FI77669B - 20-spiroxaner och analoger, som innehaoller en oeppen ring e, foerfarande foer deras framstaellning samt dessa innehaollande farmaceutiska preparat. - Google Patents

Description

77669 20-spiroksaanit ja analogit# joilla on avattu rengas E, menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden farmaseuttiset valmisteet - 20- spiroxaner och analoger, som innehäller en öppen ring E, förfarande för deras framställning samt dessa 5 innehällande farmaceutiska preparat

Keksintö koskee uusia kaavan I mukaisia 20-spiroksaa-neja ja analogisia yhdisteitä, joissa on avattu, happea sisältävä rengas E, CH. Y1 „2

• I 3 f Y

CH3To I-1 ”(CH ) -έ=Χ til cf V V v i1 jossa -A-A- on ryhmä -CH--CH-- tai -CH=CH-, 1 2 Δ * 10 R on vety ja R α-orientoitunut alempialkoksikarbonyyli, tai 1 2 R ja R yhdessä on a- ja β-orientoitunut metyleenitähde, -B-B- on ryhmä -CH0-CH0- tai a- tai β-orientoitunut ryhmä i---—r i i -ch-ch2-ch-, X on kaksi vetyatomia tai okso, 1 2 15 Y ja Y yhdessä on happisilta -O- tai 1 2 Y on hydroksyyli ja Y on hydroksyyli, alempialkoksi tai, kun X on H_, myös alempialkanoyylioksi, sekä yhdisteiden, Δ 2 joissa X on okso ja Y on hydroksyyli, ts. vastaavien 17β— hydroksi-21-karboksyylihappojen suoloja.

20 Keksintö koskee myös menetelmää näiden yhdisteiden val- mistamiseksi ja näitä yhdisteitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia sekä tällaisten koostumusten valmistusmenetelmää. Keksintö koskee myös mainittujen yhdisteiden ja koostumusten terapeuttista käyttöä, erityisesti aldosteroni-anta-25 gonistisina diureettisina aineina ja vastaavia, lämminveristen, ennen kaikkea ihmisten lääketieteellisiä hoitomenetelmiä, joissa käytetään terapeuttisesti tehokasta määrää tällaista yhdistettä pelkästään tai farmaseuttisen koostumuksen 2 77669 muodossa poistettaessa tai lievitettäessä sairauksia, jotka liittyvät hyperaldosteronismiin.

Ellei toisin mainita, sisältävät tässä selityksessä maininnalla "alempi" merkityt orgaaniset tähteet korkeintaan 5 7, mieluimmin 1-4 hiiliatomia.

Alempialkoksikarbonyylitähde on mieluimmin sellainen, joka johdetaan 1-4 hiiliatomia sisältävästä alkyylistä, kuten metyylistä, etyylistä, propyylistä, isopropyylistä, bu-tyylistä, isobutyylistä, sek.-butyylistä ja tert.-butyylistä; 10 erityisen edullinen on metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli ja isopropoksikarbonyyli. Alempialkoksitähde on mieluimmin sellainen, joka johdetaan jostain edellä mainitusta, C^-C^-alkyylitähteestä, erityisesti primäärisestä; erityisen edullinen on metoksi. Alempialkanoyylitähde on mieluimmin sellai-15 nen, joka johdetaan suoraketjuisesta, 1-7 hiiliatomia sisältävästä alkyylistä; erityisen edullinen on formyyli ja ase-tyyli.

Metyleenisilta 6,7- ja/tai 15,16-asemassa on mieluimmin β-orientoitunut.

20 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, 12 joissa Y ja Y yhdessä tarkoittavat happisiltaa -0-.

Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa oksoa.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R tarkoittaa 2 25 vetyä, R alempialkoksikarbonyyliä ja X oksoa, erityisen edul- 12 lisiä ovat sellaiset, joissa Y yhdessä Y :n kanssa tarkoittaa happisiltaa -0-.

176-hydroksi-21-karboksyylihapot voivat, kuten jo edellä mainittiin, olla myös suolojensa muodossa. Kysymykseen tu-30 levät erityisesti metalli- ja ammoniumsuolat, kuten alkalime-talli- ja maa-alkalimetalli-, esim. natrium-, kalsium-, magnesium- ja mieluimmin kaliumsuolat tai ammoniumsuolat, jotka johdetaan ammoniakista tai sopivasta, mieluimmin fysiologisesti hyväksyttävästä, orgaanisesta, typpeä sisältävästä 35 emäksestä. Tällaisina emäksinä tulevat kysymykseen sekä amii-

II

3 77 6 6 9 nit, esim. alempialkyyliamiin.it (kuten trietyyliamiini) , hyd-roksialempialkyyliamiinit (kuten 2-hydroksietyyliamiini, di-(2-hydroksietyyli)-amiini tai tri-(2-hydroksietyyli)-amiini), sykloalkyyliamiinit (kuten disykloheksyyliamiini) tai bent-5 syyliamiinit (kuten bentsyyliamiini ja N ,N'-dibentsyyliety-leenidiamiini), että myös typpeä sisältävät, heterosykliset yhdisteet, esim. sellaiset, jotka ovat aromaattisluontoisia (kuten pydiriini tai kinoliini), tai sellaiset, joilla on ainakin osittain tyydytetty, heterosyklinen rengas (kuten 10 N-etyylipiperidiini, morfoliini, piperatsiini tai Ν,Ν'-dime-tyylipiperatsiini).

Edullisiin yhdisteisiin kuuluvat myös alkalimetallisuo- lat, erityisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R 2 ja R yhdessä tarkoittavat metyleeniryhmää tai ennen kaikkea 1 2 15 R tarkoittaa vetyä ja R alempialkoksikarbonyyliä, jolloin 1 2 X tarkoittaa oksoa ja Y ja Y kumpikin hydroksyyliä, kalium-suolat .

Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat esim. seuraavat: 20 9a,11 a*—epoksi-7a-metoksikarbonyyli-20-spiroks-4-eeni-3,21- dioni, 9a,11 a—epoksi-7a-etoksikarbonyyli-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni, 9a,11a-epoksi-7a-isopropoksikarbonyyli-20-spiroks-4-eeni-25 3,21-dioni, sekä kaikkien näiden yhdisteiden 1,2-dehydro-analogit, 9a,11a-epoksi-6a,7a-metyleeni-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni, 9a,11a-epoksi-6 β,73-metyleeni-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni, 9a,11a-epoksi-6β,7β;153,163-bisraetyleeni-20-spiroks-4-eeni-30 3,21-dioni, sekä kaikkien näiden yhdisteiden 1,2-dehydro-analogit, 9a,11a-epoksi-7a-metoksikarbonyyli-173-hydroksi-3-okso-pregn- 4-eeni-21-karboksyylihappo, 9a,11a-epoksi-7a-etoksikarbonyyli-173-hydroksi-3-okso-pregn-35 4-eeni-21-karboksyylihappo, 9a,11a-epoksi-7a-isopropoksikarbonyyli-173-hydroksi-3-okso-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo, 4 77669 9α,11a-epoksi-17B-hydroksi-6a,7a-metyleeni-3-okso-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo, 9 a, 11 a-epoksi-17 B-hydroksi-6 β, 7 B-metyleeni-3-okso-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo, 5 9a,11a-epoksi-173-hydroksi-6 3,73;15β,163-bismetyleeni-3-okso- pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo, sekä aikaiimetallisuolat, ennen kaikkea jokaisen tällaisen hapon kaliumsuola ja myös jokaisen mainitun karboksyylihapon tai sen suolan vastaava 1,2-dehydro-analogi, 10 9a,11a-epoksi-153,163-metyleeni-3,21-diokso-20-spiroks-4- eeni-7a-karboksyylihappometyyliesteri, -etyyliesteri ja -iso-propyyliesteri, 9a,11a-epoksi-153,163-metyleeni-3,21-diokso-20-spiroksa-1,4-dieeni-7a-karboksyylihappometyyliesteri, -etyyliesteri ja 15 -isopropyyliesteri, kuten myös 9a,11a-epoksi-3-okso-20-spiroks-4-eeni-7a-karbok-syylihappo-metyyliesteri, -etyyliesteri ja -isorpopyyliesteri, 9a,11a-epoksi-63,73-metyleeni-20-spiroks-4-en-3-oni, 9a,11a-epoksi-63,73;153,163-bismetyleeni-20-spiroks-4-en-20-20 oni, edelleen myös 9a,11a-epoksi-17a-(3-hydroksipropyyli)-3-okso-androst-4-eeni-7a-karboksyylihappo-metyyliesteri, -etyyliesteri ja -isopropyyliesteri, 9a,11a-epoksi-173-hydroksi-17a-(3-hydroksipropyyli)-6a,7a-25 metyleeni-androst-4-en-3-oni, 9a,11a-epoksi-173-hydroksi-17a-(3-hydroksipropyyli)-63,73-me-tyleeni-androst-4-en-3-oni, 9a, 11a-epoksi-1 7f$-hydroksi-1 7a- (3-hydroksipropyyli) -63,73; 153,16B-bismetyleeni-androst-4-en-3-oni, myös mainittujen 30 androstan-yhdisteiden 17a-(3-asetoksipropyyli)- ja 17a-(3-formyylioksipropyyli)-analogit, sekä myös androst-4-en-3-oni- ja 20-sprioks-4-en-3-oni-sarjän kaikkien mainittujen yhdisteiden 1,2-dehydro-analogit.

Keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat edullisia, biolo-35 gisia ominaisuuksia ja ovat siten arvokkaita, farmaseuttisina aktiiviaineina. Niillä on voimakas aldesteroni-antagonis-tinen vaikutus siten, että ne alentavat ja normalisoivat

II

5 77669 aldosteronin välityksellä edullista ylimääräistä natrium-re-tentiota ja kaiium-eksretiota. Lisäksi niillä on kaliumia säästävinä diureettisina aineina tärkeä käyttö terapiassa, esim. hoidettaessa hypertensiota, sydämen toiminnan vajavuut-5 ta tai maksakirroosia.

Aldosteroni-antagonistisen vaikutuksen omaavat 20-spi-roksaanijohdannaiset ovat tunnettuja, vrt. esim. Fieser ja Fieser: Steroids; sivu 708 (Reinhold Pubi. Corp., New York 1959) ja brittiläinen patentti n:o 1 041 534; tunnettuja ovat 10 myös analogisesti tehokkaat 178-hydroksi-21-karboksyylihapot ja niiden suolat, vrt. esim. US-patentti 3 849 404. Tähän saakka terapiassa käytetyillä vastaavilla yhdisteillä on kuitenkin ollut se huomattava haittapuoli, että niillä aina on esiintynyt tietty seksuaali-spesifinen aktiviteetti, joka ta-15 vallisessa, pitkäaikaisessa terapiassa ennemmin tai myöhemmin on vaikuttanut häiritsevästi. Erityisesti ei-toivottuja häiriöitä ovat tällöin olleet tunnettujen antialdosteroni-val-misteiden antiandrogeenivaikutus.

Nyt on kuitenkin huomattu, että edellä kuvatuilla kaa-20 van I mukaisilla 9a,11a-epoksi-yhdisteillä yllättävällä tavalla nämä sivuvaikutukset ovat huomattavasti vähäisemmät, vaikka niillä on täysin säilynyt analogisesti rakentuneden 9,11-asemassa substituoitmattomien yhdisteiden edullinen anti-aldosteroni-vaikutus.

25 Niinpä esim. adrenaali-ektomisoiduilla urosrotilla

Kawaga-testissä (Kawaga er ai., Proc.Soc-Exptl.Biol.Med.

(N.Y.) 115, 837-840 (1964)) 9a,11a-epoksi-68,78-metyleeni-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni osoittaa koko testatulla annos-alueella 1-10 mg/kg yhtä suurta, ei kuitenkaan voimakkaampaa, 30 aldosteroni-antagonistista aktiivisuutta, kuin vastaava 9,11— substituoimaton vertailuaine 68,78-metyleeni-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni (J.F.Zawadzki et ai., US-patentti 3 849 404). Sitä vastoin ensiksi mainittu yhdiste spesifisessä, kvantitatiivisessa in vitro testissä, jossa antiandrogeenisen vai-35 kutuksen mittapuuna pidetään testattavan yhdisteen sitoutumista androgeeni-reseptoriin rotan ventraalisen prostatan homogenaatissa, osoittautuu olevan noin 20 kertaa (2-tuntisen 6 77669 testiäjän kuluttua) - jopa 27-kertaa (20-tuntisen testiäjän jälkeen) heikommin sitoutuva kuin edellä mainittu vertailu-yhdiste.

Koeselostus (1)

Testatut yhdisteet:

Spironolaktoni - 7a-asetyylitio-20-spiroks-4-eeni-3,21- dioni

Prorenoni - 66,76-metyleeni-20-spiroks-4-eeni-3,21- dioni

Mexrenoni - 7a-metoksikarbonyyli-20-spiroks-4-eeni- 3 r21-dioni

Epoksiprorenoni - 9a,lla-epoksi-63,73-metyleeni-20-spiroks- 1,4-eeni-3,21-dioni

Epoksimexrenoni - 9ot,lla-epoksi-7a-metoksikarbonyyli-20- spirox-4-eeni-3,21-dioni

Koe 1 Suhteellinen sitoutumisa££initeetti androgeeni- ja progesteronireseptoreihin in vitro.

Menetelmät: Androgeenireseptorin valmistamiseksi kastroiduilta rotilta irrotettiin 21-27 tuntia kastroinnin jälkeen ventraalinen prostata. Progesteronireseptorin valmistamiseksi kastroitiin 2,0 - 2,5 kiloa painavia naaraskaniineja ("Belgischer Hase") ja kuuden päivän kuluttua tästä ne käsiteltiin kolmella päivittäisellä 10 /ug/kg/päivä estroniannok-sella, tästä edelleen viikon kuluttua eläimet tapettiin ja kohtu poistettiin. Elimet murskattiin ja homogenoitiin vesi-liuoksessa, joka sisälsi (millimolaarisina konsentraatioina) 10 mmoolia KH2PO4·Κ2ΗΡ04, 1 mmoolin etyleenidiamiinitetra-etikkahappoa, 50 mmoolia natriummolybdaattia ja 1 mmoolin merkaptoetanolia pH:ssa 7,5. Homogenaattia sentrifugoitiin 30 minuuttia 30 000 x g:ssä ja supernatanttia inkuboitiin vastaavan radioaktiivisesti leimatun ligandin kanssa, so.

Il 7 77669 [^Hl-metyleenitrienolonin (0,5 nanomoolia) androgeenina tai vastaavasti [lH]-progesteronin (1 nanomooli) keltarauhashormonina ja testattavan yhdisteen läsnäollessa tai ilman sitä, ja lisäten 50 nanomoolia kortisolia estämään kortikosteroi-diin sitoutuvan globuliinin sitoutumisen. - Testatun aineen suhteellinen sitoutumisetfiniteetti laskettiin vertaamalla sitä konsentraatiota, joka aiheuttaa 50%:isen eston, standardin konsentraatioon. Tulokset on koottu taulukkoon 1.

Taulukko 1 Suhteellinen sitoutumisaffiniteetti androgeeni-ja progesteronireseptoreihin in vitro.

Tehoaine Androgeenireseptori Progesteronireseptori (Progesteroni = 1)

Spironolaktoni 9,1 x 10"3 ± 16,5 % (7) 7,0 x 10"3 ±11,0 % (5)

Prorenoni 1,9 x 10-3 ± 22,6 % (4) 1,2 x 10"3- ± 20,2 % (5)

Epoksiprorenoni 2,4 x 10"* ± 14,6 % (4) 8,3 x 10"3 ± 9,8 % (5)

Mexrenoni 1,1 x 10"3 ± 12,7 % (5) 1,2 x 10"3 ± 21,7 % (5)

Epoksimexrenoni 7,6 x 10"® ± 26,3 % (6) < 5 x 10"3a (5) a) Huonon liukenevuuden vuoksi koeolosuhteissa tämä lukuarvo on vaikea määrittää (Havainnollisuuden vuoksi on keskivirhe ilmaistu prosentuaalisena poikkeamana; suluissa oleva luku ilmoittaa määritysten lukumäärän.)

