NO159800B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 20-spiroksaner og analoge med aapnet ring e. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av nye 20-spiroksaner og analoge forbindelser med åpnet oksygenholdig ring E med den generelle formel:

hvori -A-A- betyr gruppen -CH2-CH2~ eller -CH=CH-,

R betyr hydrogen og R en a-orientert laverealkoksykarbo-nyl, eller

R og R betyr sammen en a- eller B-oritentert metylenrest,

-B-B- betyr gruppen -CrU-Cr^- eller en a- eller 3-orientert

i >

gruppe -CH-CH 2-CH-,

X betyr to hydrogenatomer eller okso,

Y 1 og Y 2 betyr sammen oksygenbroen -0- eller

Y betyr hydroksyl og Y betyr hydroksyl, laverealkoksy

eller hvis X er lik H_, betyr Y<1> også laverealkanoyloksy,

samt salter av forbindelser hvori X betyr okso og Y 2 betyr hydroksyl.

De nye forbindelser kan alene eller i form av en farmasøytisk sammensetning anvendes til å oppheve eller lindre sykdoms-tilstander som henger sammen med hyperaldosteronismus.

Når intet annet er angitt, inneholder de her med "lavere" betegnede organiske rester maksimalt 7, fortrinnsvis 1-

4 karbonatomer.

En laverealkoksykarbonylrest er fortrinnsvis en slik, som avleder seg fra en alkyl med 1-4 karbonatomer som metyl,

etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl og tert.-buty1; spesielt foretrukket er metoksykarbonyl, etoksy-karbonyl og isopropoksykarbonyl. En laverealkoksyrest er

fortrinnsvis en slik som avleder seg fra en av de ovennevnte - alkylrester, spesielt en primær, spesielt foretrukket er metoksy. En laverealkanoylrest er fortrinnsvis en slik som avleder seg fra en rettlinjet alkyl med 1-7 karbonatomer, spesielt foretrukket er formyl og acetyl.

i)n metylenbro i 6,7- og/eller 15,16-stilling er. fortrinnsvis s-orientert.

Foretrukkede f or.feiimdelser med formel I er: dé; hwori Y<^ ogj Y 2sammen betyr oksygembroen. ~<3>-..

Spesielt foretruiftkedter f o>rrb'inidielLse.x imedi fioanmeJL TL ear de: farøQiri. X betyr okso.

Blant forbindelser med formell. I fawnri R"" ftretyor foiy/dtogsemi,,

er 2-butyllavexeailkofcsykajrb.onyl og X betyr okso, er helt

1 2

spesielt de foretrukket hvori Y sammen med Y betyr oksygenbroen -0-.

17e-hydroksy-21-karboksylsyrer kan, som allerede nevnt også foreligge i form av deres salter. På tale kommer spesielt metall-- og ammoniumsalter,,. som' alkalimetall-,

og jordalkalimetall- f.eks. natrium-, kalsium-, magnesium-og fortrinnsvis kalsium-salter, respektivt ammoniumsalter avledet fra ammoniakk, eller en egnet, fortrinnsvis, fysio-logisk tålbar organisk nitrogenholdig base. Som baser kommer det såvel i betraktning "aminer f.eks. laverealkyl-aminer (som trietylamin), hydroksylaverealkylaminer /som 2-hydroksyetylamin, di-(2-hydroksyetyl)-amin eller tri-(2-hydroksyetyl)-amin/, cykloaminer (som dicykloheksayl-amin) eller benzylaminer, (som benzylamin og N,N<1->dibenzyl-etylendiamin), som\ også nitrogenholdige heterocykliske forbindelser, f .etes. slik av aromatisk karakter (som pyridin eller kinolin), eller slike med minst delvis mettet heterocyklisk ring (som N-etylpiperidin, morfolin, pipera-zin eller N,N'-dimetylpiperazin).

Til foretrukkede forbindelser hører også alkalimetallsalter, spesielt kaliumsalter av forbindelser med formel I,

hvori R og R sammen betyr en metylengruppe eller fremfor

1 2

alt R betyr hydrogen og R en lavere alkoksykarbonyl,

1 2

idet X betyr okso og Y og R hver betyr hydroksyl.

Forbindelsene utmerker seg ved gunstige biologiske egenskaper, og er således verdifulle farmasøytisk virksomme stoffer. Således har de en sterk aldosteronantagonistisk virkning, idet de nedsetter og normaliserer ved hjelp av aldosteron frembragte overmåtelig natriumretensjon og kaliumekskresjon. Derfor finner de som kaliumsparende diuretika en viktig anvendelse i terapien, f.eks. ved behandling av hypertensjon, hjerteinsuffisiens og levercirrhose.

20-spiroksan-derivatet med aldosteron-antagoniserende virk-ninger er kjent, smlgn. f.eks. Fieser og Fieser: Steroids; side 708 (Reinhold Publ. Corp., New York, 1959) og britisk patent nr. 1.041.534; kjent er også analogt virksomme 17S-hydroksy-21-karboksylsyre og deres salter, smlgn. f.eks.

US patent 3.849.404. Tidligere i terapien anvendte forbindelser av denne type har imidlertid en betraktelig

ulempe idet de alltid har en viss seksualspesifik aktivitet, som vanlig langvarig terapi før eller senere virker uheldig. Spesielt ugunstig er derved forstyrrelser som er å tilbakeføre på den anti-androgene virkning av de kjente anti-aldosteron-preparater.

Det ble nu funnet at de ovennevnte 9a,lla-epoksy-forbindle-ser med formel I overraskende har disse uønskede bivirkninger i en vesentlig mindre grad, enskjønt de helt bibeholder den gunstige anti-aldosteron-virkning av analogt byggede men i 97'll-stilling ikke substituerte forbindelser. Således har f.eks. 9a,lla-epoksy-6B,7B-metylen-20-spiroks-4-en-3,21-dion på adrenalektomiserte hannrotter i Kagawa-prøven /Kagawa et al.: Proe. Soc. Exptl. Biol. Med. (N.Y.) 837-840 (1964^7 i hele det undersøkte dosisområdet på 1-10 mg/kg en like stor, om ikke sterkere aldosteron-antagoniserende virkning enn det tilsvarende 9,11-usubsti-tuerte sammenligningsstoff 6B,7B-metylen-20-spiroks-4-en-3,21-dion (J.F.Zawadzki et al.: US patent 3.849.404). Derimot imidlertid viser førstnevnte forbindelse seg i

en spesifik kvantitavi prøve in vitro, hvori som målestokk antiandrogen virkning måles bindingen av prøvestoffet til androgen-reseptorer i homogenater av ventrale prostata av rotte som ca. 20 ganger (etter 2 timers prøvetid) til sågar 27 ganger (etter 20 timers prøvetid) svakere bindende enn ovennevnte sammenligningsforbindelse.

De kjemiske navner av forbindelse med formel I og analoge forbindelser med samme karakteristiske strukturtrekk, avleder omfanget av vanlig nomenklatur på følgende måte: for forbindelser hvori Y 1 sammen med Y 2 betyr -O-, av 20-spiroksan (f.eks. en forbindelse med formel I, hvori X betyr

1 2

okso og Y sammen med Y betyr -0-, avledes fra 20-spirok-

1 2

san-21-on); fordi hvori Y og Y betyr hydroksyl og X betyr okso fra 17B-hydroksy-17a-pregnan-21-karboksylsyre; og

1 2

fordi hvori hver gang Y og Y betyr hydroksyl og X betyr to hydrogenatomer, fra 178-hydroksy-17a-(3-hydroksypropyl)-anrotan. Da de cykliske åpenkjedede former, dvs. laktone respektivt 17ø-hydroksy-21-karboksylsyre og deres salter,

er i et så snevert forhold til hverandre at de sistnevnte bare kan betraktes som en hydratisert form av førstnevnte, er i det foregående og følgende, hvis intet annet spesifikt er angitt, såvel ved sluttstoffene ved formel I som også ved analog bygget utgangsstoffer og mellomprodukter, hver gang å forstå alle nevnte former sammen.

De innledningsvis omtalte forbindelser med formel I kan fremstilles ved i og for seg kjente analogifremgangsmåter f.eks. ved at

) en forbindelse med formel

T 2 12 hvori A-A, B-B, R , R , X, Y og Y har ovennevnte betydning, behandles med en peroksysyre eller

b) en forbindelse med formel

12 1 2 hvori A-A, B-B, R , R , Y og Y har ovennevnte betydning 1 2 og minst et av symbolene Z og Z betyr hydroksyl sammen med hydrogen, og det andre har samme betydning eller betyr okso som ogsa symbolet Z 2 kan bety to hydrogenatomer, behandles med et oksydasjonsmiddel eller c) for fremstilling av en forbindelse, hvori Y<1> betyr hydroksyl og de øvrige symboler har de ovennevnte betydninger, hydrogeneres for metning av flere ganger bindin-ger i sidekjeden for en forbindelse med formel

12 2

hvori A-A, B-B, R ,R'# X og Y har ovennevnte betydning, Y1 betyr hydroksyl og W betyr en gruppe -CH=CH- eller

-CSC-, eller

d) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori Y 1 og Y 2 sammen betyr en oksygenbro -0-, de øvrige symboler

har ovennevnte betydning,cykliseres under avspaltning av gruppen Yq en forbindelse med formel

12 1 hvori A-A, B-B, R , R og X har ovennevnte betydning, Y betyr hydroksyl og Y betyr en avspaltbar gruppe, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R 1 betyr hydrogen og R <2>betyr en lavere alkoksykarbonyl-gruppe, og de øvrige sylboler har ovennevnte betydning, omdannes til ester en forbindelse med formel 12 1 hvori A-A, B-B, X, Y og Y har ovennevnte betydning, R betyr hydrogen og RQ betyr fritt karboksyl, eller et salt av en slik forbindelse,eller f) for fremstilling av en forbindelse, hvori R og R sammen betyr en metylenbro og de øvrige symboler har ovennevnte betydning,tilleires metylengruppen til en forbindelse med formel

hvori A-A, B-B, X Y^" og Y^ har ovennevnte betydning, og hvis ønsket,

g) behandles en dannet forbindelse med formel I hvori

-A- betyr -Cr^-Cr^- med et hydrogeneringsmiddel til inn-føring av 1,2-dobbeltbindingen, og/eller

1 2

h) en dannet forbindelse med formel I, hvori Y og Y hver betyr en hydroksylgruppe, cykliseres ved avspaltning

av elementene av hydrogen til forbindelser med formel I, hvori Y og Y sammen betyr oksygenbroen, og/eller

i) en dannet forbindelse med formel I, hvori X betyr to hydrogenatomer, oksyderes til en tilsvarende forbind-

else, hvori X betyr okso, og/eller

j) i en dannet forbindelse med formel I, hvori X betyr

1 2

to hydrogenataomer, og hver Y og Y betyr en fri hydroksylgruppe, acyleres den endeplasserte hydroksylgruppe og/eller

k) en dannet forbindelse med formel I, hvori X betyr okso, Y 1 betyr hydroksyl og Y 2 betyr hydroksyl eller laverealkoksy eller begge sammen danner oksygenbroen -0-, overføres til et salt av den tilsvarende 176-hydroksy-21-karboksylsyre

1 2

med formel I, hvori X betyr okso og hver Y og Y betyr hydroksyl, og/eller et slikt salt omdannes til frie syrer og/eller den frie syre eller et salt herav til lavere alkylesteren.

