JPH04117394A

JPH04117394A - １０位置に置換エチル基を含有する新規のステロイド化合物、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物

Info

Publication number: JPH04117394A
Application number: JP2412670A
Authority: JP
Inventors: Jean-Francois Gourvest; ジャンフランソワ・グールベスト; Dominique Lesuisse; ドミニク・ルスュイス
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1992-04-17
Anticipated expiration: 2014-06-02
Also published as: FR2656309B1; US5081114A; DE69016627T2; EP0434571A3; DE69016627D1; JP2898417B2; EP0434571B1; EP0434571A2; FR2656309A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１］

【産業上の利用分野］この発明は、１０位置に置換エチル基を含有する新規の
ステロイド化合物、それらの製造方法、それらの薬剤と
しての使用及びそれらを含有する製薬組成物に関する。［０００２］【発明が解決しようとする課題】本発明は、１０位置に置換エチル基を含有する新規のス
テロイド化合物、それらの製造方法、それらの薬剤とし
ての使用及びそれらを含有する製薬組成物を提供するこ
とを目的とする。本発明の新規のステロイド化合物は、
特にアロマターゼ特異的活性を示し、エストロゲンの産
生を制限させる特性を持つ。［０００３］

【課題を解決するための手段】

本発明の主題は、次の一般式（Ｉ）：

【化１１】（式中、置換基Ｒは・水素原子、・次の基（ここで、Ｒ１及びＲ２は、同一であっても異なってい
てもよく、それぞれ１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わすか、又はそれらが結合している窒素原子と
一緒になって五員若しくは六員複素環基を形成するかで
あり、後者の場合これらの環は酸素、硫黄及び窒素原子
から選択される第２の複素原子を随意に含有していてよ
い）１〜１２個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキ
ルオキシ基又は・多くとも１２個の炭素原子を有するアリール、アルア
ルキル、アリールオキシ若しくは（アリールアルキル）
オキシ基を表わし、ＲＡは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多く
とも６個の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ
、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ若しくは
ジアルキルアミノ基、カルバモイル基又は多くとも７個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表わし、
Ｘば酸素原子又は次の基

【化１３】１０Ｒ・・（ここで、Ｒ１゜は水素原子又は多くとも１２個の炭素
原子を有するアルキル若しくはアシル基を表わす）を表わし、１（２）位置及び６（７）位置における破線は、それら
を持つ炭素原子の間に第２の結合が存在する可能性を示
し、但し、ＲＡが水素原子ではない場合、Ｒは多くとも１２
個の炭素原子を有するアルキルオキシ、アリールオキシ
又は（アリールアルキル）オキシ基を表わすものとする
）の化合物にある。［０００４］１〜６個の炭素原子を有するアルキル基の中では、メチ
ル、エチル、プロピルイソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルヘキシル基
を挙げることができる。１〜１２個の炭素原子を有するアルキル基の中では、上
記の基に加えて、直鎖状又は分枝鎖状のヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル基を挙げ
ることができる。次の基

【化１４】は、ジアルキルアミノ基であることができ、ここで、持
つ。２個の同一のアルキル基を持つ基が好ましく、まし
い。次の基

【化１５】アルキル基は前記の意味をジメチルアミノ基がより好はまた、ピロリジニル基のような三員複素環、又はピペ
リジニル、モルホリニルピペラジニル基のような六員環
（これは随意に窒素原子上をメチル及びエチルのような
アルキル基で置換されていてよく、ピペラジニル基の場
合にはメチルピペラジニル及びエチルピペラジニル基が
得られる）であることもできる。アルキルオキシ基の中では、上記のアルキル基から誘導
される基を挙げることができる。メトキシ基及び特にエ
トキシ基が好ましい。アリール基の中では、フェニル若しくはナフチルのよう
な炭素環式アリール基又は１個以上の複素原子（好まし
くは酸素、硫黄及び窒素から選択されるもの）を含有す
る五員若しくは六員複素環式アリール基を挙げることが
できる。三員複素環式アリール基の中では、フリル、チ
エニル、ピロリル、チアゾリル、オキサシリル、イミダ
ゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イソオキサシリ
ル基を挙げることができる。六員複素環式アリール基の
中では、ピリジル、ピリミジニルピリダゾニル　ピラジ
ニル基を挙げることができる。縮合環の中では、インド
リル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニル基
を挙げることができる。フェニル基が好ましい。アリールオキシ基は、上記のアリール基から誘導される
。フェノキシ基が好ましい。アルアルキル基の中では、ベンジル及びフェニルエチル
基が好ましい。（アリールアルキル）オキシ基の中では、ベンジルオキ
シ及びフェニルエトキシ基が好ましい。Ｒが表わすものの中では、水素、メチル、エトキシ及び
ジメチルアミノ基が好ましい。［０００５］Ｒ１７が表わすことのあるアシル基の中では、カルボン
酸のアシル基誘導体を挙げることができる。アセチル、
プロピオニル又はベンゾイル基が好ましい。［０００６］ハロゲン原子の中では、塩素、弗素又は臭素原子を挙げ
ることができる。アルキルチオ基の中では、上記のアルキル基に対応する
基を挙げることができる。例えば、メチルチオ又はエチ
ルチオ基を挙げることができる。アルコキシカルボニル基の中では、上記のアルキル基か
ら誘導される基を挙げることができる。メトキシカルボ
ニル及び特にエトキシカルボニル基が好ましい［０００
７］より特定的には、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ’）
：

