ましい化合物は、例えば−ト記の
ものである： ９α、ＩＩα−エポキシ−７α−メトキシカルボニル−
２０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオン、 ９α、１１α−１ボキシ−７α−エトキシカルボニル−
２０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオン、 ９α、１１α−二１−ボキシー７α−イソプロポキシカ
ルボニル−２０−スピロオキシ−４−エン−３゜２１−
ジオン、 及びこれらの化合物の１．２−テヒトロー頬縁体、９α
、１１α−エポキシ−６α、７α−メチレン−２０−ス
ピＩ−ｒオキシ−４−Ｘ７−３．　２１−ジオン、 ９α、１１α−エボギシー６β、７β−メチレン−２（
＋−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオン、 ９α、１１α−エポキシ−６β、７β；１５β。 １６β−ビスメチレン−２０−スピロオキシ−４−エン
−３，２１−ジオン、 及びこれらの化合物の１，２−テヒド１コー頬縁体、９
α、１１α−エポキシ−７α−メトキシカルボニル−１
７β−ヒドロキシ−３−オキソープレグネー４−エン〜
２ニーカルボン酸、 ９α、１１α−エポキシ−７α−エトキシカルボニル−
１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−プレグホー４−エン
−２１−カルボン酸、 ９α、１１α−エポキシ−７α−イソプＩコボキシ力ル
ポニル−１７β−ヒドロキシル３−オキソーブレグネ−
４−エン−２１−カルボン酸、９α、１１α−エポキシ
−１７β−ヒドロキシ−６α、７α−メチレン−３−オ
キソ−ブレタネ−４−エン−２１〜カルボン酸、 ９α、１１α−エポキシ−１７β−ヒｌ’　＋：Ｊキソ
ー６β、７β−メチレン−３−オキソ−プレタネ−４−
コニンー２Ｉ−カルボン酸、 ９α、１１α−エポキシ−■７β−ヒドロキシー６β、
７β；１５β、１６β−ビスメチレン−３＝オキソープ
レグネ−４−エン−２１−カルボン酸、 並びにこれらの酸のアルカリ金属塩、特にカリウム塩及
び前記カルホン酸又はその塩の対応する１゜２−デヒド
ロ−類縁体、 ９α、１１α−：Ｌホキシー１５β、１６β−メチレン
−３，２１−ジオキソ−２０−スピロオキシ−４−コニ
ンー７α−カルボン酸メチ）レエステル、コニチルエス
テル及びイソプロピルエステル、９α、１１α−エポキ
シ−１５β、１６β−メチレン−３，２■−ジオキソ−
２０−スピロオキサ−１，４−ジエン−７α−カルボン
酸メチルエステル、コニチルエステル ］１−びに ９α，１１α〜エポキシ−３−オキソ−２０−スビロオ
ギシー４ーコニンー７αーカルボン酸メチルエステル、
エチルエステル及びイソプロピルエステル、 ９α，１１α−エポキシ−６β，７β−メチレン−２０
−スピ１．Ｊオキシー４ーエンー３ーオン、９α．１１
α−コニボキシ−６β，７β；１５β。 １６β−ビスメチレン−２０−スピロオキシ−４−エン
−２０−オン、並びに更に、 ９α，１１α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（３−ヒドロキシプロピル）−３−オキソ−アンドロ
スタ−４−エン−７α−カルボン酸メチルエステル、エ
チルエステル及びイソプロピルエステル、 ９α，１１α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（３−ヒドロキシプロピル）−６α，７α−メチレン
−アンドロスタ−４−エン−３−オン、 ９α，１１α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（３−ヒドロキシプロピル）−６β，７β−メチレン
−アンドロスタ−４−コニン〜３ーオン、 ９α，１１α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−１７α
−（３−ヒドロキシプロピル）−６β．７β；１５β，
１６β−ビスメチレン−アンドロスタ−４−エン−３−
オン、 前記のアントロスタン−化合物の１７α−（３−アセト
キシプロピル）−類縁体及び１７α−（３−ポルミルオ
キシプロピル）−類縁体、並びにアンドロスクー４−エ
ン−３−オン系及び２０−スピロオキシ−４−エン−３
−オン系の前記のすべての化合物の１，２−デヒドロ類
縁体。 本発明による化合物は好ましい生物学的性質により優れ
ており、従って有用な医薬有効成分である。例えば、こ
れらの化合物は、アルドステロンによって起こされる過
剰のナトリウム保有及びカリウム排出を減少させ、正常
にする点で強力なアルドステロン拮抗作用を有する。従
って、本発明による化合物はカリウム節約型利尿剤とし
て、治療、例えば高血圧、心不全又は肝硬変の治療に重
要な用途を有する。 アルドステロン−拮抗作用ををする２０−スピロオキザ
ン誘導体は公知である〔例えば、フィーザ−（Ｆｉｅｓ
ｅｒ）及びフィーザー著：ステロイヅ（Ｓｔｅｒｏｉｄ
ｓ）　　；　Ｔ　０　８頁（ｌｌｅｉｎｈｏｌｄ　ｌ’
ｕｂ１．　Ｃｏｒｐ。 ニューヨーク、１９５９年）及び英国特許第ＬＯ４Ｌ５
３４号明細書参照〕。同様に有効な１７β−ヒドロキシ
−２１−カルボン酸及びその塩も公知である〔米国特許
第３，８４９，４０４号明細書参照〕。 しかしながら、この種の従来、治療に使用された化合物
は、通常の長期治療において遅かれ連かれ有害に作用す
る、一定の性特異性活性を常に有する点で、著しい欠点
を有する。公知の抗アルドステロンー製剤の抗男性ホル
モン作用に基づ（障害は特に望ましくない。 ところで、前記の一般式（１）の９α，１１α−エポキ
シ−化合物が、同様の構造を自するが、９、１１−位が
置換されていない化合物の好ましい抗アルドステロン作
用を完全に保有するにもかかわらず、意外にもそれらの
不所望な副作用を著しく少ししか有しないことが判明し
た。例えば、９α，１１α−エポキシ−６β２　７β−
メチレン−２０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−
ジオンは副腎摘出雄ラフ１〜について行ったカガワ試験
（カガワ等著、Ｐｒｏｃ．　Ｓｏｃ．　ｈｘｐｔｌ．　
Ｂｉｏｌ．　Ｍｅｄ。 （Ｎ．Ｙ．）　１．鋒−、８３７〜８４０　　（１９６
４）　）で１〜１０１■／ｋｇの試験した全投与量範囲
で、り・１応する９。 １１−非置換対照物質である６β，７β−メチレノー２
０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオン（，１
，ｌ’、　Ｚａｗｄｄｚｋｉ等：米国特許第３，８４９
，４０４℃明細ｉ！１）より大きくないとしても同等の
アルド。 ステロン−拮抗作用を有する。しかし、抗男性ホルモン
作用の尺度としてラットの腹側前立腺のホモシネ−１・
におけるアンドロゲン−受容体への試験物質の結合を測
定する、特殊な試験管内定量試験で、前者の化合物が、
前記の対照化合物の場合よりより約２０倍（２時間の試
験時間後）〜２７倍（２０時間の試験時間後）弱く結合
しているこ′！″”″）”７′°　　　　　　　　　　
　　　　以下余白一般式（１）の化合物及び同じ特徴の
構造を有する類似化合物の化学名は、常用の命名法で下
記の方法で誘導される。即ち、ＹｌがＹ２と一緒に一〇
−を表す化合物については２０−スピロオキサンから誘
導しく例えば、Ｘがオキソ基を表し、￥１がＹ２と一緒
に一〇−を表す一般式（１）の化合物は、２０−スビロ
オキザンー２１−オンから誘導され）、Ｙｌ及び￥９が
それぞれヒドロキシル基を表し、Ｘがオキソ基を表す化
合物についてば１７β−ヒト′ロキシー１７α−プレグ
ネン−２１−カルボン酸から誘導し、Ｙｌ及びＹ２がそ
れぞれヒドロキシル基を表し、Ｘが２個の水翠原子を表
す化合物については１７β−ヒドロキシ−１７α−（３
−ヒドロキシプロピル）−アントロスタンから誘導する
。環状及び開放鎮状の形、即ちラクトン類又は１７β−
ヒドロキシ−２１＝カルボン芦及びその塩は、後者が単
に前者の水和された形と見なされる程、相互に密接な関
係にあるので、特に断りのない限り、以上及び以下にお
いて、一般式（１）の目的物質並びに同様の構成の出発
原料及び中間生成物とは、それぞれ前記のすべての形を
一緒に含めて意味するものとする。 冒頭に記載した一般式（Ｉ）の化合物は、自体公知の類
似方法、例えば、 〔式中Ａ−Ａ、Ｂ−Ｂ、Ｒ、ＲＸＸ％　Ｙ　　及びＹ２
は前記のものを表す〕の化合物を過酸素酸で処理するか
、又は ｂ）一般式（ＩＩＩ）　： 〔式中Ａ−Ａ、Ｂ−Ｂ、Ｒ’、Ｒ２、Ｙｌ及びＹ２は前
記のものを表し、ｚｌ及びｚ２のうち少なくとも一方は
水素と共にヒドロキシル基を表し、他方は同一のものを
表すか又はオキソ基を表すが、又は記号２　の場合２個
の水素原子を表すこともできる〕の化合物を酸化剤で処
理するか、又はｃ）　Ｙ　　がヒドロキシル基を表し、
残シの記号が前記のものを表す化合物を製造するため、
一般式％式％）： 〔式中Ａ−Ａ、Ｂ−ＢＸＲ１、Ｒ２、Ｘ及びＹ　は前記
のものを表し　ｙｌはヒドロキシル基を表し、Ｗは基−
ＣＨ＝　ＣＨ−又は−ＣミＣ−を表すの化合物を水素添
加して側鎖の多重結合を飽和するか、又は ｄ）　ｙ’及びＹｌが一緒に酸素架橋−〇−を表し、残
ｐの記号が前記のものを表す一般式（Ｉ）の化合物〔式
中Ａ−Ａ、Ｂ−Ｂ、Ｒ’、Ｒ２及びＸは前記のものを表
し、Ｙｌはヒドロキシル基を表し、Ｙｏは離脱基を表す
〕の化合物を、基Ｙ。を脱離しながら閉環させるか、又
は ｅ）　　Ｒ１が水素を表し　Ｒ２が低級アルコキシカル
ボニル基を表し、残りの記号が前記のものを表す一般式
（Ｉ）の化合物を製造するため一般式（ＶＩ）　：〔式
中Ａ−Ａ％　Ｂ−Ｂ％　Ｘ％　Ｙ’及びＹｌは前記のも
のを表し、Ｒ１は水素を表し、Ｒｏは遊離カルボキシル
基を表す〕の化合物又はこのような化合物の反応性誘導
体若しくは塩をエステルに変えるか、又は ｆ）　　Ｒ’及びＲ２が一緒にメチレン架箱基を表し、
残りの記号が前記のものを表す化合物を製造するため、
一般式（ＶＩＡ）　： 〔式中Ａ−Ａ、、’Ｂ−Ｂ、Ｙｌ及びＹｌは前記のもの
を表す〕の化合物にメチレン基を付加させ、必要に応じ
て、 ｇ）−Ａ−Ａ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す一般式（１
）の得られた化合物を脱水素剤で処理して１，２−二重
結合を導入し、及び／又は ｈ）Ｙｌ及びＹｌがそれぞれヒドロキシル基を表す一般
式（１）の得られた化合物を、水の元素を除去するごと
によって閉環させて、Ｙｌ及びＹｌが一緒に酸素架橋を
表す一般式（１）の化合物にし、及び／又番Ｊ ｉ）Ｘか２個の水素原子を表す一般式（１）の得られた
化合物を酸化してＸがオキソ基を表ず対応する化合物Ｇ
こし、及び／又は ｊ）Ｘが２　＋１ｌｉｌの水素原子を表し、Ｙｌ及びＹ
ｌがそれぞれ遊離ヒ１〜Ｉ」ギシル基を表す一般式（Ｉ
）の得られた化合物中の末端のヒドロキシル基をアシル
化し１、及び／又は ｋ）Ｘがオキソ基を表し、Ｙｌがヒドロキシル基を表し
、Ｙｌがヒ１−Ｌ２キシル基又は低級アルコキシ基を表
すか又は両者が一緒に酸素架橋−０−を表ず−・７１Ｌ
ｃｕ（１）の得られた化合物をＸがオキソＪＪ：を表し
、Ｙｌ及びＹｌがそれぞれヒドロキシル基を表す一般式
（１）の対応する１７β−ヒドロキシ−２１−カルボン
酸の塩に変え、及び／又はこのような塩を遊離酸に変え
、及び／又はＭ離酸若しくばその塩を低級アルキルエス
テルに変えることによっ−て製造することができる。 方法ａ）、即ぢ、９　（１１）　−二重結合のエポキシ
ド化は、自体公知の方法で一般式（１１）の出発原料を
過酸素酸、好ましくは有機過酸素酸、例えば脂肪族過酸
素酸、例えば特に過ギ＃、若しくは過酢酸、又は好まし
くは芳香族過酸素酸て処理゛４゛ることによって行う。 芳香族過酸素酸のうら、過安息香酸又は置換過安息香酸
、例えばｍ−クロＩ」過安息香酸又はモノペルオキシフ
タル酸（過フタル酸）を使用するのが有利である。この
反応は、好ましくは不活性有機溶剤、例えばアルカン、
例えばペンタン、ヘキ号ン又はへブタン、ハ１」ゲン化
低級アルカン、例えば特に塩化メチレン、りＩｚロポル
ム又は１．２−ジクロロエタン、又は開放鎖若しくは環
状エーテル、例えば特にジエチルエーテル、ジオキサン