Fremgangsmåtevariant a), dvs. oksydering av 9(11)-dobbeltbinding, foregår på i og for seg kjent måte ved behandling av utgangsmaterialene i formel II med en peroksysyre, fortrinnsvis en organisk peroksysyre, f.eks. en alifatisk peroksysyre, som spesielt permaursyre eller pereddiksyre, eller fortrinnsvis en aromatisk peroksysyre. Av sistnevnte anvender man fortrinnsvis perbenzosyre eller en substituert perbenzosyre som m-klorperbenzosyre eller mono-peroksyftalsyre (perftalsyre). Reaksjonen utføres spesielt i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i et alkan, som penta, heksan eller heptan, et halogenert laverealkan, som spesielt metylenklorid, kloroform eller 1,2-dikloretan, eller en åpenkjedet eller cyklisk eter, som spesielt dietyl-eter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller en egnet blanding herav. Reaksjordtemperaturen skal vanligvis ikke over-stige en slik, hvor den spontane spaltning av reaksjonsmid-let forløper hurtigere enn epoksyderingsreaksjonen, spesielt arbeider man ved værelsestemperatur eller fortrinnsvis under denne inntil ca. -20°C, spesielt mellom -10 til +10°C.

Utgangsstoffene med formel II, hvis det ikke er kjent,

kan fremstilles ved i og for seg kjente analogifremgangsmåter, f.eks. analogt en av de følgende omtalte fremgangs-

måtevarianter b)-k), eller deres kombinasjon, idet det gås ut fra, kjente utgangsmaterialer, f..eks. fra tilsvarende substituerte 17-oksoderivater av androstan-rekken ved hjelp av den vanlige oppbygning av 3-hydroksypropyl-sidekjedene, respektivt spiro-ringen. Alternativt kan man også dehydra-tisere en forbindelse som er analog en forbindelse med formel I, men istedet for 9-11-epoksyringen, inneholder en lia- eller llB-hydroksylgruppe, 11-hydroksyforbindelsen kan f.eks. fåes med mikrobiologisk hydroksylering av en 9,11-usubstituert forbindelse.

Fremgangsmåtevariant b) foregår likeledes på i og for seg kjent måte under anvendelse av vanlige oksydasjonsmidler og -fremgangsmåter, som er vanlige til omdannelse av en hydroksylgruppe til oksogruppen. Som foretrukket oksy-dasjons middel anvender man derved forbindelser av 6-verdig krom, som kromtrioksyd, kromsyre og deres metall-salter, spesielt alkalimetallsalter og som foretrukket reaksjonsmedium laverealkankarboksylsyre, som eddik- og propionsyre, eller pyridin eller aceton, eventuelt under fortynning med et halogenert laverealkan som diklormetan eller kloroform. Reaksjonsbetingelsene kan man nærmere tilpasse den spesifike karakter av hydroksylgruppen i ut-gangsmaterialet og oksogruppen i produktet: for oksydasjonen av en allylisk 3-hydroksylgruppe foretrekkes milde betingelser, som avkjøling til en temperatur under værelsestemperatur, f.eks. til ca. -10 til +10°C, for oksydasjonen til karboksylgruppe, enten nær den frie eller den laktoniserte karboksylgruppe, er det hensiktsmessig med mere energiske betingelser, som forlenget reaksjonstid, reaksjons-temperaturer i området eller over (inntil ca. 50°C) værelsestemperatur og/eller vandig svovelsyre som oppløs-ningsmiddel for oksydasjonsmidlet (f.eks. i form av 8N oppløsning som såkalt Jones-reagens). Alternativt kan man gjennomføre oksydasjonen av en allylisk 3-hydroksylgruppe og også med mangandioksyd i et halogenert laverealkan som kloroform, ved temperaturer fra værelsestemperatur inntil reaksjonsblandingens koketemperatur eller også med aluminiumisopropylat og et keton, som spesielt aceton eller cykloheksanon, ved temperaturer fra værelsestemperatur til blandingens koketemperatur.

Utgangsstoffer med formel III hvis de ikke er kjent, er tilgjengelige ved i og for seg kjente fremgangsmåter fra steroidkjemien, f.eks. ved de under fremgangsmåtevariantene

a) og/eller c)-k) omtalte metoder, og deres hensiktsmessige kombinasjon. Således fåes f.eks. et utgangsstoff med formel

1 i 2 2

III, hvori Z betyr okso og Y , Y og Z hver betyr hydroksyl (idet sistnevnte symbol i tillegg inneholder et hydrogen), ved at man omsetter en tilsvarende 17-okso-forbindelse under forbigående beskyttelse av 3-oksogruppen med et organometallderivat med formel

hvori Met betyr et alkalimetall eller en halogenmagnesium-gruppe av en tilsvarende Grignard-reagens og Ra hver betyr en laverealkyl eller begge tilsammen CH^-Cr^ eller trime-tylen, og avspalter okso-beskyttelsesgruppen. Det dannede produkt foreligger som en blanding av flere teutomere, delvis også hydrataiserte former, slik de tilsvarer del-formlene

som imidlertid forholder seg enhetlig ved oksydasjon. Forbindelser med formel III, hvori Z betyr -0H sammen

med hydrogen, fåes hvor alltid en tilsvarende 3-oksoforbindelse utsettes for innvirkningen av et vanlig reduksjons-

middel f.eks. sammen med 21-formyl ved reduksjon av sistnevnte 21-karbaldehyd med et komplekst hydrid.

Også fremgangsmåtevariant C foregår på i og for seg kjent måte under anvendelse av vanlig hydrogeneringsmidler, under generelt kjente reaksjonsbetingelser for katalyttisk hydrogenering. Derved arbeider man med hydrogengass ved normalt eller forhøyet trykk under betingelser av hydrogen eller homogen katalyse. Som katalysatorer for førstnevnte er det spesielt godt egnet finfordelte metaller, f.eks. Raney-metaller, som Raney-nikkel eller edelmetaller som palladium, platina eller rodium, som eventuelt er fordelt på en bærer som kalsiumkarbonat eller bariumsulfat. For den homogene katalyse anvender man spesielt komplekse ro-diumforbindelser, f.eks. tris-(trifenylfosfin)-rodium(I)-klorid. Betingelsene er å velge således at 1,2- og/eller 4,5-dobbeltbindingen ikke medreduseres.

Utgangsstoffer med formel IV, hvis de ikke er kjent, er oppnåelige ved i og for seg kjente analogifremgangsmåter fra steroidkjemien, f.eks. ved hjelp av de under fremgangs-måtevarianter a), b) og/eller c)-k) omtalte metoder og deres hensiktsmessige kombinasjon. Således fåes f.eks.

et utgangsstoff med formel IV hvori W betyr resten -C=C-idet man omsetter en egnet 17-oksoforbindelse med en etinyl-organometall-forbindelse, spesielt etinyl-alkalimetallfor-bindelse, f.eks. natrium- eller kaliumacetylid, eller spesielt litiumacetylid. I sistnevnte tilfelle er det spesielt fordelaktig å anvende litiumacetylid i form av dets kom-pleks med etylendiamin. Den innførte etenylrest kan man deretter karboksylere i annet trinn, idet man deri utveksler endeplasserte hydrogenatom ved behandling med en Grignard-forbindelse etterfølgende omsetning av det.dannede u-magne-siumhalogenid med karbondioksyd mot en karboksylgruppe. 3-oksogruppen beskyttes vanligvis ved denne omsetning på vanlig måte. Alternativt kan man også anvende et egnet organometallderivat av propiolsyre på analog måte.

Rent formelt, uaktet reaksjonsmekanismen, foregår fremgangsmåtevariant d) ved samtidig avspaltning av avspaltningsgruppe Yq og hydrogenatomet av 17 8-hydroksylgruppen Y^" under dannelse av oksygenbroen -0-. Ved praktisk gjennom-føring anvender man i og for seg kjente til lukking av en mettet furanring, vanlig analogfremgangsmåter fra den organiske kjemi, idet man ved valg av reaksjonsbetingelser og -midler hver gang tar hensyn til spesifike egenskaper av avspaltningsgruppen Y .

En foretrukket avspaltningsgruppe Yq i forbindelse med formel V hvori X betyr okso, er en aminogruppe Am. Amino-gruppen Am er fortrinnsvis en tertiær aminogruppe, spesielt en dilaverealkylaminogruppe som fremfor alt dimetylamino-og dietylaminogruppe, og danner med den nagoplasserte karbo-nylgruppe en eventuelt N,N-disubstituert 21-karboksamid-gruppering -C(=0)-Am, hvori Am har ovennevnte betydning. Overføringen av et slik utgangsstoff til et lakton med

1 2

formel I hvori Y og Y sammen betyr oksygenboen -0- og X beteyr okso, foregår på i og for seg kjent måte ved hjelp av sure midler, spesielt ved behandling med en sur ioneut-veksler i H-cyklus. Det amidiske utgangsstoff kan man fremstille på i og for seg kjent måte, f.eks. ved at man omsetter en tilsvarende 17-oksoforbindelse under forbigående vanlig beskyttelse av 3-oksogruppen, (f.eks. som ketal eller tioketal) i dimetylsulfoniumetylid, f.eks. ifølge den i US patent nr. 3.320.242 omtalte fremgangsmåte, og kondenserer det dannede 178,20-epoksy-17a-metylsteorid med a-karbanione av en N,N-dilaverealkylacetamid (respektiv et ved metyl med et alkalimetall som natrium eller litium, metallisert N,N-dilaverealkylacetamid) på i og for seg kjent måte.