Koe 2 Antimineralokortikoidivaikutus rotassa Käytettiin tavanomaisia Kagawa-menetelmiä. Urosrotilta (IVA: SDIV) poistettiin molemmat lisämunuaiset ja niille annettiin 4-12 päivän ajan juomavettä, jossa oli 1 % NaClra. Päivää ennen koetta eläimille annettiin kaksi kertaa kulloinkin 20 ml/kg 0,85%:ista NaCl-liuosta ja viimeisten 16 tunnin aikana niille ei annettu mitään ravintoa, ainoastaan juomavettä niin 8 77669 paljon kuin ne halusivat. 30 minuuttia testattavan yhdisteen antamisen jälkeen annettiin 1 /ug/kg aldosteronia s.c. ja 20 ml/kg 0,85%:ista NaCl-liuosta p.o. Seuraavien neljän tunnin aikana kerättiin virtsa ja Na+ ja K+ määritettiin liekkifo-tometrillä. Tulokset on koottu kuvioon 1.

Koe 3 Keltarauhashormonivaikutus

Keltarauhashormonivaikutus testattiin Claubergin ja McPhailin klassisilla menetelmillä käyttäen kastroituja, estrogeenilla esikäsiteltyjä infantiileja kaniininaaraita, jotka olivat rotua "Belgischer Hase" ja painoivat 900-1200 g. Koe-eläi-mille annettiin neljänä peräkkäisenä päivänä kerran päivässä tehoainetta alkoholisuspensiona mahasondin avulla. Arvioimalla kohdun limakalvomuutokset määritettiin positiivisiksi sellaiset muutokset, joille saatiin McPhail-arvo, joka oli suurempi kuin 2. Tulokset on koottu kuvioon 2.

Koe 4 Antiandrogeenivaikutus kastroiduissa, testosteronilla käsitellyissä rotissa

Kastroiduille infantiileille urosrotille (Tif: RA/f:SPF), jotka painoivat n. 50 g, annettiin seitsemän päivän aikana kastroinnin jälkeen kerran päivässä 0,3 mg/kg testosteroni-propionaattia s.c. Samana aikana eläimille annettiin myös kolme kertaa päivässä joko testattavaa ainetta vesisuspensiona tai plaseboa mahasondin avulla. Yhden päivän kuluttua käsittelyn loppumisesta eläimet tapettiin ja elimet eristettiin ja punnittiin. Antiandrogeenivaikutus määritettiin käsiteltyjen eläinten ja kontrollieläinten vastaavien elinten painon erona. Tulokset on koottu kuvioon 3.

Kuvio 1

Epoksijohdannaisten ja niiden substituoimattomien perusyhdisteiden antimineralokortikoidivaikutus rotissa, joilta on

II

77669 9 poistettu molemmat lisämunuaiset (Kagawa-koe) (keskiarvo ± standardipoikkeama) S a spironolaktoni P * prorenoni M = mexrenoni EP > epoksiprorenoni EM a epoksimexrenoni Ιίίώ dfc

, * lvi · JL J I. K I..I , . Im! \aaaX/A

“ · # «► «·

•^^s2«ssL

3fi' rVn ιΊΪΜ i li 11 , t II! · «. i»i»«i μααλτα i. i . i .»I ιμαμλ “ I * IP · ·· « h—».««Ι» il ¢0 äp^cttm ai Ji jViä iVfiji · ιοί Wm

• ΐυΐΙΙ liriini LlilalKfeaa MiNIKEEpH

J , j"***~- νν»··*Η···.

Urine (water load) * virtsa (vesikuormitus)

Controls * kontrollieläimet

Kuvio 2

Keltarauhashormonivaikutus (Clauberg-koe) kastroiduissa, estrogeenilla käsitellyissä infantiileissa kaniininaaraissa, kun neljänä päivänä on annettu p.o. spironolaktonia, epok-siprorenonia ja epoksimexrenonia. (Kontrolliryhmälle annettiin progesteronia s.c.) 10 77669 -icPhail- yksittäiset keski- indeksi arvot _ arvot .....

4 J

3 .

t .

* - ***** - . < I W . . _ — , __ , _ — »V

^nnOS 0.1 10 too io too io too ^g/kg kontrol- proges-r spirono- epoksi- epoksi- li teroni laktoni proreno- rr.exreno- ni ni

Kuvio 3

Antiandrogeenivaikutus kastroiduissa, testosteronipropionaa-tilla käsitellyissä rotissa, kun on annettu spironolaktonia, epoksiprorenonia ja epoksimexrenonia 3 kertaa päivittäin p.o. seitsemän päivän aikana (keskiarvo ± standardipoikkea-ma: n = 10).

Il u 77669 O MoaMlact··· A Ιμ·>»ή<·η· Q Ιη·)···γ·μμ organ WtlGllTS Control* :100 % (t SB) % Bulb· lorilN Pronin Sommol voiicfo* eovornotu· on! vont. (luM) (omeiy) 120 ' 4—crt-r'Urri—-1— so A-

»•o I

40 «o«y I· *0 IM K 00 IM '* ·· ··· >· ·« ·· “ «««·

M/U M I * -- L 1 |J

•mi A sen : Mil * ***** mMM*

Organ Weights - elinten paino

Controls - kontrollieläimet prostata vent. - ventraalinen prostata

Seminal vesicles - rakkularauhaset full - täysi empty - tyhjä daily dose - päiväannos 12 B 77669 I ·Η m x: I O -H •H J< ®

COM

•Η ·Η rH O

C 4-1 fO P

0 4-1 μ a <#><#><#><#><#> •h to a) ai

Ό · C Q (Ί rt (N Cl H

1 P -H 4) I I I I I

iH -HgMOOOOO

N 10 -H i—t ι-H rH r-I I—I

- ·Η Ό m . 4J -η χ χ χ χ χ I P P 0

-h -h A 0) X m 4» σι h N

CC 3 4) ·η - - - - »

0 4) cn P P in o h in H

•H 4) Ό I ~ 1 *· 4)

tH I O

CM (0 M

•H - X *— t c o o> ~ « 0 I Μ Λ Η Ϊ •Η -Η *H \ ^ f0 Ό C Qt O' O' tom 6 c to r-t O) I ~ <L) U5 CM I O (/)--- --

- « (N m x X

mil OSes iiHmmm

1 10 -H 3 P

•H χ C 0) W to

C O 4) -H O tQ

4) M 4) > H ffl 4) ·Η Η ·Η 4) 4) -H ti >i *H 0) 4)

>3 to P P 4) X

114) ,Χ O O

•«tog rt! .X JX :t0 - CN I to i—I I CQ (0 I ·Η Ifi -Η -Μ CQ C r-l M > X 4) - O ao 0 4) CQ 4-) 4-) Μ Ή in Ο 4-) •H πI 4) 4)

Ot P I ·Η m — 4-) to 4) -w 4-) C 4) + --4

1 6 iH 4-> to M M

O I >1 4) (0 ·Η dP dp dP # »0 CM to >1 4) X C :<0

I -h e 4-IOO m cn mm G

ΗΛΟ *h β M I I II

C I Λ C 0) 0 0^-00 -H

4) <n k H rl 4) r-liHOiHrH 4-)

4) VO 10 4-1 tO tO

r-i X 4-1 C 4) X X I X X (0 >1 - -H (0 4) O' 4) 4-) cq o) to 4) O o m in m x

<V m X -Η ,Χ M - - - -H

grHO g 0 04 ι—t -! V 00 (0 1-4-) 9 X —- > CQ CQ 4) 4_) --4 r- r- g 3 — M -h - --1 O rH 0 to

<n en ö 4-) — 4J X

VO VO I— -Η -Η -H 0. 0 I I I C C 10 C 4) 3 •H -H -H O O 4) to > to to to e e e n 41 *> # #

,Χ ,Χ .X 4) 4) 4) -X M C

OOOMM c 3 -H tn vo *» 4) a α a x o -h 4-) e I ι ι ό 4) 4) 4) 4) Μ ι—I to 4) O'-'-'-OO 3 liiga ι—104) rHOOrHiH 3 4-) Ö o Ö -H -H 4)rHO· > 4) H H H 10 10 4)4)0 XIIXX 4)

4) ι-H rH rH *X -X P tfl M C

— 4-) ---00 λ 4) Ό 00 vO *T 4)

CMtOöÖÖ&a 30C - -- 3-X

-.- -H 51 Cl OI H W W X *C CN r-CN 3 P 3

tQ .. P P -H

10 A P P Ή i-H

3 >1 .......... 4) H 4) 4) .X

P I< CQ U D W to P tape COP JX 0 10 030

0 9 4)4)4)4)4) O .X -H P P C

r-lPPPPPP.-i.XO 0 4) to 0) CQ 10 10 CO 3 9 A I«C CQ U Q W ·η·η9

0) P -Η -Η -Η -Η -Η P tH >i 4) 4) A

4) (ΟΌΌΌΌΌ 4) 9 4> Ο4)ΛΛΛΛΛΟη)0 ---- «fri »!*>*><>< KE-)« O X +

II

13 77669

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja analogisten yhdisteiden, joilla on samanlaiset karakteeriset rakennetunnusmerkit, kemialliset nimet johdetaan seuraavalla tavalla tavallista 1 2 nimistöä noudattaen: yhdisteet, joissa Y yhdessä Y :n kanssa tarkoittaa -0-, johdetaan 20-spiroksaanista (esim. kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa oksoa ja Y^ yhdessä 2 Y :n kanssa -O-, johdetaan 20-spiroksan-21-onista); yhdisteet, 1 2 joissa sekä Y että Y on hydroksyyli ja X on okso, johdetaan 178-hydroksi-17a-pregnaani-21-karboksyylihaposta; ja yhdisteet, 1 2 joissa sekä Y että Y ovat hydroksyyli ja X tarkoittaa kahta vetyatomia, johdetaan 178-hydroksi-17a-(3-hydroksipropyy-li)-androstaanista. Koska sykliset ja avoketjuiset muodot, ts. laktonit tai 178-hydroksi-21-karboksyylihapot ja niiden suolat ovat niin läheisessä suhteessa toisiinsa, että viimeksi mainittujen voidaan katsoa olevan ainostaan ensiksi mainittujen hydratoitu muoto, on edellä esitetyssä ja jäljempänä seuraavassa, mikäli ei muuten erityisesti mainita, sekä kaavan I mukaisilla lopputuotteilla että myös analogisesti rakentuvilla lähtöaineilla ja välituotteilla ymmärrettävä tarkoitettavan kulloinkin kaikkia mainittuja muotoja yhdessä.

Alussa kuvatut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan val-mistaa sinänsä tunnetuilla analogiamenetelmillä, esim. siten, että a) kaavan II mukainen yhdiste .CHjY1 Y2 fAj/yV* m)· /vVv V: il ‘ ' 12 12 jossa A-A, B-B, R , R , X, Y ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään peroksihapolla, tai b) kaavan III mukainen yhdiste 14 77669

1 2 . CH YA

A^i^Vv di».

Tit” ziA.A/v i1 12 1 2 jossa A-A, B-B, R , R , Y ja Y tarkoittavat samaa kuin edel- 1 2 lä ja ainakin toinen symboleista Z ja Z tarkoittaa hydrok- syyliä yhdessä vedyn kanssa ja toinen tarkoittaa samaa tai 2 oksoa, tai symboli Z voi tarkoittaa myös kahta vetyatomia, 5 käsitellään hapetusaineella, tai c) yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y^ tarkoittaa hyd-roksyyliä ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan IV mukainen yhdiste CH Yl Y2

CH3./e\U_i....w-4.X

aIAV, > f T T “ V V\2 tl 12 2 jossa A-A, B-B, R , R , X ja Y tarkoittavat samaa kuin edel-10 lä, Y^ tarkoittaa hydroksyyliä ja W ryhmää -CH=CH- tai -esc, hydrataan sivuketjun useampiarvoisen sidoksen tyydyttämiseksi, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa 12 Y ja Y yhdessä tarkoittavat happisiltaa -O- ja muut symbo-15 lit tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan V mukainen yhdiste

CH. vl Y

• i 3 γ 1° —| -· (ch2) 2-c-x

oA/yV

X1 1 2 jossa A-A, B-B, R , R ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, Y tarkoittaa hydroksyyliä ja Yq poistoryhmää, syklisoidaan

II

15 77669 lohkaisemalla ryhmä YQ pois, tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa 1 2 R tarkoittaa vetyä ja R alempialkoksikarbonyyliryhmää ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan VI mu-5 kainen yhdiste CH ·. CH3 Y1 Y2 I V:o I—T,*'*(ch2)2"^=x

Ay\> /vV\ i1 ° jossa A-A, B-B, X, ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä, R tarkoittaa vetyä ja RQ vapaata karboksyyliä, tai tällaisen yhdisteen suola muutetaan esteriksi, tai 1 2 f) yhdisteen valmistamiseksi, jossa R ja R yhdessä 10 tarkoittavat metyleenisiltaa ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan VII mukaiseen yhdisteeseen e CH3 y1 y2 Α|^ί> Γ~1 ,(CH2>2~^° (vii)* tAryv*

0A/V

12 jossa A-A, B-B, X, Y ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, liitetään metyleeniryhmä, ja haluttaessa, g) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa -A-A- tarkoit-15 taa -CH2“CH2~:ta, käsitellään dehydrausaineella 1,2-kaksois- sidoksen muodostamiseksi, ja/tai 1 2 h) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y ja Y kumpikin tarkoittavat hydroksyyliryhmää, syklisoidaan vettä pois- lohkaisemalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y ja 2 20 Y yhdessä tarkoittavat happisiltaa, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa is 77669 kahta vetyatomia, hapetetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa X tarkoittaa oksoa, ja/tai

j) saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa X

1 2 tarkoittaa kahta vetyatomia ja Y ja Y kumpikin tarkoitta-5 vat vapaata hydroksyyliryhmää, pääteasemassa olevan hydrok-syyliryhmä asyloidaan, ja/tai k) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa 1 2 oksoa, Y tarkoittaa hydroksyyliä, ja Y hydroksyyliä tai alempialkoksia, tai molemmat yhdessä tarkoittavat happisil- 10 taa -O-, muutetaan vastaavan kaavan I mukaisen 176-hydroksi- 1 2 21-karboksyylihapon, jossa X tarkoittaa oksoa ja Y ja Y kumpikin tarkoittavat hydroksyyliä, suolaksi, ja/tai tällainen suola muutetaan vapaaksi hapoksi ja/tai vapaa happo tai sen suola muutetaan alempialkyyliesteriksi.

