JPS6112700A - エポキシステロイド、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、２０−スピロオキサンの基本構造を有する新
規ステロイド化合物、即ち一般式（Ｉ）二以下余白 〔式中Ｒば低級アルカノイル基を表し、−Ａ、Ａ−はエ
チレン基又はシクロプロピレン基を表す〕の７α−アシ
ルチオ−９α、１２α−エポキシ−２０−スピロオキシ
−４−エン−３，２１−ジオン型のラクトンに関する。

本発明は、更に該化合物の製造方法、該化合物を含む医
薬組成物及びその製造方法、並びに温血動物、特にヒト
における該化合物及び組成物の治療的用途に関する。

本発明による化合物は、好ましい生物学的性質を有する
点で優れている。これらは、特に、アルドステロンによ
って起こる過剰のナトリウム保有及びカリウム***を低
減することにより強ノ、なアルドステロン−拮抗作用を
示す。従って、これらの化合物はカリウム節約性利尿剤
として、電解質の不均衡によって起こる病気の治療、例
えば心不全、カリウム不足から起こる不整脈、肺性心、
肝硬変、腹水予防、糖尿病及び高血圧症の治療に重要な
用途を有する。

〔従来技術〕

アルドステロン拮抗作用を有するステロイドとしては、
特に２０−スピロオキザン誘導体〔例えば、フィーザー
（Ｆｉｅｓｅｒ）及びフィーザ一二ステロイヅ（Ｓｔｅ
ｒｏｉｄｓ）　　；　７０８頁（ラインホールド・パブ
リッシング・コーポレンション（ＲｅｉｎｈｏｌｄＰｕ
ｂｌ、　Ｃｏｒｐ、）　、ニューヨーク、１９５９年）
及び英国特許第１，０４１，５３４号明細書参照〕、特
に、治療に一般に使用されたスピロノラクトン（７α−
アセ、チルチオ−２０−スピロオキシ−４−エン−３゜
２１−ジオン〔メルク・インデクス（Ｍｅｒ（ｋｉｎｄ
ｅｘ　）　、第１０版、８６１０　；　１２５４頁；ア
メリカ合衆国ニューシャーシー州う−ウエイのメルク社
（Ｍｅｒｃｋ　ａｎｄ　Ｃｏ、　）　　；　１９８３年
、参照〕が有用である。しかし、この種の従来使用され
た治療剤はすべて、通常の長期治療で、遅かれ早かれ障
害となる性特異性作用を常に有する点で著しい欠点を有
゛する。この場合、公知の抗アルドステロン製剤の抗男
性ホルモン作用に起因する障害は、特に好ましくない。

〔発明の構成および効果〕　。

約５〜５０■７ｋｇの投与量範囲で生物学的に試験した
結果、スピロノラクトンの分子中に９α。

１１α−エポキシ基を導入すると、意外にも基本化合物
のアルドステロン拮抗作用を完全に有し、性ポルモンハ
ランスに対する不所望な副作用を有しない前記一般式（
１）の化合物が得られることが判った。例えば、７α−
アセチルチオ−９α、−１１α−エポキシ−２０−スピ
ロオキシ−４−エン−３，２１−ジオンは、スピロノラ
クトンと同様に強いアルドステロン拮抗作用を有する（
副腎を摘出した雄ラットを用いるカガヮーテストで経口
投与）が、抗男性ホルモン作用は著しく高い投与量でも
、どの試験操作でも認められなかった。

前記一般式（１）中の記号Ｒにおいて、低級アルカノイ
ル基はステロイド化学に常用の、特に直鎖の炭素原子数
１〜４個のアルカン酸、殊に酢酸から誘導される。

記号−Ａ−Ａ−とじてのシクロプロピレン基は好ましく
はβ−配置である、即ち１５β、１６β−メチレン基を
形成する。

化合物又は置換基の定義に関連して使用する用語「低級
」は、特に断らない限り、４個以下の炭素原子を含む化
合物又は置換基に関する。

一般式（１）の好ましい化合物は、例えば７α−アセチ
ルチオ−９α、１１α−エポキシ−２０〜スピロオキシ
−４−エン−３，２１−ジオン及びその１５β、１６β
−メチレン類縁体である。

冒頭に記載した一般式（１）の化合物ｄ、自体公知のＭ
僚友法、例えば、下記のようムこして製造することがで
きる： 以下余白 ａ）一般式（■）： 〔式中−Ａ−Ａ−は前記のものを表す〕の対応する６、
７−不飽和９α、１１α−エポキシ化合物における６、
７−二重結合に一般式（■）＝Ｒ−３Ｈ（Ｉ［［） 〔式中Ｒは前記のものを表す〕の低級アルカンチオ酸を
付加させるが、又は 以７余白 ｂ）一般式（ＩＶ）　　：　　　　　　　　　　０〔式
中Ｒ及び−Ａ−Ａ−は前記のものを表す〕の対応する９
’（１１）−不飽和化合物の９（１１）−二重結合をエ
ポキシド化する。

方法ａ）による付加反応ゆ自体公知の方法で行われる。

例えば、溶剤、特に低級アルカノール、好ましくはメタ
ノール中で該当する一般式（Ｉｔ）の６．７−デヒドロ
化合物を小過剰の一般式（Ｉ［［）のチオカルボン酸（
低級アルカンチオ酸）と、場合により紫外線を照射しな
がら及び／又は酸触媒を使用して（例えば、有機スルホ
ン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸若しくはベンゼン
スルホン酸型の芳香族スルホン酸の存在で）加熱するの
が好ましい。反応は室温又はそれより少し高い温度で進
行するが、約り０℃〜約８０℃の温度が好ましい。従っ
て、低沸点溶剤、例えば特にメタノールの場合には、沸
ｉ温度で反応を実施するのが有利である。反応温度は約
９０〜１００′ｃを越えるべきでない。必要な反応時間
は、数時間に及んでもよいが、最適の結果を得るには最
少時間に保持すべきである。反応を特に、不活性ガス、
例えば窒素又はアルゴン下に実施するのが好ましい。代
表的方法では、冷却、場合により予め水を添加し及び／
又は過剰の溶剤を蒸発させた後、形成した生成物を反応
混合物から直接結晶させる。しかし、生成物を場合によ
り、常“法で、例えばクロマトグラフィーによって単離
又は精製することもできる。

これらの条件下での付加反応によって主として所望の７
α−異性体が生ずる。

前記方法の達成及び、特に好ましい結果は、不安定なエ
ポキシ環が試薬として使用するチオカルボン酸の酸性に
よって作用されることが予測されるので、°全く意外で
ある。

出発原料として使用する９α、１１α−エポキシ−２０
−スピロオキサ−４，６−ジニンー３゜２１−ジオンは
公知（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　　６巻７３２〜７
３５頁（１９６３年）参照〕であり、１５，１（、−位
にメチレン基を有する類似の出発原料は自体公知の類似
方法で得られる。一般式（Ｉ［ｌ）の出発原料も公知で
あるか、又は公知方法で得られる。

本発明による一般式（１）の化合物は、対応する９（１
１）−不飽和化合物、即ち前記の一般式％式％ −４，９（１１）−ジエン−３，２１−ジオン中の９（
１１）−二重結合をエポキシド化することによって方法
ｂ）によっても得ることができる。