又はテトラヒドロフラン又はこれらの適当な混合物中で
実施する。反応温瓜は原則として、反応成分の自然分解
がエポキシド化反応より早く進行する温度を超えてはな
らず、特に、室？＋’！又は好ましくは室温以下〜約−
２０°Ｃまで、特に−１０〜１１０°Ｃで操作する。 一般式（ＩＩ）の出発原料は、公知でない場合には、自
体公知の類似方法、例えば下記の方法ｂ）〜ｋ）の一つ
又はこれらの組合せと同様にして、公知の出発原料、例
えばアントロスタン系の対応する置換１７−オキソ誘導
体から出発して３−ヒＩ’　ｌ：ＪキシプＩ」ピル側鎖
又はスピロ−環を常法で形成するごとによって製造する
ことができる。また、一般式（１）の化合物と類似であ
るが、９．１１−エボキソ環の代わりに１１α−又は１
１β−ヒト＋：＋　：ｌ−シルノ１（を含む化合物を脱
水することもできる。１１−ヒｌ’　＋：＋キシ化合物
は、例えば９，１１−非置換化合物の微生物学的ヒドロ
キシル化によって得ることができる。 方法ｂ）は、同様に自体公知の方法で、ヒドロキシル基
をオキソ端に変えるため市川されている通富の酸化剤及
び酸化方法を使用して行う。好ましい酸化剤としては、
６価クロムの化合物、例えば三酸化クロム、クロム酸及
びその金属塩、特にアルカリ金属塩を使用し、好ましい
反応媒体としては低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸
及びゾロピオン酸、又はピリジン又はアセ１−ンを、場
合によりハロゲン化低級アルカン、例えばシフＬ二Ｉ　
ｌ：１メタン又はクロロポルムで希釈して使用する。反
応条件は、出発原料中のヒドロキシル基及び生成物中の
オキソ基の特徴に密接に適合させることかできる。アリ
ル性３−ヒドロキシル基を酸化するには、緩和な条件、
例えば室温以下の温度、例えば約−１０〜＋１０℃に冷
却するのが好ましい。 カルボキシル基（遊離又はラフ１〜ン化カルボキシル基
）を酸化するには、比較的強い条件、例え番、１長い反
応時間、室温又は室温以上（約５０℃まで）の反応温度
及び／又は酸化剤用溶剤とし゛ζ硫酸水溶液〔例えばい
わゆるジョーンズ（Ｊｏｎｅ３　）試薬として８Ｎ／８
液の形で〕を使用するのか自利である。また、アリル性
３−ヒトし１キシル基の酸化をハロケン化低級アルカン
、例えばクロロポルム中で二酸化マンガンを用いて室温
〜反応混合物の沸点の温度で行うか、又はアルミニウム
イソプロポキシド及びケトン、例えば特にアセトン又は
シクロへキザノンを用いて室温〜反応混合物の沸点の温
度で行うことができる。 一般式（ＩＩＩ）の出発原料は、公知でない場合には、
ステロイド化学に自体公知の方法で、例えば方法ａ）及
び／又はＣ）〜ｋ）に記載した方法並びにその奸才しい
組合せによって得られる。例えば　Ｚ＋がオキソ基であ
り、Ｙｌ、Ｙ２及びｚ２がそれぞれヒドロキシル基（最
後に挙げた記号は更に水素原子金倉む）を表す一般式（
Ｉｌｌ）の出発原料は、対応する１７−オキソ化合物金
子め３−オキソ基全保護して式： 〔式中Ｍｅｔはアルカリ金属又は相応するグリニヤー＃
試薬の）・ロケ゛ンマグネシウム基’ｉｒ：表シ、Ｒａ
はそれぞれ低級アルキル基又は２ＩｌｉＳ１の基が一緒
にＣＨ−Ｃ）１２又はトリメチレンを表す〕の有機金属
誘導体と反応させ、オキソ−保獲基を除去するこ、とに
よって得られる。伺られた生成物は数個の互変異性体で
、一部は水和された形の混合物として存在し、これらは
部分式： （） に対応するが、これらは、酸化する際には均一に挙動す
る・ｚｌが水素と共に一〇Ｈを表す一般式（ＩＩＩ）の
化合物は、対応する３−オキソ化合物を常用の還元剤の
作用にさらす場合に得られ、例えば同時に２１−ホルミ
ル基を有する化合物は、２１−カルボアルデヒドを錯体
水素化物で還元する場合に得られる。 方法Ｃ）は、自体公知の方法で接触水素添加の一般に公
知の反応条件下に常用の水素添加試薬全使用して行う。 この場合、平均−又は均一触媒の条件下に常圧又は高圧
で水素ガスを用いて操作する。不均一触媒としては、細
分された金属、例えはラネー金属、例えばラネー−ニッ
ケル、又は貴金属、例えばパラジウム、白金又はロジウ
ムを、場合により担体、例えば炭酸カルシウム又は硫酸
バリウム上に分配したものが特に好適である。均一触媒
には、特に錯体ロジウム化合物、例えばトリス−（１−
リフェニルボスフィン）−ロジウム（１）クロリドを使
用する。条件は、１，２−及び／又は４，５−二重結合
が同時に還元されないように選択すべきである。 −・般式（ＩＶ　）の出発原料は、公知でない場合には
、ステロイド化学に自体公知の類似方法で、例えば方法
；ｉ）、ｂ）及び／又はｄ）〜ｋ）に記載した方法並び
にその好ましい組合せによって得られる。例えば、Ｗが
基−Ｃ＝Ｃ−を表ず一般式（ＩＶ　）の出発原料は、適
当な１７−オキソ化合物をエチニル−有機金属化合物、
特にエチニル−アルカリ全屈化合物、例えばナトリウム
アセチリド又はカリラムアセチリド又は特にリチウムア
セチリドと反応させるごとによって得られる。この場合
にリチウムアセチリドをエチレンジアミンとの錯体の形
で使用するのが特にを利である。次に、第二工程で、グ
リニヤール化合物で処理し、次に生成したω−マグネシ
ウムハロゲニドを二酸化炭素と反応させて末端の水素原
子をカルボキシル基で交換することによって、導入され
たエチニル基をカルボキシル化することができる。ごの
反応の間、３−オキソ基は、一般に、常法で保護する。 また、プロピオール酸の適当な有機金属誘導体を同様の
方法で使用することもできる。 反応メカニズムを考慮せずに全く形式的にｉｌえば、方
法ｄ）は、離脱基Ｙ０及び１７β−ヒトＬ１キシル基Ｙ
１の水素原子を同時に脱離させ、酸素架橋−〇−を形成
することによって行う。実際に反応を実施する際には、
有機化学に自体公知の、飽和フラン環を閉環するため當
用の類似方法を適用し、その際反応条件及び反応試薬の
選択の際にその都度、離脱基Ｙ。の特殊な性質を′８ｊ
、む、する。 Ｘがオキソ基を表ず一般式（Ｖ）の化合物における好ま
しい離脱基Ｙ。は、アミノ基Ａｍである。 アミノ基軸ば、好ましくは、三級アミノ基、特にジ低級
アルキルアミノ基、例えば特にジメチルアミノ基及びジ
エチルアミン基であり、隣接カルボニル基と共に、場合
によりＮ、Ｎ−ジ置換の２１−カルボキシアミド−基−
Ｃ（＝Ｏ）−八ｍ（式中箱は前記のものを表す）を形成
する。このような出発原料をＹｌ及びＹ２が一緒に酸素
架橋−〇−を表し、Ｘがオキソ基を表ず一般式（Ｉ）の
ラクトンに変える反応は、自体公知の方法で酸性試薬、
特に１１−サイクルにおける酸性イオン交換体で処理す
るごとによって行う。アミド出発原料は、自体公知の方
法で、例えば書法で３−オキソ基を予め保護して（例え
ばケタール又はヂオヶタールとして）ジメチルスルホニ
ウムメチリド中で対応する１７−オキソ化合物を、例え
ば米国特許第３．３２０，２４２号明細書に記載されて
いる方法で反応させ、得られた１７β、２０−コニホキ
シー１フα−メチルースデｌコイドを自体公知の方法で
Ｎ、　Ｎ−−シ（１１＆アルキルアセトアミドのα−カ
ルボアニオン（又はアルカリ金属、例えばナトリウム又
はリチウムによってメチル基のとごろで金属化されたＮ
、Ｎ−ジ低級アルキルアセトアミド）と縮合させること
によって製造することができる。 Ｘが２個の水素原子を表す化合物に特に適当な、他の好
ましい離脱基Ｙ０は塩基の形の第四級アンモニウム基軸
＋である。基Ａｍ＋は１・り低級アルキルアンモニウム
基、例えば特に１〜リメヂルアンモニウム基であるのが
好ましい。Ｘが２個の水素原子を表し、Ｙｏが静＋０１
１−を表す一般式（Ｖ）の第四級塩基を、Ｙｌ及びＹ２
が一緒に酸素架橋を表す一般式（１）の化合物に閉環す
る反応は、その塩基を場合により高沸点有ｌａ溶剤、例
えばエチレングリコール中で分解温度に加４（シするこ
とによって行う。対応する出発原料を自体公知の方法で
製造することができる。このためには、対応する１７−
オキソ化合物を、３−オキソ基を常法で予め保護して、
式Ｒｅ　　　（ＣＨ２）：ｉ　　Ｍ　Ｃ式中Ｍは基ｈＸ
（Ｘはハロゲン原子を表す）又はアルカリ金属イオン、
特にリチウムイオンを表し、Ｒｃはジ低級アルキルアミ
ノ基、好ましくはジメチルアミノ基を表す〕の有機金属
化合物で処理する。この方法で生成した１７β−ヒドロ
キシ−１７α−（３−ジ低級アルキルアミノプロピル）
−化合物を、次に、強酸の低級アルキルエステル、例え
ば硫酸低級アルキル又は低級アルキルハロゲニド、特に
沃化メチルを付加させることによっ゛Ｃ対応する第四級
１・り低級アルキルアンモニウム塩に変える。この塩か
ら、強塩基、好ましくは金属水酸化物、例えば水酸化銀
又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属水酸化物、
例えばカリウム、ナトリウム若しくはバリウムの水酸化
物で処理することによって対応する第四級塩基を遊離さ
せる。 Ｘが２個の水素原子を表ず一般式（Ｖ）の化合物中の他
の有利な離脱基Ｙ。は、反応性エステル化ＬＦロキシル
基である。この場合、エステル形成成分は、例えば酸素
含有無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、燐酸、亜燐酸又はそ
の１個以上のヒドロキシル基がハロゲン、特に塩素で置
換されている置換誘導体（即ら、ＣｌＳＯ２−１ＣＩＳ
Ｏ−１ＣＩ２　Ｐ〜、ＣＩ２　Ｐ　（＝Ｏ）−又はｃｔ
、　Ｐ−型の酸残基）、又は酸素を含まない無機酸、特
にハロゲン水素酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸又は
沃化水素酸、又は強有機酸、例えば蓚酸又は特にスルホ
ン酸、例えば脂肪族若しくは芳香族炭素同素環式スルボ
ン酸、例えば特にメタンスルボン酸、エタンスルホン酸
、トリフルオロメタンスルボン酸、ヘンセンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルボン酸又はｐ−ブロモベンゼンスル
ホン酸である。このような反応性エステル化ヒドロキシ
ル基の除去による閉環は、無機又は有機塩基性試薬で処
理するごとによって行う。この目的で使用する無機塩基
性試薬は、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属、
例えばナトリウム、カリウム、バリウム又はカルシウム
の水酸化物、及びこれらと弱い無機又は自機酸との塩、
例えば特に炭酸塩及び重炭酸塩又は酢酸塩及びギ酸塩で
ある。この目的で使用する有機塩基性試薬は、例えば脂
肪族の第三級塩基、例えば低級アルキル基及びヘンシル
基から誘導された第三級アミン（例えばトリエチルアミ
ン、ヘンシルジメチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン、ジイソプロピルベンジルアミン、ジヘンジルメチ
ルアミン又はジメチルブチルアミン）及びそのヘテロ環
式飽和類縁体く例えばＮ−メチルピロリジン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−ベンジルピペリジン又はＮ、Ｎ’−
ジメチルピペリジン）、又は特に芳香族へテロ環式塩基
、例えばピリジン及びそのＣ−メチル化類縁体（例えば
コリジン）又はキノリンである。この方法を特に好まし
〈実施するには、反応混合物中に生成する反応性エステ
ル化ヒドロキシル基をその場で除去する、即ち、同じ反
応媒体中で一般式（１）の化合物中の末端ヒドロキシル
基（即ち、記号Ｙ２で表されるヒドロキシル基）を塩基
性媒体中の反応性酸誘導体でエステル化することによっ
て反応性エステル化ヒドロキシル基を生成した直後にそ
れを脱離させる。 この場合、反応性酸誘導体は、特に、前記の酸素含有無
機及び有機酸から誘導した酸ハロゲニド、例えば酸クロ
リドである。この種の代表的反応試薬としては、メタン
スルボン酸クロリド及び特にｐ−トルエンスルボン酸ク
ロリドが好ましく、反応媒体としては、殊に芳香族へテ
ロ環式塩基、例えばピリジンが該当する。この方法でＸ
が２個の水素原子を表し、Ｙｌ及びＹ２はそれぞれヒト
し１キシル基を表ず一般式（１）の最終生成物を閉環し
て、Ｘが２個の水素原子を表し、ＹｌがＹ２と一緒に一
〇−を表す一般式（１）の目的物質にする。 方法ｅ）も自体公知の方法で実施する。通席、一般式（