15 Menetelmämuunnos a), ts. 9(11)-kaksoissidoksen epoksi- dointi tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla käsittelemällä kaavan II mukainen lähtöaine peroksihapolla, mieluimmin orgaanisella peroksihapolla, esim. alifaattisella peroksihapolla, kuten erityisesti permuurahaishapolla tai peretikkahapol-20 la tai mieluimmin aromaattisella peroksihapolla. Viimeksi mainituista käytetään mieluimmin perbentsoehappoa tai subs-tituoitua perbentsoehappoa, kuten m-klooriperbentsoehappoa tai monoperoksiftaalihappo (perftaalihappoa). Reaktio suoritetaan edullisesti inertissä, orgaanisessa liuottimessa, esim. 25 alkaanissa, kuten pentaanissa, heksaanissa tai heptaanissa, halogenoidussa alempialkaanissa, kuten erityisesti metylee-nikloridissä, kloroformissa tai 1,2-dikloorietaanissa tai avoketjuisessa tai syklisessä eetterissä, kuten erityisesti dietyylieetterissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, 30 tai näiden tarkoituksenmukaisessa seoksessa. Reaktiolämpöti-la ei yleensä saa kohota yli sen lämpötilan, jossa reaktio-aineen spontaani hajoaminen tapahtuu nopeammin kuin epoksi-dointireaktio, etupäässä työskennellään huoneen lämpötilassa tai mieluimmin sen alapuolella aina noin -20°C:ssa, erityi-35 sesti -10 - +10°C:ssa.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet, mikäli ne eivät ole tunnettuja, voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla analogia-menetelmillä, esim. analogisesti seuraavassa kuvattujen me-

II

17 77669 netelmämuunnosten b)-k) tai niiden kombinaatioiden mukaisesti, lähtemällä tunnetuista lähtöaineista, esim. vastaavasti substituoituista androstaanisarjän 17-oksojohdannaisista, muodostamalla tavanomaisesti 3-hydroksyylipropyyli-sivuket-5 ju tai spiro-rengas. Vaihtoehtoisesti voidaan myös poistaa vettä yhdisteestä, joka on analoginen kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa, mutta joka 9,11-epoksirenkaan sijasta sisältää 11a- tai 11β-hydroksyyliryhmän; 11-hydroksiyhdiste voidaan saada esim. 9,11-substituoimaton yhdiste mikrobiologi-10 sesti hydroksyloimalla.

Menetelmämuunnos b) suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla käyttäen tavanomaisia hapetusaineita ja -menetelmiä, jotka ovat sopivia hydroksyyliryhmän muuttamiseen oksoryh-mäksi. Edullisina hapetusaineina käytetään tällöin 6-arvoi-15 siä kromiyhdisteitä, kuten kromitrioksidia, kromihappoa ja sen metallisuoloja, erityisesti alkalimetallisuoloja ja edullisena reaktiovällaineena alempialkaanikarboksyylihappoja, kuten etikka- ja propionihappoa tai pyridiiniä tai asetonia, mahdollisesti halogenoidulla alempialkaanilla, kuten dikloo-20 rimetaanilla tai kloroformilla laimentaen. Reaktio-olot voidaan lähemmin määritellä lähtöaineen hydroksyyliryhmän ja tuotteen oksoryhmän luonteesta riippuen: allyylisen 3-hydrok-syyliryhmän hapetuksessa ovat lievät olot edulliset, kuten jäähdyttäminen lämpötilaan, joka on alle huoneen lämpötilan, 25 esim. noin -10 - +10°C:seen; karboksyyliryhmäksi hapetettaessa, sen ollessa vapaa tai laktonisoitu karboksyyliryhmä, ovat energiset olot tarkoituksenmukaiset, kuten pidennetty reaktioaika, reaktiolämpötilan ollessa suunnilleen huoneen länpö-tila tai sen yli (aine 50°C:seen asti) ja/tai hapetusaineen 30 liuottimen ollessa vesipitoinen rikkihappo (esim. 8N-liuoksen muodossa niin sanottuna Jones-reagenssina). Vaihtoehtoisesti voidaan allyylinen 3-hydroksyyliryhmä hapettaa myös mangaa-nidioksilla halogenoidussa alempialkaanissa, kuten kloroformissa, lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktio-35 seoksen kiehumispisteen välillä, tai myös aluminiumisopro-pylaatilla ja ketonilla, kuten erityisesti asetonilla tai sykloheksanolilla, lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ie 77669 ja seoksen kiehumispisteen välillä.

Kaavan III mukaiset lähtöaineet, mikäli ne eivät ole tunnettuja, saadaan steroidikemian sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esim. menetelmämuunnoksissa a) ja/tai c)-k) kuva-5 tuilla menetelmillä ja niiden tarkoituksenmukaisilla kombinaatioilla. Niinpä esim. kaavan III mukainen lähtöaine, jos- 1 12 2 sa Z tarkoittaa oksoa ja Y , Y ja Z tarkoittavat jokainen hydroksyyliä (jolloin viimeksi mainittu symboli sisältää vielä lisäksi vedyn), saadaan siten, että vastaava 17-okso-10 yhdiste saatetaan reagoimaan, samalla 3-oksoryhmä tilapäisesti suojaten, organometallijohdannaisen kanssa, jonka kaava on

R -O

3 )CH-(CH ) -Het R -0 a jossa Met tarkoittaa alkalimetallia tai vastaavan Grignard-reagenssin halogeenimagnesiumryhmää ja R :t tarkoittavat kum- cl 15 pikin alempialkyyliä tai molemmat yhdessä tarkoittavat -CH2- CH2~:ta tai trimetyleeniä, ja oksosuojaryhmä lohkaistaan pois. Saatu tuote on useamman tautomeerin seoksena, osittain myös hydratoituneissa muodoissa, vastaten osakaavoja

H OH

nH °H °H \ f -I*"(CH2)2-CH=0 ; -j...(CH2)2-AH-OH ja

l.J

T\ CH2 (A) (B) (C) jotka kuitenkin käyttäytyvät hapetuksessa yhtenäisesti. Kaa-20 van III mukaisia yhdisteitä, joissa Z^ tarkoittaa -OH:ta yhdessä vedyn kanssa, saadaan aina silloin, kun vastaava 3-oksoyhdiste saatetaan tavalliselle pelkistysaineelle alttiik-

II

19 7 7 6 6 9 si, esim. samanaikaisesti 21-formyylin kanssa, viimeksi mainitun 21-karbaldehydin pelkistyksen yhteydessä kompleksisella hydridillä.

Myös menetelmämuunnos c) suoritetaan sinänsä tunnetul-5 la tavalla, käyttäen tavanomaisia, katalyyttisen hydrauksen hydrausaineita, yleisesti tunnetuissa reaktio-oloissa. Tällöin työskennellään käyttäen vetykaasua normaalissa tai korotetussa paineessa, heterogeenisten tai homogeenisten kata-lysaattoreiden läsnäollessa. Ensiksi mainittuina katalysaat-10 toreina erityisen hyviä ovat hienoksi jaetut metalli, esim. Raney-metallit, kuten Raney-nikkeli, tai halometallit, kuten palladium, platina tai rodium, jotka mahdollisesti on jaettu kantaja-aineelle, kuten kalsiumkarbonaatille tai bariumsul-faatille. Homogeenisina katalysaattoreina käytetään erityi-15 sesti kompleksisia rodiumyhdisteitä, esim. tris-(trifenyyli-fosfiini)-rodium(I)kloridia. Olosuhteet valitaan siten, että 1,2- ja/tai 4,5-kaksoissidos eivät pelkisty mukana.

Kaavan IV mukaiset lähtöaineet, mikäli ne eivät ole tunnettuja, saadaan steroidikemian sinänsä tunnetuilla analo-20 giamenetelmillä, esim. menetelmämuunnoksissa a), b) ja/tai d)-k) kuvatuilla menetelmillä ja niiden tarkoituksenmukaisilla kombinaatioilla. Niinpä esim. kaavan IV mukainen lähtöaine, jossa W tarkoittaa tähdettä -C=C, saadaan siten, että sopiva 17-oksoyhdiste saatetaan reagoimaan etinyyli-orga-25 nometalliyhdisteen, erityisesti etinyyli-alkalimetalliyhdis-teen, esim. natrium- tai kaliumasetylidin tai erityisesti litiumasetylidin kanssa. Viimeksi mainitussa tapauksessa on erityisen edullista käyttää litiumasetylidiä kompleksinsa muodossa etyleenidiamiinin kanssa. Liitetty etinyylitähde 30 voidaan sen jälkeen toisessa vaiheessa karboksyloida siten, että siinä oleva vetyatomi korvataan karboksyyliryhmällä, käsittelemällä yhdiste Grignard-yhdisteellä, jonka jälkeen muodostunut ω-magnesiumhalogenidi saatetaan reagoimaan hiilidioksidin kanssa. 3-oksoryhmä suojataan yleensä tavalliseen 35 tapaan näissä reaktioissa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää myös sopivaa propiolihapon organometallijohdannaista vastaavalla tavalla.

20 776 6 9

Puhtaasti muodollisesti, reaktiomekanismista välittämättä, tapahtuu menetelmämuunnoksessa d) poistoryhmän Y ja 1 ° 17B-hydroksyyliryhmän Y vetyatomin samanaikainen poisloh- kaisu, happisillan muodostamiseksi. Käytännössä tämä suori-5 tetaan sinänsä tunnetulla tavalla, sulkemalla tyydytetty furaanirengas orgaanisen kemian käyttökelpoisilla analogia-menetelmillä, jolloin reaktio-olojen ja -aineiden valinnassa on otettava huomioon kulloisenkin poistoryhmän YQ spesifiset ominaisuudet.

10 Edullinen poistoryhmä YQ kaavan V mukaisissa yhdisteis sä, joissa X tarkoittaa oksoa, on aminoryhmä Am. Aminoryhmä Am on mieluimmin tertiäärinen aminoryhmä, erityisesti dialem-pialkyyliaminoryhmä, kuten ennen muuta dimetyyliamino- ja di-etyyliaminoryhmä, ja se muodostaa viereisen karbonyyliryhmän 15 kanssa mahdollisesti N,N-disubstituoidun 21-karboksiamidi- ryhmittymän -C(=0)-Am, jossa Am tarkoittaa samaa kuin edellä.

Tällaisen lähtöaineen muuttaminen kaavan I mukaiseksi lakto-1 2 niksi, jossa Y ja Y yhdessä tarkoittavat happisiltaa -0-ja X tarkoittaa oksoa, tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla 20 happamilla aineilla, mieluimmin käsittelemällä happamella H-vaiheen ioninvaihtajalla. - Amidinen lähtöaine voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esim. vastaava 17-okso-yhdiste, 3-oksoryhmä samalla tilapäisesti suojaten (esim. ketaalina tai tioketaalina) dimetyylisulfoniummetylideenissä 25 saatetaan reagoimaan esim. US-patentissa 3 320 242 kuvatun menetelmän mukaisesti ja saatu 176,20-epoksi-17a-metyyli-steroidi kondensoidaan sinänsä tunnetulla tavalla N,N-dialem-pialkyyliasetamidin α-karbanionin kanssa (tai alkalimetalil-la, kuten natriumilla tai litiumilla metyylissä metalloidun 30 Ν,Ν-dialempialkyyliasetamidin kanssa).

Eräs toinen edullinen poistoryhmä YQ, joka on erityisen sopiva yhdisteisiin, joissa X tarkoittaa kahta vetyatomia, on kvaternäärinen ammoniumryhmä Am+ emäksen muodossa; mieluimmin ryhmä Am+ on trialempialkyyliammoniumryhmä, kuten 35 erityisesti trimetyyliammoniumryhmä. Kaavan V mukaisen kva-ternäärisen emäksen, jossa X tarkoittaa kahta vetyatomia ja YQ on Am+0H , syklisointi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi,

II

21 776 6 9 1 2 jossa Y ja Y yhdessä tarkoittavat happisiltaa, tapahtuu kuumentamalla emäs hajoamislämpötilaan, mahdollisesti korkealla kiehuvassa, orgaanisessa liuottimessa, kuten etylee-niglykolissa. Vastaava lähtöaine voidaan valmistaa sinänsä 5 tunnetulla tavalla. Sitä varten vastaava 17-oksoyhdiste käsitellään, samalla 3-oksoryhmä tilapäisesti, tavanomaiseen tapaan suojaten, kaavan R^iCHjij-M mukaisella organometalli-yhdisteellä, jossa M tarkoittaa ryhmittymää MgX, jossa X on halogeeniatcmi, tai M tarkoittaa aikai ime tali ia tornia, eri-10 tyisesti litiumia, ja R tarkoittaa dialempialkyyliaminoryh-

O

mää, mieluimmin diraetyyliaminoryhmää. Tällöin muodostuva 176-hydroksi-17a-(3-dialempialkyyliaminopropyyli)-yhdiste muutetaan sen jälkeen vastaavaksi kvaternääriseksi trialempial-kyyliammoniumsuolaksi, liittämällä siihen vahvan hapon alempialkyy-15 liesteri, esim. alempialkyylisulfaatti tai alempialkyylihalo-genidi, kuten erityisesti metyylijodidi. Tästä yhdisteestä vapautetaan vastaava kvaternäärinen emäs, käsittelemällä yhdistettä vahvalla emäksellä, mieluiimin metallihydroksidilla, esim. ho- peahydroksidilla tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetallihyd-20 roksidilla, kuten kalium-, natrium- tai bariumhydroksidilla.

Eräs toinen edullinen poistoryhmä YQ kaavan V mukaisissa yhdisteissä, joissa X tarkoittaa kahta vetyatomia, on reaktiokykyinen, esteröity hydroksyyliryhmä. Esterin muodostava komponentti on tällöin, esim. happea sisältävä, epäor-25 gaaninen happo, kuten rikkihappo, rikkihapoke, fosforihappo, fosforihapoke tai näiden substituoitu johdannainen, jossa yksi tai useampi hydroksyyliryhmä on korvattu halogeenilla, erityisesti kloorilla (ts. happotähde, joka on tyypiltään CISC^-, C1SO-, CljP-# C^P^O)- tai Cl^P- ) tai happea si-30 sältämätön, epäorgaaninen happo, erityisesti halogeenivety- happo, kuten kloori-, bromi- tai jodivetyhappo, tai myös vahva orgaaninen happo, esim. oksaalihappo tai erityisesti sul-fonihappo, kuten alifaattinen tai aromaattinen, karbosykli-nen sulfonihappo, esim. erityisesti metaani-, etaani-, tri-35 fluorimetaani- tai bentseeni-, p-tolueeni- tai p-bromibent-seenisulfonihappo. - Syklisointi, jossa tällainen reaktio-kyky inen, esteröivä hydroksyyliryhmä lohkaistaan pois, suo- 22 7 7669 ritetaan käsittelemällä yhdistettä epäorgaanisella tai orgaanisella, emäksisellä aineella. Epäorgaanisia emäksisiä aineita tähän tarkoitukseen ovat esim. alkali- ja maa-alkalimetallien hydroksidit, kuten natrium- tai kalium- tai barium- tai kalsium-5 hydroksidit sekä näiden suolat heikkojen, epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, kuten erityisesti karbonaatit ja vetykarbonaatit tai asetaatit ja formiaatit. Orgaanisia emäksisiä aineita tähän tarkoitukseen ovat esimerkiksi ali-faattisluontoiset, tertiääriset emäkset, kuten tertiääriset 10 amiinit, jotka johdetaan alempialkyyli- ja bentsyylitähteis-tä (esim. trietyyliamiini, bentsyylidimetyyliamiini, di-iso-propyylietvyliamiini, di-isopropyylibentsyyliamiini, dibent-syylimetyyliamiini tai dimetyylibutyyliamiini) ja näiden he-terosykliset, tyydytetyt analogit (esim. N-metyylipyrroli-15 diini, N-metyylipiperidiini, N-bentsyylipiperidiini tai N,N'-dimetyylipiperatsiini) tai erityisesti aromaattiset, hetero-sykliset emäkset, kuten pyridiini ja sen C-metyloidut analogit (esim. kollidiini) tai kinoliini. - Tämän menetelmämuun-noksen eräs erityisen edullinen suoritusmuoto perustuu sii-20 hen, että reaktioseoksessa muodostunut reaktiokykyinen este-röity hydroksyyliryhmä lohkaistaa pois in situ, ts. välittömästi sen jälkeen kun se on samassa reaktioväliaineessa muodostettu esteröimällä kaavan I mukaisen yhdisteen päätease- 2 massa oleva hydroksyyliryhmä (ts. symbolilla Y esitetty 25 ryhmä) reaktiokykyisellä happojohdannaisella emäksisessä väliaineessa. Reaktiokykyinen happojohdannainen on tällöin erityisesti happohalogenidi, kuten happokloridi, joka johdetaan jostain edellä mainitusta, happea sisältävästä epäorgaanisesta ja orgaanisesta haposta. Tyypillinen tällainen 30 reaktioaine on metaanisulfonkloridi ja aivan erityisen edullinen on p-tolueenisulfonkloridi, reaktiovällaineena tulee kysymykseen ennen muuta aromaattinen, heterosyklinen emäs, kuten pyridiini. Tällä tavalla kaavan I mukainen lopputuote, 12 jossa X tarkoittaa kahta H-atomia ja Y ja Y tarkoittavat 35 kumpikin hydroksyyliä, syklisoidaan kaavan I mukaiseksi lop- 1 2 putuotteeksi, jossa X tarkoittaa kahta H-atomia ja Y ja Y yhdessä tarkoittavat happisiltaa -0-.