９（１１）−二重結合のエポキシド化は、自体公知の方
法で、一般式（ＩＶ）の出発原料を、好ましくはニトリ
ル、例えばトリクロロアセトニトリルの存在で過酸化物
系酸化剤、例えば過酸化水素で処理するか、又は過酸素
酸、好ましくは有機過酸素酸、例えば脂肪族過酸素酸、
例えば特に過ギ酸若しくは過酢酸、又は好ましくは芳香
族過酸素酸で処理することによって行う。芳香族過酸素
酸のうち、過安息香酸若しくは置換過安息香酸、例えば
ｍ−りじ口過安息香酸、ｐ−二（・口過安息香酸又はモ
ノペルオキシフタル酸（過フタル酸）を使゛用するのが
有利である。反応を特ムこ不活性打機溶剤、例えばアル
カン、例えばペンタン、ヘキサン若しくはヘプタン、ハ
ロゲン化低騨アルカン、例えば特に塩化メチレン、クロ
ロホルム若しくはＬ　　２−ジクロロエタン、又は開鎖
若しくは環状エーテル、例えば特にジエチルエーテル、
ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン、又はこれらの
好適な混合物中で実施する。反応温度は、一般に反応試
薬の自然分解がエポキシド化反応より早く進行する温度
を越えるべきではなく、特に室温又は好ましくは゛約−
２０°Ｃ〜室温、特に−１０℃〜＋１０°Ｃで操作する
。

−Ｃ式（ＩＶ）の出発原料は、公知でなければ、自体公
知の類似方法、例えば２０−スピロオキサ−４，６，９
（１１）−トリエン−３，２１−ジオン〔自体公知、Ｊ
、　ｌ’ｔｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　　６環７３２〜７３５
頁（１９６３年ン参照〕への低級アルカンチオ酸の前記
付加と同様にして製造することができ、また、１５．１
６−メチレン化合物の場合には自体公知の方法で得られ
る。

一般式（１）の化合物を含む本発明の医薬製剤は、特に
種々の型のアルドステロン過剰症の治療に使用すること
ができる。これらは、有効量の有効成分を単独で又は医
薬に許容しうる無機又は有機の固体又は液体賦形剤及び
必要に応じて他の薬学的又は治療的に有用な物質と混合
して含み、特に腸管内、例えば経口若しくは直腸内投与
、又は腸管外投与に適当である。

特に断らない限り、以下の説明において使用する「有効
成分」の概念は、初めに定義したような一般式（１）の
化合物を意味するものとする。

本発明は、特に有効に分として一般式（１、）の本発明
の化合物の少なくとも１種を、滅菌及び／又は等張水溶
液の形又は少なくとも１種の固体若しくは半固体賦形剤
との混合物として、含む医薬組成物に関する。

本発明は更に、薬剤、特に、少なくとも１種の本発明の
化合物を単独で又は１種以上の賦形剤、−特に固体の形
の賦形剤と混合して含んでいる投与単位の形の薬剤に関
する。

本発明は、特に、錠剤（トローチ剤、顆粒及び軟質トロ
ーチ剤を含めて）、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、アンプ
ル剤、乾式バイアル剤又は坐剤の形の、前記有効成分を
単独で又は１種以上の賦形剤と混合して含む薬剤に関す
る。

本発明の医薬組成物及び薬剤の特別な形としては、本発
明による一般式（Ｉ）のアルドステロン−拮抗化合物（
この関係で、成分Ａと示す）の他に、更に電解質に対し
て非特異性の利尿成分Ｂを含むものが挙げられる。

電解質の***に関して非特異性である、このような利尿
成分Ｂとしては、組織に対する腎性及び腎性性作用によ
って利尿を向上させる従来の「典型的Ｊ利尿剤又はその
混合物、特番こ尿細管での再吸収に対して抑制作用を有
する物質、例えば塩類利尿剤若しくはエタクリン酸及び
その類縁体が該当する。この種の適当な利尿剤の詳細な
総括は、例えば米国特許第４，２６１，９８５号明細書
に記載されている。電解質−非特異性成分Ｂとして特に
適当なものは、べ、ンゾチアジアジン誘導体、例えばチ
アジド類及びヒドロチアジド類、更にヘンゼンスルホン
酸アミド、フェノキシ酢酸、ベンゾフラン−２−カル７
ン酸及び２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボン
酸である。電解質非特異性成分Ｂは、ただ１種の有効成
分又は数種の有効成分の有利な組合せから成っていてよ
く、この場合有効成分は前記物質群の若干のものであっ
てよい。成分Ｂとしては、下記の従来の利尿剤が特に該
当する：１−オキソー３−（３−スルファミル−４−ク
ロロフェニル）−３−ヒドロキシイソインドリン、６−
クロロ−７−スルファミル−３，４−ジヒドロ−Ｌ　　
２，４−ベンゾチアジアジン１．　１〜ジオキシド、３
−シクロペンチルメチル−６＝クロロ−７−スルファミ
ル−３，４−ジヒドロ−１．２．４−ヘンジチアジアジ
ン１．１−ジオキシド、４−（２−メチレンブチリル）
−２，，１−ジクロロフェノキシ酢酸、４−テノイル−
２，３−ジクロロフェノキシ酢酸、（１−オキソ−２−
メチル−２−フェニル−６，７−ジクロロ−５−インダ
ニル第２°−シ）−酢酸、２−クロロ−４−フルフリル
アミノ−５−カルボキシベンゼンスルホンアミド、２−
フェノキシ−３−ブチル゛アミノー５−カルポキシヘン
ゼンスルホンアミド及び２−フェノキシ−３−（１−（
１−ピロリル）−プロピルツー５−カルボキシベンゼン
スルホンアミド。

この種の本発明による医薬組成物及び医薬において、そ
の都度の平均有効投与量に対する成分Ａ：酸成分の比は
、約４：１〜約１：４、好ましくは約３：２〜約２：３
である。特定の成分の平均有効投与量は公知であるか又
は公知の薬理試験法によって簡単に確認しうる値である
から、前記の範囲内で両成分の適当な割合を各患者にそ
の特定の症状、一般的健康状態、個々の応答性及び年齢
並びにその性別に応じて処方することは当業者には容易
に可能である。

例えば、この種の複合製剤は投与単位当たり、成分Ａと
して一般式（１）の化合物１５〜１５０　ｍｇ、特に２
０〜１００■及び成分Ｂとして２−クロロ−５−［３−
ヒドロキシ−１−オキソ−イソインドール−３−イル〕
−ヘンゼンスルホンアミド若しくは４−（２−メチレン
ブチリル’）　−２：　　３’−ジクロロフェノキシ酢
酸１０〜１００■、特に２５〜５０■、６−クロロ−７
−スルファミル−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベン
ゾチアジアジン１．１−ジオキシド若しくは２−クロロ
−４−フルフリルアミノ−５−カルボキシベンゼンスル
ホンアミド５〜５０■、特に１２〜２５■、２−フェノ
キシ−３−（３−（，１−ピロリル）−プロピルツー５
−カルボキシベンゼンスルホンアミド２〜２０■、特に
５〜１０■、３−シクロペンチルメチル−６−クロロ−
７−スルファミル−３，４−ジヒドロ−１，２，４−ベ
ンゾチアジアジン１，１−ジオキシド若しくは２−フェ
ノキシ−３−ブチルアミノ−５−カルボキシベンゼンス
ルホンアミド０．１〜１．　Ｏｗｚ、特に０．２５〜０
．５■、４−テノイル−２，３−ジクロロフェノキシ酸
ｆｉ１００〜４００　ｍｇ、特に２００■、及びラセミ
体（１−オキソ−２−メチル−２−フェニル−６，７−
ジクロロ−５−インダニルオキシ）−酢酸５〜２５■、
特に１０■、又はその半量のこの酸の左旋性形を含む。

中程度の症廣の場合に浮腫を治療するには、例えば、前
記の好適な投与量の上限の範囲にある重′　　量で有効
成分を含む投与単位を一日１〜３回投与する。本態性高
血圧症の中程度の症例は、例えば有効成分含有量が特％
好ましいとして挙げた量の下限の範囲内にある投与単位
１〜３単位で治療する。