ＩＶ）の酸を多数の常用のエステル化法、例えば、場合
により触媒、特に酸性触媒及び脱水剤、例えば対称的に
置換されたカルボジイミド、例えば特にＮ、Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミドの存在で、低級アルカノー
ル又はその反応性誘導体で処理することによって一般式
（１）の所望のエステルに変える。酸性触媒としては、
殊に強無機酸、例えば硫酸、燐酸及び過塩素酸、並びに
有機スルホン酸、例えばメタンスルボン酸、ベンゼンス
ルホン酸又はｐ−トルエンスルボン酸が該当する。相応
するアルコールを過剰に、多くの場合には同時に溶剤と
して使用する。また、ジアゾアルカン、殊にジアゾメタ
ンを用いて自体公知の方法でエステル化するか又は遊離
酸をその反応１２１誘導体、例えば塩化物又は無水物、
例えばトリフルオロ酢酸との混成無水物に変え、これを
対しｉｄ、する低級アルカノールと反応させることかで
きる。−・般式（■１）の出発原料は、公知でない場合
Ｇこは、自体公知の類似方法、例えば適当な３−オキソ
−４，６−ンエン化合物（以下に説明する）の６，７−
二−重結合にシアン化水素酸を付加させ、シアノ基を常
法で（例えば、加水分解によるか又はポルミル基に還元
し、次に酸化することによっ’Ｃ）カルホキノル括に変
えることによって製造する。 方法［）は自体公知の方法で、二重結合にメチレン基を
旬月させるため常用の類似方法を使用して実施する。（
＝Ｊ加反応は、例えば好ましい変法で−−一般式〈■１
）の６，７−デヒドロ化合物をジメチルオキソスルホニ
ウムメチリドと反応させることによって行う。この変法
は、極めて高い立体特異性を有し、多くの場合α−配置
のメチレン基を有する６、７−メチレン化合物を主とし
て生しるという重要な利点を有する。この反応は、例え
ば、不活性ガス下、例えば窒素雰囲気で、水分を刊除し
ながら水素化す１〜リウムの鉱／ｌＩＪ分散液をトリメ
チルスルボキソニウムコージドと一緒にし、シフチルス
ルボキシドを添加することによって実施するのが有利で
あり、これによりジメチル」キソスルボニウムメチリド
が生成する。その場で製造されるこの試薬に６，７−不
飽和ステロイド出発原料を約１＝１〜５：１のモル比（
試薬ニステロイド）で添加する。この反応をほぼ室温で
進行さ−Ｕ、反応混合物を水で処理し、その後ステし１
イトを常法で単離する。アルカリに敏感な基、例えはラ
クトン基又はエステル基を含むｌ」的物質の場合には、
反応混合物の分解を、ｐＨができるだけ中性又は弱酸性
範囲にあるように制御するのが有利である。 この方法は、一般式（１１）〜（ｖｌ）の出発原料の製
造時の種々の中間体にメチレン基を導入するのにも適当
である。この方法に必要な一般式（Ｖｌｌ）の出発原料
は、公知でない場合には、自体公知の類似方法、例えば
相応する１１α−又は１１β−ヒｌ−’　ＬＳＩキン化
合物の脱水又は相応する６、７−飽和中間生成物の脱水
によって得られる。 場合により実施される最終物質−最終物質−変換ｇ）に
より、１．２〜飽和化合物を自体公知の方法で脱水素し
７て、対応する！、２−デヒドロ誘導体にする。このた
め、生物学的脱水素法を適用することができ、例えば微
生物コリネバクテリウム・シンプレックス（Ｃｏｒｙｎ
ｅｂａｃＬｅｒｉｕｍ　ｓｉｍｐｌｅｘ　）又はセプ１
−ミキザ・アフィニス（Ｓｅｐ　ｔｏｍｙｘａｄｆｆｉ
ｎｉｓ　）又はその酵素系を用いて脱水素するか又は有
機溶剤、例えばｔｅｒｔ−ブチルアルコール中で二酸化
セレンで処理することができる。しかし、有機溶剤、例
えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン若しくはキシレン
、低級脂肪族アルコール、例えば：Ｊ−クノール、プｌ
：１パノール若しくはｔｅｒ　ｔ−ブチ／ｌ／−ｊ’月
べｌ−ル、低級脂肪族ケトン、例えばアセトン若しくは
２−ブタノン、脂肪族エステル、例えば酢酸エチル、又
は環状エーテル、例えばジオキザン若しくばテＩ・ラヒ
ドロフラン中で、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ
−１，４−ヘンゾキノンを用いて数時間、例えば６〜２
４時間の間、場合により沸騰温度で脱水素するのが好ま
しい。 場合により、開放鎖の最終物質を方法ｈ）により環状最
終物質にするため実施する閉環反応は、自体公知の方法
で行う。Ｘが２個の水素原子を表す一般式（１）の化合
物を例えは方法ｄ）に記載した方法で閉環する。Ｘがオ
キソ基を表し、Ｙｌ及びＹ２がそれぞれヒドロキシル茫
を表ず−・般式（１）の最終物質、即ら遊離１７β−ヒ
ドロキシ−２１−カルホン酸を自体公知の方法で、例え
ば、不活性＠機溶剤中で脱水剤、例えば酢酸無水物、無
水硫酸銅、モレキュラーシーブ又はジシクロへキシルカ
ルボジイミドで処理することによって閉環（ラクトン化
）する。ラクトフ化は、自然に、特に酸性条件で及び／
又は高温で起こり、例えば共沸蒸溜で水を除去すること
によって達成される。 以下余白 場合により実施する方法ｉ）により、スピロ環Ｅ中のメ
チレン基をカルボニル貼にする酸化反応は、テ１〜うし
トロフラン環を対応するラクトン環′に酸化するため自
体公知の方法によって行う。ごのため、特に、６　（ｉ
ｌｔｉりじｌムの化合物を使用し、反応を例えはＹ２が
ヒドロキシル基を表し、Ｘが２個の水素原子を表す対応
する開放錆化合物を遊離カルボン酸に酸化するため方法
ｂ）に記載したのと同様の条件下に実施する。 場合により実施する方法ｊ）は、一般に公知の常用のエ
ステル法により、好ましくは有機塩基、特に第三級アミ
ン、例えばトリエチルアミン、ジメチルヘンシルアミン
若しくはＮ、１〈−ジメチルアニリン、飽和第三級へテ
ロ環式塩基、例えばＮ−エチルピペリジン若しくはＮ、
Ｎ’−ジメチルピペラジン、又は芳香族へテロ環式塩基
、例えばキノリン、コリジン、ルチジン及び殊にピリジ
ンの存在で、好ましくは低級アルカン酸、例えば特にギ
酸単独又はその反応性誘導体、例えば無水物又はハ１、
Ｉゲン化物、特に塩化物で処理することによって行う。 更に、反応媒体として不活１１非プし１トン性有機溶剤
を使用することもできる。 方法ｋ）により場合により実施する変換は、一般に公知
の常用の方法で実施する。得られるラクトン及び２２−
エステルを自体公知のブ）法で、例えばアルカリ金属又
はアルカリ土類金属塩基で加水分解し、その後場合によ
り遊離酸が所望である場合には、酸性にして遊離させる
ことによって、対応する１７β−ヒドロキシ−２１−カ
ルホン酸又はその塩に変えることができる。 アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩基としては、例え
ば対応する水酸化物、例えば水酸化すＩ・リウム及び特
に水酸化カリウム、炭酸塩、例えば炭酸すＩ・リウム及
び炭酸カリウム又は重炭酸塩、例えば重炭酸す１−リウ
ム及び重炭酸カリウムを使用する。反応媒体としては、
水と１種以上の自機溶剤、好ましくは水と混和しうる有
機溶剤、例えばメタノール、エタノ−１１才Ｙしくはイ
ソツブ１」ピルアルコール、環状エーテル、例えばテ（
・ラヒドシＪフラン若しくばジオキサン、低級アルカノ
ン、例えばアセ１ヘン若しくば２−ブタノン、又は低級
脂肪族カルボン酸の低級アルキルアミド特にＮ、　　Ｎ
−ツメチルボルムアミ１−との混合物を使用するのが＆
　１ｆｉｌｔである。当量以下の量の塩基を使用し、他
の酸素官能基を損なうような強い反応条件を回避するの
が好ましい。７−位にエステル基が存在する場合、これ
はエステル化又はラクトン化２１−カルボキシル基より
著しく遅く加水分解されるので、前記の緩和な条件下で
は一般にそのまま保有される。 このようにして得られたアルカリ金属塩又はアルカリ土
ツＸ１１金属塩は、水又は水を含む有機溶剤中の塩の溶
液又は懸濁１１１を酸性にするごとによって対応するｉ
ｆ舖Ｊ７β−ヒト１コキシ−２１−カルボン酸に変える
ことかできる。また、例えば硫酸ジ低級アルキル又は低
級アルキルハロゲニドを用いて、塩をエステルに変える
こともできる。必要に応して、対応する塩基で処理する
ことにより遊離１７β−ヒト１：１キシ−２１−カルボ
ン酸を塩、例えばアンモニウム塩及び有機塩基の塩に変
えるか又は例えばｅ）に記載した方法でニスデル化］゛
ることができる。 本発明は更に、任意の段階で中間生成物として得られる
化合物を出発原料として使用し、残りの工程を実施する
か、又は反応条件下に出発原料を生成させる、前記方法
の実施態様に関する。 一般式（１）の化合物又はその塩を含む本発明の医薬製
剤ば、特に種々の型の高アルドステｌ、１ン症の治療に
使用することができる。この製剤は、有効量の有効成分
を単独で、又ＩＪ無機又は有機の固体又は液体で、医薬
に許容しうる賦形剤及び必要に応じて他の薬学的又は治
療上有用な物ダ′（との混合物として含み、特に腸管内
、例えば経＋−目’＋’　しくは直腸内投与、又は腸管
外投与に適当である。 以下の記載において、用語「有効成分」は、更にａ「細
な記載をしない限り、冒頭に記載した一般式（１）の化
合物又はその塩を意味するものとする。 本発明は、特に、滅菌及び／又は等張水溶液の形、又は
少なくとも１種の固体若しくは半固体の賦形剤との混合
物である、自助成分として本発明の一般式（１）の化合
物（塩を含めて）を含む医薬組成物に関する。 本発明はまた、少なくとも１種の本発明による有すＪ成
分を単独で又は１種以上の賦形剤、特に固体の賦形剤と
混合して含む薬剤、特に単位投与剤の形の薬剤に関する
。 本発明は特に、前記の有効成分を単独で又は１種以上の
賦形剤と混合して含む錠剤（バッカル錠顆粒及び錠剤）
、糖衣錠、カプセル剤、火剤、アンプル剤、乾式バイア
ル又は坐剤の形の薬剤に関する。 この本発明による医薬組成物及び薬剤の特別の形として
は、ごの関係で成分へと表す一般式（１）の本発明によ
るアルドステロン−拮抗作用化合物（塩を含め０の他に
、更に電解質に対して非特異性の利尿成分Ｂを含むもの
が該当する。 電解質の排出に対して非特異性の利尿成分Ｂとしては、
組織に対して腎臓の作用及び腎性性作用によって利尿を
高める従来の１典型的」利尿剤又はその混合物、特に尿
細管における再吸収に対して抑制作用を有する物質、例
えば塩利尿剤又はエタクリン酸及びその類縁体が該当す
る。ヘンゾ千アジアジン誘導体、例えばチアジド及びヒ
ドロチアジド、更にベンゼンスルホンアミド、フェノキ
シ酢酸、ベンゾフラン−２−カルボンＦ＆及び２゜３−
ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸は電解質−非
特異性成分Ｂとして特に適当である。 電解質−非特異性成分Ｂば、ただ１種の有す］成分又は
数種の有効成分の有利な組合−Ｕから成るものであって
よく、有効成分は前記の物質群の数種に属するものであ
ってよい。詳述すれば、成分１３としては、下記の従来
の利尿剤が該当する：１−オキソー３−（３−スルファ
ミル−４−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシイソイ
ンドリン、６−クロロ−７−スルファミル−３，４−シ
ヒト１」−１，２，４−ベンゾチアジアジンｌ、１−ジ
オニドシト、３−シクロベンチルーメチル−６−クロＩ
：Ｊ−７−スルファミル−３，４−ジヒドロ−１，２゜
４−ベンゾチアジアジン１．１−ジオキシド、４−（２
−メチレンブチリル）−２，３−ジクロロ−フェノキシ
酢酸、４−テノイル−２，３−ツクｌコロ−フェノキシ
酢酸、（ｌ−オキソ−２−メチル−２−フェニル−６，
７−ジクロロ−５−インダニルオキシ）−酢酸、２−ク
ロロ−４−フルフリルアミノ−５−カルボキシベンゼン
スルホンアミド、２−フェノキシ−３−ブチルアミノ−
５−カルボキシベンゼンスルホンアミド及び２−フェノ
キシ−３−（３−（１−ピロリル）−プロピル〕−５−
カルボキシヘンゼンスルホンアミド。 この種の本発明による医薬組成物及び薬剤においては、
特定の平均有効投与量に対して、成分Ａ：酸成分の比は
約４：ｌ〜約１＝４、好ましくは約３＝２〜約２＝３で
ある。特殊な各成分の平均有効投与量は公知であるか又
は公知の薬学的試験方法で容易に測定しうる値であるの
で、前記の範囲内で適当な割合の両成分を特定の病気、
一般的健康状態、個人の反応性能並びに患者の年齢及び