I! 23 77 6 6 9

Menetelmämuunnos e) suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Tavallisesti suoritetaan kaavan VI mukaisen hapon muuttaminen toivotuksi kaavan I mukaiseksi esteriksi käyttäen jotain lukuisista# tavanomaisista esteröintimenetelmis-5 tä, esim. käsittelemällä alempialkanolilla tai sen reaktio-kykyisellä johdannaisella# mahdollisesti katalysaattoreiden# erityisesti happokatalysaattoreiden ja/tai vettä poistavien aineiden# esim. symmetrisesti substituoidun karbodi-imidin# kuten esimerkiksi Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäol-10 lessa. Happokatalysaattoreina kysymykseen tulevat ennen kaikkea vahvat epäorgaaniset hapot# kuten rikki-, fosfori- ja perkloorihappo, sekä orgaaniset sulfonihapot, kuten metaani-, bentseeni- tai p-tolueenisulfonihappo; vastaavaa alkoholia käytetään ylimäärin# useimmissa tapauksissa sitä käytetään 15 samanaikaisesti liuottimena. Vaihtoehtoisesti voidaan este-röidä myös diatsoalkaanilla# ennen muuta diatsometaanilla sinänsä tunnetulla tavalla# tai vapaa happo muutetaan reaktiokyky isen johdannaisensa muotoon, kuten kloridiksi tai an-hydridiksi, esim. seka-anhydridiksi trifluorietikkahapolla 20 ja tämän annetaan reagoida vastaavan alempialkanolin kanssa.

- Kaavan VI mukaiset lähtöaineet, mikäli ne eivät ole tunnettuja, valmistetaan sinänsä tunnetuilla analogiamenetelmillä# esim. liittämällä syaanivety sopivan 3-okso-4#6-dieeniyhdis-teen 6#7-kaksoissidokseen (ks. jäljempänä) ja syanoryhmä 25 muutetaan tavanomaisella tavalla karboksyyliryhmäksi (esim. hydrolyysillä tai pelkistyksellä formyyliryhmäksi ja lopuksi suoritetaan hapetus).

Menetelmämuunnos f) suoritetaan sinänsä tunnetuilla, tavanomaisesti käytetyillä analogiamenetelmillä, joissa me-30 tyleeniryhmä liitetään kaksoissidokseen. Liittäminen suoritetaan esim. erään edullisen muunnoksen mukaisesti siten, että kaavan VII mukainen 6,7-dehydroyhdiste saatetaan reagoimaan dimetyylioksosulfoniummetylidin kanssa. Tällä muunnoksella on myös erityisenä etuna, että se on erittäin stereo-35 spesifinen ja suurimmaksi osaksi muodostuu 6,7-metyleeniyh-disteitä, joilla metyleeniryhmä on useimmiten <t-konfiguraa-tiossa. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti esim. niin, 24 77669 että inerttikaasu-, kuten typpiatmosfäärissä ja kosteudelta suojaten natriumhydridin mineraaliöljysuspensio saatetaan kosketukseen trimetyylisulfoksoniumjodidin kanssa ja tähän lisätään dimetyylisulfoksidi, jonka jälkeen tapahtuu dimetyy-5 lioksosulfoniummetylidin muodostuminen. Tähän in situ valmistettuun reagenssiin lisätään 6,7-tyydyttämätön steroidi-lähtöaine mooli-suhteessa (reagenssi:steroidi) noin 1:1-5:1. Reaktion annetaan tapahtua noin huoneen lämpötilassa ja reak-tioseos käsitellään vedellä, jonka jälkeen steroidi eriste-10 tään tavallisilla menetelmillä. Sellaisilla lopputuotteilla, jotka sisältävät alkaliherkkiä ryhmiä, kuten laktoni- tai es-teriryhmiä, suoritetaan reaktioseoksen hajottaminen tarkoituksenmukaisesti niin, että pH-arvo pidetään mahdollisimman neutraalina tai heikosti happamena. Tämä menetelmä on sopiva 15 myös metyleeniryhmän liittämiseksi erilaisiin välituotteisiin, valmistettaessa kaavojen II-VI mukaisia lähtöaineita.

Tässä muunnoksessa tarvittavan kaavan VII mukaiset lähtöaineet, mikäli ne ovat tuntemattomia, voidaan saada sinänsä tunnetuilla analogiamenetelmillä, esim. vastaavista 11a- tai 20 11β-hydroksiyhdisteistä vettä poislohkaisemalla (dehydratoi- malla) tai dehydraamalla vastaavat 6,7-tyydvtetyt välituotteet.

Haluttaessa suoritetaan lisäreaktio σ).

Sen mukaisesti 1,2-tyydytetyt yhdisteet dehydrataan 25 vastaaviksi 1,2-dehydrojohdannaisiksi sinänsä tunnetulla tavalla. Tällöin voidaan käyttää biologisia dehydrausmenetel-miä, esim. dehydrataan mikro-organismien Corynebacterium simplex tai Septomyxa affinis tai niiden entsyymisysteemien avulla, tai käsitellään seleenidioksidilla orgaanisessa liuot-30 timessa, esim. tert.-butyylialkoholissa. Mieluimmin kuitenkin dehydrataan 2,3-dikloori-5,6-disyaani-1,4-bentsokinonilla usean, esim. 6-24 tunnin ajan ja mahdollisesti kiehumispisteessä, orgaanisissa liuottimissa, esim. aromaattisissa hiilivedyissä, kuten bentseenissä tai ksyleenissä, alempiali-35 faattisissa alkoholeissa, kuten etanolissa, propanolissa tai tert.-butyylialkoholissa, alempialifaattisissä ketoneissa, kuten asetonissa tai 2-butanonissa, alifaattisissa estereis- ii 25 7766 9 sä, kuten etyyliasetaatissa tai syklisissä eettereissä, kuten dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa.

Avoketjuinen lopputuote syklisoidaan haluttaessa. Syklisointi tapahtuu myös sinänsä tun-5 netulla tavalla menetelmämuunnoksen h) mukaisesti. Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa X tarkoittaa kahta vetyä, syklisointi tapahtuu esim. menetelmämuunnoksessa d) esitetyllä tavalla. Kaavan I mukaiset lopputuotteet, joissa X tarkoittaa 1 2 oksoa ja Y ja Y kumpikin hydroksyyliä, ts. vapaat 170-hyd-10 roksi-21-karboksyylihapot syklisoidaan sinänsä tunnetulla tavalla (muodostetaan laktoni) siten, että esim. käsitellään vettä poistavalla aineella, esim. etikkahappoanhydridillä, vedettömällä kuparisulfaatilla, molekyyliseulalla tai disyk-loheksyylikarbodi-imidillä inertissä, orgaanisessa liuotti-15 messa. Laktonin muodostuminen voi tapahtua myös spontaanisti, erityisesti happamissa olosuhteissa ja/tai korotetussa lämpötilassa ja se voidaan saattaa loppuun esim. atseotrooppisesti vettä poistamalla.

Spirorenkaan E metyleeniryhmän haluttaessa suoritetta-20 va hapetus karbonyyliryhmäksi tapahtuu menetelmämuunnoksen i) mukaisesti sinänsä tunnetuille menetelmillä, joissa tetrahydrof uraanirengas hapetetaan vastaavaksi laktonirenkaak-si. Tällöin on edullista käyttää kuusiarvoisen kromin yhdisteitä ja reaktio suoritetaan vastaavissa olosuhteissa, kuin 25 esim. edellä on esitetty menetelmämuunnoksessa b) hapetettaes- 2 sa vastaavat avoketjuiset yhdisteet, joissa Y tarkoittaa hydroksyyliä ja X kahta vetyatomia, vapaiksi karboksyyliha-poiksi.

Haluttaessa suoritetaan menetelmämuunnos j). Tämä tapahtuu 30 yleisesti tunnettujen tavallisten esteröintimenetelmien mukaisesti, mieluimmin käsittelemällä alempialkaanihapolla, kuten erityisesti muurahaishapolla tai sen reaktioky- kyisellä johdannaisella, kuten anhydridillä tai halogenidil-la, erityisesti kloridilla, mieluimmin orgaanisen emäksen, 35 erityisesti tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, di-metyylibentsyyliamiinin tai Ν,Ν-dimetyylianiliinin, tyydytetyn tertiäärisen, heterosyklisen emäksen, kuten N-etyylipipe- 26 7 7 6 6 9 ridiinin tai N,Ν'-dimetyylipiperatsiinin tai aromaattisen, heteorsyklisen emäksen, kuten kinoliinin, kollidiinin, luti-diinin ja ennen kaikkea pyridiinin läsnäollessa. Lisäksi voidaan käyttää reaktioväliaineena inerttejä, aproottisia, or-5 gaanisia liuottimia.

Haluttaessa suoritetaan menetelmämuunnos k). Muuttumisreaktio suoritetaan yleisesti tunnettujen tavanomaisten menetelmien mukaisesti. Saadut laktonit ja 22-esterit voidaan sinänsä tunnetulla tavalla muuttaa vastaaviksi 173-hyd-10 roksi-21-karboksyylihapoiksi tai niiden suoloiksi, esim. siten, että ne hydrolysoidaan alkali- tai maa-alkaliemäksellä, jonka jälkeen mahdollisesti, kun halutaan saada vapaa happo, tämä vapautetaan hapottamalla.

Alkali- tai maa-alkaliemäksinä käytetään esim. vastaa-15 via hydroksideja, kuten natrium- ja erityisesti kaliumhydrok-sidia, karbonaatteja, kuten natrium- ja kaliumkarbonaattia tai vetykarbonaatteja, kuten natrium- ja kaliumvetykarbonaat-tia; reaktioväliaineena käytetään tarkoituksenmukaisesti veden ja yhden tai useamman orgaanisen liuottimen seoksia, 20 mieluimmin sellaisten, jotka ovat veden kanssa sekoittuvia, esim. alempialkanolien, kuten metanolin, etanolin tai iso-propyylialkoholin, syklisten eettereiden, kuten tetrahydro-furaanin tai dioksaanin, alempialkanonien, kuten asetonin tai 2-butanonin tai alempialifaattisten karboksyylihappojen 25 alempialkyyliamidien kanssa, viimeksi mainituista erityisesti Ν,Ν-dimetyyliformamidin kanssa. Mieluimmin käytetään korkeintaan ekvivalenttista määrää emästä ja vältetään energisiä reaktio-olosuhteista, jotka voivat vaikuttaa muihin hap-piryhmiin. Kun esteriryhmä on 7-asemassa, niin se voidaan 30 yleensä säilyttää koskemattomana edellä kuvatuissa lievissä olosuhteissa, koska se hydrolysoituu huomattavasti hitaammin kuin esteröity tai laktonisoitu 21-karboksyyliryhmä.

Tällä tavalla valmistettavat alkalimetalli- tai maa-alkali-metallisuolat voidaan muuttaa vastaaviksi vapaiksi 173-hyd-35 roksi-21-karboksyylihapoiksi siten, että suolan liuos tai suspensio hapotetaan vedessä tai vettä sisältävässä orgaanisessa liuottimessa. Suolat voidaan myös esim. dialempialkyy-

II

27 7 7 6 6 9 lisulfaatilla tai alempialkyylihalogenidilla muuttaa estereiksi. Vapaat 17B-hydroksi-21-karboksyylihapot voidaan myös haluttaessa muuttaa käsittelemällä vastaavalla emäksellä, suoloiksi, esim. ammoniumsuoloiksi tai orgaanisen emäk-5 sen suoloiksi, tai ne voidaan myös esteröidä muunnoksessa e) esitetyllä tavalla.

Keksintö koskee myös edellä esitetyn menetelmän niitä suoritusmuotoja, joissa lähdetään missä tahansa vaiheessa välituotteena saadusta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat 10 vaiheet, tai joissa lähtöaine muodostetaan reaktio-olosuhteissa.

Tämän keksinnön mukaisia farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolan, voidaan käyttää erityisesti erimuotoisen hyperaldosteronis-15 min hoidossa. Ne sisältävät tehokkaan määrän pelkkää aktii-viainetta tai aktiiviaineen seosta epäorgaanisten tai orgaanisten, kiinteiden tai nestemäisten, farmaseuttisesti käyttökelpoisten kantaja-aineiden ja haluttaessa myös muiden farmakologisesti tai terapeuttisesti arvokkaiden aineiden 20 kanssa, ja jotka ovat sopivia erityisesti enteraaliseen, esim. oraaliseen tai rektaaliseen tai parenteraaliseen annostukseen.

Ilman tarkempaa määritelmää sanonnalla "aktiiviaine" tarkoitetaan koko jäljellä olevassa tekstissä kaavan I mukais-25 ta yhdistettä tai sen suolaa, kuten ne edellä on määritelty.

Tämä keksintö koskee erityisesti farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiiviaineena keksinnön mukaisen kaavan I mukaisen yhdisteen (mukaan lukien suolat) steriloidun ja/tai isotonisen, vesipitoisen liuoksen muodossa tai 30 myös seoksessa ainakin yhden kiinteän tai puolikiinteän kantajan kanssa.

Tämä keksintö koskee myös lääkeaineita, sekä erityisesti lääkeaineita yksikköannosten muodossa, jotka sisältävät pelkkää keksinnön mukaista aktiiviainetta tai aktiiviainetta 35 seoksessa yhden tai useamman kantaja-aineen, erityisesti kiinteässä muodossa olevan kantaja-aineen kanssa.

Keksintö koskee erityisesti lääkeaineita tablettien 28 77 6 6 9 (mukaan lukien imeskeltävät tabletit, granulaatit ja pastillit), rakeiden, kapselien, pikkiipillerien, ampullien, kuiva-ampullien tai suppositorien muodossa, jotka sisältävät pelkkää edellä määriteltyä aktiiviainetta tai aktiiviaineen seokses-5 sa yhden tai useamman kantaja-aineen kanssa.

Näiden keksinnön mukaisten farmaseuttisten koostumusten ja lääkeaineiden eräänä edullisena muotona tulee kysymykseen myös sellainen, joka keksinnön mukaisen aldosteroni-antagonistisen, kaavan I mukaisen yhdisteen (mukaan lukien 10 suolat), jota tässä koostumuksessa merkitään komponenttina A, lisäksi sisältää vielä toisen, elektrolyyttien suhteen ei-spesifisen diureettisen komponentin B.