用語「薬剤」は、薬品投与に適当な、均一な組成物の小
分けされた部分を表すために使用する。

用語「投与単位の形の薬剤」は、本明細書においては、
薬品投与に適当であり、それぞれ本発明によるを効成分
の特定量（約０．０５〜約２、好ましくは約０．１〜約
１倍の一日の投与量に相当する）を含む均一な組成物の
小分けされた部分を表すために使用する。

錠剖、糖衣錠、カプセル痢及び丸剤を製造するため医薬
組成物（例えば顆粒）に使用する賦形剤は、例えば下記
のものである： ａ）希釈剤、例えば澱粉、糖類（例えば乳糖、ブドウ糖
及び蔗９０Ｍ）、マンニット、ツル′−ビット及びシリ
カ、 ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース及び他
のセルロース誘導体、アルギン酸及びその塩（例えばア
ルギン酸ナトリウム）、ゼラチン及びポリビニルピロリ
ドン、 Ｃ）湿潤剤、例えばグリセリン、 ｄ）崩壊剤、−例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸
ナトリウム、 ｅ）有効成分の吸収を緩徐にするための遅延剤、例えば
パラフィン、 ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、 ｇ）表面活性剤、例えばセチルアルコール及びグリセリ
ンモノステアレート、 ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、１）流
動調節剤及び滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム及び固体ポリエチレ
ングリコール。

これら及び類似の賦形剤又は助剤を前記の数種の目的に
使用することもできる。

本発明による前記の医薬組成物を含む錠剤、糖衣錠、カ
プセル剤及び火剤に、常用の被膜及び被覆材料を設ける
ことができ、それに必要に応じて色素又は顔料を、例え
ば同定又は識別の目的で添加することができる。この被
膜は、有効成分の放出を遅延することのできる組成を有
していてもよい。この目的で、例えば、ロウ及びセルロ
ース製剤、例えばアセチルセルロースフタレート、又は
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフクレートが適当
である。

この組成物をマイクロカプセルの形で投与することもで
きる。

本発明による医薬組成物は有効成分を好ましくは約０．
１〜約９９．５重量％、特に約１〜約９０重量％含む。

体重７５ｋｇの溢血動物に対する一般式（ｒ）の有効成
分の推奨される一日の投与量は、約３０〜３００■、好
ましくは５０〜１５０■である。しかし、これは種、年
齢及び個々の応答性に応じてこの範囲を著しく越えるか
、又はその範囲・より低くてもよい。

零発“明による前記の医薬組成物、製剤、薬剤及び投与
単位の形の薬剤は、製薬工業において自体公知の常用の
製造方法、例えば、常用の混合、造粒、打錠、糖衣掛け
、溶解及び凍結乾燥法によって製造され、その際必要に
応じて無菌条件下に操作するか、又は中間生成物若しく
は完成生成物を滅菌する。

本発明は、更に、ヒト及び他の溢血動物における種々の
型のアルドステロン過剰症の治療のため一般式Ｎ）の化
合物を使用すること及び少なくとも１種の有効成分の有
効量を単独で又は１種以上の賦形剤と一緒に又は薬剤の
形で投与することを特徴とする治療方法に関する。この
場合、本発明による有効成分は、腸管内、例えば直腸内
若しくは殊に経口投与するか、又は腸管外、例えば特に
静脈内に投与する。本発明による治療方法の特別な実施
は、アルドステロン拮抗性ステロイド−成分ＡＬ−して
本発明による一般式（１）の化合物及び電解質***に関
して非特異性の利尿成分（成分Ｂ）・を別々に同時に又
は混合して、特に対応する医薬組成物又は薬剤の形で投
与することを特徴とする。

次に、実施例に基づいて本発明を詳述するが、本発明は
これに限定されるものではない。温度はメタノール２７
５　ｍｌ及びチオ酢酸１１ｍ１中の９α。

１１α−エポキシ−２０−スピロオキサ−４，６−レニ
ン−３，２１−ジオン６．５ｇの溶液を還流下にアルゴ
ンガス下に３．５時間煮沸し、大気圧で溶剤を蒸発させ
ることによって約１／３に濃縮し、冷却する。混合物か
ら結晶させた反応生成物を吸引ヂ遇し、母液の濃縮によ
って得られる残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー処
理する。ヘキサン／アセトン（３：　１）の混合物で溶
離すると、更に均一な所望の生成物が生じる。得られた
７α−アセチルチオ−９α、１１α−エポキシ−２〇−
スピロオキシ−４−エン−３，，２１−ジオンを塩化メ
チレン／メタノールから結晶させる。融点？２４℃（焼
結）〜２４２℃（分解）。

目的物質を単離する別法を下記のように実施することも
できる。前記の方法で得られる充分に反応した反応混合
物をまだ熱いうちに水１０ｍ１で希釈し、溜液１９０　
ｍｌが得られるまで、アルゴン下に大気圧で濃縮する。

冷却後に晶出する生成物を前記の方法で処理する。

同様の方法でチオ酢酸をチオプロピオン酸又はチオ酪酸
で代え、下記の化合物を得ることができる： ａ）７α−プロピオニルチオ−９α、１１α−エポキシ
−２０−スピロオキシ−４−エン−３゜２１−ジオン（
無定形）又は、 ｂ）７α−ブチリルチオ−９α、１１α−エボキシー２
０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオン（無定
形）。

（＋１１２ 例１ムこ記載したのと同様の方法で、９α、１１代−エ
ポキシ−１５β、１６β−メチレン−２０−スピロオキ
サ−４，６−ジエン−３，２１−ジオンをメタノール中
でチオ酢酸と反応させ、方法ｂ）により更に処理し、融
点２６８℃（焼結）〜２９２℃（分解）の７α−アセチ
ルチオ−９α。

１１α−エポキシ−１５β、１６β−メチレン−２０−
スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオンが得られる
。

出発原料として使用した９α、１１α−エポキシ−１５
β、１６β−メチレン−２０−スピロオキサ−４，６−
ジエン−３，２１−ジオンは、下記の方法で製造するこ
とができる： ａ）ピリジン１５０　ｍｌ及び酢酸無水物１５０ｇ中の
１７α、　　２０　ｉ　２０’、　　２’ｌ−ビスメチ
レンジオキシプレグン−５−エン−３β、１１β−ジオ
ール２０ｇの溶液を１時間加熱還流する。冷却した反応
溶液を氷片３０００　ｇ上へ、攪拌しながら注ぎ、氷が
解けるまで、更に攪拌する。沈澱を吸引デ過し、空気で
乾燥する。粗製３β、１１β−ジアセトキシ−１７α、
２０；２０，２１−ビスーメチレンジオキシプレグン−
５−エンを精製することなく更に処理する。

ｂ）空気乾燥した３、１１−ジアセテート２０．３ｇを
氷水で外部冷却しながら攪拌下に少しずつ、イソプロピ
ルアルコール１００１、尿素４８ｇ及び水９．６ｍｌか
らなる溶液中にガス状弗化水素１４１ｇを約Ｏ℃で導入
することによって予め調製した溶液７１ｍ１に添加する
。

反応混合物を氷水で冷却しながら１時間攪拌し、水１０
１０ｌ５中の亜硫酸ナトリウム１４２ｇの水***液中に
注意深く注ぎ、２０分攪拌する。混合物を酢酸エチルで
抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液、水冷希塩酸、水冷希
水酸化すＩ−ＩＪウム溶液及び再び希塩化ナトリウム溶
液で順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空下に蒸発濃
縮する。残渣を１００倍重量のシリカゲルでクロマトグ
ラフィー処理する。

塩化メチレン−アセトン（９５：５）の混合物で溶離す
ることによって均一なフラクションが得られ、これを一
度、溶解させ、塩化メチレン／メタノール／エーテルか
ら再結晶した後、融点２３１〜２３３℃の３β、１１β
−ジアセトキシ＝１７α。