En annen fordelaktig avspaltningsgruppe Yq som spesielt

er egnet for forbindelser hvori X betyr to hydrogenatomer, er en kvaternær ammoniumgruppe Am<+> i form av basen; fortrinnsvis er gruppen Am+ en trilaverealkylammoniumgruppe, som spesielt trimetylammoniumgruppen. Cykliseringen av

den kvaternære base med formel V hvori X betyr to hydrogenatomer og Y betyr Am+OH , til forbindelse med formel

1 °2

I hvori Y og Y sammen betyr oksygenbroen, foregår ved oppvarming av basen evnetuelt i et høytkokende organisk oppløsningsmiddel som etylenglykol til spaltningstemperatu-ren. Det tilsvarende utgangsstoff kan man fremstille på

i og for seg kjent måte. Hertil behandler man en tilsvarende 17-oksoforbindelse under forbigående vanlig beskyttelse av 3-oksogruppen med en organometallforbindelse med formel Rc-(CH2)2-M, hvori M betyr en gruppering MgX, hvori X er

et halogenatom, eller betyr et alkalimetlalatom, spesielt et litiumatom, og Rc betyr en dilaverealkylaminogruppe, fortrinnsvis dimetylaminogruppen. En derved dannet 176-hydroksy-17a-(3-dilaverealkylaminopropyl)-forbindelse omdannes deretter ved tilleiring av en lavere alkylester av en sterk syre, f.eks. laverealkylsulfat eller laverealkylhalogenid, som spesielt metyljodid, til et tilsvarende kvaternær trilaverealkylammoniumsalt. Av dette frigjøres den tilsvarende kvaternære base ved behandling med en sterk base, fortrinnsvis et metallhydroksyd, f.eks. sølvhydroksyd eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd,

som kalium-, natrium- eller bariumhydroksyd.

En annen fordelaktig avspaltningsgruppe Yq i forbindelse med formel V hvori X betyr to hydrogenatomer, er en reaktiv foresteret hydroksylgruppe. Den ester-dannende komponent er derved f.eks. en oksygenholdig, uorganisk syre som svovelsyre, svovelsyrling, fosforsyre, fosforsyrling eller et substitusjonsderivat herav, hvori en eller flere av hydroksydgruppene er erstattet med halogen, spesielt klor (dvs. en syrerest av typen C1S02-, C1S0-, CI2P-, C12P(=0)-eller CI4P-), eller en oksygenfri uorganisk syre, spesielt en halogenhydrogensyre som klor-, brom- eller jodhydrogen-syre, eller også en sterk organisk syre, f.eks. oksalsyre eller spesielt en sulfonsyre, som en alifatisk eller aromatisk karbocyklisk sulfonsyre, f.eks. spesielt metan-, etan-, trifluormetan, respektivt benzen-, p-toluen-, eller p-brom-benzensulfonsyre. Cykliseringen ved avspaltning av en slik reaktiv foresteret hydroksylgruppe fåregår ved behandling med et uorganisk eller organisk basisk middel. Uorganiske basiske midler for dette formål, er f.eks. hydroksyder av alkali- og jordalkalimetaller som natrium eller kalium respektivt barium eller kalsium, samt deres salter med svakt uorganiske eller organiske syrer, som spesielt karbonater og hydrokarbonater, respektivt acetater og formi-ater. Organiske basiske midler for dette formål er eksempelvis tertiære baser av alifatisk karakter som tertiære daminer avledet av laverealkyl- og benzyl-rester (f.eks. trietylamin, benzyldimetylamin, diisopropyletylamin, diiso-propylbenzylamin, dibenzylmetylamin eller dimetylbutylamin) og deres heterocykliske mettede analoge (f.eks. N-metylpyrro-lidin, N-metylpiperidin, N-benzylpiperidin eller N,N'-dime-tylpiperazin), eller spesielt aromatiske heterocykliske baser som pyridin og dens C-metylerte analoge (f.eks. kollidin) eller kinolin. En spesielt fordelaktig gjennomføring av denne fremgangsmåtevariant består i at man avspalter en i reaksjonsblandingen dannet reaktiv foresteret hydroksylgruppe in situ, dvs. umiddelbart etter at den er dannet i samme reaksjonsmedium med forestering av den endeplasserte hydroksylgruppe (dvs. den med symbolet Y 2 betegnede) i en forbindelse med formel I ved hjelp av et reaksjonsdyktig syrederivat i det basisk medium. Et reaksjonsdyktig syrederivat er derved spesielt et syrehalogenid som syreklorid som avleder seg fra en av de ovennevnte oksygenholdige og uorganiske eller organiske syrer. Som et typisk slik reaksjonsmiddel, er metansulfoklorid og helt spesielt foretrukket p-toluensulfoklorid, som reaksjonsmedium kommer det fremfor alt i betraktning en aromatisk heterocyklisk base som pyridin. På denne måte cykliseres sluttstoffer

1 2

med formel I, hvori X betyr to H-atomer og hver Y og Y betyr hydroksyl, til sluttstoffer med formel I, hvori X

1 2

betyr to H-atomer, og Y sammen med Y betyr -0-.

Fremgangsmåtevariant e) gjennomføres også på i og for seg kjent måte. Vanligvis foregår omdannelsen av syren med formel VI i den ønskede ester med formel I ved hjelp av en av de tallrike vanlige forestringsmetoder, f.eks. ved behandling med en laverealkanol eller et reaksjonsdyktig derivat herav, eventuelt, i nærvær av katalysatorer, spesielt sure katalysataorer og/eller vannuttrekkende midler, f.eks. et symmetrisk substituert karbodiimid som spesielt N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Blant sure katalysatorer kommer det fremfor alt i betraktning sterke uorganiske syrer,

som svovel-, fosfor- og perklorsyre, samt organiske sulfon-syrer, som metan-, benzen- eller p-toluensulfonsyre, den tilsvarende alkohol tas i overskudd, for det meste samtidig som oppløsningsmiddel. Alternativt kan man også forestere med et diazoalkan, fremfor alt diazometan på i og for seg kjent måte, eller omdanne fri syre til et reaksjonsdyktig derivat herav, som et klorid eller anhydrid, f.eks. blandet anhydrid med trifluoreddiksyre, og la dette reagere med den tilsvarende lavere alkanol. Utgangsstoffer med formel VI, såfremt de ikke er kjent, fremstilles ved i og for

seg kjente analogifremgangsmåter, f.eks. ved tilleiring av cyanhydrogen til 6,7-dobbeltbindingen av en egnet 3-okso-4,6-dien-forbindelse (se nedenfor) og en vanlig omdannelse av cyanogruppen til karboksylgruppen (f.eks. ved hydro-lyse eller ved reduksjon til formylgruppen og etterfølgende oksydasjon).

Fremgangsmåtevariant f) gjennomføres også på i og for seg kjent måte under anvendelse av vanlige analogifremgangsmåter til tilleiring av metylengruppen til en dobbeltbinding. Tilleiringen foregår f.eks. ifølge en foretrukket variant ved at man omsetter en 6,7-dehydroforbindelse med formel VII med dimetyloksosulfoniummetylid. Denne variant har

også den vesentlige fordel at den har en meget høy stereo-spesifisitet og overveiende gir 6,7-metylenforbindelser i en for det meste a-konfigurasjon av metylengruppen. Omsetningen utføres f.eks. hensiktsmessig således at man under en inertgass som nitrogenatmosfære og en utelukkelse av fuktighet, sammenfører en mineraloljedispersjon av natriumhydrid med trimetylsulfoksoniumjodid og tilsetter dimetylsulfoksyd, hvorpå det finner sted dannelsen av dime-

tyloksosulfoniummetylidet. Til dette in situ fremstilte reagens, settes 6,7-umettede steroid i utgangsstoff i mol-forhold (reagens:steroid) på ca. 1:1 til 5:1. Man lar reaksjonen forløpe ved f.eks. værelsestemperatur og behandler reaksjonsblandingen med vann, hvoretter man isole-rer steroidet etter vanlige metoder. Ved slike sluttstoffer inneholder alkali-følsomme grupper som lakton- eller estergrupper, er spaltningen av reaksjonsblandingen hensiktsmessig å styre således, at pH mest mulig forblir i det nøytrale eller svakt sure området. Denne metode er også egnet til innføring av metylengrupper i forskjellige mellomprodukter ved fremstilling av utgangsstoffer med formler II til VI. De for denne variant nødvendige utgangsstoff er med VII, hvis de ikke er kjent, kan fåes ved i-

og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. ved vannavspaltning (dehydratisering) av de tilsvarende lia- eller ll<p->hydroksy-forbindelser, eller ved hydrogenering av tilsvarende 6,7-mettede mellomprodukter.

I henhold til den sluttstoff- sluttstoff-omdannelse g)

som kan gjennomføres hvis ønsket, dehydrogeneres 1,2-mettede forbindelser til de tilsvarende 1,2-dehydroderivater på

i og for seg kjent måte. Man kan dertil anvende biologiske dehydrogeneringsfremgangsmåter, f.eks. dehydrogenere ved hjelp av mikroorganismen Corynebacterium simplex eller Septomyxa affinis, eller deres enzymsystemer, eller behandle med selendioksyd i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. tert.-butylalkohol. Fortrinnsvis dehydrogenerer man imidlertid med 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon i flere, f.eks. 6-24 timer, og eventuelt ved kokehete i organiske oppløsningsmidler, f.eks. aromatiske hydrokarboner som benzen eller xylen, laverealifatisk alkoholer, som etanol, propanol eller tert.-butylalkohol, lavere alifatiske keto-ner, som aceton eller 2-butanon, alifatiske estere som etylacetat eller cykliske etere, som dioksan eller tetrahydrofuran.

Cykliseringen som skal gjennomføres hvis ønsket, av et åpenkjedet sluttstoff til et cyklisk ifølge fremgangsmåtevariant h) foregår også på i og for seg kjent måte. Cykliseringen av forbindelser med formel I hvori X betyr to hydrogenatomer, foregår f.eks. på den med fremgangsmåtevariant d) omtalte måte. Sluttstoffer med formel I, hvori

1 2

X betyr okso og hver av Y og Y betyr hydroksyl, dvs.

fri 17B-hydroksy-21-karboksylsyre, cykliseres (kaltoniseres) på i og for seg kjent måte, idet man behandler dem f.eks. med et vanntiltrekkende middel, f.eks. eddiksyreanhydrid, vannfri kobbersulfat, molekylsyv eller dicyhkloheksylkarbo-diimid, i et inert organisk oppløsningsmiddel. Laktoniser-ing kan også inntre spontant, spesielt under sure betingelser og/eller forhøyet temperatur, og fullstendiggjøres f.eks. ved azeotropisk avvanning.

Oksydasjonen som skal gjennomføres, hvis ønsket, av metylengruppen i spiroringen E til karbonylgruppen ifølge fremgangsmåtevariant i), foregår også ved hjelp av i og for seg kjente metoder, til oksydasjon av en tetrahydrofuran-ring til tilsvarende laktonring. Spesielt anvendes hertil forbindelser av 6-verdig krom, og reaksjonen gjennomføres under analoge betingelser, slik f.eks. ovenfor omtalt under fremgangsmåtevariant b) for oksydasjon av tilsvarende åpenkjedede forbindelser, hvori Y 2 betyr hydroksyl og X betyr to hydrogenatomer til fri karboksylsyre.