【化１６】（式中、Ｒ′は水素原子、基−Ｎ（Ｒ′１）２　（ここ
で、Ｒ′１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わす）又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル若し
くはアルキルオキシ基を表わし、Ｘは酸素原子又は次の基

【化１７】 −ＯＨ °Ｈを表わす）の化合物にある。式（Ｉ′）の化合物の中で、本発明の特定的な主題は、
下記の実施例に記載した化合物、特に３，１７−シオキ
ソアンドロスター４．９　（１１）−ジエン−１９−カ
ルボキサアルデヒドにある。［０００８］本発明の主題はまた、前記の一般式（Ｉ）の化合物の製
造方法にもあり、この方法は、次式（ＩＩ）　　：

【化１８】（式中、Ｘは前記の意味を持つ）の化合物にＡ）次式（ＩＩＩ）　　：Ｒ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ８）３（Ｉ■■）（式中、ＲＡは
前記の意味を持ち、Ｒａは多くとも１２個の炭素原子を有するアルキル、ア
リール又はアリールアルキル基を表わす）の化合物を作用させて、式（Ｉ）においてＲが多くとも
１２個の炭素原子を有するアルキルオキシ、アリールオ
キシ又は（アリールアルキル）オキシ基を表わしＲＡが
前記の意味を持ち且つ１（２）位置及び６（７）位置に
おける破線がそれらを持つ炭素原子の間の第２の結合を
表わさない化合物に相当する化合物（Ｉａ）を得るか、Ｂ）次式（ＩＶ）　　：

【化１９】（式中、Ｒ及びＲ２は前記の意味を持ち、Ｒ及びＲｆは
同一であっても異なっていてもよく、するアルキル基を
表わす）の化合物を作用させて、式（Ｉ）においてＲが次の基

【
化２０】１〜４個の炭素原子を有（ここで、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を持つ）であり、
ＲＡが水素原子であり且つ１（２）位置及び６（７）位
置における破線がそれらを持つ炭素原子の間の第２の結
合を表わさない化合物に相肖する化合物（Ｉ　ｂ）を得
るか、或いはＣ）次式（■）：

【化２１】（式中、Ｒは水素原子又は多くとも１２個の炭素原子を
有するアルキル若しくはアリール基を表わし、Ａｌｋ８は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表
わす）の化合物を作用させて、式（Ｉ）においてＲが水
素原子又は多くとも１２個の炭素原子を有するアルキル
若しくは了り−ル基を表わし、ＲＡが水素原子であり且
つ１（２）位置及び６（７）位置における破線がそれら
を持つ炭素原子の間の第２の結合を表わさない化合物に
相当する化合物（Ｉｃ）を得るかのいずれかであり、所望ならば化合物（Ｉ　ａ）　　　（Ｉ　ｂ）又は（Ｉ
ｃ）を次の反応：１（２）位置における二重結合の導入
、６（７）位置における二重結合の導入、・Ｘが酸素原
子である場合に１７位置のケトン官能基の還元及び・Ｘが次の基