２１−ジヒドロキシブレダン−５−エン−２０−オンを
得る。

Ｃ）ジオキサン２０７　ｍｌ中の直前に挙げた化合物１
３．８　ｇの溶液に微細存粉末状二酸化マンガン６９ｇ
を加え、還流下に３時間煮沸する。室温に冷却した後゛
、固体分を吸引　過により除去し、クロロボルムで充分
洗浄する。　液を蒸発濃縮し、塩化メチレンに溶かし、
１０倍重量の中性酸化アルミニウムで　遇する。溶剤を
蒸発させると、結晶３β、１１β−ジアセトキシアンド
ロスト−５−エン−１７−オンが得られ、この物質は、
塩化メチレン／石油エーテルから１回、再結晶させると
、１７７〜１７９°Ｃで融解する。

ｄ）ヘンゼン４５０　ｍｌ及びエチレングリコール７．
５ｍＩ中の３β、１１β−ジアセトキシ−アンドロスト
−５−エン−１７−オン７．５ｇ及びｐ−）ルエンスル
ホン酸１５０■の混合物を水分離器を付けて還流下に１
６時間煮沸する。冷却後、溶液を酢酸エチルで希釈し、
直ちに水冷飽和塩化ナトリウム溶液２２５　ｍｌで洗浄
する。有機相を乾燥した後、水流ポンプの真空下に蒸発
濃縮し、油性３．β、１１β−ジアセトキシーＩ７，１
７−ニチレンジオキシアンドロストー５−エンを次の工
程に精製することなく使用する。

ｅ）テトラヒドロフラン９５ｍ１中のリチウムアル。

′ミニラムヒドリド２．３５ｇの攪拌懸濁液に、５〜１
０℃の内温でテトラヒドロフラン１４（ｌ　ｍｌ中の３
β、１１β−ジアセトキシ−１７，１７−ニチレンジオ
キシアンドロストー５−エン４．７ｇのン容液を滴加し
、テトラヒドロフラン９ｍｌで洗浄し、混合物を還流下
に１２時間煮沸する。反応混合物を最高５℃の内温で、
テトラヒドロフラン９ｍｌと酢酸エチル１４ｍ１との混
合物及び引き続きテトラヒドロフラン９ｍｌと水１４ｍ
１との混合物を注意深く滴加することによって分解し、
無水硫酸ナトリラム７０ｇを添加した後、混合物を冷却
することなく更に３０分攪拌する。固体を珪藻上上で吸
引濾過（テトラヒドロフランで洗浄）することによって
除去し、ラア液を水流ポンプの真空下に濃縮する。無定
形残渣を５０倍重量のシリカゲルでクロマトグラフィー
処理する。塩化メチレン／アセトン（９３ニア）の混合
物で溶離し、溶剤を蒸発させることによって、均一な１
．７．１７−ニチレンジオキシアンドロストー５−エン
−３β、１１β−ジオールが得られ、これは塩化メチレ
ン／エーテルから一回、溶解及び再結晶した後、１２３
〜１２５°Ｃで融解する。

ｆ）テトラヒドロフラン１０２　ｍｌ中の１７．１７−
ニチレンジオキシーアンドロストー５−エン−３β、１
１β−ジオール１６．８ｇの溶液にピリ゛ジンヒドロプ
ロミドペルプロミド３６．３ｇを加え、全体を室温で１
ｇ時間攪拌する。混合物に沃化ナトリウム２６．９ｇを
加え、更に３０分攪拌する。水５０．４ｍｌ中のチオｇ
Ｍナトリウム３６．３ｇの溶液及びピリジン１００　ｍ
ｌを順次混合物に加え、室温で更に２時間攪拌する。反
応混合物を水１００　ｍｌで希釈し、水流ポンプの真空
下に約４５℃で濃縮する。残渣を酢酸エチルに取り、飽
和塩化ナトリウム溶液、水冷希塩酸、水冷希水酸化す）
　ＩＪウム溶液及び再び飽和塩化ナトリウム溶液で順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。水流ポンプの真
空中で溶剤を溜去することによって、粗製１６α−ブロ
モ−１７，１７−ニチレンジオキシアンドロストー５−
エン−３β、１１β−ジオールの無定形残渣が生じる。

得られた粗製生成物 （１３ｇ）をジメチルスルホキシド１４３ｍ１に熔かし
、４５°Ｃで３０分経過するうちに攪拌しながらジメチ
ルスルホキシド、３ｍｌ中のカリウムｔｅｒ　ｔ　−ブ
トキシド７ｇの混合物を加え、５０℃セ浴温）で２０時
間撹拌する。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニ
ウム溶液約１３００ｍｌで希釈し、酢酸エチルに取る。

有機相を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で３回洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥する。水流ポンプの真空下に溶剤
を溜去すると、更に処理するのに適切な純度の無定形１
７．１７−ニチレンジオキシアンドロスター５．１５−
ジエン−３β、１１β−ジオールが得られる。

ｇ）アセトン４０ｍ１中の１７．１７−ニチレンジオギ
シアンドロスター５．１５−ジエン−３β。

１１β−ジオール８００■の溶液に水１０ｍ１中のｐ−
トルエンスルボン酸１００■の溶液４ｍｌを加え、全体
を室温で６時間攪拌する。水４０ｎｒ＋で希釈した後、
アセトンを水流ポンプの真空下に溜去し、油性残渣をク
ロロホルムに取り、水冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄する。有機溶剤を蒸発させる゛と、無定形３β、１
１β−ジヒドロキシ−アンドロスタ−５，］］５−ジエ
ンー１７−オが得られ、これは更に精製することなく、
次の工程に使用することができる。

ｈ）ジメチルスルホキシド（６４ｍｌ）に窒素雰囲気下
に５５〜６０％ノに素化ナトリウム（鉱油懸濁液として
）　１．５２ｇ及びトリメチルスルホキソニウムヨーシ
ト７．５７ｇを加え、全体をまず室温で３０分、次いで
、３４〜４０℃の外部温度で更に３０分攪拌する６混合
物を室温に冷却し、３β、１１β−ジヒドロキシアンド
ロスタ−５，１５−ジエン−１７−オン８ｇを添加し、
ジメチルスルホキシド２６ｍ１で洗浄する。反応混合物
を室温で３時間攪拌し、水冷飽和塩化ナトリウム溶液１
β上に注ぎ、少量のメチルアルコール及び水で洗浄し、
希塩酸で酸性にし、３０分攪拌する。析出する油を酢酸
エチルに取り、有機相を飽和塩化す）　ＩＪウム溶液、
水冷希水酸化ナトリウム溶液及び再び飽和塩化す・トリ
ウム溶液で順次洗浄する。乾燥後、溶剤を水流ポンプの
真空下に蒸発させ、生ずる無定形３β。

１１β−ジヒドロキシ−１５β、１６β−メチレンアン
ドロスト−５−エン−１７−オンを精製することなく引
き籟きアセチル化する。

ｉ）ピリジン３９．５ｍｌ及び酢酸無水物３９．５ｍｌ
中の３β、１１β−ジヒドロキシ−１５β、１６β−メ
チレンアンドロスト−５−エン−１７−オン７．９ｇの
溶液を室温で５時間放置し、氷水８００　ｍｌで希釈し
、１時間放置した後、酢酸エチルで抽出する。有機相を
順次、飽和塩化ナトリ”ラム溶液、氷冷希塩酸、−氷冷
希水酸化ナトリウム溶液及び再び飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空下に濃縮する。