Fremgangsmåtevariant j) som skal gjennomføres hvis ønsket, foregår ifølge generelt kjente vanlige forestringsfrem-gangsmåter, fortrinnsvis fra behandling med en lavere alkan-syre, som spesielt maursyre alene, eller også med et reaksjonsdyktig derivat her, som anhydrid eller halogenid, spesielt klorid, fortrinnsvis i nærvær av en organisk base, spesielt et tertiært amin, som trietylamin, dimetylbenzyl-amin eller N,N-dimetylanilin, en mettet tertiær heterocyklisk base som N-etylpiperidin eller N,N'-dimetylpiperazin, eller en aromatisk heterocyklisk base, som kinolin, kollidin-lutidin eller fremfor alt pyridin. Man kan også i tillegg gjøre bruk av inerte aprotisk organiske oppløsningsmidler

som reaksjonsmedier.

Omdannelsen ifølge fremgangsmåtevariant k) som skal gjennom-føres hvis ønsket, gjennomføres ved hjelp av generelt kjente, vanlige metoder. Dannede laktoner og 22-estere kan man på i og for seg kjent måte omdanne i de tilsvarende 17ø-hydroksy-21-karboksylsyrer respektivt saltene herav, f.eks. ved at man hydrolyserer dem med en alkali- eller jordalkali-base, hvorpå man eventuelt, hvis en fri syre er ønsket, frigjør denne ved surgjøring.

Som alkali- eller jordalkalibaser anvender man f.eks. tilsvarende hydroksyder som natrium- og spesielt kaliumhydroksyd, karbonater som natrium- og kaliumkarbonat eller hydro-genkarbonat som natrium- og kaliumhydrogenkarbonat, som reaksjonsmedium anvender man hensiktsmessig blandinger av vann i et eller flere organisk oppløsningsmidler, fortrinnsvis med slike som er blandbare med vann, f.eks. ved lavere alkanoler som metanol, etanol eller isopropylalkohol med cykliske etere, som tetrahydrofuran eller dioksan med lavere alkanoner, som aceton eller 2-butanon, eller med lavere alkylamider av lavere alifatiske karboksylsyrer, blant disse spesielt med N,N-dimetylformamid. Fortrinnsvis anvender man ikke mer enn en ekvivalent mengde base, og unngår energiske reaksjonsbetingelser som kunne påvirke andre oksygenfunksjoner. Når en estergruppe er tilstede i 7-stilling, så kan den vanligvis bibeholdes intakt under de ovenfor omtalte milde betingelser da de hydrolyserer vesentlig langsommere enn den foresterede eller laktoniserte 21-karboksylgruppe.

De således dannede alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter kan omdannes i de tilsvarende frie 170-hydroksy-21-karboksylsyrer idet en oppløsning respektivt suspensjon av et salt i vann eller et vannholdig organisk oppløsnings-middel surgjøres. Saltene kan også f.eks. med et dilavere-alkylsulfat eller laverealkylhalogenid omdannes i estrene. Frie 17B-hyd.roksy-21-karboksylsyrer kan man også hvis ønsket omdanne ved behandling med en tilsvarende base til saltene, f.eks. til ammoniumsaltene, og salter av organiske baser eller også f.eks. forestere på en under fremgangsmåtealter-nativ e) omtalt måte.

Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse med formel I eller et salt herav, kan spesielt anvendes til behandling av hyperaldosteronismus av forskjelligste former. De inneholder en virksom mengde av det virksomme stoff

alene eller i blanding med uorganiske eller organiske faste eller flytende farmasøytisk anvendbare bærestoffer og hvis ønsket, også med andre farmakologisk respektiv terapeutisk verdifulle stoffer, og egner seg spesielt til enteral, f.eks. oral eller rektal eller til parenteral administrering.

Som en spesiell form av disse farmasøytiske sammensetninger eller legemidler, kommer det også slike i betraktning,

som ved siden av en aldosteron-antagoniserende forbindelse med formel I (innbefattende salter), som i denne forbindelse betegnes som komponent A, dessuten inneholder en i forhold til elektrolytter uspesifik diuretisk komponent B.

Som slike med hensyn til elektrolytt-utskillelse uspesifike diuretiske komponenter B, kommer det i betraktning vanlige "klassiske" diuretika eller deres blandinger som såvel ved renal som også ved ekstrarenal virkning på vevene øker diuresen spesielt stoffer med hemmende virkning på tilbake-resorbsjon i tubulus, som saluretika eller etrakrinsyre eller dens analoge. Spesielt egnet som elektrolyttuspesifike komponenter B er benzotiadiazinderivater som tiazider og hydrotiazider, videre benzensulfonamider, fenoksyeddik-syrer, benzofuran-2-karboksylsyrer og 2,3-dihydro-benzofuran2-karboksylsyrer. Den elektrolyttuspesifike komponent B kan bestå av et enkelt virksomt stoff eller en hensiktsmessig kombinasjon av flere virksomme stoffer, idet de virksomme stoffer også kan tilhøre flere av de nevnte stoffgrupper. Helt spesielt kommer det som komponent B i betraktning de følgende vanlige diuretika: 1-okso-3-(3-sulfamyl-l-klorfenyl)-3-hydroksyisoindolin, 6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzotiadiazin-l,1-dioksyd, 3-cyklopentyl-metyl-6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzotiadiazin-l,1-dioksyd, 4-(2-metylenbutyryl)-2.3- diklor-fenoksyeddiksyre, 4-tenoyl-2,3-diklor-fenoksy-eddiksyre, (l-okso-2-metyl-2-fenyl-6,7-diklor-5-indanyloksy)-eddiksyre, 2-klor-4-furfurylamino-5-karboksybenzolsulfon-amid, 2-fenoksy-3-butylamino-5-karboksybenzolsulfonamid og 2-fenoksy-3-/3-(1-pyrrolyl)-propyl7-5-karboksylbenzol-sulfonamid.

I slike farmasøytiske sammensetninger og legemidler, utgjør forholdet mellom komponent A og komponent B, referert til den respektive midlere effektive dosis, ca. 4:1 til ca.

1:4, fortrinnsvis ca. 3:2 til ca. 2:3. Da den midlere effektive dose av hver av de spesifike komponenter er en kjent eller med kjente farmakologiske prøvemetoder enkel faststellbar verdi, er det for fagmannen lett mulig innen de ovennevnte grenser å forordne et egnet forhold av begge komponenter til hver pasient ifølge hans spesifike lidelser, generelle sunnhetstilstand, individuell reaksjon og alder, samt også kjønnet.

Eksempelvis inneholder slike kombinasjonspreparater pr. doseenhet 5 til 150 mg, spesielt 10 til 50 mg av en forbindelse med formel I eller et salt derav, som komponent A

og som komponent B eksempelvis 10 - 100 mg, spesielt 25-

50 mg 2-klor-5-/3-hydroksy-l-okso-isoindolyl-(3}7-benzol-sulfonamid eller 4-(2-metylenbutyryl)-2,3-diklorfenoksy-eddiksyre, 5-50 mg, spesielt 12-25 mg 6-klor-7-sulfamyl-3.4- dihydro-l,2,4-benzotiadiazin-l,1-dioksyd eller 2-klor-4-furfurylamino-5-karboksybenzolsulfonamid, 2-20 mg, spesielt 5-10 mg 2-fenoksy-3-/3-(1-pyrrolyl)-propyl/-5-karboksy-benzolsulfonamid; 0,1-1,0 mg, .spesielt 0,25-0,5 mg 3-cyklo-pentylmetyl-6-klor-7-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzotia-diazin-l , 1-dioksyd eller 2-fenoksy-3-butylamino-5-karboksy-benzolsulfonamid, 100-400 mg, spesielt 200 mg 4-tenoyl-2,3 = diklor^fenoksyeddiksyre og .5-25 mg, spesielt 10 mg racemisk (l-okso-2-metyl-2-fenyl-6,7-diklor-5-indanyloksy)-eddiksyre, eller en halv mengde av laevo-formen av denne syre.

For ødembehandling i et middel-vanskelig tilfelle, tas eksempelvis 1-3 dosisenheter daglig, som inneholder de virksomme stoffer i vekstmengder som ligger ved den høyere grense av ovennevnte spesielt foretrukkede dosering; et middels vanskelig tilfelle av den essensielle hypertoni behandles f.eks. med 1-3 dosisenheter, hvis virksomt stoff-innhold ligger ved den nedre spesielt foretrukkede mengdegrense.

Uttrykket."legemiddel" er anvendt til betegnelse av enkelte adskilte porsjoner av enhetlig sammensetning, som er egnet for den medisinske administrering. Uttrykket "legemiddel i form av doseringsenheter" er her anvendt til betegnelse av enkelte adskilte porsjoner av enhetlig sammensetning, som er egnet for den medisinske administrering, og hver gang enkeltvis inneholder en spesifik mengde av det virksomme stoffet ifølge oppfinnelsen, som tilsvarer ca. 0,05-ca. 2, fortrinnsvis ca. 0,1 - ca. 1 dagsdose.

Bærestoffene til anvendelse i de farmasøytiske sammensetninger er generelt kjente materialer.

De farmasøytiske sammensetninger inneholder fortrinnsvis fra 0,1 - ca. 99,5, spesielt fra ca. 1 - ca. 90 vekt-%

av det virksomme stoff.

Den anbefalte dagsdose av det virksomme stoff med formel

I (innbefattende salter) for et 75 kg tungt varmblodsdyr, utgjør ca. 5-200 mg, fortrinnsvis ca. 10-100 mg, den kan imidlertid variere innen vide grenser, avhengig av type, alder og den individuelle reagerbarhet, og den øvre mengde-størrelse overskrides.

Fremstillingen av ovennevnte farmasøytiske sammensetninger, preparater, legemidler og legemidler i form av doseringsenheter, foregår ved hjelp av konvensjonelle, i og for seg kjente fremstillingsfremgangsmåter for farmasøytisk indus-tri, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, tabletterings-, dragerings-, oppløsnings-, og lyofiliser-ingsfremgangsmåter, idet det hvis ønsket, arbeides under kimfrie betingelser, eller et mellomprodukt eller et fer-digprodukt steriliseres.

Forbindelsene med formel I (innbefattende saltene) anvendes også til bekjempelse av forskjellige former av hyperaldosteronismus hos mennesker og andre varmblodsdyr, samt en tilsvarende terapeutisk metode som er karakterisert ved administrering av en virksom dose av minst et av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen alene, eller sammen med en eller flere bærestoffer i en legemiddelform. De virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen administreres derved enteralt, f.eks. rektalt eller fremfor alt oralt, eller parenteralt som spesielt intravenøst.

Oppfinnelsen skal forklares ved hjelp av noen eksempler, hvor gradene er angitt i °C. Alle smeltepunkter er ukorri-gerte.

Eksempel 1.