【化２２】一〇Ｈである化合物のエーテル化又はエステル化の１種以上に
任意の順で付すことを特徴とする。［０００９］上記の方法の好ましい実施方法において、・式（ＩＩ）
の化合物への式（ＩＩＩ）の化合物の作用は、酸、例え
ば酢酸、プロピオン酸又はｐ−トルエンスルホン酸のよ
うな有機酸の存在下で実施される。この操作は、トルエ
ン又はキシレンのような高沸点溶媒中で実施することが
できる。・式（Ｉ■）の化合物の作用もまた、上記したトルエン
又はキシレンのような高沸点溶媒中で実施される。式（
ＩＶ）においてＲ及びＲ８は好ましくはそれぞれエチル
若しくはメチル基を表わすか、又は−緒になってエチレ
ン基を形成する。・式（Ｖ）の化合物の作用は好ましくは、酢酸水銀の存
在下で高温において実施される。式（ＩＩ）の化合物への式（ＩＩＩ）　　式（ＩＶ）及
び式（Ｖ）の化合物の作用は、通常クライゼン転位と称
されるものを起こす。・「ｊｌ意としての１　（２）位置への二重結合の導入
は、ＤＤＱを用いて好ましくはジオキサンのような溶媒
中で実施される。・随意としての６（７）位置への二重結合の導入は、エ
タノールのような通常の溶媒中で例えばｐ−）ルエンス
ルホン酸又は樟脳スルホン酸の存在下で〇−蟻酸エチル
のような〇−蟻酸エステルを用いて実施され、この反応
に続いて水性アセトン又は水性テトラヒドロフランのよ
うな溶媒中でクロラニルを反応させる。・随意としての１７位置のケトン官能基の還元は、メタ
ノールのような溶媒中で硼水素化ナトリウムのような水
素化物を用いて実施される。・随意としての１７β位置のアルコールのエーテル化は
、初めにカリウムｔ−ブチラード又は水素化カリウムの
ような強塩基を作用させ、次いで式Ｒ１７Ｘ　（ここで
、Ｘは好ましくは塩素若しくは臭素原子又はメシル若し
くはトシル基を表わす）の基Ｒのハロゲン化物又は疑似
ハロゲン化物誘導体を作用させることによって実施され
、この反応は好ましくは極性溶媒中で実施される。・随意としての１７β位置のアルコールのエステル化は
、酸／）フィト、好ましくは酸クロリド及び混合又は対
称酸無水物のようなアシル基の反応性誘導体を用１．）
で実施される。この操作はまた、ジシクロへキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）のような脱水剤を用いることによ
って、導入することが望まれるアシル基に対応するカル
ボン酸を用いて実施することもできる。［００１０］乳癌のほぼ３５％がエストロゲン依存性であるという観
察がエストロゲンの産生を制限させる方法を研究させる
に至った。従来はエストロゲン源（卵巣）又はそれらの生合成的先
駆体であるアンドロゲン源（副腎）を抑制することから
成る外科的方法を使用してυ）た力板より外傷性の少な
い方法を開発することが求められてきた。［ＡＢＵＬ−ＨＡＪＪ　Ｙ、　Ｊ、　Ｏ，ｒｓｔｅｒｏ
ｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ　　１３　（１９８０年）　
　１９３５：ＢＲＯＤＩＥＡ、　Ｍ、　Ｈ，「Ｃａｎｃ
ｅｒＲｅｓ、　Ｊ　、４２　（１９８２年）、３３１２
］これに関して、３−ケトーΔ４−アンドロゲンからフ
ェノール性エストロゲンへの芳香族化の最後の酵素的工
程の特異的抑止が最も有効でしかも不安の最も少ない方
法であると思われる。この転化に関与する酵素は、チト
クロームＰ４５０として知られているモノオキシゲナー
ゼであるアロマターゼ（ＡＲＯＭＡＴＡＳＥ　）　　［
ＢＲＯＤＩＥ　Ａ、　Ｍ、　Ｈ３［Ｊ、　Ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｊ　　２　（１９７９年
）　　４４５］であリ、このものはアンドロゲンからエ
ストロゲンへの芳香族化をもたらすなめに酸素及びＮＡ
ＤＰＨにコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフエ
ートの還元型）を要求する。他の機構を基にして、別の著者［例えば、ＭＡＲＣＯＴ
ＴＥ他、ＩＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｊ　、２１　（１
