JPS6160832B2

JPS6160832B2 -

Info

Publication number: JPS6160832B2
Application number: JP54158435A
Authority: JP
Inventors: Tetsuya Tawara; Masafumi Arita; Kazuhiro Goto; Hiroshi Mikashima
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1979-12-05
Filing date: 1979-12-05
Publication date: 1986-12-23
Also published as: JPS5681566A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式で表わされるイミダゾール誘導体およびその酸付
加塩に関する。式中R¹，R²はそれぞれ同一または異なつて水
素、低級アルキル（炭素数１〜４個の直鎖あるい
は分枝状アルキル）、低級アルコキシ、ハロゲン
（フツ素、塩素、臭素、ヨウ素）を、低級アルキ
ルチオを、 R³は水素、低級アルキルを、およびｎは１または２の整数を示す。本発明化合物（）は、一般式〔式中R¹，R²，R³，ｎは前記と同義であり、
Ｘは、離脱基（塩素、臭素、ヨウ素、水酸基、低
級アルキルスルホニルオキシ、アレンスルホニル
オキシ、ジ低級アルキルアミノなど）を示す。〕
で表わされる化合物と、イミダゾールとを反応さ
せることによつて製造される。さらに詳しくは、本発明方法において一般式
（）の化合物におけるＸが反応性酸残基である
化合物とイミダゾールとの反応の場合は、有利に
は過剰のイミダゾールを脱酸剤として使用する
か、ピリジン、ピコリンあるいはトリエチルアミ
ンなどの有機塩基か、カリウム、ナトリウムなど
のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、
アルコサイドあるいは水素化物などを触媒とし
て、不活性溶媒（水、低級アルコール、アセト
ン、メチルエチルケトン、エーテル、ベンゼン、
トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセタミドなど）中、室温から用いた溶
媒の還流下の温度で実施される。また、Ｘが水酸基である場合には、過剰のイミ
ダゾールを用い、好しくはｐ−トルエンスルホン
酸などを触媒とし、100〜220℃に加熱することに
よつて行われる。さらにＸがジ低級アルキルアミ
ノを示す場合は、該化合物とイミダゾールとを適
当な溶媒（トルエン、キシレン、メシチレンな
ど）中、還流下に反応させることにより実施され
る。なお変法として、ジ低級アルキルアミノをヨ
ウ化メチル、ベンジルブロマイドなどのアルキル
化剤で一且４級塩としたのち、イミダゾールと反
応させることもできる。こうして生成した目的物（）は、通常の分離
精製手段により、遊離塩基として、あるいは薬理
学的に許容される酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸、酢酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸、
酒石酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸な
ど）と処理することにより、酸付加塩としても単
離することができる。かくして得られる本発明化合物（）およびそ
の酸付加塩は、トロンボキサンA2の選択的生合
成阻害作用を有し、また、アデノシンジホスフエ
ート（ADP）あるいはアラキドン酸（AA）によ
る実験的血小板凝集に対しても強い抑制作用を有
する。さらに本発明化合物のある種のものは、降
圧作用、中枢神経抑制作用を有する。従つて、抗
血栓剤、血圧降下剤、抗動脈硬化用剤、向精神薬
などの医薬として有用である。本発明化合物を医薬として用いる場合には、適
宜に、錠剤、カプセル剤、注射剤などに製剤化す
ることができる。そして通常、成人に１回0.1〜
20mg／Kgの割合で投与される。試験例血小板凝集抑制作用体重400〜500ｇの雄性モルモツトを用い、エー
テル麻酔下で腹大動脈から採血し、クエン酸加血
液を得た。これを1700rpmで３分間遠心分離し、
上清を血小板多血漿（PRP）とした。試験管内試験ではPRP0.3mlに被検液３μｌを
加え、２分後にアデノシンジホスフエート
（ADP）またはアラキドン酸（AA）を加え、37
℃で血小板凝集能を測定した。生体外試験では、
被検液をモルモツトに経口投与し、１時間後に採
血してPRPを得、同様に血小板凝集能を測定し
た。なお、血小板凝集能はBornの方法（G.V.R.
Borm，J.Physiol.162.67（1962））によつて測定
した。被検化合物の効果は、対照群の凝集面積に
対する抑制率（％）として示した。結果を第１表
および第２表に示す。