En oppløsning av 100 mg 7a-metoksykarbonyl-20-spiroksa-4,9(11)-dien-3,21-dion i 2 ml metylenklorid blandes med 75 mg 90%-ig m-klorperbenzosyre og hensettes 18 timer ved ca. 4°C, og deretter dessuten 7 timer ved værelsestemperatur. Etter fortynning med metylenklorid, vaskes blandingen i rekkefølge med 10%-ig kaliumjodidoppløsning, 10%-natriumtio-sulfatoppløsning, iskald mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning og vann, tørkes og inndampes i vannstrålevakuum. Det amorfe råprodukt skylles ved hjelp av preparat til tynnsjiktkromatografi på kieselgel i systemet metylenklorid-aceton (85:15). Hovedsonen elueres med 100 ml etylacetat og inndampes. Det resulterende krystallinske 9a,lla-epoksy-7a-metoksykarbonyl-20-spiroks-4-en-3,21-dion gjenoppløses fra metylenklorid/eter. Smp. 239-241°C.

Analogt omdannes 7a-metoksykarbonyl-15B,168-metylen-20-spiroksa-4,9(11)-dien-3,21-dion til 9a,lla-epoksy-7a-metoksykarbonyl-15ø,16B-metylen-20-spiroks-4-en-3,21-dion, smp. over 300°C.

Utgangsstoffet kan fremstilles som følger:

a) En iskald.oppløsning av 0,636 ml vannfri blåsyre i 6,44 ml benzen blandes under fuktighetsutelukkelse i løpet

av 1,5 timer under isavkjøling og omrøring med en oppløsning av 3,54 ml trietylaluminium i 9,66 ml benzen, og hensettes deretter 16 timer ved værelsestemperatur under omrøring.

Den dannede dietylaluminiumcyanidoppløsning settes til

en oppløsning av 2,0 g 20-spiroksa-4,6,9(11)-trien-3,21-dion (smlgn. J. Med. Chem., 6, 732-735 (1963)) i 40 ml tetrahydrofuran, oppvarmes 30 minutter under tilbakeløp av avkjøles. Reaksjonsoppløsningen helles under omrøring i 40 ml IN natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres to ganger med etylacetat. Den organiske fase vaskes i rekke-følge med mettet kokesaltoppløsning og iskald fortynnet saltsyre, tørkes og inndampes i vannstrålevakuum. Det dannede oljeaktige råprodukt gir etter kromatografi på kieselgel ved eluering med en blanding av heksan-eter-metanol (2:9:1) 7a-cyano-20-spiroksa-4,9(11)-dien-3,21-dion. Smp. 241-243°C.

Analogt omdannes 15b , 16B-n>etylen-20-spiroksa-4 , 6, 9 (11)-trien-3,21-dion (se eksempel 7, fremstilling av utgangsstoffer) til 7a-cyano-15B,16B-metylen-20-spiroksa-4,9(11)-dien-

3,21-dion.

b) 400 mg 7a-cyano-20-spiroksa-4,9(11)-dien-3,21-dion fra trinn a) oppløses i 16 ml benzen, blandes ved en temperatur på 10° med 4,8 ml av en 20%-ig (G/V)-oppløsning av diisobutyl-aluminiumhydrid i toluen og omrøres 30 minutter under isavkjøling. Blandingen oppvarmes til værelsestemperatur, omrøres ytterligere 10 minutter, fortynnes med 8,0 ml benzen, og videreomrøres igjen 20 minutter ved værelsestemperatur. Under avkjøling med is-kokesalt, dryppes det til reaksjonsblandingen ved en indre temperatur på maksimalt 10°C først 4,8 ml etylalkohol og deretter 4 8 ml vann, og blandingen oppvarmes i 5 timer under tilbake-løp og avkjøles deretter. Blandingen surgjøres med iskald fortynnet saltsyre, ekstraheres med kloroform, og den organiske fase inndampes i vannstrålevakuum. c) De rå 7a-formyl-20-spiroksa-4,9(11)-dien-3,21-dion fra trinn b) oppløses i 20 ml aceton, blandes ved en temperatur på 7-10°C med 1,2 ml av en 8N oppløsning av kromtrioksyd i vandig svovelsyre, og omrøres i 1 time under isavkjøling. Blandingen fortynnes med isvann, ekstraheres med kloroform og den organiske fase vaskes en gang med vann og ekstraheres to ganger med hver gang 40 ml mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning. De forenede alkaliske uttrekk surgjøres under isavkjøling med 4N saltsyre og hensettes 10 minutter. Fra den melkeaktige blanding opptas produktet i kloroform og inndampes etter tørkning i vannstrålevakuum.

Den resulterende amorfe 3,21-diokso-20-spiroksa-4,9(11)-dien-7a-karboksylsyre videreforarbeides uten ekstra rensing.

d) En eterisk diazometanoppløsning dryppes til en oppløs-ning av 235 mg 3,21-diokso-20-spiroksa-4,9(11)-dien-7a-karboksylsyre i 2,35 ml metylenklorid så lengde, inntil

.nitrogenutviklingen opphører. Etter 20 minutter ved værelsestemperatur inndampes den gule reaksjonsoppløsning forsik-

tig, og residuet gjenoppløses en gang fra metylenklorid-eter-petroleter, hvorved det fremkommer 7a-metoksykarbonyl-20-spiroksa-4,9(ll)-dien-3,21-dion, smp. 205-206°C.

Eksempel 2.

En blanding av 3,9 g 7a-metoksykarbonyl-20-spiroksa-4,9(11)-dien-3,21-dion, 1,95 g dikaliumhydrogenfosfat, 5,85 ml trikloracetonitril, 17,5 30%-ig vandig hydrogenperoksyd-oppløsning og 89 ml metylenklorid, omrøres godt ved værelsestemperatur i 2 timer, fortynnes med ytterligere metylenklorid, vaskes i rekkefølge med 10%-ig kaliumjodid-oppløsning, 10%-ig natriumtiosulfatoppløsning, iskald, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann, tørkes og inndampes i vannstrålevakuum. Det amorfe råprodukt adskilles ved preparativ tynnsjiktskromatografi på kieselgel i system med metylenklorid-aceton (85:15). Hovedsonen elueres med 100 ml etylacetat og inndampes. Det resulterende krystallinske 9a,lla-epoksy-7a-metoksykarbonyl-20-spiroks-4-en-3,21-dion med smp.. 239-241°C er identisk med produktet ifølge eksempel 1.

Eksempel 3.

a) En suspensjon av 13,0 g 3,21-diokso-20-spiroksa-4,9(11)-dien-7a-karboksylsyre (smlgn. eksempel lc), 5,2 ml 1,5-diazabicyklo(5,4,0)undec-5-en og 9,5 ml isopropylbromid 1 80 ml bensen omrøres 3 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling blandes reaksjonsblandingen med 800 ml mettet NaCl oppløsning og ekstraheres 2 ganger med etylacetat. De organiske faser vaskes i rekkefølge med fortynnet saltsyre, fortynnet natronlut og mettet NaCl-oppløsning, tørkes og inndampes. Råproduktet kromatoferes i kloroform på 30 x vektsmengden kieselgel. De enhetlige fraksjoner gir etter gjenoppløsning fra metylenklorid/eter 3,21-diokso-2 0-spiroksa-4,9(11)-dien-7a-karboksyisyreisopropylester, smp. 138-139°C.

b) En oppløsning av 0,2 g 3,21-diokso-20-spiroksa-4,9(11)-dien-7a-karboksylsyrepropylester i 1,6 ml metylenklorid

og 0,4 ml trikloracetonitril blandes med 0,5 ml av en opp-løsning av 1,1 g dikaliumhydrogenfosfat i 2,5 ml 30%-ig hydrogenperoksyd-oppløsning og omrøres 5 timer ved 40°C. Etter fornyet tilstning av 0,4 ml 30%-ig hydrogenperoksyd-oppløsning, videreomrøres 21 timer ved 40°C. Den vanlige opparbeidelse gir et amorft råprodukt som kromatograferes på 50 x vektsmengden kieselgel i system med metylenklorid-aceton (89,2). Ved krystallisering av de enhetlige fraksjoner får man 9a,lla-epoksy-7a-isopropoksykarbonyl-20-spi-roks-4-en-3,21-dion, smp. 207-209°C.

Eksempel 4.

a) En suspensjon av 7,2 g 3,21-diokso-20-spiroksa-4,9(11)-dien-7a-karboksylsyre (smlgn. eksempel lc), 2,88 ml 1,5-diaza-bicyklo(5,4,0)undec-5-en, og 5,6 ml etylbromid i 43 ml benzen omrøres 3 timer under tilbakeløp. Etter av-kjøling blandes reaksjonsblandingen med 400 ml mettet NaCl oppløsning, og ekstraheres to ganger med etylacetat. De organiske faser vaskes i rekkefølge med fortynnet saltsyre, fortynnet natronlut og mettet NaCl oppløsning, tørkes og inndampes. Råproduktet kromatograferesi kloroform på 30

x vektmengden kieselgel. De enhetlige fraksjoner gir etter krystallisering fra metylenklorid/eter 3,21-diokso-20-spiroksa-4,9(11)-dien-7a-karboksylsyreetylester, smp. 128-129°C. b) En blanding av 1,92 g 3,21-diokso-20-spiroksa-4,9(11)-dien-7a-karboksylsyreetylester, 19,3 ml metylenklorid,

2,89 ml trikloracetonitril, 365 ml dikaliumhydrogenfosfat og 8,68 ml 30%-ig hydrogenperoksyd-oppløsning omrøres 6 timer ved 40°C. Den vanlige opparbeidelse gir et amorft råprodukt som kromatograferes på 50 x vektmengden kieselgel i system med metylenklorid-aceton (95:5). Ved krystallisering av de enhetlige fraksjoner fra metylenklorid-eter får

9o,lia-epoksy-7a-etoksykarbony1-20-spiroks-4-en-3,21-dion, smp. 177-179°C.

Eksempel 5.

En oppløsning av 570 mg 3,21-diokso-20-spiroksa-4,9(11)-dien-7a-karboksylsyre i 11,4 ml metylenklorid, blandes

med 430 mg 90%-ig m-klorperbenzosyre og hensettes 3 timer ved værelsestemperatur. Under isavkjøling settes til denne blanding en eterisk tiazometanoppløsning sålenge, inntil det ikke mer er synlig nitrogenutvikling. Den med metylenklorid fortynnede reaksjonsoppløsning vaskes i rekkefølge med en 10%-ig kaliumjodidoppløsning 10%-ig natriumtiosulfat-oppløsning og iskald, mettet natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, tørkes og inndampes i vannstrålevakuum. Det gelaktige råprodukt kromatograferes på 100 x vektmengden kieselgel med en blanding av metylenklorid-aceton (96:4). Det dannede 9a,lla-epoksy-7a-metoksykarbonyl-20-spiroks-4-en-3,21-dion er identisk med produktet fra eksempel 1. Smp. 239-241°C (etter to gangers krystallisering fra metylenklorid) .

Eksempel 6.