９８２年）　　２７７３　；　ＦＬＹＮＮ他、「Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍ、　
Ｊ、１０３　（１９８１年）　　７１３］は、アロマタ
ーゼのための自殺抑止剤を提案した。また、アミノグル
セチミドのような競争的抑止剤も転移性乳癌の治療用に
提案された。しかしながら、この物質はアロマターゼに
対して特異的でないことが示された。事実、これは、ア
ンドロゲンからエストロゲンを導く過程以外の酵素的過
程を攻撃する。［００１１］従来技術のものとは対照をなして、本発明の主題である
化合物は、アロマターゼ特異的活性を示す（チトクロー
ムＰ４５０アロマターゼ）。このアロマターゼ抑止特性は、本発明の化合物を下記の
病気に用いるのに好適なものとする。・***、子宮内膜、卵巣及び膵臓の癌、・女性型***、・良性***障害、・子宮内膜症、・卵巣の多嚢胞性疾患、・前立腺過形成、より一般的には過エストロゲン血症の
治療。［００１２］従って、本発明の主題は、薬剤としての前記の一般式（
Ｉ）の化合物にある。より特定的には、本発明の主題は、薬剤としての一般式
（Ｉ′）の化合物にある。全く特定的には、本発明の主題は、薬剤としての３，１
７−シオキソアンドロスター４．９　　（１１）−ジエ
ン−１９−カルボキサアルデヒドにある。薬量は、問題とする病気及び投与経路に応じて変化する
。これは例えば成人に対して経口投与する場合には１Ｈ
につき０．１〜５０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは０．５〜
１０ｍｇ／ｋｇで変化し得る。［００１３］式（Ｉ）の新規の化合物は、該化合物の少なくとも１種
を活性成分として含有する製薬組成物を調製するのに用
いることができる。式（Ｉ）の化合物は、消化器経路、非経口又は局所経路
（例えば皮膚経路）用で用いることができる。これらは
、無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬
、膣座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル、貼薬の
形に処方することができ、これらは通常の方法に従って
調製される。１種以上の活性成分をこれら製薬組成物に通常用いられ
る賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアノ〈夕水性又
は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラ
フィン誘導体グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤又は
乳化剤及び保存剤と共に配合することができる。従って、本発明の主題は、少なくとも１種の式（Ｉ）の
化合物、より特定的には式（Ｉ′）の化合物を活性成分
として含有する製薬組成物にもある。［００１４］式（ＩＩ）の化合物は、例えば米国特許第３２１１７６
４号及び同第３２８２７８５号に記載されている。式（ＩＩＩ）の化合物は当業者に周知であるか、又は当
業者に周知の方法によって製造することができる。特に、下記の文献を挙げることができる。ｒＪ、　Ｇｅｎ、　Ｃｈｅｍ、　ｊ　、６．５７６〜５
８３　（１９３６年）ＪＣｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒ
ａｃｔｓＪ　、３０．５５８３　（１９３６年）［Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓｊ　、土よ、ｐ、５
９０４ａ　（１９４７年）・Ｗｈ、　Ｇｒａｈａｍ、１
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　ｊ、２７．
２２２３　（１９６９年）ＪＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔ
ｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉ
ｅｔｙＪ、６４．１８２５〜１８２７（１９４２年）。一般的に、式（ＩＩＩ）の化合物はＲ−ＣＨ２−Ｃ＝Ｅ
Ｎタイプの化合物から出発して製造することができる。［００１５１