粗製生成物を３０倍重量のシリカゲルでクロマトグラフ
ィー処理し、塩化メチレン／アセトン（９８：　２＞の
混合物でン容離すると、３β−アセトキシ−１１β−ヒ
ドロキシ−１５β、１６β−メチレンアンドロスト−５
−エン−１７−オンが得られ、これは塩化メチレン／エ
ーテル／石油エーテルから一回、溶解及び再結晶させた
後、２０９〜２１１℃で融解する。

ｊ）ジメチルボルムアミド１０．５ｍｌ及びγ−コリジ
ン３．５ｍｌ中の３β−アセトキシ−１１β−ヒドロキ
シ−１５β、１６β−メチレン−アンドロスト−５−エ
ン−１フーオン１．７５ｇの溶液にメタンスルホン酸ク
ロリド中の５重量％二酸化硫黄の溶液２．６ｍｌを加え
、全体を２０分攪拌し、その際内温を約４５℃に上昇さ
せる。混合物を生じた沈澱と一緒に、氷水１７．５ｍｌ
上に攪拌しながら注ぎ、更に１０分攪拌を続ける。析出
する油を酢酸エチルに取り、飽和塩化ナトリウム溶液、
水冷希塩酸、水冷希水酸化す）　ＩＪウム溶液及び再び
飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄する。溶剤を蒸発さ
せた後、薄層クロマトグラフィーで均一な３β−アセト
キシ−１５β、１６β−メチレンアンドロスタ−５，９
（１１）−ジエン−１７−オンが生じ、これを精製する
ことなく更に処理する。

ｋ）テトラヒドロフラン１２７゜５耐中の３β−アセト
キシ−１５β、１６β−メチレンアンドロスタ−５，９
（１１）−ジエン−１７−オン５．２ｇの溶液に氷水で
冷却しながらリチウム線（長さ約５ｆｉの小片＞１．７
８ｇを加え、テトラヒドロフラン１２．７５　ｍｌ中の
β−クロロプロピオンアルデヒドの環状エチレンアセタ
ール〔２−（３−クロロプロピル）’１．３−ジオキソ
ラン）　１２．７５　ｍｌの溶液を１０分かけて滴加し
、次いで全体を氷で冷却しながら１時間、室温で１６時
間攪拌する。反応混合物に酢酸エチル３３０　ｍｌを加
え、４５分攪拌し、更に酢酸エチルで希釈し、飽和塩化
ナトリウム溶液、水冷希塩酸、水冷希水酸化ナトリウム
溶液及び再び飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、乾
燥し、水流ポンプの真空下に濃縮する。油性の粗製生成
物をトルエン／酢酸エチル（９０：１０）の混合物に溶
かし、１０倍の重量のシリカゲルでア過する。プ液から
溶剤を蒸発した後、無定形の物質４．８４ｇが生ずる。

これをクロロホルム３６３　ｍｌに溶かｋ、酸性酸化ア
ルミニウム （活性段階１）２４２ｇを加え、還流温度で２ｇ時間攪
拌し、更に、クロロホルム３６３　ｍｌで希釈シ、更に
５分攪拌し、冷却する。混合物を珪藻土上で吸引ザ過し
、フィルターケーキをクロロホルムで洗浄し、ｆ液を水
流ポンプの真空下に濃縮する。

得られた粗製２１−カルボアルデヒド（４ｇ）を塩化メ
チレン２０ｍ１及びアセトン８０…１に溶かし、５℃で
５分の間に８Ｎクロム（Ｖｌ）−硫酸溶液８ｍｌを加え
、氷で冷却しながら４５分攪拌する。混合物を氷で冷却
した水８０ｍ１で希釈し、冷却せずに１０分攪拌し、塩
化メチレンで抽出する。有機相を水冷飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥する。水流ポンプの真空下に溶
剤を溜去することによって、結晶性の粗製生成物が得ら
れ、これを塩化）、チレン中の溶液として５倍重量の中
性酸化ナルミニラムでプ過する。主フラクションから溶
剤を溜去することによって得られる結晶を、塩化メチレ
ン／エーテルから一回、溶解及び再結晶した後、融点２
４１〜２４３℃の３β−アセトキシ−Ｉ５β、１６β−
メチレン−２０−スピロオキサ−５，９（１１）−ジエ
ン−２１−オンが生ずる。

■）クロロホルム２６．６ｍｌ及びメチルアルコール１
９０　ｍｌ中の３β−アセトキシ−１５β、１６′β−
メチレン−２０−スピロオキサ−５，９（１１）−ジエ
ン−２１・−オン１．９ｇの懸濁液にＩＮ水酸化ナトリ
ウム溶液１９ＮＩを添加する。混合物を室温で１時間攪
拌し、水１９０　ｍｌで希釈し、クロロホルム及びクロ
ロホルムとメタノールの（９０：１０）混合物でそれぞ
れ１回ずつ抽出する。合した有機相を乾燥後、水流ポン
プの真空下に濃縮し、結晶性の粗製生成物を塩化メチレ
ン／エーテル／石油エーテルから１回再結晶させる。得
られた３β−ヒドロキシ−１５β、１６β−メチレン−
２０−スピロオキサ−５，９（１１）−ジエン−２１−
オンは２４４〜２４６℃で融解する。

ｍ）トルエン２０ｍ１及びシクロヘキサノン３ｍｌ中の
３β−ヒドロキシ−１５β、１６β−メチレン−２０−
スピロオキサ−５，９（１１）−ジエン−２１−オン４
００■の懸濁液から常圧で溶剤４’ｍ　１を溜去する。

約８０℃の内温に冷却し、アルミニウムイソプロポキシ
ド４８０■を加え、全体を還流下に２時間撹拌する。溶
液を室温に冷却し、トルエン０．８ｍｌ中の酢酸０．４
ｍｌの溶液を加え、毎回５ｍｌの水を用いて４゛回、全
体を水流ポンプの真空下に蒸発乾個する。油性残渣をク
ロロホルムに取り、水冷希塩酸、水、氷冷水酸化ナトリ
ウム溶液及び再び水で順次洗浄し、有機相を乾燥し、水
流ポンプの真空下に蒸発させる。無定形の粗製生成物を
５０倍重量のシリカゲルに施し、塩化メチレン／アセト
ン（９８：　２）の混合物でクロマトグラフィー処理す
る。塩化メチレン／エーテル／石油エーテルから一回、
溶解及び再結晶した後、生ずる１５β、１６β−メチレ
ン−２０−スピロオキサ−４−，９（１１）−ジエン−
３，２１−ジオンは、１７２〜１７４℃で融解する。

方法Ａ： Ａｎ）ジオキサン１６．３５ｍ１及びオルトギ酸トリメ
チルエステル６．５４ｍ１中の１５β、１６β−メチレ
ン−２０−スピロオキサ−４，９（１１）−ジエン−３
，２１−ジオン３．２７ｇの溶液をジオキサン１０ｍ１
及びエチルアルコール２１中のｐ−１−ルエンスルホン
酸９００　ｍｇの溶液０．６５４　ｍｌと混合し、全体
を室温で４時間攪拌し、水冷０．２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液４３０　ｍｌ中に攪拌しながら注ぎ、１５分激しく
攪拌する。沈澱物を吸引〃過し、水で洗浄し、吸引　過
器上で乾燥する。得られた粗製３−エトキシ−１５β、
１６β−メチレン−２０−スピロオキサ−３，５，９（
１１）−トリエン−２１−オンをアセトン１０５　ｍｌ
に溶かし、水８．８４ｍ１中の酢酸ナトリウム（３水和
物）１．１３ｇの溶液及び−５℃に冷却しなからＮ−ブ
ロモアセトアミド１．５５ｇ及び酢酸１．１３ｍ１で順
次処理する。混合物を約−３℃の内温で３０分、その後
、冷却せずに更に１５分攪拌し、水１７．７＋＋１中の
沃化カリウム０．８８ｇの溶液及び水１７．７ｍｌ中の
チオ硫酸ナトリウム５．５８ｇの溶液を順次加え、混合
物を更に５分攪拌し、次いで水８Ｂｍｌで希釈する。混
合物をクロロホルムで抽出し、有機相を水冷飽和炭酸水
素ナトリーウム溶液で洗浄する。有機相を乾燥し、濃縮
することによって得られる無定形の残渣をジメチルポル
ムアミド７８ｍ１に溶かし、炭酸リチウム３．８９ｇ及
び臭化リチウム３．８９　ｇを加え、全体を１００℃で
３時間攪拌する。混合物を冷却し、攪拌しながら氷水７
５０　ｍｌ上に注ぎ、沈澱を吸引ザ退し、水で洗浄する
。フィルターケーキをクロロホルムに溶解し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、水流ポンプの真空下に蒸発乾個する。