En oppløsning av 980 mg 3,21-diokso-20-spiroksa-4 , 9 (11) - dien-7a-karboksylsyre (smlgn. eksempel lc) og 735 mg 90%-

ig m-klorperbenzosyre i 19,6 ml metylenklorid, hensettes 3 timer ved værelsestemperatur. Etter fortynning med metylenklorid, vaskes blandingen i rekkefølge med 10%-ig kaliumjodid-oppløsning og 10%-ig natriumtiosulfat-oppløs-ning, og. ekstraheres med en iskald 0,5N natriumkarbonat-oppløsning. Den vandige fase vaskes med eter og frysetørkes. Det pulverformede natriumsalt av 7a-karboksylsyren suspenderes i 4,9 ml dimetylformamid, blandes med 1,9 ml isopro-pyljodid og omrøres 16 timer ved 40°C. Den avkjølte reaksjonsblandingen fortynnes med isvann og surgjøres med fortynnet saltsyre. Den dannede utfelling frasuges, etter-

vaskes med vann og oppløses i metylenklorid, oppløsningen inndampes etter tørking i vannstrålevakuum. Det oljeaktige råprodukt gir etter oppløsning i metylenklorid, filtrering gjennom aluminiumoksyd (nøytralt) og inndampning det amorfe 9a,lla-epoksy-7a-isopropoksykarbonyl-2 0-spiroks-4-en-3,21-dion, som etter krystallisering fra metylenklorid-eter smelter ved 207-209°C.

Eksempel 7.

En oppløsning av 15,7 g 6ø,7g-metylen-20-spiroksa-4,9(11)-dien-3,21-dion i 628 ml kloroform blandes med 11,3 g 80%-

ig p-nitroperbenzosyre og hensettes 2 timer ved værelsestemperatur. Etter fortynning med metylenklorid vaskes blandingen i rekkefølge hver gang 1 gang med 10% kaliumjo-didoppløsning, 10%-ig natriumtiosulfatoppløsning med iskald fortynnet natronlut, og den organiske fase inndampes etter tørkning i vannstrålevakuum. Ved kromatografi på 150 x vektsmengde kieselgel og eluering med en blanding av toluen-etylacetat (80:20) fåes 9a,lla-epoksy-6e,7e-metylen-20-spiroks-4-en-3,21-dion, etter en gangs krystallisering fra metylenklorid-eter har smp. på 299-301°C: På analog måte kan 6g, 7b;15b, 166-bis-metylen-20-spiroksa-4,9(11)-dien-3,21-dion omdannes til 9a,lla-epoksy- 6g, 7@;15g,16e-bis-metylen-2 0-spiroks-4-en-3,21-dion, smp.255-256°C .

De nødvendige utgangsstoffer kan fremstilles som følger: Under streng utelukkelse av fuktighet, blandes en blanding av 30,4 g trimetylsulfoksoniumjodid og 102 ml dimetylsulfoksyd med 4,37 g av en 72%-ig (vekt/volum) suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og omrøres 1 time ved værelsestemperatur. Denne blanding blandes med 7,8 g 20-spiroksa-4,6,9(ll)-trien-3,21-dion (smlgn. J.Med.Chem., 6, 732-735

(1963)), og etter etterspyling med 7,8 ml dimetylsulfoksyd omrøres 2 timer ved værelsestemperatur. Under god omrøring helles reaksjonsblandingen på isvann, surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres 2 ganger med etylacetat. Den organiske fase vaskes i rekkefølge med en mettet kokesalt-oppløsning, iskald fortynnet natronlut, og igjen med koke-saltoppløsningen, tørkes og inndampes i vannstrålevakuum. Råproduktet kromatograferes deretter på en 50 x vektsmengde kieselgel, og elueres med en blanding av toluen-etylacetat (84:15). Etter avdampning av oppløsningsmidlet, fremkommer 6ø,7 B-metylen-2 0-spiroksa-4,9(11)-dien-3,21-dion, smp. 174-178°C (etter dobbelt krystallisering av metylenklorid-eter ) .

Reaksjonsblandingen omrøres under isvann og avkjøling i

1 time, helles forsiktig en iskald oppløsning av 142 g natriumsulfit i 1015 ml vann og omrøres 20 minutter. Blandingen ekstraheres med etylacetat og vaskes i rekkefølge med mettet natriumklorid-oppløsning, iskald fortynnet saltsyre, iskald fortynnet natronlut og igjen med fortynnet kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes i vannstrålevakuum. Residuet kromatograferes på en 10 x vektmengde kieselgel. Ved eluering med en blanding av metylenklorid-aceton (95:5) fåes enhetlige fraksjoner, som etter 1 gangers krystallisering fra metylenklorid-metanol-eter gir3ø,118-diacetoksy-17a,21-dihydroksy-pregn-5-en-20-on med smp. 231-233°C.

c) En oppløsning av 13,8 g av sistnevnte forbindelse i 207 ml dioksan blandes med 69 g finpulverisert mangandioksyd

og kokes 3 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsestemperatur fjernes den faste del ved frasugning og ettervaskes godt med kloroform. Filtratet inndampes, oppløses i metylenklorid og filtreres gjennom en 10 x vektmengde nøytral aluminiumoksyd. Ved oppløsningsmidlets avdampning, fåes krystallinsk 30,118-diacetoksy-androst-5-en-17-on, som etter en gangers omkrystallisering fra metylenklorid-petroleter smelter ved 177-179°C.

d) En blanding av 7,5 g 3ø,llø-diacetoksy-androst-5-en-17-on og 150 mg p-toluensulfonsyre i 450 ml benzen og 7,5

ml etylenglykol kokes 16 timer under vannutskillelse under

tilbakeløp. Etter avkjøling fortynnes oppløsningen med etylacetat og vaskes med en gang med 225 ml iskald, mettet natriumklorid-oppløsning. Den organiske fase inndampes etter tørkning i vannstrålevakuum, og det oljeaktaige 3b,llB-diacetoksy-17,17-etylendioksy-androst-5-en anvendes uten rensing for neste trinn.

e) Til en omrørt suspensjon av 2,5 g litiumaluminiumhydrid i 95 ml tetrahydrofuran dryppes ved en indre temperatur

på 5-10°C en oppløsning av 4,7 g 38,11B-diacetoksy-17,17-etylendioksy-androst-5-en i 140 ml tetrahydrofuran, etterspyles med 9 ml tetrahydrofuran og blandingen kokes 12 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen spaltes ved en indre temperatur på maks. 5°C ved forsiktig tildrypning av en blanding av 9 ml tetrahydrofuran og 14 ml etylacetat, og deretter en blanding av 9 ml tetrahydrofuran og 14 ml vann, og etter tilsetning av 70 g vannfritt natriumsulfat, omrøres ennu 30 minutter uten avkjøling. Faste deler fjernes ved frasugning over et kieselgult sjikt (ettervaskes med tetrahydrofuran), og filtratet inndampes i vannstrålevakuum. Det amorfe residu kromatograferes på en 50 x vektmengde kieselgel. Ved eluering med en blanding av metylenklorid-aceton (93:7) og avdampning av oppløsningsmidlet, fåes enhetlig 17,17-etylendioksy-androst-5-en-3B,11B-diol, som etter en gangs krystallisering fra metylenklorid-eter smelter ved 123-125°C.

f) En oppløsning av 16,8 g 17,17-etylendioksy-androst-5-en-3e,llB-diol i 102 ml tetrahydrofuran blandes med 36,3

g pyridinhydrobromidperbrornid og omrøres 2% time ved værelsestemperatur. Blandigen blandes med 26,9 g natriumjodid, omrøres ytterligere 30 minutter, blandes i rekkefølge med en oppløsning av 36,3 g natriumtiosulfat i 50,4 ml vann og med 100 ml pyridin, omrøres igjen i 2 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med 100 ml vann og inndampes i vannstrålevakuum ved ca. 45°C. Residuet opptas i etylacetat og vaskes i rekkefølge med mettet koke-saltoppløsning i iskald, fortynnet saltsyre, iskald, fortyn-

net natronlut, og igjen med mettet kokesaltoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter oppløsningsmidlets avdestillering i vannstrålevakuum, fremkom et amorft residu av råttt 16 -brom-17,17-etylendioksy-androst-5-en-3B,116-åLoll■ Det dannede råprodukt (13 g) oppløses i 143 ml dimetylsulfoksyd og blandes i løpet av 30 minutter ved 45°C under omrøring med en blanding av 7 g kalium-tert.-butoksyd i 13 ml dimetylsulfoksyd, og omrøres 20 timer ved 50°C (badtemperatur). Blandingen avkjøles til' værelsestemperatur, fortynnes med ca. 1300 ml av en mettet ammo-niumkloridoppløsning og opptas i etylacetat, den organiske fase vaskes 3 ganger med en mettet kokesaltoppløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter oppløsningsmidlets avdestillering i vannstrålevakuum, fåes amorft 17,17-etylen-etylendioksy-androsta-5,15-dien-3B,116-diol, hvis renhet er tilstrekkelig for videreforarbeidelse.

g) En oppløsning av 800 mg 17,17-etylendioksy-androsta-5,15-dien-3B,116-diol i 40 ml aceton blandes med 4 ml av

en oppløsning av 100 mg p-toluensulfonsyre i 10 ml vann,

og omrøres 6 timer ved værelsestemperatur. Etter fortynning med 40 ml vann, avdestilleres acetonet i vannstrålevakuum, det oljeaktige residu opptas i kloroform og vaskes 1 gang med iskald, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning.

Etter det organiske oppløsningsmidlets avdampning, fåes amorft 36,116-dihydroksy-androsta-5,16-dien-17-on, som kan anvendes uten ytterligere rensning for neste trinn.

h) Dimetylsulfoksyd (64 ml) blandes under nitrogenatmosfære med 1,52 g 55-60%-ig natriumhydrid (som mineraloljesuspen-sjon) og 7,57 g trimetylsulfoniumjodid og omrøres først 30 minutter ved værelsestemperatur og deretter ytterligere

30 minutter ved en ytterligere temperatur på 34-40°C.