【実施例】

以下の実施例は、本発明を例示するものであり、これを
何ら限定しない。伝よ：３．１７−ジオキソアンドロスタ−４．９　（１
１）−ジエン−１９−カルボン酸エチル１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９−ジエン−３
，１７−シオン（米国特許第３２８２７８５号に記載さ
れた物質）５００ｍｇ、オルト酢酸トリエチル５ｃ、〜
３及びプロピオン酸６．４ｍｇの混合物を１３７℃の温
度にした。４時間加熱した後に、この反応混合物を濃縮乾固させ、
次いで未精製混合物をシリカを用いたクロマトグラフィ
ー（溶離剤は酢酸エチルとヘキサンとの比１：１の混合
物）にかけた。所期の化合物５０３ｍｇが得られた（Ｒ
，値＝０．３３）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨｚ）０、　９４　　（ｓ、　　１８−Ｍｅ）１　、　２３　
（ｔ　、　Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）３　、　９４〜４　、
　２９　（ｒｎ、　Ｃ００ＣＨ２ＣＨ３）５．６１　　
（ｍ、Ｈｌ　１）５．８４　（幅広ｓ、Ｈ１４）。 ■Ｒ（ＣＦＣｌ２）１７３２　　（１７−ケトン）１６６２．１６１２　　（共役ケトン）。［００１６］例又：Ｎ、Ｎ−ジメチル−３，１７−シオキソアンドロ
スター４．９　（１１）ジエン−１９−カルボキサミド１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９−ジエン−３
，１７−ジオ２５００ｍｇ１ジメチルアセタールジメチ
ルアセトアミド３５０ｍｇ及びトルエン３０ｃｍ３の混
合物を２時間還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、未精製生成物をイソプロピル
エーテルから結晶化させた。こうして所期の化合物４９
５ｍｇが得られ、これを酢酸エチルから再結晶すること
によって精製した。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ　）０．８９　　（
ｓ、１８−Ｍｅ）２．７２（ｍ、１９　　ＣＨ２）２．９０及び３　、０６　（ＣＯＮＭｅ２）５．７１　
　（Ｈｌｌ）５．８７　（Ｈ４）。１７３５　ｃｍ　　（１７−ケトン）１６６５ｃｍ　　（共役ケトン）１６４３ｃｍ　　（第３アミド）。微量分析：Ｃ２゜Ｈ２９０３Ｎ＝３５５．４６計算値：
０％７４．３３Ｈ％８．’２２Ｎ％３．９７実測値：　
　　７４．１　　　　８．１　　　　３．７［００１７
］領主：３，１７−シオキソアンドロスター４．９　（１
１）−ジエン−１９−カルボキサアルデヒド１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９−ジエン−３
，１７−シオン４．５ｇ、酢酸水銀１．２５ｇ及びエチ
ルビニルエーテル１８０ｍ３を８０℃に１２時間加熱し
た。この混合物をジクロルメタンと塩化アンモニウムと
の比１：１の混合物中に注入した。水性相をジクロルメ
タンで抽出した。これらの有機抽出物を硫酸マグネシウ
ムによって乾燥させ、濃縮した。未精製生成物６．０６
ｇが得られた。エーテル中で沈殿させることによって所
望のアルデヒド３．７９ｇが得られ、これをエタノール
から再結晶し、五酸化燐の存在下で減圧下で１５０℃に
おいて乾燥させた。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２５０ＭＨｚ）０．８５　　（ｓ、１８−Ｍｅ）５．７０　（Ｈｌ　１）５．８７　（Ｈ４）９．６６　（ｔ、ＣＨ○）。１７３６及び１４０６ｃｍ−１（１７−ケトン）１７２
１及び２７４０ｃｍ−１（ＣＨＯ）１６７１及び１６１
５ｃｍ’（共役ケトン）１６３２ｃｍ　’　（Ｃ＝Ｃ）
。微量分析：　Ｃ２０Ｈ２４０３＝３１２　、　３９計算
値：０％７６．８９Ｈ％７．７４実測値：　　７６．７　　　８．０［００１８］伍↓：１０β−（２−オキソプロピル）−エストラ−４
，９（１１）−ジエン−３−１７−ジオン１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９−ジエン−３
，１７−ジオン３ｇ、酢酸水銀８３４ｍｇ及びメチルイ
ソプロペニルエーテル１２０ｍ３の混合物を８０℃に１
２時間加熱した。この混合物をジクロルメタンと塩化ア
ンモニウムとの混合物中に注入した。水性相をジクロルメタンで抽出した。有機抽出物を一緒
にし、乾燥させ、濃縮した。未精製混合物をシリカを用
いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとヘキサ
ンとの比１：１の混合物）にかけた。所期の化合物３９