その性別に応じて各患者に処方することは当業者には容
易にできることである。 例えば、この種の組合せ製剤は、単位投与■当たり５〜
１５０■、特にｌＯ〜５０■の、成分Ａとしての一般式
（Ｉ）の化合物又はその塩及び例えばｌＯ〜１００■、
特に２５〜５０■の成分Ｂとしての２−クロロ−５−〔
３−ヒドロキシ−１−オキソ−イソインドリル−（３）
〕　−ベンセンスルホンアミド又は４−（２−メチレン
ブチリル）−２，３−ジクロロフェノキシ酢酸、５〜５
０呵、特に１２〜２５ｍｇの６−クロロ−７−スルファ
ミル−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ヘンジチアジア
ジン１，１−ジオキシド又は２−クロロ−４−フルフリ
ルアミノ−５−カルボキシベンゼンスルホンアミド、２
〜２０ｍｇ、特に５〜１０■の２−フェノキシ−３−（
３−（１−ピロリル）−プロピル〕−５−カルボキシヘ
ンゼンスルボンアミド、０．１〜ｉ、　ＯＮ、特に０．
２５〜０．５　ｍｇの３−ジクロペンチルメチル−６−
クロロ−７−スルファモイル−３，４−ジヒドロ−１，
２，４−ヘンジチアジアジン１，１−ジオキシド又は２
−フェノキシ−３−ブチルアミノ−５−カルボキシヘン
センスルボンアミド、１００〜４００ｍｇ、特に２００
呵の４−テノイル−２，３−ジクロロ−フェノキシ酢酸
及び５〜２５■、特に１０■のラセミ　（１−オキソ−
２−メチル−２−フェニル−６，７−ジクロロ−５−イ
ンダニルオキシ）−酢酸、又はこの酸の左旋型の半量を
含む。 中程度に重症な場合に浮腫を治療するには、例えば、前
記の特に好ましい投与量の比較的高い範囲にある重量で
有効成分を含む投与単位を一日１〜３回投与する。中程
度に重症な本態性高血圧症を例えば、特に好ましい投与
量の下限範囲で有効成分を含む１〜３投与弔位で治療す
る。 用語「薬剤」は、医薬投与に適当な、均一な組成物の小
分は物を表すため使用する。用語「投与単位の形の薬剤
」は、本明細書においては、医薬投与に適当な均一な組
成物の小分は物であって、それぞれが、約０．０５〜約
２、好ましくは約０．１〜約１投与ｍ（−日）に相当す
る、特定量の本発明による有効成分を含むものを表すた
めに使用する。 医薬組成物に使用する賦形剤は、一般に公知の物質であ
る。 本発明による医薬組成物は約０．１〜約９９．５重量％
、特に約１〜約９０重■％の有効成分を含むのが好まし
い。 体重７５ｋｇの温血動物に対して推奨される、一般式＜
１）の有効成分（塩を含めて）の−１’−１当ノこりの
投与量は約５〜２００ｍｇ、好ましくは約１０〜１００
■であるが、種、年齢及び個人の反応性能に依存して広
い範囲で変動し、上限の数値を超えることができる。 前記の本発明による医薬組成物、製剤、薬剤及び投与単
位の形の薬剤の製造は、薬品工業に當用の、自体公知の
製造方法、例えば當用の混合、造粒、打錠、糖衣掛け、
溶解及び凍結乾燥法によって行い、その際必要に応じて
無菌条件下に操作するか、又は中間体或いは最終生成物
を滅菌する。 本発明はまた、人及び他の溢血動物における種々の形の
高アルドステロン症を治療するため一般式（１）の化合
物（塩を含めて）を使用すること及び少なくとも１種の
本発明による有効成分の有〃ノ量を（１１，独で又は１
種以上の賦形剤と一緒に又は薬剤の形で投与することを
特徴とする治療方法に関する。本発明による有効成分を
、腸管内、例えば直腸内又は特に経口投与するか、又は
腸管外、例えば特に静脈内に投与する。本発明による治
療方法の特別の実施態様は、アルドステロン−拮抗性ス
テロイ［成分Ａである一般式（１）の本発明による化合
物又はその塩及び電解質排出に対して非特異性の利尿成
分（成分Ｂ）を同時に或いは一緒に、特に相応する医薬
組成物又は薬剤の形で投与することを特徴とする。 次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、本発明は
これに限定されるものではなく、例中温度は摂氏で示す
。融点はすべて補正してない。 例１ 塩化メチレン２ｍｌ中の７α−メトキシカルボニル−２
０−スビロオキザ−４，９（１１）−ジ工：、”−３，
２１−ジオ７１００ｍｇの溶液に９０％Ｉｎ−クロロ過
安息香酸７５■を加え、約４℃で１８時間、続いて室温
で更に７時間放置する。塩化メチレンで希釈した後、混
合物を１０％沃化カリウム溶液、１０％チオ硫酸すｌ−
ＩＪウム溶液、氷冷飽和炭酸水素すトリウム溶液及び水
で順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空で蒸発濃縮す
る。無定形粗餐生成物をシリカゲル上で塩化メチレン／
アセトン（８５：　１’５）系で調製用薄層りｌコマト
ゲラフイーによって分離する。主帯域を酢酸エチル１０
０ｍ１で熔離し、蒸発濃縮する。生成する結晶性９α、
１１α−エポキシ−７α−メトキシカルボニル− −ジオンを溶解させ、塩化メチレン／エーテルから結晶
させる。融点２３９〜２４１℃。 同様の方法で７α−メトキシカルボニル−１５β，１６
β−メチレン−２０−スビロオキザ−４。 ９（１１）−ジエン−３，２１−ジオンを９α。 １１α−エホキシー７αーメトキシカルボニル−１５β
、１６β−メチレン−２０−スピロキシ−４−エン−３
，２１−ジオンに変える。 出発原料は下記のようにして製造することができる： 、ｌ）ヘンセン６．４４ＴＴｌｌ中の無水シアン化水素
酸（１，６３Ｇｍｌの水***液に、水分を排除しながら
、１．５時間以内に水冷及び攪拌下にベンゼン９．６６
ｍ１中のＩ・リエチルアルミニウム３．５４ｎ＋１の’
ｆ４ン夜を加え、次に全体を室ｄ１、で１６時間攪拌す
る。得られるジエナルアルミュウムシアニト′ン容ｌ皮
をヲートラヒ１“１１フラン４０ｍ１中の２０−スピロ
オキサ−４、６，９（１１）−１−リエンー３，２１−
ジオン（，１，Ｍｅｄ、Ｃｂｅｍ、６：７３２〜７３５
　（１９６３）参照〕の溶１１ｋに添加し７、全体を還
流下に３０分加熱し、冷１（１１する。反応′／Ｂ液を
１■拌下にＩＮ水酸化す１−リウム７８液４０ｍ１中に
注ぎ、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を飽和食塩溶
液及び水冷希塩酸で順次洗値し、乾燥し、水流ポンプの
真空中で蒸発ｅ紬する。得られる油性粗製生成物はシリ
カゲル」−でヘキサン／エーテル／メタノール（２：９
：１）の混合物で／８離することによってクロマ１〜グ
ラフイーすると、融点２４１〜２４３℃の７α−ンー７
ノー２０−スビロオキザ−４，９（１１，）−ジエン−
３，２１，−ジエンを生じる。 同様の方法で１５β、１６β−メチレン−２０−スピロ
オキサ〜４．６．９　　（１１）−１〜リエン−３，２
１−ジエン（例７、出発原料の製造を参照）を７α−シ
アノ−１５β、１６β−メチレン−２０−スピロオキサ
−４，９（１１）−ジエン−３，２１−ジエンに変える
。 ｂ）工程ａ）からの７α−シアノ−２０−スビ１」オキ
サ−４，９（１１）−ジエン−３，２１−ジエン４００
■をベンゼン１６ｍ１にン容かし、■０°（シの温度で
トルエン中のジイソブチル−アルミニウムヒドリドの２
０％（ｗ／ｖ）／８液４８ｍ１を添加し、全体を水冷下
に３０分攪拌する。混合物を室温に加温し、更に１０分
攪拌し、ヘンセン８．．（１ｍｌで希釈し、室温で更に
２０分攪拌する。氷と塩化ナトリウムの混合物で冷却し
ながら、１０℃以下の内部温度で反応混合物にまずエチ
ルアルコール４．８ｍｌ、次に水４８ｍ１を滴加し、混
合物を５時間還流下に加熱し、次いで冷却する。混合物
を水冷希塩酸で酸性にし、クロロポルムで抽出し、有機
相を水流ポンプの臭突中で蒸発濃縮する。 １司様の方法で７α−シアノ−１５β、１６β−メチレ
ン−２０−スピロオキサ−４，９（ＩＩ）〜ジエンー３
，２１−ジオンから対応する７α−ポルミル−１５β、
１６β−メチレン−２０−スピロオキサ−４，９（１１
）−ジエン−３，２１−ジオンが得られる。 （：）工程ｂ）からの粗製７α−ポルミル−１５β。 １６β−メチレン−２０−スピロオキサ−４，９（１１
）−シコニン−３，２１−ジオンをアセトン２０ｍ１に
溶かし、７〜１０℃の温度で硫酸水溶液中の三酸化り１
．−ＩＩ、の８Ｎ７８液１．２ｍｌを加え、全体を氷冷
下に１１１１間（Ｗ拌する。混合物を氷水で希釈し、ク
ロロポルムで抽出し、有機相を水で１回洗ｌ！／Ｉ　Ｌ
、、毎回４０ｍ１の飽和炭酸水素す１−リウム溶液で２
回抽出する。合したア元カリ抽出液を水冷下心ご４Ｎ塩
酸で酸性にし、１０分放置する。乳白色混合物から生成
物をクロロポルムに取り、乾燥後、水流ポンプの１“工
学中で蒸発濃縮する。 生成する無定形３，２１−ジオキソ−２０−スピロオキ
サ−４，９（１１）〜ジエンー７α−カルボン酸を、更
に精製することなく、更に処理する。 同様の方法で７α−ポルミル−１５β、１６β−メチレ
ン−２０−スピロオキサ−４，９（１１）−ジエン−３
，２１−ジオンから３，２１−ジオキソ−１５β、１６
β−メチレン−２０−スピＩ−１オキザ−４，９（ｉｆ
）−ジエン−７α−カルボン酸が得られる。 ｄ）塩化メチレン２．３５ｍ１中の３，２１−ジオキソ
−２０−スピロオキサ゛−４，９（ｉ　Ｉ）−ジエン〜
７α−カルボン酸２３５　ｍｇのン容ンｆνにコーーラ
ール性ジアゾメタン溶液を、窒素の発生が止むまで滴加
する。室温で２０分後、黄色反応溶液を注意深く蒸発濃
縮し、残渣を熔解し、塩化メチレン／エーテル／石油エ
ーテルから１回結晶させると、融点２０５〜２０６℃の
７α−メ１−キシ力ルホニルー２０−スビロオキザ−４
，９（１１）−ツエン−３，２１−ジオンが住しる。 同様の方法で、３，２１−ジオキソ−１５β。 ｌ６β−メチレン−２０−スピｌコオキサ−４，９（１
１）−ジニ１−ンー７α−カルボン酸を出発原料とじ−
Ｃ使用して列名するメチルエステルが得られる。 例２ ７α−メトキシカルボニル−２０−スピロオキサ−４，
９（１］）−］ジエンー３，２１−ジオン３９１？　、
、燐酸水素二カリウム１．！１５ｇ、ｌ−リクｌコし１
アセト二ｌ・リル５．８５ｍ１．３０％過酸化水素水溶
’／＆　１７．５　ｇ及び塩化メチレン８９ｍ１の混合
物を室温で２肋間激しく攪拌し、更に塩化メチレンで希
釈し、１０％沃化カリウム溶液、１０％チオ硫酸す１−
リウム／８／＆、水冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び
水で順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空で蒸発濃縮
する。無定形粗製生成物をシリカゲル上で塩化メチレン
／アセトン（８５：１５）系で調製用薄層り１．＋７ト
グラフイーによって分離する。主帯域を酢酸エチル１０
０ｍ１で熔離し、蒸発濃縮する。生成する融点２３９〜
２４１℃の結晶性９α、１１α〜エポキシ−７α−メト
キシカルボニル− ２１−ジオンば、例１の生成物と同一である。 例３ ａ）ヘンセフ８０ｍｌ中の３，２１−ジオキソ−２０−
スピロオキサ−４．９（１．１）−シコニン−７α−カ
ルボン酸（例１ｃ参照）１３．０ｇ、１。 ５−ジアザビシクロ（５，４．０）ウンデク−５−エン
５．２ｍｌ及び臭化イソプロピル９．５ｍｌの懸濁液を
３時間還流下に攪拌する。冷却後、反応混合物に飽和塩
化すトリウム溶液８００ｍｌを加え、全体を酢酸エチル
で２回抽出する。有機相を希塩酸、希水酸化すトリウム
溶液及び飽和塩化すトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥し
、蒸発濃縮する。第１１製生成物をりじＪロポルム中で
３０倍の重量のシリカゲルでクロマ１−グラフィー処理
する。溶解し、塩化メチレン／エーテルから結晶させた
後、均一なフラクションは融点１３８〜１３９℃の３，
２１−ジオキソ−２０−スピロオキサ−４．　　９　（
Ｉ　Ｉ）−ジエン−７α−カルボン酸イソプロピルエス
テルを生じる。 ｂ）塩化メチレンＬ６ｍｌ及びトリク−コロアセトニト
リル０．４ｍｌ中の３，２Ｉ−ジオキソ−２０−スピし
ｌオキサ−４．９（１１）−ジエン−７α−カルホン酸
イソプロピルエステル０．２ｇの溶液に３０％過酸化水
素溶液２．５ｍｌ中の燐酸水素二カリウム１．　Ｉ　［
？の溶液０．５ｍｌを加え、全体を４０℃で５時間攪拌
する。再び３０％過酸化水素溶液０．４ｍｌを添加した
後、４０℃で２１時間、更に攪拌する。者シ法で後処理