Tällaisina elektrolyytti-erityksen suhteen ei-spesifi-nä diureettisina komponentteina B tulevat kysymykseen totu-15 tut "klassiset" diureettiset aineet ja niiden seokset, jotka sekä renaalisella että myös ekstrarenaalisella vaikutuksella kohottavat virtsaneritystä, erityisesti aineet, joilla on estävä vaikutus takaisinresorptioon tiehyissä, kuten salu-reettiset aineet tai etakriinihappo ja niiden analogit. Eri-20 tyisen sopivia elektrolyytti-ei-spesifisiä komponentteja B ovat bentsotiadiatsiinijohdannaiset, kuten tiatsidiinit ja hydrotiatsidiinit, myös bentseenisulfonamidit, fenoksietikka-hapot, bentsofuraani-2-karboksyylihapot ja 2,3-dihydrobent-sofuraani-2-karboksyylihapot. Elektrolyytti-ei-spesifinen 25 komponentti B voi muodostua yhdestä yksittäisestä aktiivi-aineesta tai tarkoituksenmukaisesta, useamman aktiiviaineen seoksesta, jolloin aktiiviaineet voivat kuulua myös useampaan mainittuun aineryhmään. - Aivan erityisen edullisina komponentteina B tulevat kysymykseen seuraavat tavanomaiset diu-30 reettiset yhdisteet: 1-okso-3-(3-sulfamyyli-4-kloori-fenyyli)-3-hydroksi-isoindo-liini, 6-kloori-7-sulfamyyli-3,4-dihydro-1,2,4-bentsotiadi-atsiini-1,1-dioksidi, 3-syklopentyyli-metyyli-6-kloori-7-fulfamyyli-3,4-dihydro-1,2,4-bentsotiadiatsiini-1,1-dioksi-35 di, 4-(2-metyleenibutyryyli)-2,3-dikloori-fenoksietikkahap-po, 4-tenoyyli-2,3-dikloori-fenoksietikkahappo, (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyylioksi)-etikkahappo,

II

29 7 7 6 6 9 2-kloori-4-furfuryyliamino-5-kärboksibentseeni-sulfonamidi, 2-fenoksi-3-butyy1iamino-5-karboksibentseenisulfonamidi ja 2-fenoksi-3~ (3-(1-pyrrolyyli) -propyyli) -5-karboksibentseeni-sulfnamidi.

5 Tällaisissa keksinnön mukaisissa farmaseuttisissa koos tumuksissa ja lääkeaineissa on komponentin A suhde komponenttiin B, laskettuna kulloinkin keskimääräisestä tehokkaasta annoksesta, noin 4:1 - noin 1:4, mieluimmin noin 3:2 - noin 2:3. Koska jokaisen spesifisen komponentin keskimääräinen 10 tehokas annos on tunnettu tai se on tunnetuilla farmakologisilla testimenetelmillä yksinkertaisesti määritettävissä, on alan ammattimiehen aivan mahdollista määrätä edellä annettujen rajojen puitteissa molempien komponenttien sopiva suhde jokaisen potilaan spesifinen tauti, yleinen terveydenti-15 la, yksilöllinen herkkyys ja ikä sekä myös sukupuoli huomioon ottaen.

Tällaiset kombinaatiovalmisteet sisältävät yksikköan-nosta kohti esimerkiksi 5-150 mg, erityisesti 10-50 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa komponenttina A ja 20 konponenttina B esimerkiksi 10-100 mg, erityisesti 25-50 mg 2-kloori-5-(3-hydroksi-1-okso-isoindolyyli-(3))-bentseenisul-fonamidia tai 4-(2-metyleeni-butyryyli)-2,3-dikloorifenoksi-etikkahappoa, 5-50 mg, erityisesti 12-25 mg 6-kloori-7-sul-famyyli-3,4-dihydro-1,2,4-bentsotiadiatsiini-1,1-dioksidia 25 tai 2-kloori-4-furfuryyliamino-5-karboksibentseenisulfonami-dia, 2-20 mg, erityisesti 5-10 mg 2-fenoksi-3-(3-(1-pyrrolyyli) -propyyli) -5-karboksibentseenisulf onamidia , 0,1-1,0 mg, erityisesti 0,25-0,5 mg 3-syklopentyylimetyyli-6-kloori-7-sulfamyyli-3,4-dihydro-1,2,4-bentsotiadiatsiini-1,1-dioksi-30 dia tai 2-fenoksi-3-butyyliamino-5-karboksibentseenisulfon- amidia, 100-400 mg, erityisesti 200 mg 4-tenoyyli-2,3-dikloo-ri-fenoksietikkahappoa ja 5,25 mg, erityisesti 10 mg rasee-mista (1-okso-2-metyyli-2-fenyyli-6,7-dikloori-5-indanyyli-oksi)-etikkahappoa, tai puolet tämän hapon levo-muotoa.

35 ödeemahoidossa, keskivaikeassa tapauksessa käytetään esimerkiksi 1-3 yksikköannosta päivässä, jotka sisältävät aktiiviainetta painomäärissä, jotka ovat edellä mainittujen, 30 77 66 9 erityisen edullisten annosten ylärajalla; varsinaisen hypertonian keskivaikeassa tapauksessa käytetään esim. 1-3 yksik-köannosta,joiden aktiiviainesisältö on erityisen edullisten rajojen alapuolella.

5 Sanontaa "lääkeaine" on käytetty tarkoitettaessa yhte näisten koostumusten yksittäisiä, erillisiä annoksia, jotka ovat sopivia medisiiniseen annostukseen. Sanontaa "lääkeaine yksikköannosten muodossa" on tässä selityksessä käytetty tarkoitettaessa yhtenäisten koostumusten yksittäisiä, 10 erillisiä annoksia, jotka ovat sopivia medisiiniseen annostukseen ja joista jokainen yksistään sisältää spesifisen määrän keksinnön mukaista aktiiviainetta, joka vastaa noin 0,05 -noin 2, mieluimmin noin 0,1 - noin 1 päiväannosta.

Farmaseuttisissa koostumuksissa käytetyt kantaja-aineet 15 ovat yleisesti tunnettuja aineita.

Keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset sisältävät aktiiviainetta mieluimmin noin 0,1 - noin 99,5 paino-%, erityisesti noin 1 - noin 90 paino-%.

Kaavan I mukaisen aktiiviaineen (mukaan lukien suolat) 20 edullinen päiväannos noin 75 kg painavalle lämminveriselle on noin 5-200 mg, mieluimmin noin 10-100 mg, annos voi kuitenkin vaihdella laajoissa rajoissa, riippuen lajista, iästä ja yksilöllisestä herkkyydestä ja se voi olla jaettuna useampaan osaan.

25 Edellä mainittujen keksinnön mukaisten farmaseuttisten koostumusten, valmisteiden, lääkeaineiden ja yksikköannosmuo-dossa olevien lääkeaineiden valmistus tapahtuu tavanomaisilla, sinänsä tunnetuilla farmaseuttisen teollisuuden valmistusmenetelmillä, esim. tavallisella sekoitus-, granuloimis-, 30 tabletointi-, rakeistamis-, liuottamis- ja lyofilisoimisme- netelmällä, jolloin haluttaessa työskennellään bakteeritto-missa olosuhteissa tai välituote tai valmis tuote steriloidaan .

Tämä keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdistei-35 den (mukaan lukien suolat) käyttöä hoidettaessa erimuotoista hyperaldosteronismia ihmisellä tai muulla lämminverisellä, sekä vastaavaa terapeuttista menetelmää, jolle on tunnusti 31 77669 omaista, että annostetaan tehokas määrä ainakin yhtä keksinnön mukaista aktiiviainetta pelkästään tai yhdessä yhden tai useamman kantaja-aineen kanssa tai lääkeaineen muodossa. Keksinnön mukainen aktiiviaine annetaan tällöin enteraali-5 sesti, esim. rektaalisesti tai ennen muuta oraalisesti tai parenteraalisesti, kuten erityisesti intravenöösisti. Tämän keksinnön mukaisen parannusmenetelmän eräs edullinen suoritusmuoto perustuu siihen, että annostetaan kaavan I mukainen keksinnön mukainen yhdiste tai sen suola aldosteroni-10 antagonistisena steroidi-komponenttina A ja elektrolyytti-erityksen huomioiva ei-spesifinen, diureettinen komponentti (komponentti B) samanaikaisesti tai yhdessä, erityisesti vastaavan farmaseuttisen koostumuksen tai lääkeaineen muodossa.

Seuraavissa esimerkeissä, jotka kuvaavat keksintöä, 15 lämpötilat . on annettu Celsius-asteina. Kaikki sulamis pisteet ovat korjaamattomia.

Esimerkki 1:

Liuokseen, jossa on 100 mg 7a-metoksikarbonyyli-20-spi-roksa-4,9(11)-dieeni-3,21-dionia 2 ml:ssa metyleenikloridia, 20 lisätään 75 mg 90 %:sta m-klooriperbentsoehappoa ja seoksen annetaan seistä 18 tuntia noin 4°:ssa ja lopuksi vielä 7 tuntia huoneen lämpätilassa. Laimennetaan metyleenikloridillä, jonka jälkeen seos pestään peräkkäin 10 % kaliumjodidi-liuoksella, 10 % natriumtiosulfaattiliuoksella, jääkylmällä, 25 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Amorfinen raa-katuote erotetaan preparatiivisella ohtukerroskromatografiällä piihappogeelillä, systeemissä metyleenikloridi-asetoni (85:15). Päävyöhyke eluoidaan 100 mlrlla etyyliasetaattia ja 30 haihdutetaan. Saatu, kiteinen 9a,11a-epoksi-7a-metoksikarbo-nyyli-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni kiteytetään uudestaan metyleenikloridi/eetteristä, sul.p. 239-241°.

Vastaavalla tavalla 7a-metoksikarbonyyli-156,166-mety-leeni-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-3,21-dioni muutetaan 9a,11a-35 epoksi-7a-metoksikarbonyyli-156,166-metyleeni-20-spiroks-4- eeni-3,21-dioniksi.

Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 32 77669 a) Jääkylmä liuos, jossa on 0,636 ml vedetöntä syaani-vetyä 6,44 ml:ssa bentseeniä, lisätään kosteudelta suojaten I, 5 tunnin kuluessa jääkylmään ja hämmennettyyn liuokseen, jossa on 3,54 ml trietyylialuminiumia 9,66 ml:ssa bentseeniä, 5 ja lopuksi seosta hämmennetään 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatu dietyylialuminiumsyanidi-liuos lisätään liuokseen, jossa on 2,0 g 20-spiroksa-4,6,9(11)-trieeni-3,21-dionia (vrt.

J. Med.Chem., 6, 732-735 (1963)) 40 ml:ssa tetrahydrofuraania, seosta kuumennetaan 30 minuuttia palautus jäähdyttäen ja jäähdyte- 10 tään. Reaktioliuos kaadetaan samalla hämmentäen 40 mlraan 1N natriumhydroksidiliuosta ja uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja jääkylmällä, laimealla suolahapolla, kuivataan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Saadusta öljy-15 mäisestä raakatuotteesta vapautetaan kromatografisesti pii-happogeelillä, eluoimalla heksaani-eetteri-metanoli-seoksel-la (2:9:1) 7a-syano-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-3,21-dioni, sul.p. 241-243°.

Vastaavalla tavalla 158,168-metyleeni-20-spiroksa-20 4,6,9(11)-trieeni-3,21-dioni (katso esimerkki 7, lähtöaineen valmistus) muutetaan 7a-syano-158,166-metyleeni-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-3,21-dioniksi.

b) 400 mg 7a-syano-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-3,21-dionia vaiheesta a) liuotetaan 16 ml:aan bentseeniä 10°:n läm- 25 pötilassa lisätään 4,8 ml di-isobutyylialuminiumhydridin 20 %:sta (paino/tilavuus)-liuosta tolueenissa ja hämmennetään 30 minuuttia samalla jäillä jäähdyttäen. Seos lämmitetään huoneen lämpötilaan, hämmennetään edelleen 10 minuutin ajan, laimennetaan 8,0 ml:11a bentseeniä ja hämmennetään vielä 20 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään tipoittain, samalla jää-keittosuola-hauteella jäähdyttäen, seoksen sisälämpötilan ollessa korkeintaan 10°, ensin 4,8 ml etyylialkoholia ja sen jälkeen 48 ml vettä ja seosta kuumennetaan 5 tuntia palautusjäähdyttäen ja lopuksi se jääh-35 dytetään. Seos hapotetaan jääkylmällä laimealla suolahapolla, uutetaan kloroformilla ja orgaaninen faasi haihdutetaan vesisuihkutyhjössä.

Il 33 7 7 6 6 9

Vastaavalla tavalla 7a-syano-15β,163-metyleeni-20-spi-roksa-4,9(11)-dieni-3,21-dionista saadaan vastaava 7a-formyy-li-15f$,166-metyleeni-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-3,21-dioni.

c) Raaka 7a-formyyli-20-spiroksa-4,9 (11 )-dieeni-3,21-5 dioni vaiheesta b) liuotetaan 20 ml:aan asetonia, 7-10°:n lämpötilassa lisätään 1,2 ml kromitrioksidin 8N liuosta vesipitoisessa rikkihapossa ja seosta hämmennetään 1 tunti, samalla jäillä jäähdyttäen. Seos laimennetaan jäävedellä, uutetaan kloroformissa ja orgaaninen faasi pestään kerran 10 vedellä ja uutetaan kaksi kertaa, kummallakin kertaa 40 ml: 11a kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Yhdistetyt alkaliset uuteet hapotetaan 4 N suolahapolla, samalla jäillä jäähdyttäen, ja seoksen annetaan seistä 10 minuutin ajan. Maitomaisesta seoksesta tuote otetaan talteen kloroformiin 15 ja kuivaamisen jälkeen haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Saatua amorfista 3,21-diokso-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-7a-kar-bonyylihappoa käytetään puhdistamattomana jatkotyöskentelyssä.

Vastaavalla tavalla 7a-formyyli-15β,166-metyleeni-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-3,21-dionista saadaan 3,21-diokso-20 15β,168-metyleeni-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-7a-karboksyy- lihappo.

d) Eetteripitoista diatsometaaniliuosta lisätään ti-poisttain liuokseen, jossa on 235 mg 3,21-diokso-20-spirok-sa-4,9(11)-dieeni-7a-karboksyylihappoa 2,35 ml:ssa metylee- 25 nikloridia, lisäystä jatketaan niin kauan, kunnes typen kehittyminen loppuu. 20 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa keltainen reaktioliuos haihdutetaan varovasti ja jäännös kiteytetään kerran uudestaan metyleenikloridi-eetteri-petro-lieetteri-seoksesta, jonka jälkeen saadaan 7a-metoksikarbo-30 nyyli-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-3,21-dioni, sul.p. 205-206°.

Vastaavalla tavalla lähtemällä 3,21-diokso-15β,16β-metyleeni-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-7a-karboksyylihaposta saadaan sen vastaavat metyyliesterit.

Esimerkki 2: 35 Seosta, jossa on 3,9 g 7a-metoksikarbonyyli-20-spirok- sa-4,9(11)-dieeni-3,21-dionia, 1,95 g dikaliumvetyfosfaattia, 5,85 ml triklooriasetonitriiliä, 17,5 ml 30 %:sta vesipi- 34 77669 toista vetyperoksidiliuosta ja 89 ml metyleenikloridia, hämmennetään intensiivisesti huoneen lämpötilassa 2 tuntia, laimennetaan lisäämällä metyleenikloridia, pestään peräkkäin 10 %:isella kaliumjodidiliuoksella, 10 %:isella natriumtiosul-5 faattiliuoksella, jääkylmällä, kyllästetyllä natriumvetykar-bonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Amorfinen raakatuote erotetaan prepara-tiivisella ohutkerroskromatografiällä, piihappogeelillä, systeemissä metyleenikloridi-asetoni (85:15). Pääfraktio 10 eluoidaan 100 ml:11a etyyliasetaattia ja haihdutetaan. Saatu kiteinen 9a,11a-epoksi-7a-metoksikarbonyyli-20-spiroks- 4-eeni-3,21-dioni, jonka sul.p. on 239-241°, on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.

Esimerkki 3: 15 a) Suspensiota, jossa on 13,0 g 3,21-diokso-20-spirok- sa-4,9(11)-dieeni-7a-karboksyylihappoa (vrt. esimerkki 1 c)), 5,2 ml 1,5-diatsabisyklo(5,4,0)undek-5-eeniä ja 9,5 ml iso-propyylibromidia 80 ml:ssa bentseeniä, hämmennetään 3 tuntia keittäen samalla palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdyte-20 tään, jonka jälkeen siihen lisätään 800 ml kyllästettyä NaCl-liuosta ja uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit pestään peräkkäin laimealla suolahapolla, laimealla natronlipeällä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan kloroformissa 25 30-kertaisella painomäärällä piihappogeeliä. Yhtenäisistä fraktioista saadaan sen jälkeen kun ne on uudelleen kiteytetty metyleenikloridi/eetteristä 3,21-diokso-20-spiroksa-4,9 (11)-dieeni-7a-karboksyylihappoisopropyyliesteri, jonka sul.p. on 138-139°.