０　ｍｇ　（Ｒｒ値＝０．２１）が得られ、これをエー
テルとエタノールとの混合物から再結晶したＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３，２５０ＭＨｚ）０．９１　　（ｓ、１８−Ｍｅ）２、１６　（Ｓ、　ＣＯＣｌ３　）２．７６及び２．８８　（２ｄ、Ｊ＝１５、ＣＨ２Ｃ０
）５．６６　　（ｍ、Ｈｌ　１）５．８３　　（ｓ、Ｈ４）。１７３５ｃｍ−１（１７−ケト）１６６９及び１６１５（３−ケト）。微量分析：Ｃ２□Ｈ２６０３＝３２６．４２計算値：０
％７７．２７Ｈ％８．０３実測値：　　　７１．１０　　　８、Ｏ［００１９］例５：Ｎ、Ｎ−ジメチルー１７β−ヒドロキシアンドロ
スタ−４，９（１１）ジエン−３−オン−１９−カルボ
キサミド１１β、１７β−ジオールアンドロスタ−４，
９−ジエン−３−オン１ｇ、ジメチルアセトアミドのジ
メチルアセタール１．１５８ｇ及びトルエン５００ｍ３
の混合物を３時間還流した。減圧下で濃縮し、シリカを用いたクロマトグラフィー（
溶離剤は酢酸エチルとメタノールとの比９：１の混合物
）にかけた後に、所期の化合物９３０ｍｇが得られた。１６４２ｃｍ’（第３アミド）１６６２．８８０及び８６９ｃｍ’（共役ケトン）。ＳＭ：３５７（Ｍ）。［００２０１倒立：３，１７−シオキソアンドロスター４．９　（１
１）−ジエン−１９−ジカルボン酸エチル１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９−ジエン−３
，１７−シオン３００ｍｇ、オルトマロン酸トリエチル
２０ｍ３及びプロピオン酸１０リツトルを１４０℃に３
時間加熱した。トリエチルアミン数滴を添加し、次いで
減圧下で濃縮乾固させた。残渣をシリカを用いたクロマ
トグラフィー（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンと
の比０：１、次いで３ニアの混合物）にかけた。所期の
化合物３６０ｍｇが得られた。Ｒ０値＝０．５４　（シ
クロヘキサンと酢酸エチルとの比１：１の混合物中）。１７５０ｃｍ　’　（エステル）１７３４ｃｍ−１（１７−ケト）１６６９ｃｍ−１（共役ケトン）１６３６及び１６２０ｃｍ　’　（Ｃ＝Ｃ）。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）０．８７　（ｓ、１８Ｍｅ）１　、　２２　　（ｍ、　Ｃ００Ｅｔ　）４　、　１５
　（ｍ、　Ｃ００Ｅｔ　）４、２６　（ｓ、　ＣＨ（Ｃ
ＯＯＥｔ２））５．７４　　（ｍ、Ｈｌ　１）５．９１　　（ｓ、Ｈ４）。［００２１］（Ｊ！Ｊ７　：　３．　１７−シオキソアンドロスター
４．９　（１１）−ジエン−１９−クロル−１９−カル
ボン酸エチル１１β−ヒドロキシアンドロスタ−４，９−ジエン−３
，１７−ジオン３００ｍｇ、オルトクロル酢酸トリエチ
ル（「Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙＪ、６４．１８
２５〜１８２７　（１９４２年））３ｃｍ３及びプロピ
オン酸１０マイクロリツトルを１４０℃に２時間加熱し
た。減圧下で部分濃縮した後に形成した沈殿をろ過によ
って除去し、ろ液をシリカを用いたクロマトグラフィー
（溶離剤は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比３ニアの
混合物）にがけな。所期の化合物１７７ｍｇが得られた
。１７３９ｃｍ　’　（１７−ケト）１６７２ｃｍ−１（共役ケトン）１６３６及び１６１６ｃｍ’″″１（ｃ＝ｃ）ＮＭＲ（
ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）２種のジアステレオマーの５−１混合物０．９３及び０
．９４　（１８Ｍｅ）１．２４及び１．　２８　（２ｔ、　Ｃ００Ｅ七）４．
５０及び４　、　３０　（ＣＯＯＥｔ　）４．８９及び
４　、　９９　（２ｓ　、　ＣＨ（Ｃ１）ＣＯＯＥｔ　
）５．７８　（ｍＳＨｌ　１）５．９２及び６．０１　（Ｈ４）。［００２２］本八日の　合勿の一理学的石六濃度に依存する抑止率（ＩＣ３ｏ＝酵素活性を５０％減
少させるように必要な抑止剤の濃度の測定）分娩後１時間以内に洗浄し、へそのお静脈を通して生理
学的血清を潅流させ、次いで一４０℃で深冷凍結したヒ
ト胎盤を使用する。１、月台盤ミクロソームの又′旦胎盤を４℃で解凍し、次いで、１００ミリモルの塩化カ
リウム（ＫＣＩ）　　１０ミリモルのジチオトレイット
（ＤＴＴ）　　　１０ミリモルのエチレンジアミン四酢
酸（ＥＤＴＡ）　　４０ミリモルのニコチンアミド及び
２５０ミリモルのショ糖を含有する１０ｍＭ燐酸塩緩衝
液（ｐＨ＝７．０）中でホモジナイズする（１：３）。次いで、ホモジネートを、「９０００ＧＪ上澄液（シト