し、生じる無定形の粗製生成物を５（）重量倍のシリカ
ゲル上で塩化メチレン／アセトン系（９８：２）でりｌ
コマトゲラフイー処理する。均一なフラクションを塩化
メチレン／ニーう一ルから結晶させることによって、融
点２０７〜２０９℃の１）α，１１αーエポキシー７α
ーイソブに１ボギシカルポニル−２０−スピロオキシ−
４−コニノー３，２Ｉ−ジオンが（仔られる。 例４ ａ）ヘンセフ４３ｍｌ中の３．２１−ジオキソ−２０−
スピロオキザ−４．９（１１．）−ジエン−７α−カル
ボン酸（例１ｃ参照）７．２ｇ、１，５−ジアザビシク
ロ（５，４，Ｏ）　　ウンデク−５−エン２．８８ｍｌ
及び臭化エチル５．６ｍｌの懸濁液を３時間還流下に攪
拌する。冷却後、反応混合物に飽和塩化ナトリウム溶液
４００ｍｌを加え、全体を酢酸エチルで２回抽出する。 有機相を希塩酸、希水酸化ナトリウム溶液及び飽和塩化
すトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。 粗製生成物をクロロポルム中で３０（ｇの重量のシリカ
ゲル」二でクロマ１〜グラフイー処理する。溶解し、塩
化メチレン／エーテルから結晶させた後、均一・なフラ
クションは融点１２８〜１２９°Ｃの３．２１−ジオキ
ソ−２０−スピロオキサ−４．９　　（ｌｌ）−シュン
−７α−カルボン酸エチルエステルを律じる。 ｂ）３．２１−ジオキソ−２０−スピロオキサ−４、９
　　（１１）−ジエン−７α−カルボン酸コーチルエス
テル１．　９　３　ｇ、塩化メチレン１９．３ｍｌ、ト
リクロロアセトニトリル ’Ｊ　ウｈ　３　６　５ｍｌ及び３０％過酸化水素溶液
８．６８ｍｌの混合物を４０°Ｃで６時間攪拌する。富
法で後処理し、生しろ無定形の粗製生成物を５０倍の重
量のシリカゲル上で塩化メチレン／アセトン系（９５：
　５）でクロマトグラフィー処理する。均一フラクショ
ンを塩化メチレン／エーテルから結晶させることによっ
一ζ、融点１７７〜１７９°Ｃの９α、１１α−エポキ
シ−７α−工ｌ−キシカルボニルー２０−スピロオキシ
−４−エン−３，２１−ジオンが得られる。 例５ 塩化メチレン１１．４ｍｌ中の３，２１−ジオキソ−２
０−スビＩ」オキサ−４，９（ｌｉ）−ジエン−７α−
カルボン酸（例１ｃ参照）５７０■の溶液に９０％Ｉｎ
−クロロ過安息香酸４３０■を添加し、全体を室温で３
時間放置する。この混合物に水冷下にエーテル性シアヅ
メタン溶液を、窒素の発生がもはや認められなくなるま
で、添加する。 塩化メチレンで希釈した反応溶液を１０％沃化カリウム
溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液及び水冷飽和炭酸
水素すＩ−ＩＪウム溶液で順次洗浄し、乾燥し、水流ポ
ンプの真空で蒸発濃縮する。ゲル状粗製生成物を１００
倍の重量のシリカゲル上で塩化メチレンとアセトンとの
混合物（９６：／Ｉ）でクロマトグラフィー処理する。 １８られた９α。 １１α−エポキシ−７α−メ１〜キシカルボニルー２０
−スビロオギシ−４−エン−３，２１−ジオンは例１の
生成物と同一である。融点２３９〜２４１℃（溶解させ
、塩化メチレン／酢酸から２回結晶させた）。 例６ 塩化メチレン１９．６ｍｌ中の３，２■−ジオキソ−２
０−スピロオキサ−４，９（Ｉｆ）−ジエン−７α−カ
ルボン酸（例ＩＣ参照）９８０■及び９０％ｍ−クロロ
過安息香酸７３５■の溶液を室温で３時間放置する。塩
化メチレンで希釈した後、混合物を１０％沃化カリウム
溶液及び１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で順次洗浄し、
水冷０．５Ｎ炭酸すトリウム溶液で抽出する。水相をエ
ーテルで洗浄し、凍結乾燥する。粉末状の７α−カルボ
ン酸のナトリウム塩をジメチルホルムアミＩ”　４．９
　ｍｌ中に懸濁し、沃化イソプロピル１．９ｍｌを加え
、全体を４０℃で１６時間攪拌する。冷却した反応混合
物を氷水で希釈し、希塩酸で酸性にする。析出した沈澱
を吸引シ濾過し、水で洗浄し、塩化メチレンに溶かず。 乾燥した後、溶液を水流ポンプの真空中で蒸発−ａ縮す
る。油性粗製生成物を塩化メチレンに熔解させ、酸化ア
ルミニウム（中性）でｒ過し、蒸発濃縮すると、無定形
の９α、１１α−エポキシ−７α−イソプロポキシカル
ボニル−２０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジ
オンが（４Ｉられ、ごれは、溶解させ、塩化メチレン／
エーテルから結晶させた後、２０７〜２０９℃で融解す
る。 以下余白 例７ クロロホルム６２８ｍ１中の６β、７β−メチレン−２
０−スピロオキサ−４，９（ＩＩ）−ジエン−３，２１
−ジオン１５．７Ｈの溶液に８０％ｐ−ニトロ過安息香
酸１１．３ｇを添加し、全体を室温で２時間放置する。 塩化メチレンで希釈した後、混合物を１０％沃化カリウ
ム溶液、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液及び水冷希水酸
化ナトリウム溶液でそれぞれ１回ずつ順次洗浄し、有機
相を乾燥した後、水流ポンプの真空中で蒸発濃縮する。 １５０倍の重量のシリカゲル上でクロマトグラフィー処
理し、トルエンと酢酸エチルとの混合物（８０：２０）
で溶離するごとによって９α、　ＩＩα−エポキシ−６
β、７β−メチレン−２０−スピロオキシ−４−エン−
３，２１−ジオンがｊルＩられ、これは熔解させ、塩化
メチレン／エーテルから一同結晶させた後、２９９〜３
０１℃の融点を有する。 同様の方法で６β、７βｉ１５β、１６β−ビスメチレ
ン−２０−スピロオキサ−４，９（１１’）＝ジエン−
３，２１−ジオンを９α、１１α−エボキソー６β、７
β−メチレン−２０−スピロオキソ−４−１ニン−３，
２１−ジオンに変えることができる。 必要な出発原料は下記の方法で製造することができる： 水分をｌ１ｉｔ密に排除しながら、鉱油中の水素化ナハ
＼ トす（、カムの７２％（ｗ／ｖ）ｉび濁液４．３７ｇを
トリメチルスルポキソニウムヨージト３０．４　ｇとジ
メチルスルホキシト用０２ｍ１の混合物に加え、全体を
室温で１時間攪拌する。この混合物に２０−スビｌ−」
オキサ−４，６，９（１１）　−トリエン−３，２１−
ジオン（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、−６，７３２〜７
３５　（１９（ｉ３）参照）７．８０ｇを添加し、ジメ
チルスルボギシド７．８ｍｌで洗浄した後、全体を室／
２１．で２時間攪拌する。良く攪拌した後、反応混合物
を氷水中に注ぎ、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで２回
抽出する。有機相を飽和塩化すトリウム溶液、水冷希水
酸化す１−リウム／８液及び再び塩化ナトリウム溶液で
順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空中で蒸発濃縮す
る。５０倍の重量のシリカゲル上でクロマトグラフィ処
理し、ｌ・ルエン　　　　　□と酢酸エチルとの混合物
（８５：１５）で熔解する。溶剤を蒸発した後、融点１
７４〜１７８　’Ｃ（溶解させ、塩化メチレン／エーテ
ルから２回結晶させた後）の６β、７β−メチレン−２
０−スピロオキサ−４，９（１１）−シ１ンー３．２１
−ジオンが得られる。 同様の方法で、出発原料として１５β、１６β−メチレ
ン−２０−スピロオキサ−４，６，９（１１）−トリエ
ン−３，２１−ジオンを使用して６β、７β；１５β、
１６β−ヒスメチレン−２０−スピロオキソ−４，９（
１１）−ソ上ン〜３．２１−ジオンを得ることもできる
。この場合の出発１９料は下記の方法で得られる：ａ）
ピリジン１５０ｍ１及び酢酸無水物１５０ｇ中の１７α
、２０；２０，２１−ビスメチレンジオキソプレグナ−
５−エン−３β、１１β−ジオール（米国特許第３，４
０９，６１０号明細書参照）２０８の溶液を還流下に１
時間加熱する。冷却した反応溶酸を（堤ｉ’ｌ’しなが
ら氷片３０００ｇ上に注ぎ、解氷か起こるまで、更に攪
拌する。沈′錨を吸引濾過し、風乾し、ｉすられる粗製
３β、１１β−ジアセ１、キノ−１フα、２０；２０．
２１−ビスメチレンジオキシゾレグナ−５−エンを、精
製しないで更に処理する。 ｂ）イソソ’　ｌ：Ｉビルアルコール１００ｍ１、尿素
４８１！及び水９．Ｇ＋ｎｌから成る溶液中にガス状弗
化水素１４１　ｇを約０°Ｃで導通ずるごとによって予
め製造した溶液７１ｍ１中に、前記の風乾した３、１１
−ジアセう−−ｈ　２０．３　＋＜を攪拌しながら、氷
水で外部冷却をｔｊいながら少呈ずつ導入する。 反応混合物を氷水で冷却しながら１時間攪拌し、水１（
１１５ｍｌ中の亜硫酸す１〜ツリウム４２ｇの水***液
中に注意深く注ぎ、２０分攪拌する。混合物を１１１１
酸エナルで抽出し、飽和塩化す］・リウム溶液、氷冷希
塩酸、水冷希水酸化ナトリウム溶液及びｉｌＦび塩化す
゛１〜リウム溶液で順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの
真空中で痰発濃縮する。残渣を１０倍の重量のシリカゲ
ル上でり１．１マドグラフイー処理する。塩化メチレン
とアセトンとの混合物（９５：５）で熔離し、得られる
均一なフラクシヨンを塩化メチレン／メタノール／エー
テルから１回溶解させ、結晶させた後、融点２３１〜２
３３℃の３β、１１β−ジアセトキシ−１７α、２１−
ジヒドロキシプレグナ−５−エン−２０−オンが生じる
。 Ｃ）ジオキサン２０７ｍ１中の最後に挙げた化合物１３
、８．の溶液に微細な粉末状の二酸化マンカン６９ｇを
添加し、全体を還流下に３時間Ｗｌｉ騰さセる。室温に
冷却した後、吸引シ濾過により固体を除去し、り【旧コ
ボルムで良く洗浄する。？　／＆を蒸発により濃縮し、
塩化メチレンに溶解し、１０倍の重量の中性酸化アルミ
ニウムを通して）濾過する。 溶剤を蒸発するこ七により、結晶性３β、ＩＩβ−ジア
セトキシ−アンドＩコス１〜−５−エンーＩ７−オン１
ｒＩ４！られ、この化合物は塩化メチレン／石油エーテ
ルから１回再結晶させた後、１７７〜１７９　’ｃで融
解する。 ｄ）ヘンゼン４５０ｍ１及びエチレングリコール７．５
ｍｌ中の３β、１１β−ジアセトギシーアンドしコスト
−５−エン−１７−オン７．５ｇ及びｐ−トルエンスル
ボンｌ’（ｆ（１５０ｍｉｒの混合物を水分離器上で１
６時間還流下に煮沸する。冷却した後、溶液を酢酸エチ
ルで希釈し、直ちに水冷飽和塩化すトリウム溶液２２５
ｍ１で洗浄する。有機相を、乾燥した後、水流ポンプの
真空中で蒸発濃縮し、油性３β、ｉｉβ−シア上１〜キ
シー１フ１フーニチレンシオキシーアントロストー５−
エンを精製せずに次の」二稈に使用する。 ｅ）テ１−ラヒトロフラン９５ｍ１中のリチウムアルミ
ニウムヒドリｌ”　２．３５　ｇの攪拌懸濁液にテトラ
ヒトし】フラン１４．０ｍｌ中の３β、１１β−ジアセ
トギシー１７．１７−ニチレンジオキシーアンドＬＳＩ
ス１−−５−エン４．７ｇのン容ン夜に５〜１０℃の内
ｆｓＩｓ　？Ａｋ度で７市加し、テトラヒドロフラン９
ｍｌで洗浄し、混合物を１２時間還流下に煮沸する。次
に、反応混合物をテトラヒドロフラン９ｍｌと酢酸エチ
ル１４ｍ１との混合物、次にテトラヒドロフラン９ｍｌ
と水１４ｍ１との混合物を庄息深く滴加することによっ
て５℃以下の内部温度で分解し、無水硫酸ナトリウム７
０ｇを添加した後、冷却することなく更に３０分攪拌す
る。珪藻上上で吸引１濾過することにより固体を除去し
くテトラヒドロフランで洗浄）、ｒ液を水流ポンプの真
空中で濃縮−４°る。 無定形残渣を５０倍の重量のシリカケルにでりｌ」７ト
グラフイー処理する。塩化メチレンとアセトンとのｌ昆
合物（９３：　７）でン容呂１［シ、７容剤をに発させ
ると、均一な１７．１７−ニチレンシオキシーアンドロ
ストー５−エン−３β１１１β−ジオールが得られ、こ
れを／８Ｍ、させ、塩化メチレン／エーテルから１回結
晶させた後、１２３〜［２５°Ｃで融解する。 ｆ）テトラヒドロフラン１０２ｍ１中の１７．１７−ニ
チレンジオキシーアントｌ」ス１−−５〜コニン−３β
、１１β−ジオールＩ　Ｇ、　８　Ｕの１８？皮にピリ
ジン臭化水素酸ベルブ■コミド３６．３　ｇを添加し、
全体を室温で２ｚ時間攪拌する。この混合物に沃化ナト
リウム２６．９　ｇを添加し、水５０．４ｍｌ中の千オ