生ずる残渣を塩化メチレンに溶かし、中性酸化アルミニ
ウム（活性■）のカラムに通してｒ過し、同じ溶剤で溶
離する。溶離液を濃縮し、エーテルを添加すると、所望
の１５β。

１６β−メチレン−２０−スピロオキサ−４，６゜９（
１１）−トリエン−３，２１−ジオンが無定形で沈澱す
る。生成物は薄層クロマトグラフィーにより均一であり
、更に処理するのに適当である。

ＡＯ）９０％ｍ−クロロ過安息香酸７５■を塩化メチレ
ン２ｍｌ中の１５β、１６β−メチレン−２０−スピロ
オキサ−４，６，９（１１）　−）ジエン−３，２１−
ジオン１００■の溶液に添加し、全体を約４”ｃで１８
時間、次に室温で３時間放置する。塩化メチレンで希釈
した後、混合物を１０％沃化カリウム溶液、１０％チオ
硫酸ナトリウム溶液、水冷飽和重炭酸ナトリウム溶液及
び水で順次洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空下に蒸発
濃縮する。無定形の粗製生成物をシリカゲルのカラムで
クロマトグラフィー処理する。ヘキサン／酢酸エチル（
３：　２）の混合物で溶離すると、融点２５８℃（焼結
）〜２７６℃（分解）の所望の９α。

１１α−エポキシ−１５β、１６β−メチレン−２０−
スピロオキサ−４，６−ジエン−３，２１−ジオンが得
られる。

１床旦 Ｂｎ）ｍ−クロロ過安息香酸４００■を塩化メチレン８
ｍｌ中の１５β、１６β−メチレン−２０−スピロオキ
サ−４，９（１１）−ジエン−３，２１−ジオン４１５
■の溶液に添加し、全体を室温で８０分撹拌する。反応
混合物を操作工程Ａｏ）と同様にして処理し、粗製生成
物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィー処理する
。ヘキサン／酢酸エチル（１：１、ｖ　／　ｖ　）で溶
離すると、クロマトグラフィーにより均一な９α、１１
α−エポキシ−１５β、１６・β−メチレン−２０−ス
ピロオキサ−４−ジエン−３，２１−ジオンが生じ、こ
れは塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから結晶さ
せた後、２６４〜２６６℃で融解する。

Ｂｏ）２．３−ジクロロ−５，６−ジシアツベンゾキノ
ン２３０■を塩化メチレン０．２ｍｌ中の最後に挙げた
化合物３１０■の溶液及びジオキサン中の乾燥塩化水素
ガスの０．２Ｎ溶液２．１ｍｌに添加し、全体を室温で
４５分攪拌する。反応混合物を中性酸化アルミニウムに
より濾過し、吸着剤を塩化メチレンで洗浄する。溶剤を
溜去した後、所望の９α。

１１α−エポキシ−１５β、１６β−メチレン−２０−
スピロオキサ−４，６−レニン−３，２１−ジオンが得
られ、これは方法人の生成物と同一であり、溶解し、塩
化メチレン／ジイソプロピルエーテルから再結晶させた
後、２５４℃（焼結）〜２７５℃（分解）で融解する。

開ｌ ジクロロメタン１０ｍｊ中の７α−アセチルチオ−２０
−スピロオキサ−４，９（１１）−ジエン−３，２１−
ジオン４１４■及、びｍ−クロロ過安息香酸３２０■の
溶液を５℃で１６時間放置する。ジクロロメタン／エー
テル（’１：３）の混合物で希釈した後、反応溶液を水
、希沃化カリウム水溶液、希チオ硫酸ナトリウム水溶液
及び再び水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル（６０ｇ＞でクロ
マトグラフィー処理する。ヘキサン／酢酸エチル（２：
１）を用いて、未反応の出発原料を含む初潮に続いて流
出するフラクションは、常用の後処理（例１参照）の後
、所望の７α−アセチルチオ−９α。

１１α−エポキシ−２０−スピロオキシ−４−エン−３
，２１−ジオン（例１の生成物と同一）を生じる。

貫土 約５０■の有効成分、例えば７α−アセチルチオ−９α
、１１α−エポキシ−２０−スピロオキシ−４−エン−
３，２１−ジオンを含む錠剤を、下記のようにして製造
する： 昶ｙ穣しり１支ゑ韮迩し− 極めて微細に粉砕した有効成分　　５０．０ｇ粉末状砂
糖（蔗糖）　　　　　　　　　７９．０ｇアラビアゴム
　　　　　　　　　　　４．７５　ｇソルビット　　　
　　　　　　　　　　３．７５８タルク　　　　　　　
　　　　　　　　２．５ｇステアリン酸マグネシウム　
　　　　４．９ｇ鉱油　　　　　　　　　　　　　　　
０．１ｇ力ルポキシメチルセルロ・−ス（Ｎａ夷）　５
．０−工１、、；０．０ｇ 袈盈上 有効成分を粉末状砂糖及びアラビアゴムと混合し、篩過
し、約３５％のソルビット水溶液を用いて造粒する。顆
粒を篩に通し、乾燥し、再び篩過し、残りの助剤（タル
ク、ステアリン酸マグネシウＪい鉱油及びカルボギシメ
チルセルロースのナトリウム塩）と均密に混合する。混
合物を常法で圧縮して１５０■の錠剤を形成する。

班） 約５０■の有効成分（例えば例２からの７α−アセチル
チオ−９α、１１α−エポキシ−１５β。

１６β−メチレン−２０−スピロオキシ−４−エン−３
，２１−ジオンを含む糖衣錠は、下記のようにして製造
する： 蓋羞ｔ」ｌ膿但え上 超微粉有効成分　　　　　　　　　　５０．０■トウモ
ロコシ澱粉　　　　　　　　　９０．０■燐酸三カルシ
ウム　　　　　　　　１０　’０．０■ポリクニルピロ
リドンに２５　　　　１５．０■ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　２．０■カルボキシメチルセルロース
ナトリウム３３、　Ｏｔｗｔ ２９０、　Ｏ■ 糖衣錠！−５０，０００個の製゛１ 超微粉有効成分２．５　ｋｇ、トウモロコシ澱粉４．５
瞳゛及び燐酸三カルシウム５　ｋｇを含む混合物を蒸留
水５　ｋｇ中のＯ，’　７５　ｋｇのポリビニルピロリ
ドンに２５の溶液を用いて流動床法で造粒する。４５−
’Ｃで乾燥し、メッシュ幅１龍の篩を通して圧縮した顆
粒にステアリン酸マグネシウム０．１　ｋｇ及びナトリ
ウムカルホキシラチル澱粉１．６５ｋｇを加え、混合物
を圧縮して２９０■の中高の錠剤を形成する。