シル及び内質細網に相当する）が得られるまで、種々の
遠心分離段階に付す。次いで、この上澄液を超遠心分離
段階（１時間３０分、１０５０００Ｇ）に付してミクロ
ソーム沈渣を得た。次いで、このミクロソームを、１００ミリモルのＫＣＩ
、１ミリモルのＥＤＴＡ、１ミリモルのＤＴＴ及びグリ
セリン（１０％）を含有する５０ｒｎＭ燐酸塩緩衝液（
ｐＨ＝７−４）中に再懸濁させる。次いで、このミクロ
ソーム懸濁液を一定分量に分け、各面分を液体窒素の温
度で深冷凍結する。ミクロソーム懸濁液中の蛋白質の濃
度をブラッドフォード（ＢＲＡＤＦＯＲＤ　）法［ＢＲ
ＡＤＦＯＲＤ　Ｍ、　　　［Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ、　ｊ、７２　（１９７６年）、２４８］により決定
する。［００２３］２．５ミリモルのグルコース−６−ホスフェート及び０
．１６［Ｂ際単位のグルコース−６−ホスフェートデヒ
ドロゲナーゼ（Ｇ−６−ＰＤＨ）を含有する９６０ミク
ロリツトルの燐酸塩緩衝液（５０ミリモル、ｐＨ７，２
）に、下記の物質をこの順序で添加する。（１）１０−６Ｍ〜１０−９Ｍの最終濃度を与えるよう
にジメチルスルホキシド（ＤＭＳ○）に溶解させた抑止
剤１０ミクロリツトル。（２）基質１０ミクロリツトル。この基質は、エタノー
ル中に溶解させ且つ既知の同位体希釈度（毎分約２００
．．０００の壊変数）で１β、２β−（３Ｈ）−アンド
ロステンジオンを含有する６０ｎＭのアンドロステンジ
オンである。（３）試、験１回当り２５μｇの蛋白質に等価のミクロ
ソーム懸濁液１０ミクロリツトル。次いで、水に溶解させた還元型ニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）１０ミクロ
リツトルを添加することによって、酵素反応を非常に迅
速τこ開始させる。撹拌した後に、各検体を３７℃で１
０分間インキュベートする。次いでクロロホルム（４ミ
リリツトル）を添加することにより反応を停止させる。試験管を激しく撹拌した後に、これらをデカンテーショ
ンし、４℃で３００Ｏｒｐｍ、即ち６００Ｇの速度で１
０分間遠心分離する。遠心分離した後に、各誌、装管に
ついて１００ミクロリツトルの上澄液を取出し、シンチ
レーション液体の存在下にカウントする。この方法は、リード（ＲＥＥＤ）他（「Ｊ、　Ｂｉｏｌ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ、２５１　　（１９７６年）１６２
５）及びトンプソン（ＴＨＯＭＰＳＯＮ）他（ｒＪ、　
Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ、２４５（１９７４年）、５
３６４）により報告された方法から導いた。で塩析したトリチウムの割合（％）に比例する。本発明の各抑止性化合物の各濃度について得られた抑止
率を対照例（任意１００％。抑止剤の不在下に得られる
）についての百分率として計算する。Ｉ　Ｃｓｏは酵素
活性を５０％だけ低下させるのに必要な抑止剤の濃度に
等しい。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（ I ）：【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、置換基Ｒは・水素原子、・次の基【化２】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１及びＲ＿２は、同一であっても異なっ
ていてもよく、それぞれ１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル基を表わすか、又はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって五員若しくは六員複素環基を形成する
かであり、後者の場合、これらの環は酸素、硫黄及び窒
素原子から選択される第２の複素原子を随意に含有して
いてよい）、・１〜１２個の炭素原子を有するアルキル若しくはアル
キルオキシ基又は・多くとも１２個の炭素原子を有するアリール、アルア
ルキル、アリールオキシ若しくは（アリールアルキル）
オキシ基を表わし、Ｒ＿Ａは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、多
くとも６個の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキ
シ、アルキルチオ、アミノ、モノアルキルアミノ若しく
はジアルキルアミノ基、カルバモイル基又は多くとも７
個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基を表わし