硫酸ナトリウム３６．３　Ｈのｌ容ン夜及びピリジン１
００ｍ１を順次添加し、全体を再び室温で２時間攪拌す
る。反応混合物を水１００ｍ１で希釈し、水流ポンプの
真空中で約４５°Ｃで濃縮する。残渣をｌ！Ｉ１．酸ｊ
エチルに取り、飽和塩化ナトリウム溶液、水冷希塩酸、
水冷希水酸化すトリウム溶液及び再び塩化すトリウム溶
液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥゛Ｊる。溶剤
を水流ポンプの真空中で蒸発させると、オ且Ｎ１６α−
フ゛ロモー１７．１７−ニチレンジオキシーアンドロス
ト−５−エン−３β、１１β−ジオールの無定形残渣が
得られる。 生じる粗ｊｌｄ生成物（１３ｇ）をジメチルスルホキシ
ｌ”　１４３ｍｌ中に熔１’＃Ｌ、攪拌しなから４５°
ｃで３０分の間にジメチルスルホキシド１３Ｉｒ１１中
のシリカＪ、ＬｅｒＬ−ブ１−ギシド７ｇの混合物を添
加し、全体を５０℃（浴温）で２０時間攪拌する。混合
物を室温で冷却し、約１３０（１ｍｌの飽和塩化アンモ
ニウム溶液で希釈し、酢酸エチルに取る。有機相を飽和
塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸す１リウム」二
で乾燥する。溶剤を水流ポンプの真空中で蒸発させると
、無定形の１７．１７−ニチレンジオキシーアンドロス
ター５，１５−ジエン−３β、１１β−ジオールの無定
形残渣がｒ、４ｒられ、この生成物の純度は、更に処理
するのに適当である。 ｇ）アセトン４０ｍＩ中の１７．１７−ニチレンシオキ
シーアンドロスター５，１５−ジエン−３β。 １１β−ジオール８００　ｍｇの１８　ｌｌνに水１０
ｍ１中のｐ−１−ルエンスルホン酸１００■の溶液４　
ｍ　ｌ　全添加し、全体を室温で６時間攪拌する。７１
（４０ｍｌで希釈した後、アセトンを水流ポンプの真空
中で蒸発させ、油性残渣をクロロホルムに取り、水冷飽
和重炭酸ナトリウム溶液で１回洗浄する。有機溶剤を蒸
発させた後、無定形の７３β、１１β−ジヒドロキシ−
アンドロスタ−５，１６−シコニン−１フーオンが得ら
れ、これを更に精製することな（次の工程に使用するこ
とができる。 ｈ）５５〜６０％の水素化す１〜リウム（鉱油懸ｌ蜀液
として）１．５２ｇ及びトリメチルスルホキソニウムヨ
ーシト７、５７　ｇを窒素雰囲気下にシフチルスルポキ
シド（６４ｍｌ）に添加し、全体をまず室ｌ！ｌ！＋て
３０分、次に３４〜４０°Ｃの外部温度で更に３０分攪
拌する。室温に冷却した反応混合物に３β、１１β−ジ
ヒドロキシ−アンドロスタ−５゜１５−ジエン−１７−
オン８ｇを添加し、ジメチルスルホギシド２６ｍ１で洗
浄する。反応混合物を室温で３時間攪拌し、氷冷飽和塩
化ナトリうム溶液１！上に注ぎ、少量のメチルアルコー
ル及び水で洗浄し、希塩酸で酸性にし、３０分攪拌する
。 分離した浦を酢酸エチルに取り、有機相を飽和塩化すト
リウム／８液、水冷水酸化すトリウム溶液及びｐＴび飽
和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。 乾燥後、溶剤を水流ポンプの真空中で蒸発させ、生しる
無定形３β、１１β−ジヒドロキジー１５β、１６β−
メチレン−アンｌ−ロスター５−エンー用７−オンを、
４１１ｉ製することなく、次のアセチル化］二程に使用
する。 ｉ）ピリジン３９．５ｍｌ及び酢酸無水物３９．５ｍｌ
中の３β、１１β−ジヒドロキシ−１５β、１６β−メ
チレンーアンドロスター５−エン−１７−オン７．９ｇ
の溶液を室温で５時間放置し、氷水８００ｍ１で希釈し
、１時間放置した後、酢酸エチルで抽出する。有機相を
飽和塩化ヂＩ−ＩＪウム熔溶液氷冷希塩酸、氷冷水酸化
ナトリウム溶液及び再び飽和塩化ナトリウム溶液で順次
洗浄し、乾ｊやし、水流ポンプの真空中で濃縮する。Ｊ
ｌｌ製生成物を３０倍の重量のシリカゲル上でクロマト
グラフィー処理し、塩化メチレンとアセトンとの混合物
（９８：２）で溶離すると、３β−アセ１−キシ−１１
β−ヒドロキシ−１５β、１６β−メチレン−アンドロ
スタ−５−エン−１７−オンか得られ、これＧ；１、溶
解させ、塩化メチレン／エーテル／石浦エーテルから１
回結晶させた後、２０９〜２１ビＣで融解する。 ｊ）ジメチルポルムアミド ジン３．５ｍｌ中の３β−アセ１〜キシ−１１β−ヒ１
０キシー１５β，１６βーメチレン−アントＩｊストー
５ーエンー１７ーオン１．７５ｇｏ）ｌ客演にメタンス
ルボン酸りロリド中の５車量％二酸化硫黄の溶液２．６
ｍｌを添加し、全体を２０分攪拌し、その際内部温度を
約４５°Ｃに上昇させる。混合物を、分ＭＩＩ　した沈
澱と一緒に、攪拌しながら氷水１７．５ｍ　ｌ−、１．
ｒ．に庄ぎ、更に１０分攪拌する。分離した油を西１酸
コーチルに取り、飽和塩化ナトリウム溶液、水冷希塩酸
、水冷水酸化す１−リウム溶液及び再び飽和塩化す１−
リウム溶液で順次洗浄する。溶剤を蒸発した後、３β−
アセトキシ−１５β，１６βーメチレンーアン１−ロス
ター５．　　９　（１’ｌ）−ジエン−１７−オンが得
られ、これば薄層クロマトグラソイ−により均一であり
、精製することなく、更に処理する。 ｋ）テトラヒト１コフラン１２７．５ｍｌ中の３β−ア
セ１−キシ−１５β，１６βーメチレンーアンドロスタ
−５．９　　（１１）−ジエン−１７ーオン５．２ｇの
溶液に氷水で冷却しながらリチウム線（長さ約５龍の小
片）１．７８ｇを添加し、次にテトラヒドロフラン１２
．７５ｍｌ中のβ−クロロプロピオンアルデヒドの環状
エチレンアセクール１２．７５ｍ１０）溶液を１０分間
にわたって論加する。全体を氷で冷却しながら１時間及
び室温で１６時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル３
３０ｍｌを添加し、４５分攪拌し、更に酢酸エチルで希
釈し、飽和塩化ナトリウム溶液、水冷希塩酸、氷冷水酸
化すＩ・リウム溶液及び再び飽和塩化すトリウム溶液で
順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの具空中で濃縮する。 油性粗製生成物をトルエンと酢酸エチルの混合物（９０
：１０）に溶解し、１０倍の重量のソリ力ゲルを通して
１ｒ過する。溶剤を蒸発した後、ｒ液は４．　８　４　
ｇの無定形物質を生じる。これをクロロポルム３６３ｍ
ｌ中に溶解させ、酸性酸化アルミニウム（酸性度１）２
４２ｇを添加し、全体を還流温度で２’Ａ時間攪拌し、
更に３６３ｍｌのりし１０ポルムで希釈し、更に５分攪
拌し、冷却する。 混合物を珪藻土」二で吸引１濾過し、フィルターケーキ
をりし１０ボルムで洗浄し、Ｐ液を水流ボン１の真空中
で濃縮する。生じる粗製２１ーカルポアルデヒｔ”（４
ｇ）を塩化メチレン２（１ｍｌ及び）′セトン８０ｍｌ
にｌ容ＩＷさセ、８Ｎり１コム（Ｖｌ）硫１竣ｌ容ｌイ
ν８ｍｌを５°Ｃで５分間にわたって添加し、混合物を
氷で冷却しながら４５分攪拌する。混合物を氷水８０ｍ
ｌで希釈し、冷却せずに１０分攪拌し、塩化メチレンで
抽出する。有１幾相を氷冷重炭酸ナトリウム／８液で洗
浄し、乾燥する。溶剤を水流ポンプの真空中で蒸発させ
ると、結晶性の粗製生成物力得られ、これを塩化メチレ
ンに溶解して、５倍の重量の中性酸化アルミニウムに通
して濾過する。 主フラクションから１８剤を蒸発させ、得られる結晶を
塩化メチレン／エーテルから１回溶解させ、結晶させる
と、融点２４１〜２４３°Ｃの３β−−ｒセトキシー１
５β、１６β−メチレン−２０−スピロオキジ′−５，
９（１１）−ジエン−２１−オンが生じ、る。 １）ＩＮ水酸化すトリウム溶液１９ｍ１をクロロホルム
２　（ｉ、　６　ｍｌ及びメチルアルコール１９０ｍ１
中の３β−アセトキシ−１５β、１６β−メチレン−２
０−スピロオキサ−５，９（１１）−ジエン−２１−オ
ン１．９ｇの懸尚液に添加する。混合物を室温で１時間
攪拌し、水１９０ｍ１で希釈し、クロロボルムで１回、
クロロボルムとメタノールとの混合物（９０：１０）で
１回抽出する。合した有機相を乾燥した後、水流ポンプ
の真空中で濃縮し、結晶性の粗製生成物を塩化メチレン
／エーテル／石油エーテルから１回再結晶させる。生成
する３β−ヒドロキシ−１５β、１６β−メチレン−２
０−スピロオキサ−５，９（１１）　　−ジエン−２１
−オンは２４４〜２４６　’Ｃで融解する。 ｍ）　　トルエン２０ｍ１及びシクｌ］ヘキサノン３　
ｍｌ　＋、１．＋の３β−ヒドロキシ−１５β、１（ｊ
β−メチレン−２０−スピロオキサ−５，９（ｌ　ｌ）
−ジエン−２１−オン４００　ｍｇの懸濁液から常圧−
Ｃ溶剤４ｍｌを蒸発させる。約８０°Ｃの内部温度に冷
却した後、アルミニウムプロボギシト４８０　ｍｇを添
加し、全体を還流下に２時間攪拌する。溶液を室温に冷
却し、トルエン０．８ｍｌ中の１１ｉｌ−酸０．４　ｍ
　ｌの溶液を添加し、溶液を毎回５ｍｌの水を用いて水
流ポンプの真空中で４回蒸発乾個させる。曲性残渣をり
Ｉ」し２ホルムに取り、水冷希塩酸、水、水冷水酸化す
トリウム溶液及び再び水で順次洗浄し、有機相を）・２
燥し、水流ポンプの真空中で蒸発させる。（ｊｌ（定形
の４且盟生成物を５０倍の重量のシリカゲルに施し、塩
化メチレンとアセトンとの混合物（９８：　２）でり１
コマトゲラフイーする。生じる１５β、１６β−メチレ
ン−２０−スピロオキサ−４，９（１１）−ジエン−３
，２１−ジオンは、溶解させ、塩化メチレン／エーテル
／石油エーテルから１回結晶させた後、１７２〜１７４
℃で融解する。 ｎ）ジオキサン１６．３５ｍ１及びオルトギ酸トリメチ
ルニスデル（ｉ、５４ｍ１中で１５β、１６β−メチレ
ン−２０−スピロオキサ−４，９（ｉｆ）−ジエン−３
，２Ｉ−ジオンのｌ客演をジオキサン１０ｍ１及ヒエチ
ルアル：ｊ−ル２　ｍ　Ｉ　中のｐ−トルエンスルポン
酸９００助【の溶液０．６５４ｍ１と混合し、混合物を
室温で４時間攪拌し、水冷０．２Ｎ水酸化ナトリウム溶
液４３０ｍ１中に攪拌しながら注ぎ、１５分間激しく攪
拌する。沈毅を吸引ｉ濾過し、水で６し浄し、吸引フィ
ルター上で乾燥３−る。生しる相Ｍ３−工トキシ−１５
β、１６β−メチレン−２０−スピロオキサ−３，５，
９（１１）　　　ｌ〜リエンー２１−オンをアセ）・ン
１０５ｍ１にンＷ解させ、水８．８４ｍ１中の酢酸す！
・リウム（３水和物）　１．１３ｇの溶液並びに−５°
Ｃに冷却しなからＮ−ブロモアセトアミド１．５５　ｇ
及び酢酸１．１３ｍ１で順次処理する。混合物を約−３
°Ｃの内ｆＨＩ　？Ｌ度で３０分攪拌し、その後火に１
５分間冷却せずに、水１７．７ｍＪ中の沃化カリウム０
．８８　ｇの？６液及び水１７．７ｍｌ中のチオ硫酸す
トリウム５．５８　ｇの／８液を順次添加し、混合物を
更に５分攪拌し、水８８ｍ１で希釈する。混合物をクロ
ロボルムで抽出し、イｊ機相を水冷飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で６Ｌ浄する。自機相を乾燥し、濃縮し、生じる
無定形残渣をジメチルポルムアミド７ チウム３．　８　９　ｇ及び臭化リチウム３．　８　９
　［７をフイ：５加し、１　０　０　ｃで３時間攪拌す
る。冷却した後、混合物を氷水７５０ｍｌ上に攪拌し）
ぎがら注き、沈ｄ役を吸引ｉ濾過し、水で洗浄する。フ
ィルターゲーキをクロロホルムにン容解させ、硫酸す１
〜リウノ・−ごく吃燥し、水流ポンプの真空中で蒸発乾
個する。塩化メチレン中の生じる残渣の溶ｌ（ｋを中性
酸化アルミニウム（酸度■）のカラムで？過し、同じ溶
剤で／８離する。溶離液を濃縮し、エーテルを添加する
と、所望の１５β，１６β−メチレン〜２０−スピ１コ
オギザ−４，６，９（１１）　−１−リエンー３゜２１
−ジオンが無定形の形で沈澱する。生成物は薄層クロマ
トグラフィーにより均一であり、更に処理するのに適当
である。 例）（ ９α、ｌｌα−エポキシ−６β、７β−メチレン−２０
−スビロオキザー４−コニンー３．２！１−ジオン２’
、　Ｏｇ　、メチルアルコール４０ｍ１及び２Ｎ水酸化
カリウム水溶液２゜４５ｍ１の混合物を６０°Ｃで１６
時間攪拌する。反応／８液を水流ポンプの真空中で、＋
、＋＜発濃縮し、ｊｌｌ（水工チルアルコールを用い′
（３回蒸発濃縮するごとにより残留する水を除去する。 残渣を熱メタノールで溶解させ、酢酸エチルを用いて結
晶の形で沈澱させる。生じる９α。 ＋１α−二し１ミキシー１７β〜ヒドロキシ−６β。 ７β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグネー４−