糖衣錠６．６　ｋｇの製造 直径４５ｃｍのコーチング容器中で、糖衣錠核６ｋｇを
、予め１．５％ポリビニルピロリドンに２５及び１％ポ
リエチレングリコール６０００を溶解させ、２０％タル
クを懸濁した糖シロップ（糖２重量部及び蒸留水１重量
部）で３６０■の重量になるまで、少しずつ被覆し、そ
の際、途中で約６０℃の温風で乾燥を行う。糖シロップ
（＄１！２部及び水１部）を４００■の最終重量になる
まで少しずつ施す。最後に、糖衣錠にトリクロロエチレ
ン中の２％カルナウバロウの溶液で光沢のあるコーチン
グを施す。

開立 ５０■の有効成分（例４又は５参照）を含む軟質ゼラチ
ンカプセルは、下記のようにして得られる： 軟質ゼラチンカプセルの組成： 超微粉有効成分　　　　　　　　　　５０．０■大豆レ
シチン　　　　　　　　　　　　１．５■ミツロウ　　
　　　　　　　　　　　　　２，５曙植物油　　　　　
　　　　　　　　１１０．０■部分的に水素添加した植
物油　　　　５４．０■２１８．０ｍｇ ゼーチンカプセル１００，０００　　のＵ出超微粉有効
成分５．０　ｋｇを、大豆レシチン０，１５蹟、ミツロ
ウ０．２５　ｋｇ、部分的に水素添加した植物油５．４
　ｋｇ及び植物油１１ｋｇを融解して調製した混合物中
に懸濁し、パンチング操作後、ゼラチンカプセル中に導
入する。ゼラチンコーチングは約７１％のゼラチン、約
２８％のグリセリン（８５％）及び約１％の二酸化チタ
ン及び０．３％のｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエス
テルから成る。

カプセルの寸法は４ミニム（楕円形）である。

鼾 １００■の有効成分（例４又は５参照）を含むフィルム
被覆糖衣錠を、下記のようにして製造する：フィルム波
４Ｆ衣多“支の組　： 超微粉有効成分　　　　　　　　　１００．０■ポリエ
チレングリコール６０００　　５２．、Ｏ■ココロイド
シリカ　　　　　　　　　　５．０■ステアリン酸　　
　　　　　　　　　　３．　Ｏｒｖ：１６０．０■ 核１０，０００個の製造 超微粉有効成分１．０　ｋｇをポリエチレングリコール
０．５２ｋｇ　（コロイド状シリカ〔比表面積２００　
ｎ（／ｇ３０．０５ｋｇを添加して製造）を含む融液と
混合し、冷却後、メソシュ幅１ｆｌの篩を通して圧縮す
る。

予め篩過した粉末状ステアリン酸０．０３ｋｇを顆粒中
に混入し、混合物を圧縮し、１６０■の僅かに中高の錠
剤を形成する。

′　　フィルム　イ　　　ｔ−３０，ＯＯＯのビ告３５
°Ｃの温風が供給される直径４５印のコーチング容器中
で、核４．８　ｋｇに、２％のタルクが懸濁されている
蒸留水中のヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液
（粘度６ｃＰ、２％水溶液）を連続的に、各校が５■の
ランカーで被覆されるまでスプレーする。

肛 約５０■の成分Ａ及び約２５■の成分Ｂを含む錠剤を下
記のようにして製造する： Ｒ剋鬼■底上 超微粉成分Ａ’　　　　　　　　　　　５０．０■超微
粉成分Ｂ　　　　　　　　　　　　２５．　Ｏ■トウモ
ロコシ澱粉　　　　　　　　　５０．０■コロイド状シ
リカ　　　　　　　　　　５．０■ゼラチン　　　　　
　　　　　　　　　５．０■徹品性セルロース　　　　
　　　　　７５．０■ナトリウムカルボキシメチル澱粉
　　２０．０■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　
１．５■２、３１．５■ 錠１１００．０００個の製造 超微粉成分Ａ　５　ｋｇ、超微粉成分Ｂ　２．５　ｋｇ
及びトウモロコシ澱粉５．０　ｋｇをコロイド状シリカ
０．５　ｋｇと混合し、混合物を蒸留水（３０℃＞　５
．０　ｋ＋ｒ中のゼラチン０．−５ｋｇの溶液で処理し
て湿った塊を形成する。この塊をメソシュ幅３ｕの篩に
通し、４５°Ｃで乾燥する（流動床乾燥器）。乾燥顆粒
をメソシュ幅Ｑ、　８ｕ＋の篩に通して圧縮し、予め篩
過した微品性セルロース７、５　ｋｇ及びナトリウムカ
ルボキシメチル澱粉２．　Ｏｋｇ及びステアリン酸マグ
ネシウム０．１５ｋｇの混合物と混合し、圧縮して２３
１．５■の錠剤を形成する。

成分Ａとしては、例えば７α−アセチルチオ−９α、１
１α〜エポキシ−２０−スピロオキサ−４−エン−３，
２１−ジオン、成分Ｂとしては、６−クロロ−７−スル
ファミル−３，４−ジヒドロ７１．２．４−ヘンジチア
ジアジン１，１−ジオキシドを使用する。

同様の方法で、成分Ｂとして相応する量の下記の有効成
分を使用することもできる； ２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−１−オキソイソイ
ンドール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド若しく
は４〜（２−メチレンブチリル）−２，３−ジクロロ−
フェノキシ酢酸（それぞれ５０■）、６−クロロ−７−
スルファミル−３゜４−ジヒドロ−１，２，４−ベンゾ
チアジアジン１．１−ジオキシド（２５■）、２−フェ
ノキシ−３−ブチルアミノ−５−カルボキシベンゼンス
ルホンアミド（０，５■）、（１−オキソ−２−メチル
−２−フェニル−６，７−ジクロロ−インダニル−５−
オキシ）−酢酸（ラセミ化合物として２０■、左旋性形
・としてｌＯ■）、又は３−シクロペンチルメチル−６
−クロロ−７−スルファミル−３，４−ジヒドロ−１，
２，４−ベンゾチアジアジン１．１−ジオキシド（０，
５■）。

斑工 成分Ａ５０■及び成分Ｂ　１２．５■を含む軟質ゼラチ
ンカプセルを下記のようにして得る：（以下余白） 軟質ゼラチンカプセルの　成： 超微粉成分Ａ　　　　　　　　　　　５０．θ■超微粉
成分Ｂ　　　　　　　　　　　　１２．５■大豆レシチ
ン　　　　　　　　　　　　１，５■ミツロウ　　　　
　　　　　　　　　　　２．５■植物油　　　　　　　
　　　　　　１００．０■部分的に水素添加された植物
油　　　５４．０■２２０、５■ 大′ゼラチンカプセル 重量比で４；１の成分Ａ及びＢ（超微粉）の均一な混合
物６．２５ｋｇを、同量の賦形剤を使用して例５に記載
した方法で処理する。

成分Ａとして、例８に挙げたステロイド有効成分、成分
Ｂとして６−クロロ−７〜スルファミル−３．４−ジヒ
ドロ−１．２．４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキ
シドを使用する。

同様の方法で、成分Ｂとして相応する量の下記の有効成
分を使用することもできる： ３−シクロペンチルメチル−６−クロロ−７−スルファ
ミル−３，４−ジヒドロ−１，、２．４−ベンゾチアジ
アジン１，１−ジオキシド（０．２５■）、４−チェニ
ル−２．３−ジクロロフェノキシ酢酸（１２５■）、２
−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−１−オキソイソイン
ドール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド（２５■
）又は２−クロロ−４−フルフリルアミノ−５−カルボ
キシベンゼンスルホンアミド（１５■）。