、Ｘは酸素原子又は次の基【化３】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１＿７は水素原子又は多くとも１２個の
炭素原子を有するアルキル若しくはアシル基を表わす）を表わし、１（２）位置及び６（７）位置における破線は、それら
を持つ炭素原子の間に第２の結合が存在する可能性を示
し、但し、Ｒ＿Ａが水素原子ではない場合、Ｒは多くとも１
２個の炭素原子を有するアルキルオキシ、アリールオキ
シ又は（アリールアルキル）オキシ基を表わすものとす
る｝の化合物。
【請求項２】次の一般式（ I ′）：【化４】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ′は水素原子、基−Ｎ（Ｒ′＿１）＿２（こ
こで、Ｒ′＿１は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基を表わす）又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
若しくはアルキルオキシ基を表わし、Ｘは酸素原子又は次の基【化５】 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わす）の化合物。
【請求項３】名称が３，１７−ジオキソアンドロスタ−
４，９（１１）−ジエン−１９−カルボキサアルデヒド
である、請求項２記載の式（ I ′）の化合物。
【請求項４】請求項１記載の一般式（ I ）の化合物の
製造方法であって、次式（II）：【化６】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは請求項１記載の意味を持つ）の化合物にＡ）次式（III）：Ｒ＿Ａ−ＣＨ＿２−Ｃ（ＯＲ＿ａ）＿３（III）（式中
、Ｒ＿Ａは請求項１記載の意味を持ち、Ｒ＿ａは多くと
も１２個の炭素原子を有するアルキル、アリール又はア
リールアルキル基を表わす）の化合物を作用させて、式（ I ）においてＲが多くと
も１２個の炭素原子を有するアルキルオキシ、アリール
オキシ又は（アリールアルキル）オキシ基を表わし、Ｒ
＿Ａが請求項１記載の意味を持ち且つ１（２）位置及び
６（７）位置における破線がそれらを持つ炭素原子の間
の第２の結合を表わさない化合物に相当する化合物（
I ａ）を得るか、Ｂ）次式（IV）：【化７】 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は請求項１記載の意味を持ち
、Ｒ＿ｅ及びＲ＿ｆは同一であっても異なっていてもよ
く、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）の化合物を作用させて、式（ I ）においてＲが次の基
【化８】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記の意味を持つ）であ
り、Ｒ＿Ａが水素原子であり且つ１（２）位置及び６（
７）位置における破線がそれらを持つ炭素原子の間の第
２の結合を表わさない化合物に相当する化合物（ I ｂ
）を得るか、或いはＣ）次式（Ｖ）：【化９】 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＿Ｃは水素原子又は多くとも１２個の炭素原
子を有するアルキル若しくはアリール基を表わし、Ａｌｋ＿ａは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わす）の化合物を作用させて、式（ I ）においてＲ
が水素原子又は多くとも１２個の炭素原子を有するアル
キル若しくはアリール基を表わし、Ｒ＿Ａが水素原子で
あり且つ１（２）位置及び６（７）位置における破線が
それらを持つ炭素原子の間の第２の結合を表わさない化
合物に相当する化合物（ I ｃ）を得るかのいずれかで
あり、所望ならば化合物（ I ａ）、（ I ｂ）又は（ I ｃ）
を次の反応・１（２）位置における二重結合の導入、・６（７）位置における二重結合の導入、・Ｘが酸素原子である場合に１７位置のケトン官能基の
還元及び・Ｘが次の基【化１０】 ▲数式、化学式、表等があります▼ である化合物のエーテル化又はエステル化の１種以上に任意の順で付すことを特徴とする、前記方
法。
【請求項５】請求項１記載の一般式（ I ）の化合物か
ら成る薬剤。
【請求項６】請求項２又は３のいずれかに記載の一般式
（ I ′）の化合物から成る薬剤。
【請求項７】請求項５又は６のいずれかに記載の少なく
とも１種の薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。