エンー２１−カルホン酸カリウムを高度真空で８０℃で
乾燥する。 分析： 計算値　Ｋ８．８３％、実測値　Ｋ８．７６％出発原料
として等量の９α、１１α−エポキシ−１７β−ヒドロ
キシ−６β、７β−メチレン−３−オキソ−１７α−プ
レグネー４−エンー２１−カルボン酸メチルエステルを
使用し、同様の１柴作を用いて、同じカリウム塩が得ら
れる。 同様の方法で９α、１１αくＬボギソー６β。 ７β；１５β、１６β−ビスメチレン−２０−スピロオ
キサ−４−エン−３，２１−ジオン又は９α、１１α−
エポキシ−１７β−ヒトＩ：Ｉキソ−にβ、７β；１５
β、１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−ブレ
グネー４−コニンー２１−カルホン酸メチルエステルを
この酸のカリウム塩に変えることもできる。 例９ メチルアルコール１８ｍ１中の１］α、１１α−］］Ｉ
−ボキシー６β、７β−メチレン２０−スビ１．Ｊオキ
サー４−エン−３，２１−ジオン１．８ｇの懸濁液に４
Ｎメタノール性水酸化カリウム溶液１．５ｍｌを添加し
、全体を還流下に１時間煮沸する。冷圧で溶剤的１２ｍ
１を溜去し、ｆ！ｉｔ−酸エチル１８ｍ１を添加し、混
合物を水流ポンプの真空中で約１２ｍ１に尿６「ｉする
。更に１８ｍ１の酢酸エチルを添加した後、」−成した
結晶性沈政を更に１０分攪拌し、吸引フィルター上で乾
燥する。黄色粉末をジメチルホルムアミド９「ｏ１中に
熔かし、これに沃化メチル０．９ｍ１を添加し、混合物
を密閉容器中で室温で攪拌する。混合物を氷水で希釈し
、１５分攪拌する。分離した沈澱を吸引７濾過し、水で
洗浄し、クロロボルムに溶かし、自機相を乾燥した後、
水流ポンプの真空中で画先濃縮する。無定形の粗製生成
物を３０　（＋Ｎの重量のシリカゲルに施し、塩化メチ
レンとアセトンとの混合物（９Ｆ］：５）で？ａ　！１
ｉｌｌする。 合した均一ノ、１′フラクションは、溶解させ、塩化メ
チレンとエーテルとの混合物から１回結晶さ−Ｕた後、
融点１８１）〜１９１℃の９α、１１α−エポキシ−１
７β−ヒト１−１キシ−６β、７β−メチレン−３−オ
キソ−１７α−プレグ不−４−エンー２１−カルボン酸
メチルエステルを生しる。 同様の方法で沃化メチレンの代わりに、当量の硫酸ジメ
チルを用いて反応を行うことができる。 例■０ ジオキザン２６ｍ１中の９α、１１α−エポキシ−６β
、７β−メチレン−２０−スビｌ」オキサ−４−エン−
３，２１−ジオン１．３ｇ及びｌ）　Ｉ）　Ｑ（２，３
−ジクロ１．Ｊ−５，（ｉ−ジシアノヘンゾキノン）１
．３ｇの溶液を１００°Ｃで１５時間攪拌する。暗色の
反応混合物を水流ポンプの真空中で１−ルエンを用いて
３回蒸発することによりａ縮し、残渣を塩化メチレンに
溶かし、１０倍の重量の酸化アルミニウム（中性）を通
して２濾過する。生じる結晶は、溶解させ、塩化メチレ
ンとニーう一ルとの混合物から１回結晶させた後、融点
２９５〜２９６℃の所望の９α、１１α−エポキシ−６
β。 ７β−メチレン−２０−スピしＩオキザー■、４−ジエ
ン−３，２１−ジオンを生じる。 例１１ ９α、１１α−エポキシ−７α−メトギシカルボニルー
２０−スピロオキザ−４−エン−３゜２１−ジオン１．
３ｇ、メチルアルコール１７ｍ１及び２Ｎ水酸７ヒカリ
ウム水溶液１．４１ｍ１の混合物を室ｌ！ｊ＋で１６０
１間、次に６０℃で２０分間攪拌する。 反応溶液を水流ポンプの真空中で莱発濃縮し、無水エナ
ルアルτノールを用いて３同体発濃縮することにより残
留する水を除去する。結晶性残渣を酢酸コーチル４（１
ｍｌと共に１堤拌し、吸引シ濾過し、酢酸コーチル及び
エーテルを用いてフィルター上で洗浄する。生じるフレ
ーク状の９α、１１α−エポキシ−Ｉ　７β−ヒドロキ
シ−１７α−メトキシカルボニル−３−オキソ−１７α
−プレグネー４−エンー２１−カルボン酸カリウムを高
度真空で８０℃で乾燥する。 分υｉ　： 計算値　Ｋ８．３１％、実測値　Ｋ　８．０２％等量の
９α、１１α−コニボギシー１７β−ヒト−ロキシー３
−オギソーＩ７β−プレグネー４−エン−７α、２１−
ジカルボン酸ジメチルエステルを同様に反応させて、同
じ塩を得ることもできる。 例１２ ９α、１１α−コー＞エトキシ−７α−イソプロポキシ
カルボニル−２０−スピロオキサ−４−エン−３，２１
−ジオン１．２５　ｇ、メチルアルコール１５．６ｍｌ
及び２Ｎ水酸化カリウム水溶液１．２７ｍ［Ｑ混合物を
室温で１６時間、次に還流下に２０分間攪拌する。反応
溶液を水流ポンプの真空中で蒸発濃縮し、無水エチルア
ルコールを用い゛ζ３回蔽発源縮することにより残留す
る水を除去する。結晶性残渣を酢酸エチル４０ｍ１と共
に攪拌し、吸引１濾過し、酢酸エチル及びエーテルを用
いてフィルター上で洗浄する。生じるフレーク状の９α
、１ｊα−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−７α−イソ
プロポキシカルボニル−３−オキソ−Ｉ７α−プレグネ
ールシリン−２１−カルホン酸カリウムを高度真空で８
０℃で乾燥する。 分析： 計算値　Ｋ７．６６％、実測値　Ｋ　７．１５％同様の
方法で等量の９α、１１α−エポキシ−７α−エトキシ
カルボニル−２０−スピｌ」オキサ−４−エン−３，２
１−ジオン又は９α、１１α−エポキシ−１７β−ヒド
ロキソ−３−オキソ−１７β−プレグネー４−エンー７
α、２１−ジカルボン酸７−エチルエステル２■−メチ
ルエステルを出発原料とし゛Ｃ使用しζ、９α、１１α
−エポキシ−７α−エトキンカルボニル−１７β−ヒ１
：’　ＩＺＩキシ−３−オキソ−１７β−プレグ２−４
−ニンー２１−カルボン酸のカリウム塩を得ることもて
き、その分析値（カリウム含有量）は理論的分析値に相
当する。 例１３ 水分を厳密に排除しながら、ジメチルスルホキシド１９
＋ｎｌ中のトリメチルスルボキソニウムヨージＩ”　５
．７　ｇの混合物を鉱油中の水素化ナトリウムの７２％
（ｗ／ｖ）懸Ｍ液０．８２ｇと一緒に室温で１峙間攪拌
し、９α、１１α−エポキシ−２０−スビしオキサ−４
，６−ジコニンー３．２１−ジオン（ＪｏＭｅｄ、Ｃｈ
ｅｍ、　、６．７３２〜７３５（１９６３）参照）１．
４６ｇを添加し、ジメチルスルポギシｔ”１．４６ｍ１
で洗浄し、室温で３．５時間攪拌を続りる。反応混合物
を氷水１４６ｍ１で希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽
出する。有機相を飽和塩化すｌ−ＩＪウム溶液、氷冷希
水酸化ナトリウム溶液及び再び飽和塩化すｌ−ＩＪウム
溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム」二で乾燥し、水流
ポンプの真空中で蒸発濃縮する。生しる無定形粗製生成
物を１００倍の重量のシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー処理する。Ｉ・ルエンとアセトンとの混合物（９５：
　５）で溶離し、蒸発により濃縮すると、融点２６２〜
２６４°Ｃ（塩化メチレン／エーテルから１回溶解し、
結晶させた後）の９α、１１α−エポキシ−６α、７α
−メチレン−２０−スピロオキサ−４−エン−３，２１
−ジオンが得られる。 例１４ ９α、１１α−エポキシ−７α−メ］・キシカルボニル
−２０−スピロオキサ−４−エン−３，２１−ジ；４−
７１０　ｇ、　メｆルアルコ−／Ｌ／１００ｍｌ及び４
Ｎメタノール性水酸化カリウム溶液７．５ｍｌの混合物
を還流下に１時間煮沸する。反応混合物から常圧で約８
０ｍ１の溶剤を溜去し、酢酸：［チル６０ｍ１を加え、
（Ｕ濁液を水流ポンプの真空中で約２０ｍ１に濃縮する
。酢酸エチル６０ｍ１で希釈した後、混合物を室温で３
０分放置し、その後、沈澱を吸引濾過し、１−チルで２
回洗浄する。粉末状残ｉｎをジメチルホルムアミド４６
ｍ１中に懸濁し、沃化メチル４．６ｍｌを添加した後、
密閉容器中で室温で４０１１．１１間（ＩＩ　ｌ’＋２
１−る。氷水３００ｍ１で希釈した後、沈殿を分離し、
水で洗浄し、酢酸エチルに溶）Ｗさ−ｌ゛、溶液を乾燥
した後、水流ポンプの真空中で莱発濃縮する。生しるＪ
ｌｌ製生成物を３０倍の量のシリカゲル」二でクロマ１
〜グラフイー処理する。 均一なフラクションを塩化メチレンとアセトンとの混合
物（９２：　８）で溶離し、エーテルを振り掛り、生成
する洗眼をエーテルを含む塩化メチレンから１回沈殻さ
せた後、所望の９α、■・１α−コニボキン−１７β−
ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−エン
−７α、２１−ジカルボン酸ジメチルエステルが無定形
で得られる。 同様の方法で９α、１１α−エポキシ−７α−メ１〜キ
シー１５β、１６β−メチレン−２０−スピロオキサ−
４−エン−３，２１−ジオンを９α。 １１α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−１５β。 １６β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４
−エン−７α、２１−ジカルボン酸ジメチルエステルに
変えることができる。 例１５ 約２０■の有効成分、例えば９α、１１α−エポキシ−
７α−メトキシカルボニル−２０−スヒ。 ロオキザー４−エンー３，２１−ジオン又は９α。 １１α−エポキシ−７α−メトキシ−１５β。 １６β−メチレン−２０〜スビＩコオキサ−４−」ニン
ー３．２１−ジオンをそれぞれ含む錠剤を下記のように
して製造する。 錠漏」没没刈議皿匁凱戒 極めて微１■に粉砕した有効成分　　　　２０．０　ｇ
粉末砂糖（蔗糖）　　　　　　　　　　　　７　！］、
　０アラビアゴム　　　　　　　　　　　　　４．７５
ソルビツト　　　　　　　　　　　　　　　：（、７５
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　２．５ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　４．９鉱油　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０・１カルボキシメチ
ルセルロース （ナトリウム塩）５．０ 裂−駄 自効成分を粉末砂糖及びアラビアゴムと混合し、篩過し
、約３５％のソルビット水溶液を用いて造オ：ケする。 顆粒を篩に通し、乾燥し、再び篩過し、残りの添加剤（
タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油及びカルボキ
シメチルセルロースナトリウム塩）と均密に混合する。 混合物を素性で圧縮して１２０　＋ｎｇの錠剤を形成す
る。 例１６ 約２５■の有効成分、例えば９α、１１α−エポキシ−
６β、７β−メチレン−２０−スピロオキサ−４〜エン
−３，２１−ジオンをそれぞれ含むセラチンカプセルを
下記の方法で製造する。 左１１屑「旦」」口周則剣瓜。 極めて微細に粉砕した有効成分　　　　２５ｇ極めて微
細に粉砕した乳糖　　　　　　２５ｇ有効成分及び乳糖
を均密に混合し、すりつぶし、篩過し、生じる粉末をそ
れぞれ５０　ｍｇずつゼラチンカプセルに充ｊ１ｈする
。 例１７ 約２５■の成分Ａ及び約２５ｍｇの成分Ｂをそれぞれ含
む錠剤を下記の方法、で製造する。 錠Ｍ↓皿少皿班 微粉砕した成分Ａ　　　　　　　　　　　２５．　Ｏｎ
竪微粉砕した成分Ｂ　　　　　　　　　　　２５．　Ｏ
ｍ＋！トウモロコシデンプン　　　　　　　　　５０．
００１ｇコロイド状シリカ　　　　　　　　　　　　５
．０　ｍｇゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　５
，０１町微品性セルロース　　　　　　　　　　７５．
０　＋ｎｇナトリウムカルボキシメチル澱粉　　　２０
．０　ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１
．５円ｇ３（１６，５円ｇ 膚と１円　１００　　　０００　　　　の　１　゛′−
微粉砕した成分Ａ２．５ｋｇ、微粉砕した成分Ｂ２、５
　ｋｇ及びトウモロコシ澱粉５．０　ｋｇをコ１コイト
”状シリカ０゜５　ｋｇと混合し、蒸留水（３０°Ｃ）
５．Ｃ１ｋｇ中のゼラチン０．５　ｋｇの溶液で処理し