【表】

【表】上記表中、化合物Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは以下の
化合物を意味する。Ａ：１−（１，２−ジヒドロナフタレン−３−イ
ルメチル）イミダゾール・塩酸塩Ｂ：１−（７−メトキシ−１，２−ジヒドロナフ
タレン−３−イルメチル）イミダゾール・塩
酸塩Ｃ：１−（６，７−ジメチル−１，２−ジヒドロ
ナフタレン−３−イルメチル）イミダゾー
ル・塩酸塩・１水和物Ｄ：１−（２−インデニルメチル）イミダゾー
ル・塩酸塩以下、実施例により本発明を詳細に説明する
が、本発明は、これらに限定されるものではな
い。実施例１３−クロロメチル−１，２−ジヒドロナフタレ
ン8.9ｇ、イミダゾール6.8ｇおよび炭酸カリウム
6.9ｇをアセトン200mlに懸濁させ、この混合物を
４〜５時間撹拌還流する。冷後、減圧にて溶媒留
去し、残査を酢酸エチルにて抽出する。充分水洗
後、芒硝にて乾燥し、溶媒留去する。残油をクロ
ロホルムを展開溶媒として、シリカゲルカラムク
ロマトを行うと、１−（１，２−ジヒドロナフタ
レン−３−イルメチル）イミダゾールが得られ
る。これを常法により塩酸塩とし、アセトン−メ
タノールの混合溶媒より再結晶すると、融点195
〜198℃の塩酸塩が得られる。実施例２２−クロロメチル−５−フルオロインデン9.1
ｇ、イミダゾール6.8ｇおよび炭酸カリウム6.9ｇ
をアセトン200ml中に入れ、この混合物を４〜５
時間撹拌還流する。冷後、減圧にて溶媒留去し、
残査を酢酸エチルにて抽出する。水洗、芒硝乾燥
後、溶媒留去し、得られた残油をクロロホルムを
展開溶媒として、シリカゲルカラムクロマトを行
うと、１−（５−フルオロ−２−インデニルメチ
ル）イミダゾールが油状物として得られる。これ
を常法により塩酸塩とし、アセトンから再結晶す
ると、融点95〜98℃の塩酸塩・1/2水和物が得ら
れる。実施例３６−クロロ−３−クロロメチル−１，２−ジヒ
ドロナフタレン6.4ｇおよびイミダゾール5.1ｇを
ジメチルホルムアミド50mlに溶解させ、室温にて
一夜放置する。氷水中へ注ぎ、炭酸カリウムによ
つてアルカリ性とし、クロロホルムにて数回抽出
する。水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去し、得られた
残油に30％イソプロパノール塩酸を加え、溶媒留
去する。これにアセトンを加え、氷冷すると結晶
が析出する。これをメタノール−アセトンの混合
溶媒から再結晶すると、融点165〜168℃の１−
（６−クロロ−１，２−ジヒドロナフタレン−３
−イルメチル）イミダゾール・塩酸塩が得られ
る。実施例４７−メトキシ−３−ジメチルアミノメチル−
１，２−ジヒドロナフタレン6.5ｇおよびイミダ
ゾール5.1ｇをキシレン200mlとともに撹拌還流４
時間行う。冷後、減圧にて溶媒留去し、酢酸エチ
ルにて抽出する。水洗、芒硝乾燥後、溶媒留去
し、残査をクロロホルムを展開溶媒としてシリカ
ゲルカラムクロマトを行うと、１−（７−メトキ
シ−１，２−ジヒドロナフタレン−３−イルメチ
ル）イミダゾールが得られる。これを常法により
塩酸塩とし、アセトンより再結晶すると、融点
176〜178℃の塩酸塩が得られる。上記実施例と同様にして、次の化合物を製造す
ることができる。 ◎１−（６，７−ジメチル−１，２−ジヒドロナ
フタレン−３−イルメチル）イミダゾール・塩
酸塩・１水和物、融点188〜190℃ ◎１−（８−クロロ−１，２−ジヒドロナフタレ
ン−３−イルメチル）イミダゾール・塩酸塩、
融点236〜238℃ ◎１−（２−インデニルメチル）イミダゾール・
塩酸塩、融点178〜180℃ ◎１−（５−クロロ−２−インデニルメチル）イ
ミダゾール・塩酸塩、融点186〜189℃ ◎１−（６−クロロ−２−インデニルメチル）イ
ミダゾール・塩酸塩、融点184〜187℃ ◎１−（６−メトキシ−２−インデニルメチル）
イミダゾール・塩酸塩、融点152〜155℃ ◎１−（６−メチルチオ−１，２−ジヒドロナフ
タレン−３−イルメチル）イミダゾール・塩酸
塩、融点147〜149℃ ◎１−（５−メチル−２−インデニルメチル）イ
ミダゾール・塩酸塩、融点175〜177℃ ◎１−（６−メトキシ−１，２−ジヒドロナフタ
レン−３−イルメチル）イミダゾール・塩酸
塩、融点162〜163℃

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R¹，R²は、それぞれ同一または異な
つて、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、低級アルキルチオを、R³は水素、低級
アルキルを、ｎは１または２の整数を示す。）で表わされるイミダゾール誘導体および酸付加
塩。