例１０ 成分Ａ１００ｍｇ及び成分ＢＩＯ■を含むフィルム　　
・被覆糖衣錠を下記のようにして製造する：フィルム被
覆糖衣錠核の組成： 超微粉有効成分Ａ　　　　　　　　　１００．０■超微
粉有効成分８　　　　　　　　　　１０．０■ポリエチ
レングリコール６０００　　　５２．０■コロイド状シ
リカ　　　　　　　　　　　５．０■ステアリンｉ＆３
．　０　ｍｇ １７０、０■ １０、０００　　の１゛１ 重量比で１０：１の超微粉有効成分Ａ及びＢの均一な混
合物１．　１　ｋｇを、ポリエチレングリコール０．５
２ｋｇ　（コロイド状シリカ〔比表面積２００　Ｉ＋（
７ｇ〕０．０５ｋｇを添加して製造）を含む融液と混合
し、冷却後、メソシュ幅ＩＮの篩を通して圧縮する。予
め篩過した粉末状ステアリン酸０．０３ｋｇを顆粒中に
１人し、生ずる混合物を圧縮成形して１７０■の僅かに
中高の錠剤を形成する。

２Ｊルム被覆糖衣錠３０，０００個の製造３５℃の温風
が供給される直径４５ｃｍのコーチング容器中で、核５
．１　ｋｇに、２％のタルクが懸濁されている蒸留水中
のヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液（粘度６
ｃＰ、２％水溶液）を連続的に、各校が５■のラッカー
で被覆されるまでスプレーする。

成分Ａとして例８によるステロイド有効成分、成分Ｂと
して２−フェノキシ−３−（３−（１−ピロリル）−プ
ロピルシー５−カルボキシヘンゼンスルホンアミドを使
用する。

同様の方法で、成分Ｂとして相応する量の下記の有効成
分を使用することもできる： ６−クロロー７−スルファミルー３，４−ジヒドロ−１
，２，４−ヘンヅチアジアジン】、１−ジオキシド（２
５■）、２−クロロ−５−（３−ヒドロキシ−１＝−オ
キソイソインドール−３−イル）−ヘンゼンスルホンア
ミド（５０ｍｇ）　、４−　（２−メチレンブチリル）
−２，３−ジクロロフェノキシ酢酸（５０■）、２−ク
ロロ−４−フルフリルアミノ−５−カルポキシヘンゼン
スルボンアミド（２０■）、２−フェノキシ−４−ブチ
ルアミノ−５−カルホキシベンゼンスルホンアミド（０
，５■又は３−シクロペンチルメチル−６−り、ロロー
７−スルファミルー３．４−ジヒドロ−１゜２．４−ヘ
ンジチアジアジン１．１−ジオキツド（０，５ｍｇ）。

タロー１− 成分Ａとして７α−アセチルチオ−９α、１１α−エポ
キシ−２０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオ
ン４０ｍｇ及び成分Ｂとして６−クロロ−７−スルファ
ミル−３，４−ジヒドロ−１゜２．４−ヘンジチアジア
ジン１．１−ジオキツド１０■を含む糖衣錠 捜衣鎗傅凪底工 追上 成分Ａ　　　　　　　　　　　　　　　４０■乳抛　　
　　　　　　　　　　　　　　１６０ｎｖステアリルア
ルコール　　　　　　　　７７ｍｇポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　　２０■ステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　３■００ｍｇ 保［ラッカーコーチング： ６−クロロ−７−スルファミル−３，４−ジヒドロ−１
，２，４−ヘンジチアシアジン１，１−ジオキシド　　
　　　　　　　１０■才１ｋ、タルク、着色剤　　　　
　　　　　１９０■結合剤　　　　　　　　　　　　　
　　　ａｍ−５００■ 鼠遺 ステロイド成分及び乳糖をステアリルアルコール溶融液
及び濃ポリビニルピロリドン溶液で造粒し、乾燥する。

生ずる塊を篩過し、圧縮して、重さ３００■の圧縮成形
体を形成する。これを保護ラッカ一層で被覆し、次いで
、利尿成分Ｂを溶解した着色糖シロップで約５００■の
最終重量まで被覆する。

燃上１ 成分Ａとして約５０■の７α−アセチルチオ−９α５１
１α−エポキシ−２０−スピロオキシ−４−エン−３，
２１−ジオン及び成分Ｂとして４−−テ／イル−２，３
−ジクロロフェノキシ酢酸１２５■を含むゼラチンカプ
セルを下記のようにして製造する。

乾式カプセルの組成： 成分Ａ　　　　　　　　　　　　　　　５０．０■４−
テノイル−２，３−ジクロロ− フェノキシ酢酸　　　　　　　　　１２５．０■乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　１２４．０■ステアリン
酸マグネシウム　　　　　　１．０■３００．０■ 監Ａオフ’　＋　／ｌ二廷」匣」」９１遣極めて微細に
粉砕した７α−アセチルチオ−９α、１１α−エポキシ
−２０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオン０
．５０　ｋ＋ｒを４−テノイル−２，３−ジクロロフェ
ノキシ酢酸１．２５ｋｇと均密に混合し、必要に応じて
粉砕する。この混合物に極めて微細に粉砕した乳糖１．
２４ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム０．０１ｋｇを
添加し、次いで篩過し、−均質化する。粉末を篩過し、
その３５０　ｍｇずつをゼラチンカプセルに乾式で導入
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは低級アルカノイル基を表し、−Ａ−はエチレ
   ン基又はシクロプロピレン基を表す〕の９α、１１α−
   エポキシステロイド。 ２、Ｒがアセチル基である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３、７α−アクチルチオ−９α、１１α−エポキシ−２
   ０−スピロオキシ−４−エン−３，２１−ジオンである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、７α−アセチルチオ−９α、１１α−エポキシ−１
   ５β、１６β−メチレン−２０−スピロオキシ−４−エ
   ン−３，２１−ジオンである特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ５、利尿剤として使用する特許請求の範囲第１項〜第４
   項のいずれか１項に記載の化合物。 ６、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは低級アルカノイル基を表し、−Ａ−Ａ−はエ
   チレン基又はシクロプロピレン基を表す〕の９α、１１
   α−エポキシステロイドを製造するため、 ａ）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中−Ａ−Ａ−は前記のものを表す〕の対応する６，
   ７−不飽和９α、１１α−エポキシ化合物における６，
   ７−二重結合に一般式（III）：Ｒ−ＳＨ（III） 〔式中Ｒは前記のものを表す〕の低級アルカンチオ酸を
   付加させるか、又は ｂ）一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ及び−Ａ−Ａ−は前記のものを表す〕の対応す
   る９（１１）−不飽和化合物の９（１１）−二重結合を
   エポキシド化することを特徴とする９α、１１α−エポ
   キシステロイドの製造方法。 ７、特許請求の範囲第２項〜第４項に記載した化合物を
   製造する特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは低級アルカノイル基を表し、−Ａ−Ａ−はエ
   チレン基又はシクロプロピレン基を表す〕の９α、１１
   α−エポキシステロイドを有効成分として含むことを特
   徴とする医薬組成物。 ９、成分Ａと示す特許請求の範囲第１項〜第４項のいず
   れか１項によるアルドステロン拮抗化合物のほかに、電
   解質に対して非特異性の利尿成分Ｂを含む特許請求の範
   囲第８項記載の医薬組成物。 １０、特許請求の範囲第１項記載の有効成分少なくとも
   １種の有効量を単独で又は１種以上の賦形剤と一緒に、
   又は特許請求の範囲第８項記載の組成物の形で投与する
   ことを特徴とする温血動物（ヒトを除く）におけるアル
   ドステロン過剰症の治療方法。 １１、アルドステロン拮抗性ステロイド成分Ａとして特
   許請求の範囲第１項に記載した一般式（ I ）の化合物
   及び電解質***に関して非特異性の利尿成分（成分Ｂ）
   を同時に又は一緒に、例えば特許請求の範囲第９項記載
   の対応する医薬組成物の形で投与する特許請求の範囲第
   １０項記載の治療方法。