ζ、湿った塊を形成する。これをメソシュ幅３龍の篩に
通し、−４５℃（流動床乾燥器）で乾燥する。顆粒をメ
ソシブ−幅０．８の篩に通し、微品性セルロース７、５
　ｋｇ及びすトリウムカルボキソメチル鍛粉２．　Ｏｋ
ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１５　ｋｇの混合
物を予め篩過したものと混合し、圧縮して重さ３０６．
５βｇｙの錠剤を形成する。 成分Ａとしては、例えば９α、１１α−エポキシ−７α
−（メトキシカルボニル又はイソプロポキシカルボニル ンー３．２１ージオン、９α，１１α−エポキシ−６β
，７β−メナレンー２０ースビロオキザ−４−エン−３
，２１−ジオン又は９α，１１α−ＪＩ−ボギシー６β
，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−２０−スピロ
オキサ−４ーエン−３。 ２１−ジオンを使用し、成分１３としては、６−クロロ
−７−スルファミル−３，４−ジヒドロ−■。 ２、４−ヘンジチアジアジン１，１−ジオキシドを使用
する。 同様の方法で、下記の有効成分を当量で使用することも
できる。 成分Ａとして： ９α，１１α−エポキシ−１７β−ヒドロキシ−６β，
７β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−
エン−２１−カルボン酸のカリウム塩又はナトリウム（
５０ｍｇ）又は９α，１１α−エポキシ−１７β−ヒド
ロキシ＝７α−メトキソ力ルボニル−３−オキソ−１７
α−プレグナ−４−エン−２１−カルボン酸のカリウム
塩又はす１ヘリウム（３０＋ｎｇ）； 成分Ｂとして： ２−クロロ−５−（３−ヒトｌコキシー■ーオキソーイ
ソインドリル−３）−へンセンスルポ／ーノ′ミド又は
４−（２−メチレンブチリル）−２．３−ジクロロフェ
ノギソ酢酸（それぞれ５　０　＋ｎ＋ｒ）　、Ｇ−クロ
ロ−７−スルファミル−３．４−シヒトし１−１，２．
４−ヘンブチアジアシン１，ｌ−ジオキシド（２５ｍｇ
）、２〜フェノキシ−３−ブチルアミノ−５−カルボキ
シヘンセンスルボンアミド（０．５夏ｎｇ）、（１−オ
キソ−２−メチル−２−フエニル−６、７−ジクロロ−
インダニル−５−オキソ）−酢！（ラセミ体として２　
０　ｍｇ、左旋形として１０ｍｇ）又は３−シクロペン
チルメチル−（ｊ−クロロ−７−スルファミル−３，４
−ジヒＩ・ロー１．２．４−ヘンジチアジアジン１　　
１−ジオキシド（０．５■） 特許出願人 チバーガイギー　アクチェンゲゼルシャフト特許出願代
理人 弁理士　青　木　　　朗 弁理士西舘和之 弁理士　内　１）幸　男 弁理士　山　口　昭　之 弁理士西山雅也

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ｉ）： 〔式中−Ａ−Ａ−は基−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝
   　ＣＨ−を表し、Ｒ１は水素を表し、Ｒ２はα−配置の
   低級アルコキシカルボニル基を表すか、又はＲ１及びＲ
   ２は一緒にα−又はβ−配置のメチレン基を表し、−Ｂ
   −Ｂ−は基−ＣＨ２−ＣＨ２−又はを表し、Ｘは２個の
   水素原子又はオキソ基を表し、Ｙｌ及びＹ２は一緒に酸
   素架橋−〇−を表すか、又はＹはヒドロキシル基を表し
   、Ｙ２はヒドロキシル基、低級アルコキシ基又はＸがＲ
   ２である場合、低級アルカノイルオキシ基を表す〕のス
   テロイド化合物及びＸがオキソ基であシ、Ｙがヒドロキ
   シル基である化合物の塩。 ２、　　Ｒがメト°キシカルボニル基、エトキシカルビ
   ニル基又はインプロピルカルボニル基ヲ表ス特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ及びＲが一緒にβ−配置のメチレン基を表す特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、−Ｂ−Ｂ−がβ−配置の基−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−
   を表す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、　　Ｘがオキソ基を表す特許請求の範囲第１項〜第
   ４項のいずれか１項に記載の化合物。 ６、　　Ｙ　及びＹが一緒に酸素架橋−〇−を表す特許
   請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に記載の化合
   物。 ７、　　Ｒ及びＲが一緒にメチレン基を表し、Ｘがオキ
   ソ基を表し、Ｙ及びＹがそれぞれヒドロキシル基を表す
   特許請求の範囲第１項及び第３項〜第５項のいずれか１
   項に記載の化合物。 ８、特許請求の範囲第７項記載の化合物のアルカリ金属
   塩。 ９、特許請求の範囲第７項記載の化合物のカリウム塩。 １０．９α、１１α−エポキシ−７α−メトキシカルボ
   ニル−２０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、９α、１１α−エポキシ−７α−インプロポキシ
   カルボニル−２０−スピロオキシ−４−エン−３，２１
   −ジオンである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １２．９α、１１α−エポキシ−６α１７α−メチレン
   −２０−スピロオキシ−４−エン−３、２１−ジオンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３．９α、１１α−エポキシ−６β、７β−メチレン
   −２０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １４、アルドステロン−拮抗作用物質としてのｔ特許請
   求の範囲第１項〜第１３項のいずれ力）１項に記載の化
   合物。 １５、一般式（１）： 〔式中−Ａ−Ａ−は基−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−Ｃ１（
   ＝　ＣＨ−を表し、Ｒ１は水素を表し　Ｒ２はα−配置
   の低級アルコキシカルゲニル基を表すか、又はＲ１及び
   Ｒ２は一緒にα−又はβ−自己装のメチレン基を表し、
   −Ｂ−Ｂ−は基 ＋　ＣＨ２−ＣＥ（２−又はα−若しくはβ−自己装の
   基−ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−を表し、Ｘは２イ固の水素原
   子又はオキソ基を表し、Ｙｌ及びＹ２は一緒に酸素架橋
   −〇−を表すか、７又はＹ　はヒドロキシル基を表し、
   Ｙ　はヒドロキシル基、低級アルコキシ基又はＸがＲ２
   である場合、低級アルカノイルオキシ基を表す〕のステ
   ロイド化合物及びＸがオキソ基であυ、Ｙ　がヒドロキ
   シル基である化合物の塩を製造するため、 ａ）一般式（■）： Ｙ２は前記のものを表す〕の化合物を過酸素酸で処理す
   るか、又は ｂ）一般式（Ｉ 〔式中Ａ−ＡＸＢ−Ｂ、Ｒ、Ｒ、Ｙ及びＹは前記のもの
   を表し、２及び２のうち少なくとも一方は水素と共にヒ
   ドロキシル基を表し、他方は同一のものを表すか又はオ
   キソ基を表すか、又は２　として２個の水素原子を表す
   こともできる〕の化合物を酸化剤で処理するか、又はｃ
   ）　Ｙがヒドロキシル基を表し、残シの記号が前記のも
   のを表す化合物を製造するため、一般式％式％）： 〔式中Ａ−Ａ、Ｂ−Ｂ、Ｒ’、Ｒ２、Ｘ及びＹ２は前記
   のものを表し、Ｙｌはヒドロキシル基を表し、Ｗは基−
   ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣミＣ−を表す〕の化合物を水素添
   加して側鎖の多重結合を飽和するか、又は ｄ）　　ｙｌ及びＹ２が一緒に酸素架橋−〇−を表し、
   残りの記号が前記のものを表す一般式（Ｉ）の化合物を
   製造するため、一般式（Ｖ）： 〔式中Ａ−Ａ、Ｂ−Ｂ、Ｒ１、Ｒ２及びＸは前記のもの
   を表し、Ｙ　はヒドロキシル基を表し、Ｙ。 は離脱基を表す〕の化合物を、基Ｙ。を脱離しながら閉
   環させるか、又は ｅ）　　Ｒ’が水素を衣し　Ｒ２が低級アルコキシカル
   バ−ニル基を永し、残シの記号が前記のもの沙す一般式
   （１）の化合物を製造するため、一般式（Ｖｌ）　： 〔式中Ａ−Ａ％　Ｂ−Ｂ％　Ｘ、Ｙ”及びＹ２は前記の
   ものを衣し、Ｒは水素を表し、Ｒｏは遊離カルボキシル
   基を表す〕の化合物又はこのような化合物の反応性誘導
   体若しくは塩をエステルに変えるか、又は ｆ）　　Ｒ及びＲが一緒にメチレン架橋基を表し、残シ
   の記号が前記のものを表す化合物を製造するだめ、一般
   式（ｖｌｌ）　： 〔式中Ａ−Ａ、Ｂ−Ｂ、ＸＸＹ　及びＹは前記のものを
   表す〕の化合物にメチレン基を細動［Ｊさせ、必要に応
   じて、 ｇ）−Ａ−Ａ−が−ＣＨ，−ＣＨ２−を表す一般式（Ｉ
   ）の得られた化合物を脱水素剤で処理して】、２−二重
   結合を導入し、及び／又は ｈ）　ｙ’及びＹ２がそれぞれヒドロキシル基を表す一
   般式（１）の得られた化合物を、水の元素を脱離させる
   ことによって閉環させてＹ　及びＹ　が−緒に酸素架橋
   を表す一般式（Ｉ）の化合物にし、及び／又は ｉ）　　Ｘが２個の水素原子を表す一般式（Ｉ）の得ら
   れた化合物を酸化してＸがオキソ基を表す対応する化合
   物にし、及び／又は ｊ）Ｘが２個の水素原子を表し、Ｙｌ及びＹ２がそれぞ
   れ遊０１＃、ヒドロキシル基を表す一般式（Ｉ）の得ら
   れた化合物中の末端のヒドロキシル基をアシル化し、及
   び／又は ｋ）Ｘがオキソ基を表し、Ｙ　がヒドロキシル基を表し
   、Ｙ　がヒドロキシル基又は低級アルコキシ基を表すか
   又は両者が一緒に酸素架橋−〇−を表す一般式（１）の
   得られた化合物をＸがオキソ基を表し　ｙｌ及びＹ２が
   それぞれヒドロキシル基を表す一般式（１）の対応する
   １７β−ヒドロキシ−２１カルボン酸の塩に変え、及び
   ／又はこのような塩を遊＾■Ｌ酸に変え、及び／又は遊
   離酸若しくけその塩を低級アルキルエステルに変えるこ
   とを特徴とするステロイド化合物の製造方法。 １６、一般式（Ｉ）： 〔式中−Ａ−Ａ−は基−ＣＲ２−Ｃ，Ｒ２−又は−ＣＨ
   ＝ＣＨ−を表し、Ｒ１は水素を表し、Ｒ２はα−配置の
   低級アルコキシカル？ニル基を表ｔが、又はＲ及びＲは
   一緒にα−又はβ−配置のメチ全表し、Ｘは２個の水素
   原子又はオキソ基を表し、Ｙｌ及びＹは一緒に酸素架橋
   −ｏ−６表すが、又ハＹ１ハヒドロキシル基を表し　ｙ
   ２はヒドロキシル基、低級アルコキシ基又はＸがＲ２で
   ある場合、低級アルカノイルオキシ基を表す〕のステロ
   イド化合物及びＸがオキソ基であり、Ｙがヒドロキシル
   基である化合物の塩のうちの１種を有効成分として含む
   医薬組成物。 １７、特許請求の範囲第１項〜第１４項のいずれか１項
   に記載の、成分Ａとして示すアルドステロン−拮抗作用
   化合物の他に、電解質に対して非特異性の利尿成分Ｂ’
   ｆｃ含む特許請求の範囲第１６項記載の医薬組成物。 １８、有効成分を少なくとも１種の薬学的に使、用しう
   る賦形剤と非化学的方法で混合する特許請求の範囲第１
   ６項又は第１７項記載の医薬組成物の製造方法。 １９、特許請求の範囲第１項〜第１４項記載の有効成分
   少々くとも１種の有効１単独で又は１棟以上の賦形剤と
   一緒に、又は特許請求の範囲第１６項による組成物の形
   で投与することを特徴とする温血動物（人を除く）にお
   ける高アルドステロン症の治療方法。 ２０、アルドステロン−拮抗ステロイド成分Ａである特
   許請求の範囲第１項〜第１４項記載の一般式（Ｉ）の化
   合物又はその塩及び電解質の排出に対して非特異性の利
   尿成分（成分Ｂ）を同時に又は−緒に、即ち、特許請求
   の範囲第１７項による対応する医薬組成物の形で投与す
   る特許請求の範囲第１９項記載の治療方法。 ２１、　　実施例によシ得られる一般式（ＩＩ）〜（Ｖ
   ｌｌ）の中間生成物。