30 b) Liuokseen, jossa on 0,2 g 3,21-diokso-20-spiroksa- 4,9(11)-dieeni-7a-karboksyylihappoisopropyyliesteriä 1,6 ml: ssa metyleenikloridia ja 0,4 ml:ssa triklooriasetonitriiliä, lisätään 0,5 ml liuosta, jossa on 1,1 g dikaliumvetyfosfaat-tia 2,5 ml:ssa 30 %:sta vetyperoksidiliuosta, ja hämmenne-35 tään 5 tuntia 40°:ssa. Lisätään vielä uudestaan 0,4 ml 30 %:sta vetyperoksidiliuosta, jonka jälkeen hämmennetään 21 tuntia 40°:ssa. Tavanomaiseen tapaan työskentelemällä saa-

II

35 77669 daan amorfinen raakatuote, jonka kromatografoidaan 50-ker-taisella painomäärällä piihappogeeliä, systeemissä metylee-nikloridi-asetoni (98:2). Kiteyttämällä yhtenäiset fraktiot metyleenikloridi-eetteristä, saadaan 9a,11a-epoksi-7a-iso-5 propoksikarbonyyli-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni, sul.p. 207-209°.

Esimerkki 4: a) Suspensiota, jossa on 7,2 g 3,21-diokso-20-spirok-sa-4,9(11)-dieeni-7a-karboksyylihappoa (vrt. esimerkki 1 c)), 10 2,88 ml 1,5-diatsabisyklo(5,4,0)undek-5-eenia ja 5,6 ml etyy- libromidia 43 mltssa bentseeniä, hämmennetään 3 tuntia samalla palautusjäähdyttäen. Reaktioseos jäähdytetään, jonka jälkeen siihen lisätään 400 ml kyllästettyä NaCl-liuos-ta ja uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset 15 faasit pestään peräkkäin laimealla suolahapolla, laimealla natronlipeällä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Raakatuote kromatografoidaan kloroformissa 30-kertaisella painomäärällä piihappogeeliä. Yhtenäisistä fraktioista saadaan metyleenikloridi/eetteri-seoksesta uudel-20 leenkiteyttämisen jälkeen 3,21-diokso-20-spiroksa-4,9 (11)-dieeni-7a-karboksyylihappoetyyliesteri, sul.p. 128-129°.

b) Seosta, jossa on 1,93 g 3,21-diokso-20-spiroksa- 4,9 (11)-dieeni-7a-karboksyylihappoetyyliesteriä, 19,3 ml me-tyleenikloridia, 2,89 ml triklooriasetonitriiliä, 365 ml 25 dikaliumvetyfosfaattia ja 8,68 ml 30 %:sta vetyperoksidi- liuosta, hämmennetään 6 tuntia 40°:ssa. Jatkamalla työskentelyä tavalliseen tapaan, saadaan amorfinen raakatuote, joka kromatografoidaan 50-kertaisella painomäärällä piihappogeeliä systeemissä metyleenikloridi-asetoni (95:5). Kiteyttä-30 mällä yhtenäsiet fraktiot metyleenikloridi-eetteristä, saadaan 9a,11a-epoksi-7a-etoksikarbonyyli-20-spiroks-3-eeni- 3,21-dioni, sul.p. 177-179°·

Esimerkki 5:

Liuokseen, jossa on 570 mg 3,21-diokso-20-spiroksa-35 4,9(11)-dieeni-7a-karboksyylihappoa (kts. esimerkki 1 c)) 11,4 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 430 mg 90 %:sta m-klooriperbentsoehappoa ja seoksen annetaan seistä 3 tuntia 36 77669 huoneen lämpötilassa. Tähän seokseen lisätään eetteripitois-ta diatsometaaniliuosta, samalla jäillä jäähdyttäen niin kauan, että typen kehittymistä ei enää havaita. Metyleeni-kloridilla laimennettu reaktioliuos pestään peräkkäin 10 5 %:isella kaliumjodidiliuoksella, 10 %:isella natriumtiosulfaat-tiliuoksella ja jääkylmällä kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan vesisuihkutyh-jössä. Geelimäinen raakatuote kromatografoidaan 100-kertai-sella painomäärällä piihappogeeliä, eluointi suoritetaan me-10 tyleenikloridi-asetoni-seoksella (96:4). Saatu 9a,11a-epok- si-7a-metoksikarbonyyli-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa, sul.p. 239-241° (kiteytetty uudestaan kaksi kertaa metyleenikloridieetteristä). Esimerkki 6: 15 Liuokseen, jossa on 980 mg 3,21-diokso-20-spiroksa- 4,9(11)-dieeni-7a-karboksyylihappoa (vrt. esimerkki a c)) ja 735 mg 90 %:sta m-klooriperbentsoehappoa 19,6 mlrssa mety-leenikloridia, annetaan seistä huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Laimennetaan metyleenikloridilla, jonka jälkeen seos pestään 20 peräkkäin 10 %:lsella kaliumjodidiliuoksella ja 10 %:isella natriumtiosulfaattiliuoksella ja uutetaan jääkylmällä 0,5 N natriumkarbonaattiliuoksella. Vesipitoinen faasi pestään eetterillä ja jäädytyskuivataan. 7a-karboksyylihapon jauhemainen natriumsuola suspendoidaan 4,9 ml:aan dimetyyliform-25 amidia, lisätään 1,9 ml isopropyylijodidia ja hämmennetään 16 tuntia 40°:ssa. Jäähdytetty reaktioseos laimennetaan jää-vedellä ja hapotetaan laimealla suolahapolla. Saostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja liuotetaan metyleeni-kloridiin, liuos kuivataan, jonka jälkeen se haihdutetaan 30 vesisuihkutyhjössä. öljymäinen raakatuote liuotetaan metylee-nikloridiin, suodatetaan aluminiumoksidin (neutraali) läpi ja haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan amorfinen 9a,11a~epok-si-7a_isopropoksikarbonyyli-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni, joka sulaa metyleenikloridi-eetteristä uudelleen kiteyttämisen 35 jälkeen 207-209°:ssa.

Esimerkki 7:

Liuokseen, jossa on 15,7 g 68,78-metyleeni-20-spirok-

II

37 77 669 sa-4,9(11)-dieeni-3f21-dionia 628 ml:ssa kloroformia, lisätään 11,3 g 80 %:sta p-nitroperbentsoehappoa ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Laimennetaan metyleenikloridilla, jonka jälkeen seos pestään peräkkäin 5 kerran 10 %:isella kaliumjodidiliuoksella, kerran 10 %:isella natriumtiosulfaattiliuoksella ja kerran jääkylmällä laimealla natronlipeällä ja orgaaninen faasi kuivataan, jonka jälkeen se haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Kromatografoimal-la 150-kertaisella painomäärällä piihappogeeliä ja eluoimal-10 la tolueeni-etyyliasetaatti-seoksella (80:20), saadaan 9a,11a-epoksi-68,7B-metyleeni-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni, jonka sulamispiste on 299-301°, sen jälkeen kun se kerran kiteytetään uudestaan metyleenikloridi-eetteristä.

Vastaavalla tavalla 6β,7β;15β,168-bis-metyleeni-20-15 spiroksa-4,9(11)-dieeni-3,21-dioni voidaan muuttaa 9a,11a- epoksi-ββ,7β;15β,168-bis-metyleeni-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioniksi.

Tarvittavat lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 20 Tarkasti kosteudelta suojaten seokseen, jossa on 30,4 g trimetyylisulfoksoniumjodidia ja 102 ml dimetyylisulfoksi-dia, lisätään 4,37 g natriumhydridin 72 %:sta (paino/tila-vuus) suspensiota mineraaliöljyssä ja seosta hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa. Tähän seokseen lisätään 7,80 g 25 20-spiroksa-4,6,9(11)-trieeni-3,21-dionia (vrt. J.Med.Chem.

6, 732-735 (1963)) ja sen jälkeen 7,8 ml dimetyylisulfoksi-dia, jonka jälkeen hämmennetään 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan samanaikaisesti hyvin sekoittaen jääveteen, hapotetaan laimealla suolahapolla ja uutetaan kak-30 si kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, jääkylmällä laimealla natronlipeällä ja vielä kerran keittosuolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Lopuksi raakatuo-te kromatografoidaan 50-kertaisella painomäärällä piihappo-35 geeliä ja eluoidaan tolueeni-etyyliasetaatti-seoksella (85: 15). Liuottimen haihduttamisen jälkeen saadaan 68,78-mety-leeni-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-3,21-dioni, sul.p. 174-178° 38 7 7 66 9 (kiteytetty kaksi kertaa uudestaan metyleenikloridi-eette-ristä).

Vastaavalla tavalla valmistetaan myös 66,76;156,166-bis-metyleeni-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-3,21-dioni lähte-5 mällä 156,166-metyleeni-20-spiroksa-4,6,9(11)-trieeni-3,21-dionista; viimeksi mainittu voidaan saada seuraavalla tavalla: a) Liuosta, jossa on 20 g 17a,20;20,21-bismetyleeni-dioksipregn-5-eeni-36,116-diolia (US-patentti 3 409 610) 10 150 ml:ssa pyridiiniä ja 150 g asetanhydridiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunti. Jäähdytetty reaktioliuos kaadetaan samalla hyvin sekoittaen 3000 g:aan jäähileitä ja hämmennetään edelleen kunnes jäät ovat sulaneet. Sakka imusuo-datetaan ja kuivataan ilmassa, raakaa 36,116-diasetoksi-15 17a,20;20,21-bis-metyleenidioksi-pregn-5-eeniä käytetään puhdistamattomana jatkotyöskentelyssä.

b) Reaktioseosta jäävedellä ulkoisesti jäähdyttäen ja samalla sitä hämmentäen, lisätään annoksittain 20,3 g ilma-kuivattua 3,11-diasetaattia 71 ml:aan liuosta, joka on val- 20 mistettu etukäteen johtamalla noin 0°:ssa 141 g kaasumaista fluorivetyä liuokseen, jossa on 100 ml isopropyylialkoholia, 48 g karbamidia ja 9,6 ml vettä.

Reaktioseosta hämmennetään 1 tunti samalla jäillä jäähdyttäen, kaadetaan varovasti jääkylmään liuokseen, jossa on 25 142 g natriumsulfiittia 1015 ml:ssa vettä ja hämmennetään 20 minuuttia. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja pestään peräkkäin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, jääkylmällä laimealla suolahapolla, jääkylmällä laimealla natronlipeäl-lä ja uudestaan kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuiva-30 taan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Jäännös kromatogra-foidaan 10-kertaisella painomäärällä piihappogeeliä. Eluoin-ti suoritetaan metyleenikloridi-asetoni-seoksella (95:5), näin saadut yhtenäiset fraktio kiteytetään uudestaan kerran metyleenikloridi-metanoli-eetteri-seoksesta, jonka jälkeen 35 saadaan 36,116-diasetoksi-17a,21-dihydroksi-pregn-5-eeni-20-oni, jonka sul.p. on 231-233°.

c) Liuokseen, jossa on 13,8 g viimeksi mainittua yh-

II

39 7766 9 distettä 207 ml:ssa dioksaania, lisätään 69 g hienoksi jauhettua mangaanidioksidia ja keitetään 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen kiinteä aine poistetaan imusuodatuksella, pestään hyvin 5 kloroformilla. Suodos haihdutetaan, liuotetaan metyleeniklo-ridiin ja suodatetaan 10-kertaisen painomäärän läpi neutraalia aluminiumoksidia. Liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan kiteinen 3β,116-diasetoksi-androst-5-eeni-17-oni, joka kiteytetään kerran uudestaan metyleenikloridi-petrolieetteris-10 tä, jonka jälkeen se sulaa 177-179°:ssa.

d) Seosta, jossa on 7,5 g 3β,11β-diasetoksi-androst- 5-eeni-17-onia ja 150 mg p-tolueenisulfonihappoa 450 ml:ssa bentseeniä ja 7,5 ml:ssa etyleeniglykolia, keitetään 16 tuntia palautusjäähdyttäen, käyttäen samalla veden erotinta.

15 Liuos jäähdytetään, jonka jälkeen se laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään heti 225 ml:11a jääkylmää kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Orgaaninen faasi kuivataan, jonka jälkeen se haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja öljymäistä 3β,11β-diasetoksi-17,17-etyleenidioksi-androst-5-eenia käytetään 20 puhdistamattomana seuraavassa vaiheessa.

e) Hämmennettyyn suspensioon, jossa on 2,35 g litium-alurainiumhydridiä 95 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään ti-poittain sisälämpötilan ollessa 5-10°, liuos, jossa on 4,7 g 3β,11β-diasetoksi-l7,17-etyleenidioksi-androst-5-eenia 25 140 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään edelleen 9 ml tetra hydrof uraania ja seosta keitetään 12 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos hajotetaan sisälämpötilan ollessa korkeintaan 5°, lisäämällä varovasti tipoittain seos, jossa on 9 ml tetrahydrofuraania ja 14 ml etyyliasetaattia ja lopuksi 30 seos, jossa on 9 ml tetrahydrofuraania ja 14 ml vettä, jonka jälkeen lisätään 70 g vedetöntä natriumsulfaattia ja hämmennetään vielä 30 minuuttia, ilman jäähdytystä. Kiinteät aineet poistetaan imusuodattamalla piihappogeelikerroksella (pestään tetrahydrofuraanilla) ja suodos haihdutetaan vesi-35 suihkutyhjössä. Amorfinen jäännös kromatografoidaan 50-ker-taisella painomäärällä piihappogeeliä. Eluoidaan metyleeni-kloridi-asetoni-seoksella (93:7) ja liuotin haihdutetaan, 40 776 69 jonka jälkeen saadaan yhtenäinen 17,17-etyleenidioksi-and-ros-5-eeni-36,11β-dioli, joka kiteytetään kerran uudestaan metyleenikloridi-eetteristä, jonka jälkeen se sulaa 123-125°:ssa.