Til den ved værelsestemperatur avkjølte blanding, settes

8g 3b,ll6-dihydroksy-androsta-5,15-dien-17-on og etterspyles med 26 ml dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen omrøres 3 timer ved værelsestemperatur, helles på 1 liter iskald, mettet kokesaltoppløsning og etterspyles med litt metyl-

alkohol og vann, surgjøres med fortynnet saltsyre og omrøres i 30 minutter. Den utskilte olje opptas i etylacetat og den organiske fase'vaskes i rekkefølge med mettet kokesalt-oppløsning, iskald fortynnet natronlut og igjen med mettet kokesaltoppløsning. Etter tørkning avdampes oppløsningsmid-let i vannstrålevakuum og det resulterende, amorfe 38,118-dihydroksy-156,16 8-metylen-androst-5-en-17-on underkastes den etterfølgende acetylering uten rensning.

i) En oppløsning av 7,9 g 38,lle-dihydroksy-158,168-metylen-androst-5-en-17-on i 39,5 ml pyridin og 39,5 ml eddiksyreanhydrid hensettes 5 timer ved værelsestemperatur, fortynnes med 800 ml isvann og ekstraheres etter 1 times henstand med etylacetat. Den organiske fase vaskes i rekkefølge med mettet kokesaltoppløsning, iskald fortynnet saltasyre, iskald fortynnet natronlut og igjen med mettet kokesalt-oppløsning, tørkes og inndampes i vannstr levakuum. Ved kromatografi av råproduktet på en 30 x vektmengde kieselgel og eluering med en blanding av en metylenklorid-aceton (98:2), fåes 3e-acetoksy-11e-hydroksy-15e,16g-metylen-androst-5-en-17-on, som etter en gangs krystallisering fra metylenklorid-eter-petroleter smelter ved 209-211°C.

j) En oppløsning av 1,75 g 3e-acetoksy-lle-hydroksy- 15b, 16B-metylen-androst-5-en-17-on i 10,5 ml dimetylformamid og 3,5 ml -y-kollidin blandes med 2,6 ml av en oppløsning av 5 vekt-% svoveldioksyd i metansulfonsyreklorid, og omrø-res 20 minutter, idet man lar den indre temperatur stige til ca. 45°C. Blandingen samt den dannede utfelling helles på 17,5 ml isvann under omrøring, og omrøres ennu ytterligere 10 minutter. Den utskilte olje opptas i etylacetat og vaskes i rekkefølge med mettet kokesaltoppløsning, iskald fortynnet saltsyre, iskald fortynnet natronlut, og igjen med mettet kokesaltoppløsning. Etter oppløsningsmidlets avdampning, fremkommer tynnsjiktskromatografisk enhetlig 38-acetoksy-158,16e-metylen-androsta-5,9(11)-dien-17-on,

som videreforarbeides uten rensning.

k) 2n oppløsning av 5,2 g 3e-acetoksy-15ø,16ø- metylen-androsta-5,9(11)-dien-17-on i 127,5 ml tetrahydrofuran blandes under isavkjøling med 1,78 g litium-

tråd (stykke på ca. 5mm lengde) og deretter i løpet av 10 minutter med en oppløsning av 12,75 ml cyklisk etylenace-tal av ø-klorpropionaldehyd i 12,75 ml tetrahydrofran dråpe-vis, omrøres deretter 1 time under isavkjøling og 16 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blandes med 330 ml etylacetat og omrøres 45 minutter, fortynnes med ytterligere etylacetat, i rekkefølge med mettet kokesalt-oppløsning, iskald fortynnet saltsyre, iskald fortynnet natronlut og igjen med mettet kokesaltoppløsning, tørkes og inndampes i vannstrålevakuum.

Det oljeaktige råprodukt oppløses i en blanding av toluen-etylacetat (90:10) og filtreres gjennom en 10 x vektmengde kieselgel. Filtratet gir etter avdampning av oppløsnings-midlet 4,84 g amorf substans. Dette oppløses i 363 ml kloroform, blandes med 242 g sur aluminiumoksyd (aktivitets-trinn 1), og omrøres 2h time ved tilbakeløpstemperatur, fortynnes med ytterligere 363 ml kloroform og omrøres ennu i 5 minutter og avkjøles. Blandingen suges over kieselgel, filterkaken ettervaskes med kloroform og filtratet inndampes i vannstrålevakuum. Det dannede rå 21-karbaldehyd (4 g) oppløses i 20 ml metylenklorid og 80 ml aceton, blandes ved 5°C i løpet av 5 minutter med 8 ml av en 8-N-krom-(VI)-svovelsyreoppløsning og omrøres i 45 minutter under isavkjøling. Blandingen fortynnes med 80 ml iskaldt vann, omrøres 10 minutter uten avkjøling, og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fase vaskes med iskald, mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og tørkes. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet i vannstrålevakuum,

får man krystallinsk råprodukt, som i en oppløsning i metylenklorid filtreres gjennom en 5 x vektmengde nøytral aluminiumoksyd. Ved avdestillering av oppløsningsmidlet fra hovedfraksjonen hos krystaller, som etter en gangs krystallisering fra metylenklorid-eter gir 3B-acetoksy-15ø,16ø-metylen-20-spiroksa-5,9(ll)-dien-21-on med smp. 241-243°C.

1) Til en suspensjon av 1,9 g 3B-acetoksy-158,160-metylen-20-spiroksa-5,9(11)-dien-21-on i 26,6 ml kloroform og 190

ml metylalkohol, settes 90 ml av en IN natriumhydroksyd-oppløsning. Blandingen omrøres i 1 time ved værelsestemperatur, fortynnes med 190 ml vann, ekstraheres hver gang 1 porsjon av kloroform og en blanding av kloroform-metanol (90:10). De forenede, organiske faser inndampes etter tørkning i vannstrålevakuum og det krystallinske råprodukt omkrystalliseres 1 gang fra metylenklorid-eter-petroleter. Det dannede 30-hydroksy-15ø,168-metylen-20-spiroksa-5,9(11)-dien-21-on smelter ved 244-246°.

m) Fra en suspensjon av 400 mg 30-hydroksy-156,168-metylen-20-spiroksa-5,9(11)-dien-21-on i 20 ml toluen og 2 ml cykloheksanon avdestilleres ved normaltrykk 4 ml løsningsmiddel. Det avkjøles til en indre temperatur på ca. 80°C, tilsettes 480 ml aluminiumisopropylat og omrøres 2 timer under tilbakeløp. Oppløsningen avkjøles til værelsestemperatur, blandes med en oppløsnings av 0,4 ml eddiksyre i 0,8 ml toluen og avdampes til tørrhet med hver gang 5 ml vann i vannstrålevakuum. Det oljeaktige residu opptas i kloroform, vaskes i rekkefølge med iskald fortynnet saltsyre, vann, iskald natronlut og igjen vann, den organiske fase tørkes og avdampes i vannstrålevakuum. Det amorfe råprodukt på-føres på en 50 x vektmengde kieselgel og kromatograferes med en blanding av metylenklorid-aceton (98:2). Det dannede 158,1o8-metylen-20-spirokda-4,9(11)-dien-3,21-dion smelter etter 1 gangs krystallisering fra metylenklorid-eter-petroléter ved 172-174°C.

n) En oppløsning av 3,27 g 158,168-metylen-20-spiroksa-4,9(11)-dien-3,21-dion i 16,35 ml dioksan og 6,54 ml orto-raaursyretrimetylester, blandes med 0,654 ml av en oppløsning av 900 ml p-toluensulfonsyre i 10 ml dioksan og 2 ml etylalkohol, omrøres 4 timer ved værelsestemperatur, helles under omrøring i 430 ml av en iskald 0,2N natriumhydroksydoppløs-ning, omrøres intenst i 15 minutter. Utfellingen frasuges, vaskes med vann og tørkes på nytt. Det dannede rå 3-etoksy-

15b,16B-metylen-20-spiroksa-3,5,9(11)-trien-21-on oppløses i 150 ml aceton og behandles i rekkefølge med .en oppløsning av 1,13 g natriumacetat (trihydrat) i 8,84 ml vann, og under avkjøling til -5°C med 1,55 g n-bromacetamid og 1,13 ml eddiksyre. Blandingen omrøres 30 minutter ved en indre temperatur på ca. -3°C, og deretter ennu 15 minutter uten avkjøling, blandes med en oppløsning av 0,88 g kaliumjodid, 17,7 ml vann og en oppløsning av 5,58 g natriumtiosulfat i 17,7 ml vann, omrøres ennu ytterligere 5 minutter, og fortynnes med 88 ml vann. Blandingen ekstraheres med kloroform av den organiske fase, vaskes med iskald mettet natrium-hydrogenkarbonatoppløsning. Ved tørkning og inndampning av den organiske fase, fåes det amorfe residu som oppløses i 78 ml dimetylformamid, blandes med 3,89 g litiumkarbonat og 3,89 g litiumbromid, og omrøres 3 timer ved 100°C.

Den avkjølte blanding helles under omrøring på 750 ml isvann og utfellingen frasuges og vaskes med vann. Filterkaken oppløses i kloroform, tørkes med natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vannstrålevakuum. Oppløsningen av det dannede residu i metylenklorid filtreres gjennom en søyle av nøy-tralt aluminiumoksyd (aktivitet II), elueres med ytterligere mengder av samme oppløsningsmiddel. Eluatene inndampes og det ønskede 156,16B-metylen-20-spiroksa-4,6,9(11)-trien-3,21-dion utfelles i amorf form ved tilsetning av eter. Produktet er ifølge tynnsjiktskromatografi enhetlig og

egnet til videreforarbeidelse.

Eksempel 8.

En blanding av 2,0 g 9a,lla-epoksy-6B,7B-metylen-20-spiroks-4-en-3,21-dion, 40 ml metylalkohol og 2,45 ml 2-N vandig oppløsning av kaliumhydroksyd omrøres 16 timer ved 60°C.

Reaksjonsoppløsningen inndampes i vannstrålevakuum og befris for det resterende vann ved 3 gangers inndampning med absolutt etylalkohol. Residuet oppløses i varm etanol og utfelles krystallinsk med etylacetat. Det resulterende kalium-9a,lla-epoksy-176-hydroksy-66,7B-metylen-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat tørkes i høyvakuum ved 80°C.

Analyse: beregnet 9,20 % K; funnet 9,76 % K.

Samme kaliumsalt fåes under analog arbeidsmåte nar det

gås ut fra en ekvivalent mengde 9a,lla-epoksy-178-hydroksy-68,78metylen-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylsyre-metyl-ester.

Eksempel 9.

En suspensjon av 1,8 g 9a,lla-epoksy-6B,78-metylen-20-spiroks-4-en-3,21-dion i 18 ml metylalkohol blandes med 1,5 ml 4N metanolisk kaliumhydroksydoppløsning og kokes 1 time under tilbakeløp. Ved normalt trykk avdestilleres ca. 12 ml av oppløsningsmidlet, tilsettes 18 ml etylacetat og blandingen inndampes i vannstrålevakuum til ca. 12 ml. Etter fornyet tilsetning av 18 ml etylacetat, utrøres den dannede krystallinske utfelling ennu i 10 minutter, frasuges, vaskes med etylacetat og eter, og tørkes på Nutsch.

Det gulsktige pulver oppløses i 9 ml dimetylformamid, blandes med 0,9 ml metyljodid og omrøres 40 timer under tilluk-ning ved værelsestemperatur. Blandingen fortynnes med isvann, og omrøres 15 minutter. Den dannede utfelling frasuges, utvaskes med vann, oppløses i kloroform, og den organiske fase inndampes etter tørking i vannstrålevakuum. Det amorfe råprodukt påføres på en 30 x vektsmengde kieselgel og elueres med en blanding av metylenklorid-aceton (95:5). De forenede, enhetlige fraksjoner gir etter 1

gangs utkrystallisering fra metylenklorid-eter 9a,lla-epoksy-17ø-hydroksy-6S,78-metylen-3-okso-17a-pregn-4-en-21 karbok-sylsyremetylester. Smp.' 189-191°C.