5 f) Liuokseen, jossa on 16,8 g 1 7,1 7-etyleenidioksi- androst-5-eeni-3B,11β-diolia 102 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 36,3 g pyridiinihydrobromidiperbromidia ja hämmennetään 2} tuntia huoneen lämpötilassa. Seokseen lisätään 26,9 g natriumjodidia, hämmennetään edelleen 30 minuuttia, 10 lisätään peräkkäin liuos, jossa on 36,3 g natriumtiosulfaat-tia 50,4 ml:ssa vettä, ja 100 ml pyridiiniä ja hämmennetään vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 100 ml:11a vettä ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä noin 45°:ssa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja pestään pe-15 räkkäin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, jääkylmällä laimealla suolahapolla, jääkylmällä laimealla natronlipeällä ja vielä kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Tislaamalla liuotin pois vesisuihkutyhjössä, saadaan amorfinen jäännös, joka on raaka 16a-20 bromi-17,17-etyleenidioksi-androst-5-eeni-33,11β-dioli. Saatu raakatuote (13 g) liuotetaan 143 ml:aan dimetyylisulfok-sidia, 30 minuutin kuluessa 45°:ssa samalla hämmentäen, lisätään seos, jossa on 7 g kalium-tert.-butoksidia 13 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ja hämmennetään 20 tuntia 50°:ssa (hau-25 delämpötila). Seos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, laimennetaan noin 1300 ml:11a kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja liuotetaan etyyliasetaattiin; orgaaninen faasi pestään kolme kertaa kyllästetyllä keittosuolaliuoksella ja kuivataan natriumsulfaatilla. Tislaamalla liuotin vesisuihkutyhjössä 30 saadaan amorfinen 17,17-etyleenidioksi-androsta-5,15-dieeni-3β,11β-dioli, jonka puhtaus on riittävä jatkotyöskentelyä ajatellen.

g) Liuokseen, jossa on 800 mg 17,17-etyleenidioksi-androsta-5,15-dieeni-33,11β-diolia 40 ml:ssa asetonia, lisä-35 tään 4 ml liuosta, jossa on 100 mg p-tolueenisulfonihappoa 10 ml:sa vettä, ja hämmennetään 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Laimennetaan 40 ml:11a vettä, jonka jälkeen asetoni tis-

II

41 77669 lataan pois vesisuihkutyhjössä/ öljymäinen jäännös liuotetaan kloroformiin ja pestään kerran jääkylmällä kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella. Haihduttamalla orgaaninen liuotin saadaan amorfinen 3β,11β-dihydroksi-androsta-5 5/16-dien-17-oni/ jota voidaan puhdistamattomana käyttää seuraavassa vaiheessa.

h) Typpiatmosfäärissä lisätään dimetyylisulfoksidiin (64 ml) 1,52 g 55-60 %:sta natriumhydridiä (mineraaliöljy-suspensiona) ja 7,57 g trimetyylisulfoksoniumjodidia ja en- 10 sin hämmennetään 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen vielä toiset 30 minuuttia ulkoisen lämpötilan ollessa 34-40°. Huoneen lämpötilaan jäähdytettyyn seokseen lisätään 8 g 3β,11B-dihydroksi-androsta-5,15-dien-17-onia, jonka jälkeen 26 ml dimetyylisulfoksidia. Reaktioseosta hämmen-15 netaan 3 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan 1 litraan jääkylmää kyllästettyä keittosuolaliuosta, huuhdotaan pienellä määrällä metyylialkoholia ja vettä, hapotetaan laimealla suolahapolla ja hämmennetään 30 minuutin ajan. Erottunut öljy otetaan talteen etyyliasetaattiin ja orgaaninen faasi 20 pestään peräkkäin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, jääkylmällä laimealla natronlipeällä ja uudestaan kyllästetyllä keittosuolaliuoksella. Kuivataan, jonka jälkeen liuotin haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja saatu amorfinen 3B,11B-dihyd-roksi-15B,16B-metyleeni-andros-5-eeni-17-oni puhdistamatto-25 mana lopuksi asetyloidaan.

i) Liuoksen, jossa on 7,9 g 3β,11B-dihydroksi-15β,16β-metyleeni-androst-5-eeni-17-onia 39,5 ml:ssa pyridiiniä ja 39,5 ml:ssa etikkahappoanhydridiä, annetaan seistä 5 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennetaan 800 ml:11a jäävettä ja 30 uutetaan tunnin seisottamisen jälkeen etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin kyllästetyllä keittosuola-liuoksella, jääkylmällä laimealla suolahapolla, jääkylmällä laimealla natronlipeällä ja vielä kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan vesisuihkutyh-35 jössä. Kromatografoimalla raakatuote 30-kertaisella painomää-rällä piihappogeeliä ja eluoimalla metyleenikloridi-asetoni-seoksella (98:2) saadaan 3B-asetoksi-11B-hydroksi-15B,166- 42 7 7 6 6 9 metyleeni-androst-5-eeni-17-oni, joka kiteytetään kerran uudestaan metyleenikloridi-eetteri-petrolieetteri-seoksesta, jonka jälkee se sulaa 209-211°:ssa.

j) Liuokseen# jossa on 1,75 g 33-asetoksi-113-hydrok-5 si-153,163-metyleeni-androst-5-eeni-17-onia 10,5 ml:ssa di-metyyliformamidia ja 3,5 ml:ssa γ-kollidiinia, lisätään 2,6 ml rikkidioksidin 5-paino-%:sta liuosta metaanisulfonihappo-kloridissa ja seosta hämmennetään 20 minuuttia, jolloin sisälämpötilan annetaan nousta noin 45°:seen. Seos sekä saos-10 tunut sakka kaadetaan samalla hämmentäen 17,5 ml:aan jäävet-tä ja hämmennetään vielä 10 minuutin ajan. Erottunut öljy otetaan talteen etyyliasetaattiin ja pestään peräkkäin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, jääkylmällä laimealla suolahapolla, jääkylmällä laimealla natronlipeällä ja vielä 15 kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella. Liuotin haihdutetaan, jonka jälkeen saadaan ohutkerroskromatografisesti yhtenäinen 36-asetoksi-153,163-metyleeni-androsta-5,9(11)-diee-17-oni, jota puhdistamattomana käytetään jatkotyöskentelyssä.

20 k) Liuokseen, jossa on 5,2 g 33-asetoksi-153,163-mety- leeni-androsta-5,9(11)-dien-17-onia 127,5 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisätään samalla jäillä jäähdyttäen 1,78 g litium-lankaa (noin 5 mm:n mittaisina paloina) ja sen jälkeen 10 minuutin kuluessa tipoittain liuos, jossa on 12,75 ml 3-kloo-25 ripropionialdehydin syklistä etyleeniasetaalia 12,75 ml:ssa tetrahydrofuraania ja lopuksi hämmennetään 16 tuntia huoneen lämpötilassa, samalla jäillä jäähdyttäen. Reaktioseokseen lisätään 330 ml etyyliasetaattia ja hämmennetään 45 minuuttia, laimennetaan lisäämällä vielä etyyliasetaattia, pestään 30 peräkkäin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, jääkylmällä laimealla suolahapolla, jääkylmällä laimealla natronlipeällä ja vielä kerran kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. öljymäinen raaka-tuote liuotetaan tolueeni-etyyliasetaatti-seokseen (90:10) 35 ja suodatetaan 10-kertaisen painomäärän läpi piihappogeeliä. Suodoksesta poistetaan liuotin haihduttamalla, saadaan 4,84 g amorfista ainetta. Tämä liuotetaan 363 ml:aan kloroformia,

II

« 77669 lisätään 242 g hapanta aluminiumoksidia (aktiivisuus-aste 1) ja keitetään palautusjäähdyttäen 2i tuntia, samalla hämmentäen, laimennetaan lisäämällä vielä 363 ml kloroformia ja hämmennetään edelleen 5 minuuttia ja jäähdytetään. Seos imu-5 suodatetaan piihappogeelillä, suodostusjäännös pestään kloroformilla ja suodos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Saatu raaka 21-karbaldehydi (4 g) liuotetaan 20 ml:aan metyleeni-kloridia ja 80 ml:aan asetonia, tähän lisätään 5°:ssa 5 minuutin kuluessa 8 ml 8N kromi(VI)-rikkihappo-liuosta ja 10 seosta hämmennetään 45 minuuttia samalla jäillä jäähdyttäen. Seos laimennetaan 80 ml:11a jääkylmää vettä, hämmennetään 10 minuuttia, ilman jäähdytystä ja uutetaan metyleeniklori-dilla. Orgaaninen faasi pestään jääkylmällä kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kuivataan. Tislaamalla 15 liuotin pois vesisuihkutyhjössä saadaan kiteinen raakatuote, joka metyleenikloridiliuoksessa suodatetaan 5-kertainen pai-nomäärän läpi neutraalia aluminiumoksidia. Tislaamalla liuotin pois pääfraktiosta, saadaan kiteinen aine, joka kiteytetään kerran uudestaan metyleenikloridi-eetteristä, jolloin 20 saadaan 3B-asetoksi-158#16$-metyleeni-20-spiroksa-5,9(11)-dieeni-21-oni, jonka sul.p. on 241-243°.

l) Suspensioon, jossa on 1,9 g 3&-asetoksi-15fS,168-me-tyleeni-20-spiroksa-5,9 (11)-dieeni-21-onia 26,6 ml-.ssa kloroformia ja 190 ml:ssa metyylialkoholia, lisätään 19 ml 1N

25 natriumhydroksidiliuosta. Seosta hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa, laimennetaan 190 ml:11a vettä ja uutetaan kerran kloroformilla ja yhden kerran kloroformi-metanoli-seoksellä (90:10). Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan, jonka jälkeen ne haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja saadaan 30 kiteinen raakatuote, joka kiteytetään kerran uudestaan me- tyleenikloridi-eetteri-petrolieetteristä. Saatu 38-hydroksi-158,168-metyleeni-20-spiroksi-5,9(11)-dieeni-21-oni,sulaa 244-246°:ssa.

m) Suspensiosta, jossa on 400 mg 3B-hydroksi-158,168" 35 metyleeni-20-spiroksa-5,9(11)-dieeni-21-onia 20 ml:ssa to- lueenia ja 3 ml:ssa sykloheksanonia, tislataan normaalipaineessa 4 ml liuotinta pois. Seos jäähdytetään niin, että 44 77669 sisälämpötila on noin 80°, lisätään 480 mg aluminiumisopro-pylaattia ja hämmennetään kaksi tuntia keittäen palautus-jäähdyttäen. Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan, siihen lisätään liuos, jossa on 0,4 ml etikkahappoa 0,8 ml:ssa 5 tolueenia ja haihdutetaan neljä kertaa kuiviin 5 ml:n vettä kanssa vesisuihkutyhjössä. öljymäinen jäännös liuotetaan kloroformiin, pestään peräkkäin jääkylmällä laimealla suolahapolla, vedellä, jääkylmällä natronlipeällä ja vielä kerran vedellä, orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan ve-10 sisuihkutyhjössä. Amorfinen raakatuote erotetaan 50-kertai-sella painomäärällä piihappogeeliä ja kromatografoidaan me-tyleenikloridi-asetoni-seoksella (98:2). Saatu 158,168~mety-leeni-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-3,21-dioni sulaa 172-174°: ssa sen jälkeen, kun se on kerran kiteytetty uudestaan mety-15 leenikloridi-eetteri-petrolieetteristä.

n) Liuokseen, jossa on 3,27 g 158,168"metyleeni-20-spiroksa-4,9(11)-dieeni-3,21-dionia 16,35 ml:ssa dioksaania ja 6,54 ml:ssa ortomuurahaishappotrimetyyliesteriä, sekoitetaan 0,654 ml liuosta, jossa on 900 mg p-tolueenisulfonihap-20 poa 10 ml:ssa dioksaania ja 2 ml:ssa etyylialkoholia, hämmennetään 4 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seos kaadetaan samalla hämmentäen 430 ml:aan jääkylmää 0,2 N natrium-hydroksidiliuosta ja hämmennetään intensiivisesti 15 minuuttia. Sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan imus-25 sa. Saatu raaka 3-etoksi-1 5β, 1 6(3-metyleeni-20-spiroksa-3,5,9 (11) -trien-21-oni liuotetaan 105 ml:aan asetonia ja käsitellään peräkkäin liuoksella, jossa on 1,13 g natriumasetaattia (tri-hydraattia) 8,84 ml:ssa vettä, ja jäähdyttäen -5°:seen, käsitellään 1,55 g:11a N-bromiasetamidia ja 1,13 ml:11a etik-30 kahappoa. Seosta hämmennetään edelleen 30 minuuttia niin, että sisälämpötila on noin -3°, tämän jälkeen vielä 15 minuuttia ilman jäähdytystä, jonka jälkeen lisätään peräkkäin liuos, jossa on 0,88 g kaliumjodidia 17,7 ml:ssa vettä, ja liuos, jossa on 5,58 g natriumtiosulfaattia 17,7 ml:ssa vettä, häm-35 mennetään vielä 5 minuuttia ja laimennetaan 88 ml:11a vettä.

Seos uutetaan kloroformilla ja orgaaninen faasi pestään jääkylmällä kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella.

Il 45 77669

Orgaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan, jolloin saadaan amorfinen jäännös, joka liuotetaan 78 mitään dimetyyliform-amidia, lisätään 3,89 g litiumkarbonaattia ja 3,89 g litium-bromidia ja hämmennetään 3 tuntia 100°:ssa. Jäähdytetty 5 seos kaadetaan samalla hämmentäen 750 mitään jäävettä ja sakka imusuodatetaan ja pestään vedellä. Suodatusjäännös liuotetaan kloroformiin, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin vesisuihkutyhjössä. Saatu jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan neutraalin aluminium-10 oksidi- (aktiviteetti II) pylvään läpi ja eluoidaan käyttäen samaa liuotinta. Eluaatti haihdutetaan ja toivottu 15β,16β-metyleeni-20-spiroksa-4,6,9(11)-trieeni-3,21-dioni saostuu amorfisessa muodossa lisättäessä eetteriä. Tuote on ohutker-roskromatografisesti yhtenäinen ja sopii käytettäväksi jat-15 kotyöskentelyssä.

Esimerkki 8:

Seosta, jossa on 2,0 g 9a,1la-epoksi-ββ,7B-metyleeni-20-spiroks-4-eeni-3,21-dionia, 40 ml metyylialkoholia ja 2,45 ml 2N vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta, hämmennetään 16 20 tuntia 60°:ssa. Reaktioliuos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja loput vedestä poistetaan haihduttamalla kolme kertaa absoluuttisen etyylialkoholin kanssa. Jäännös liuotetaan kuumaan metanollin ja saostetaan kiteisenä etyyliasetaatilla. Saatu kalium-9a,11a-epoksi-17β-hydroksi-ö β,7B-metyleeni-3-25 okso-17a-pregn-4-eeni-21-karboksylaatti kuivataan suurtyh-jössä 80°:ssa.

Analyysi: laskettu 8,83 % K; saatu 8,76 % K.

Sama kaliumsuola saadaan työskentelmällä vastaavalla tavalla ja lähtemällä ekvivalenttisesta määrästä 9a»11a~epok-30 si-17B-hydroksi-68,78-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-metyyliesteriä.

Vastaavalla tavalla voidaan myös 9a,11a-epoksi-6B,76? 153,168-bis-metyleeni-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni tai 9a,11a-epoksi-17 B-hydroksi-6B,73;15β,16B-bis-metyleeni-3-okso-17 a-35 pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-metyyliesteri muuttaa viimeksi mainitun hapon kaliumsuolaksi.

« 77669

Esimerkki 9:

Suspensioon, jossa on 1,8 g 9a,11a-epoksi-60,7$-mety-leeni-20-spiroks-4-eeni-3,21-dionia 18 ml:ssa metyylialkoholia, lisätään 1,5 ml 4N metanolipitoista kaliumhydroksidi-5 liuosta ja keitetään 1 tunti palautusjäähdyttäen. Normaali-paineessa tislataan noin 12 ml liuotinta pois, lisätään 18 ml etyyliasetaattia ja seos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä noin 12 ml:aan. Lisätään uudestaan 18 ml etyyliasetaattia, jonka jälkeen muodostunutta kiteistä saostumaan hämmennetään 10 vielä 10 minuuttia, imusuodatetaan, pestään etyyliasetaatilla ja eetterillä ja kuivataan imussa. Kellertävä jauhe liuotetaan 9 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään 0,9 ml metyy-lijodidia ja hämmennetään 40 tuntia huoneen lämpötilassa, suljetussa astiassa. Seos laimennetaan jäävedellä ja sitä 15 hämmennetään 15 minuuttia. Saostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä, liuotetaan kloroformiin ja orgaaninen faasi kuivataan, jonka jälkeen se haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Amorfinen raakatuote erotetaan 30-kertaisella painomäärällä piihappogeeliä ja eluoidaan metyleenikloridi-asetoni-seok-20 sella (95:5). Yhdistetyt yhtenäiset fraktiot kiteytetään kerran uudestaan metyleenikloridi-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan 9a,11a-epoksi-17$-hydroksi-6B,78-metyleeni-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21-karboksyylihappo-metyyliesteri, sul.p. 189-191°.