?å analog måte kan man omsette istedet for metyljodid med en ekvivalent mengde dimetylsulfat.

Eksempel 10.

En oppløsning av 1,3 g 9a,lla-epoksy-68,7B-metylen-20-spiroks-4-en-3,21-dion og 1,3 g DDQ (2,3-diklor-5,6-dicyan-

benzokinon) i 26 ml dioksan omrøres 15 timer ved 100°C.

Den mørke reaksjonsblanding inndampes 3 ganger med toluen

i vannstrålevakuum, residuet oppløses i metylenklorid og filtreres gjennom en 10 x vektmengde aluminiumoksyd (nøy-tral). De dannede krystaller gir etter 1 gangers krystallisering fra metylenklorid-eter det ønskede 9a,lla-epoksy-68,78-metylen-20-spiroksa-l,4-dien-3,21-dion. Smp. 295-296°C.

Eksempel 11.

En blanding av 1,3 g 9a,lla-epoksy-7a-metoksykarbonyl-20-spiroks-4-en-3,21-dion, 17 ml metylalkohol og 1,41 ml 2N vandig oppløsning av kaliumhydroksyd, omrøres 16 timer ved værelsestemperatur og deretter 20 minutter ved 60°C. Reaksjonsoppløsningen inndampes i vannstrålevakuum og befris ved 3 ganger inndampning med absolutt etylalkohol for resterende vann. Det krystallinske residu utrøres med 40 ml etylacetat, frasuges og utvaskes på filteret med etylacetat og eter. Det resulterende fnokkede kalium-9a,lla-epoksy-17 8-hydroksy-7a-metoksykarbonyl-3-okso-17a-pregn-4-en-21-karboksylat tørkes i høyvakuum ved 80°C. Anlyse: beregnet 8,31 % K; funnet 8,02 % K.

Eksempel 12.

En blanding av 1,25 g 9a,lla-epoksy-7a-isopropoksy-karbonyl-20-spiroks-4-en-3,21-dion, 15,6 ml metylalkohol og 1,27

ml 2N vandig oppløsning av kaliumhydroksyd omrøres 16 timer ved værelsestemperatur og deretter 20 minutter under tilbake-løp. Reaksjonsoppløsningen inndampes i vannstrålevakuum og befris ved 3 gangers inndampning med absolutt etylalkohol for resterende vann. Det krystallinske residu utrøres med 40 ml etylacetat, frasuges og utvaskes på filteret med etylacetat og eter. Det resulterende fnokkede kalium-9a,lla-epoksy-17 B-hydroksy-7a-isopropoksykarbonyl-3-okso-17 a-pregn-4-en-21-karboksylat tørkes i høyvakuum ved 80°C. Analyse: beregnet 7,83 % K; funnet 7,15 % K.

På analog måte, vil man når det gås ut fra en ekvivalent mengde 9a,lla-epoksy-7a-etoksykarbonyl-20-spiroks-4-en-3,21-dion eller 9a,11 -epoksy-17B-hydroksy-3-okso-17ø-pregn-4-en-7a,21-dikarboksylsyre-7-etylester-21-metylester få kaliumsaltet av 9a,lla-epoksy-7a-etoksykarbonyl-17B-hydroksy-3-okso-17B-pregn-4-en-21-karboksylsyre, hvis analyse (kaliuminnhold) tilsvarer det teoretiske.

Eksempel 13.

En blanding av 5,7 g trimetylsulfoksoniumjodid i 19 ml

dimetylsulfoksyd omrøres under streng fuktighetsutelukkelse med 0,82 g av en 72%-ig (vekt/volum) suspensjon av natriumhydrid i mineralolje i 1 time ved værelsestemperatur, blandes med 1,46 g 9a,lla-epoksy-20-spiroksa-4,6-dien-3,21-dion (smlgn. J.Med.Chem., 6, 732-135 (1963)), etterspyles med 1,46 ml dimetylsulfoksyd, og videreomrøres i 3,5 time ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med 146 ml isvann, surgjøres med fortynnet saltsyre og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes i rekkefølge med mettet kokesaltoppløsning, iskald fortynnet natronlut og igjen med mettet kokesaltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Det dannede amorfe råprodukt kromatograferes på en 100 x vektmengde kieselgel. Ved eluering med en blanding av toluen/ aceton (95:5) og inndampning, fremkommer 9a,lla-epoksy-6a,7a-metylen-20-spiroks-4-en-3,21-dion. Smp. 262-264°

(etter 1 gangs krystallisering fra metylenklorid/eter).

Eksempel 14.

En blanding av 10 g 9a,lla-epoksy-7a-metoksykarbonyl-20-spiroks-4-en-3,21-dion, 100 ml metylalkohol og 7,5 ml 4N metanolisk oppløsning av kaliumhydroksyd kokes i 1 time under tilbakeløp. Fra reaksjonsblandingen avdestilleres ved normalt trykk ca. 80 ml, tilsettes 60 ml etylacetat og suspensjonen inndampes i vannstrålevakuum til ca. 20 ml. Etter fornyet fortynning med 60 ml etylacetat, hensettes blandingen 30 minutter ved værelsestemperatur hvorpå utfellingen frasuges og utvaskes 2 ganger med eter. Det pulveraktige residu suspenderes i 46 ml dimetylformamid og omrøres etter tilsetning av 4,6 ml metyljodid i 40 timer under lukke ved værelsestemperatur. Etter fortynning med 300 ml isvann, adskilles utfellingen, vaskes med vann, oppløse i etylacetat, oppløsningen inndampes etter tørkning i vannstrålevakuum. Det dannede råprodukt kromatograferes på 30 x mengden kieselgel. De med en blanding av metylenklorid-aceton (92:8) eluerte enhetlige fraksjoner gir etter tørkning med eter og 1 gangs utfelling av den dannede utfelling av metylenklorid med eter det ønskede 9a,lla-epoksy-17 6-hydroksy-3-okso-17a-pregn-4-en-7a,21-dikarboksylsyre-dimetylester i amorf form.

På analog måte kan 9a,lla-epoksy-7a-metoksy-15B,166-metylen-20-spiroks-4-en-3,21-dion omdannes til amorf 9a, 11a-epoksy-17 B-hydroksy-15ø,16B-metylen-3-okso-17a-pregn-4-en-7a,21-dikarboksylsyre-dimetylester.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive steroidforbindelser med formel I hvori -A-A- betyr gruppen -CH--CH.,- eller -CH=CH-,

1 2 R betyr hydrogen og R betyr en a-orientert laverealkoksy-karbonyl, eller

1 2 R og R betyr sammen en ot- eller en B-orientert metylenrest, -B-B- betyr gruppen -CH--CH-- eller en a - eller enB -orientert i 7 z 1 gruppe -CH-CH2-CH-, X betyr to hydrogenatomer eller okso,

1 2 Y og Y betyr sammen oksygenbroen -0- eller Y betyr hydroksyl og Y <2>betyr hydroksyl, laverealkoksy eller hvis X er lik H9, betyr Y± ocså laverealkanoyloksy, samt salter av forbindelsene hvori X betyr okso og Y 2 betyr hydroksyl, karakterisert ved at a) En forbindelse med formel 12 12 hvori A-A, B-B, R , R , X, Y og Y har ovennevnte betydning, behandles med en peroksysyre, eller b) en forbindelse med formel 12 1 2 hvori A-A, B-B, R , R , Y og Y har ovennevnte betydninger 1 2 og minst et av symbolene Z og Z betyr hydroksyl sammen med hydrogen, og den andre har samme betydning, eller betyr okso, eller som symbolet Z også o kan bety to hydrogenatomer, behandles med et oksydasjonsmiddel, eller c) for fremstilling av en forbindelse hvori Y<1> betyr hydroksyl, og de øvrige symboler har den ovennevnte betydning, hydrogeneres for metning av umettet binding i side kjeden en forbindelse med formel17 2 hvori A-A, B-B, R , R , X og Y har ovennevnte betydning, Y<1> betyr hydroksyl og W betyr en gruppe -CH=CH- eller -C-C-, eller d) for fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori Y 1 og Y 2 sammen betyr oksygenbroen -0- og de øvrige symboler har ovennevnte betydning, cykliseres under avspaltning av gruppen YQ en forbindelse med formel 12 1 nvori A-A, B-B, R , R og X har ovennevnte betydning, Y betyr hydroksyl og Yq betyr en avspaltbar gruppe, eller e) for fremstilling av en forbindelse med formel I, 1 2 hvori R betyr hydrogen og R betyr en lavere alkoksy-karbonylgruppe, og de øvrige symboler har ovennevnte betydning, omdannes til ester, en forbindelse med formel 12 1 hvori A-A, B,B, X7 Y og Y har ovennevnte betydning, R betyr hydrogen og RQ betyr fritt karboksyl, eller et reaksjonsdyktig derivat eller salt av en slik forbindelse, eller f) for fremstilling av en forbindelse hvori R 1 og R 2 sammen betyr en metylenbro, og de øvrige symboler har ovennevnte betydning, tilleires metylengruppen til en forbindelse med formel 12 • hvori A-A, B-B, X- Y og Y har ovennevnte betydning, og hvis ønsket, g) behandles en dannet forbindelse med formel I, hvori -A-A- betyr -CH2-CH2-, med et dehydrogeneringsmiddel for innføring av 1,2-dobbeltbinding, og/eller 1 2 h) en dannet forbindelse med formel I, hvori Y og Y hver betyr en hydroksylgruppe, cykliseres ved avspaltning av elementene av vann, til forbindelser med formel I, '.ivori Y 1 og Y 2 sammen betyr oksygenbroen, og/eller i) , en dannet forbindelse med formel I, hvori X betyr to hydrogenatomer, oksyderes til en tilsvarende forbindelse hvori X betyr okso, og/eller j) en, dannet forbindelse med formel I, hvori X betyr to 1 2 hydrogearatgomer, og hver gang Y og Y betyr en fri hydroksylgruppe, acyleres den endeplasserte hydroksylgruppe og/oller k) en dannet forbindelse med formel I, hvori X betyr okso, 1 2 Y betyr hydroksyl og Y betyr hydroksyl eller lavere al-koksy, eller begge sammen betyr oksygenbroen -0-, overfø-res i et salt av den tilsvarende 17B-hydroksy-21-karboksylsyre med formel I, hvori X betyr okso og hver av Y"<1>" og Y 2 betyr hydroksyl, og/eller et slikt salt, omdannes til fri syre og/eller den frie syre eller et salt herav til en lavere alkylester.

2 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 9a,lla-epoksy-7a-metoksykarbonyl-20-spiroks-4-en-3,21-dion karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 9a,lla-epoksy-7a-isopropoksykarbonyl-2 0-spiroks-4-en-3,21-dion. karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 9 a,lla-epoksy-6 B, 7 B-mety3en-20-spiroks-4-en-3 , 21-dion, Harakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.