25 Vastaavalla tavalla voidaan metyylijodidin sijasta käyt tää ekvivalenttista määrää dimetyylisulfaattia.

Esimerkki 10:

Liuosta, jossa on 1,3 g 9a,11a-epoksi-66,76-metyleeni-20-spiroks-4-eeni-3,21-dionia ja 1,3 g DDQ:ta (2,3-dikloori-30 5,6-disyaanibentsokinonia) 26 ml:ssa dioksaania, hämmenne tään 15 tuntia 100°:ssa. Tumma reaktioseos haihdutetaan kolme kertaa tolueenin kanssa vesisuihkutyhjössä, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja suodatetaan 10-kertaisen pai-nomäärän läpi aluminiumoksidia (neutraalia). Saatu kiteinen 35 aine kiteytetään kerran uudestaan metyleenikloridi-eetteri-seoksesta, jolloin saadaan toivottu 9a, 11a-epoksi-68,7β-ιηβ-tyleeni-20-spiroksi-1,4-dieeni-3,21-dioni, sul.p. 295-296°.

Il 47 Π 669

Esimerkki 11;

Seosta, jossa on 1,3 g 9a,11a-epoksi-7a-metoksikarbo-nyyli-20-spiroks-4-eeni-3,21-dionia, 17 ml metyylialkoholia ja 1,41 ml 2N vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta, hämmen-5 netään 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja lopuksi 20 minuuttia 60°:ssa. Reaktioliuos haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja loppu vesi poistetaan haihduttamalla kolme kertaa absoluuttisen etyylialkoholin kanssa. Kiteistä jäännöstä hämmennetään 40 ml:n kanssa etyyliasetaattia, imusuodatetaan ja 10 suodatusjäännös pestään etyyliasetaatilla ja eetterillä.

Saatu hiutalemainen kalium-9a,11a-epoksi-178-hydroksi-7a-metoksikarbonyyli-3-okso-17a-pregn-4-eeni-21-karboksylaatti kuivataan suurtyhjössä 80°:ssa.

Analyysi: laskettu 8,31 % K; saatu 8,02 % K.

15 Sama suola voidaan saada analogisesti käyttämällä reak tiossa ekvivalenttista määrää 9a,11a-epoksi-17B-hydroksi-3-okso-17&-pregn-4-eeni-7a,21-dikarboksyylihappo-dimetyylies-teriä.

Esimerkki 12: 20 Seosta, jossa on 1,25 g 9a,11a-epoksi-7a-isopropoksi- karbonyyli-20-spiroks-4-eeni-3,21-dionia, 15,6 ml metyylialkoholia ja 1,27 ml 2N vesipitoista kaliumhydroksidiliuosta, hämmennetään 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja lopuksi 20 minuuttia keittäen palautusjäähdyttäen. Reaktioliuos haihdu-25 tetaan vesisuihkutyhjössä ja loppu vesi poistetaan haihduttamalla kolme kertaa absoluuttisen etyylialkoholin kanssa. Kiteistä jäännöstä hämmennetään 40 ml:n kanssa etyyliasetaattia, imusuodatetaan ja suodatusjäännös pestään etyyliasetaatilla ja eetterillä. Saatu hiutalemainen kalium-9a,11a-30 epoksi-178-hydroksi-7a-isopropoksikarbonyyli-3-okso-17a-pregn- 4-eeni-21-karboksylaatti kuivataan suurtyhjössä 80°:ssa. Analyysi: laskettu 7,66 % K; saatu 7,15 % K.

Vastaavalla tavalla lähtemällä ekvivalenttisesta määrästä 9a,Tfa-epoksi-7a^etoksikarbonyyli-20-spriroks-4-eeni-35 3,21-dionia tai 9a,11a-epoksi-170-hydroksi-3-okso-178-pregn- 4-eeni-7a,21-dikarboksyylihappo-7-etyyliesteri-21-metyylies-teriä saadaan 9a,11a-epoksi-7 -etoksikarbonyyli-178-hydrok- 48 77669 si-3-okso-17£5-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola, jonka analyysi (kaliumpitoisuus) vastaa teoreettista määrää. Esimerkki 13:

Seosta, jossa on 5,7 g trimetyylisulfoksoniumjodidia 5 19 mlrssa dimetyylisulfoksidia, hämmennetään 1 tunti huoneen lämpötilassa tarkasti kosteudelta suojaten yhdessä 0,82 g:n kanssa natriumhydridin 72 %:sta (paino/tilavuus)-suspensiota mineraaliöljyssä, lisätään 1,46 g 9a,11a-epoksi-20-spi-roksa-4,6-dieeni-3,21-dionia (vrt. J.Med.Chem., 6, 732-735 10 (1963) ja 1,46 ml dimetyylisulfoksidia ja hämmennetään edel leen 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos laimennetaan 146 ml:11a jäävettä, hapotetaan laimealla suolahapolla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, jääkylmällä 15 laimealla natronlipeällä ja uudestaan kyllästetyllä keitto-suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Saatu amorfinen raakatuote kromato-grafoidaan 100-kertaisella painomäärällä piihappogeeliä. Eluointi suoritetaan tolueeni-asetoni-seoksella (95:5) ja 20 haihduttamalla saadaan 9a,11a-epoksi-6a,7a-metyleeni-20- spiroks-4-eeni-3,21-dioni, sul.p. 262-264° (kiteytetty kerran uudestaan metyleenikloridi/eetteri-seoksesta).

Esimerkki 14:

Seosta, jossa on 10 g 9a,11a-epoksi-7a-metoksikarbonyy-25 li-20-spiroks-4-eeni-3,21-dionia, 100 ml metyylialkoholia ja 7,5 ml 4N metanolipitoista kaliumhydroksidiliuosta, keitetään 1 tunti palautusjäähdyttäen. Reaktioseoksesta tislataan normaalipaineessa noin 80 ml pois, lisätään 60 ml etyyliasetaattia ja suspensio haihdutetaan vesisuihkutyhjössä noin 20 ml: 30 aan. Laimennetaan uudestaan 60 ml:11a etyyliasetaattia, jonka jälkeen seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, sen jälkeen sakka imusuodatetaan ja pestään kaksi kertaa eetterillä. Jauhemainen jäännös suspendoidaan 46 ml: aan dimetyyliformamidia ja siihen lisätään 4,6 ml metyylijo-35 didia, jonka jälkeen hämmennetään 40 tuntia huoneen lämpötilassa suljetussa astiassa. Laimennetaan 300 ml:11a jäävettä, jonka jälkeen sakka erotetaan, pestään vedellä, liuote- li 77669 49 tetaan etyyliasetaattiin ja liuos haihdutetaan kuiviin vesi-suihkutyhjössä. Saatu raakatuote kromatografoidaan 30-ker-taisella määrällä piihappogeeliä. Eluoidaan metyleeniklori-di-asetoni-seoksella (92:8), näin saaduista yhtenäisistä 5 fraktioista poistetaan eetteri, jonka jälkeen muodostunut sakka saostetaan kerran metyleenikloridista eetterillä, saadaan toivottu 9a,11a-epoksi-176-hydroksi-3-okso-17a-pregn- 4-eeni-7a,21-dikarboksyylihappo-dimetyyliesteri amorfisessa muodossa.

10 Vastaavalla tavalla 9a,11a-epoksi-7a-metoksi-156,166- metyleeni-20-spiroks-4-eeni-3,21-dionia voidaan muuttaa 9a,11a-epoksi-178-hydroksi-15β,166-metyleeni-3-okso-17a-pregn- 4-eeni-7a,21-dikarboksyylihappo-dimetyyliesteriksi.

Claims (6)

1. 50 77669 Patenttivaatimuksetί
2. 1. Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien epoksisteroidiyhdisteiden valmistamiseksi CMj yi y2 a7im~!.....(chM-x jA/yv <»· Λ/y v M1 jossa -A-A- on ryhmä -CH2-CH2- tai -CH=CH-, on vety ja α-orientoitunut alempialkoksikarbonyyli, tai R^· ja R^ yhdessä on a- tai $-orientoitunut metyleenitähde, -B-B- on ryhmä -CH2-CH2- tai ot- tai β-orientoitunut ryhmä -CH-CH2-CH-F X on kaksi vetyatomia tai okso, Y^ ja yhdessä on happisilta -O- tai Yi on hydroksyyli ja Y^ on hydroksyyli, alempialkoksi, tai kun X on H2f myös alempialkanoyylioksi, sekä yhdisteiden, joissa X on okso ja Y^ on hydroksyyli, suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan II mukainen yhdiste CH. Y* dj. T h a r—1—«m2>2-i-x A / \ /· Mi* /V Y V jossa A-A, B-B, Rl, R^, X, Y* ja Y^ tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään peroksihapolla, tai b) kaavan III mukainen yhdiste I! 77669 . “l Ϊ1 Y2 .Α Λ A/* (uv. t i * v X v jossa A-A, B-B, R^·, R2, γΐ ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja ainakin toinen symboleista Z1 ja Z2 tarkoittaa hyd-roksyyliä yhdessä vedyn kanssa ja toinen tarkoittaa samaa tai oksoa, tai symboli Z2 voi tarkoittaa myös kahta vetyatomia , käsitellään hapetusaineella, tai c) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y1 tarkoittaa hydroksyyliä ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan IV mukainen yhdiste CH, , Y2 2AI Ϊ JT I» p-| -- W-X «»). /νγν i1 jossa A-A, B-B, r!, R2, X ja Y2 tarkoittavat samaa kuin edellä, Y^ tarkoittaa hydroksyyliä ja W tarkoittaa ryhmää -CH=CH-tai -C=C-, hydrataan sivuketjun useampikertaisen sidoksen tyydyttämiseksi, tai d) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Y^ ja Y2 yhdessä tarkoittavat happisiltaa -0- ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan V mukainen yhdiste .....«v.i AyK> 1 «· /vyV 77669 jossa A-A, B-B, Rl, r2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, γΐ tarkoittaa hydroksyyliä ja YQ tarkoittaa sopivasti poistettavaa ryhmää, syklisoidaan lohkaisemalla ryhmä YQ pois, tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rl tarkoittaa vetyä ja R^ alempialkoksikarbonyyliryhmää ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan VI mukainen yhdiste a . p f ,4'Cb M;C il ° jossa A-A, B-B, X, Y^ ja Y^ tarkoittavat samaa kuin edellä, R1 tarkoittaa vetyä ja R0 vapaata karboksyyliä, tai tällaisen yhdisteen reaktiokykyinen johdannainen tai suola muutetaan esteriksi, tai £) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa Rl ja R^ yhdessä tarkoittavat metyleenisiltaa ja muut symbolit tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan VII mukaiseen yhdisteeseen e*,.»,.» T* aI/vV <v,,)> t i i /VV jossa A-A, B-B, X, Y*- ja Y^ tarkoittavat samaa kuin edellä, liitetään metyleeniryhmä, ja haluttaessa g) saatuun kaavan I mukaiseen yhdisteeseen, jossa A-A tarkoittaa ryhmää -CH2"CH2”· liitetään 1,2-kaksoissidos käsittelemällä dehydrausaineella, ja/tai I! 77669 h) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Y^ ja Y2 kumpikin tarkoittavat hydroksyyliryhmää, syklisoidaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Y1 ja Y2 yhdessä tarkoittavat happisiltaa, lohkaisemalla vettä pois, ja/tai i) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa kahta vetyatomia, hapetetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa X tarkoittaa oksoa, ja/tai j) saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa X tarkoittaa kahta vetyatomia ja γΐ ja Y2 kumpikin vapaata hydroksyyl i ryhmää, pääteasemassa olevat hydroksyyliryhmät asy-loidaan, ja/tai k) saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa X tarkoittaa oksoa, γΐ tarkoittaa hydroksyyliä ja Y2 tarkoittaa hydrok-syyliä tai alempialkoksia tai molemmat yhdessä tarkoittavat happisiltaa -0-, muutetaan vastaavan kaavan I mukaisen 17 -hydroksi-21-karboksyylihapon, jossa X tarkoittaa oksoa ja γΐ ja Y2 kumpikin tarkoittavat hydroksyyliä, suolaksi, ja/tai tällainen suola muutetaan vapaaksi hapoksi ja/tai vapaa happo tai sen suola muutetaan alempialkyyliesteriksi.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 9a,lla-epoksi-7a-metoksikarbo-nyyli-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmisetaan 9a,lla-epoksi-7a-isopropoksikar-bonyyli-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni.
5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan 9a,lla-epoksi-6B,76-metyleeni-20-spiroks-4-eeni-3,21-dioni. 77669 Patentkravs
6. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt verkande epoxisteroidföreningar med formeln I CHj ti i «. /\| f I . I t* ri.....«Vt4* tl Y ^ «»· ✓ v YV ;» i vilken -A-A- är gruppen -CH2-CH2- eller -CH=CH-, R1 är väte och R2 a-orienterad llgalkoxikarbonyl, eller Rl och R2 är tillsammans en a- eller β-orienterad metylen-rest, -B-B- är gruppen -CH2-CH2- eller en a- eller β-orienterad grupp -CH-CH2-CH-, X är tvä väteatomer eller oxo, och Y2 är tillsammans en syrebrygga -O- eller xl är hydroxyl och Y2 är hydroxyl, llgalkoxi, eller när X är H2, ocksä lägalkanoyloxi, samt salter av föreningar, i vilka X är oxo och Y2 är hydroxyl, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln II c3. r» f i l—j (CHjlj-i-x /\ /\ / V /* i11)» i i ^ ✓ vvv *l i vilken A-A, B-B, R^, R2, X, Y^ och Y2 betecknar detsamma som ovan, behandlas med en peroxisyra, eller b) en förening med formeln III 11 77669 CH3 γ1 γ2 aAvJ tm>* in'* i vilken A-A, B-B, R·*·, R2, Y^ och Y2 betecknar detsanuna som ovan, och Stminstone en av symbolerna Z1 och Z2 betecknar hydroxyl tillsammans med väte och den andra betecknar detsanuna eller oxo, eller symbolen Z2 kan ocksa beteckna tvS väteatomer, behandlas med ett oxideringsmedel, eller c) för framställning av en förening med formeln If i vilken Y1 betecknar hydroxyl och de andra symbolerna betecknar detsamma som ovan, en förening med formeln IV OL 1 V2 “»AI Ϊ J ho ΓΊ..... j'yVY (IV), .· .· · <f V Y v i vilken A-A, B-B, R^, R2, X och Y2 betecknar detsamma som ovan, Y1 betecknar hydroxyl och W betecknar gruppen -CH*CH-eller -C=C-, hydreras för mättning av den mängfaldiga bind-ningen sidokedjan, eller d) för framställning av en förening med formeln I, i vilken Y^ och Y2 tillsammans betecknar en syrebrygga -0-och de andra symbolerna betecknar detsamma som ovan, en förening med formeln V CTj /xf1*3 r1 To .a!......»>. ΛΥν il 77669 i vilken A-A, B-B, R^-, r2 och X betecknar det sanana som ovan, Y^· betecknar hydroxyl och Y0 betecknar en avgiende grupp, cykliseras genom att avspalta gruppen YD, eller e) för framställning av en förening med formeln I, i vilken Rl betecknar väte och r2 en llgalkoxikarbonylgrupp och de övriga symbolerna betecknar detsamma som ovan, en förening med formeln VI OL „1 Y2 «3 AI I 1 A I>P1.....(CH2)2-CeX t I I * <VI), /VV\ il e i vilken A-A, B-B, X, Y^ och Y^ betecknar detsamma som ovan, Rl betecknar väte och R0 fri karboxyl, eller ett reaktions-dugligt derivat eller sait av en sädan förening omvandlas tili en ester, eller f) för framställning av en förening med formeln I, i vilken Rl och R^ tillsammans betecknar en metylenbrygga och de andra symbolerna betecknar detsamma som ovan, en förening med formeln VII o, . CH, _l »* I τ· <εν/·° .a7vV t i ! /VV II vilken A-A, B-B, X, Y^ och Y^ betecknar detsamma som ovan, införs en metylengrupp, och, om sä önskas, g) tili en erhällen förening med formeln I, i vilken A-A beteknar gruppen -CH2-CH2-, införs en 1,2-dubbelbindning genom att behandla med ett dehydreringsmedel, och/eller