JPS61268680A - 新規なイソオキサゾール誘導体 - Google Patents
新規なイソオキサゾール誘導体Info
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- JPS61268680A JPS61268680A JP61110975A JP11097586A JPS61268680A JP S61268680 A JPS61268680 A JP S61268680A JP 61110975 A JP61110975 A JP 61110975A JP 11097586 A JP11097586 A JP 11097586A JP S61268680 A JPS61268680 A JP S61268680A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（１）
（式中Ｒ１は低級アルキルを意味し、ｎは整数６．７ま
たは８を意味し、Ａは一般式Ｉまたは一般式Ｉ で示される基を意味し、Ｒ２は水素、メチル、塩素また
は臭素を意味する） で示される新規な置換イソオキサゾール誘導体、該誘導
体の製造方法、該誘導体を含有する製剤、並びに該誘導
体の使用法に関する。
たは８を意味し、Ａは一般式Ｉまたは一般式Ｉ で示される基を意味し、Ｒ２は水素、メチル、塩素また
は臭素を意味する） で示される新規な置換イソオキサゾール誘導体、該誘導
体の製造方法、該誘導体を含有する製剤、並びに該誘導
体の使用法に関する。
本明細書で使用する「低級アルキル」という語は、炭素
原子数１ないし４の直鎖または分枝炭化水素基例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソ′プロピル、ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルである。
原子数１ないし４の直鎖または分枝炭化水素基例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソ′プロピル、ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチルである。
式■の化合物の好ましい群ではＲ１はメチルまたはエチ
ルを意味し、メチルが特に好ましい。
ルを意味し、メチルが特に好ましい。
Ｒ２は水素であるのが好ましく、ｎは７であるのが好ま
しい。
しい。
一般式Ｉの化合物の中の特に好ましい群はムが（硫黄原
子に対してアルファ位でインオキサシリル−アルキルオ
キシ基と結合した）式ｌの５− （４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）−チエニル基を意味するような群で
ある。
子に対してアルファ位でインオキサシリル−アルキルオ
キシ基と結合した）式ｌの５− （４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）−チエニル基を意味するような群で
ある。
特に好ましい個別的化合物は、５− （７−（５−（４
，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）−２−チエニル）
オキシヘプチル） −ｓ −１？＃ −イソオキサゾー
ルおよび５−（７−（２−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）−４−チエニル）オキシヘプチル）−３−
メチル−イソオキサゾールでおる。
，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）−２−チエニル）
オキシヘプチル） −ｓ −１？＃ −イソオキサゾー
ルおよび５−（７−（２−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）−４−チエニル）オキシヘプチル）−３−
メチル−イソオキサゾールでおる。
一般式Ｉのインオキサゾール誘導体は、本発明では一般
式■ （式中Ｒ１およびｎは、上に定義したとおりであり、Ｂ
は一般式Ｖ または一般式肩 で示される基を意味し、 馬は上に定義したとおりである） で示される化合物を、脱水剤による処理でオキサゾール
環の形成のもとに環化することによって製造することが
できる。
式■ （式中Ｒ１およびｎは、上に定義したとおりであり、Ｂ
は一般式Ｖ または一般式肩 で示される基を意味し、 馬は上に定義したとおりである） で示される化合物を、脱水剤による処理でオキサゾール
環の形成のもとに環化することによって製造することが
できる。
溶剤の存在下で反応を行なう場合には、溶剤として例え
ば炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ハロ
ゲン化炭化水素例えばクロロホルム、クロロベンゼン、
塩化メチレン、四塩化炭素、エーテル例えばジオキサン
、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等または
上記溶剤の混合物が適する。更に、脱水剤としては、そ
のような環化に通常使用される試薬例えばオキシ塩化リ
ン、五塩化リン、塩化チオニル等が考慮の対象になる。
ば炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ハロ
ゲン化炭化水素例えばクロロホルム、クロロベンゼン、
塩化メチレン、四塩化炭素、エーテル例えばジオキサン
、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等または
上記溶剤の混合物が適する。更に、脱水剤としては、そ
のような環化に通常使用される試薬例えばオキシ塩化リ
ン、五塩化リン、塩化チオニル等が考慮の対象になる。
また、脱水剤は当量また・は小過剰、例えば式■の化合
物１モル当り１．１すいし３モルの量、使用することが
できる。
物１モル当り１．１すいし３モルの量、使用することが
できる。
反応は一２０℃ないし＋１０℃、殊に一５℃ないし＋５
℃で起る。
℃で起る。
本発明による方法の特に好ましい実施態様では、一般式
■の化合物は、別の溶剤無しそ、この場合同時に溶剤と
して役立つ過剰の液状脱水剤による処理で、−３０℃な
いし＋１０℃、殊に一５℃ないし＋５℃で、非常に好ま
しくは水浴で約０℃で環化される。なお、このための適
当な溶剤はオキシ塩化リンまたは塩化チオニルであり、
塩化チオニルを使用するのが特に有利であることが判明
した。
■の化合物は、別の溶剤無しそ、この場合同時に溶剤と
して役立つ過剰の液状脱水剤による処理で、−３０℃な
いし＋１０℃、殊に一５℃ないし＋５℃で、非常に好ま
しくは水浴で約０℃で環化される。なお、このための適
当な溶剤はオキシ塩化リンまたは塩化チオニルであり、
塩化チオニルを使用するのが特に有利であることが判明
した。
本発明による方法に使用する一般式■の出発化合物は、
既知の生成物から出発して既知の方法で製造することが
でき・る。特に、該出発化合物は、次の反応式と実施例
に詳細に記載したこととに従って合成することができる
。
既知の生成物から出発して既知の方法で製造することが
でき・る。特に、該出発化合物は、次の反応式と実施例
に詳細に記載したこととに従って合成することができる
。
次の反応式においてＲ１およびｎは、式ＩＫおけると同
じ意味をもつ。反応式に示した反応の順序によって、Ｂ
が式Ｖの基を意味する一般式■の化合物およびＢが式■
の基を意味する一般式イの化汁物を合成することができ
る。従って、反応式の式Ｘ、成型、式Ｘ１ｌａおよび式
ＸＩに・おいて、ヒドロキシ基またはインオキサシリル
−アルキルオキシ基はアルファ位もしくはベータ位を占
めておシ、ヒドロキシ基またはインオキサシリル−アル
キルオキシ基がアルファ位を占めているときには、存在
する場合のある基Ｒ２は、ベータ位でチェニル基と結合
している。
じ意味をもつ。反応式に示した反応の順序によって、Ｂ
が式Ｖの基を意味する一般式■の化合物およびＢが式■
の基を意味する一般式イの化汁物を合成することができ
る。従って、反応式の式Ｘ、成型、式Ｘ１ｌａおよび式
ＸＩに・おいて、ヒドロキシ基またはインオキサシリル
−アルキルオキシ基はアルファ位もしくはベータ位を占
めておシ、ヒドロキシ基またはインオキサシリル−アル
キルオキシ基がアルファ位を占めているときには、存在
する場合のある基Ｒ２は、ベータ位でチェニル基と結合
している。
反応式
％式％
一般式Ｉの化合物は、抗感染性効果特に際立った抗ウイ
ルス性効果がある。価値の高いとの薬理特性は、試験管
内でも生体内でも、標準方法の使用によって測定するこ
とができる。しかも、一般式Ｉの化合物は、特に種々の
型の二ンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｌｒｅｎ）、ピ
コルナウィルス（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｅｎ ）および
ライノウィルス（Ｒｈ１ｎｏｖｉｒｓｎ ）に対して顕
著な効果を示すので、ウィルス疾患の治療および予防の
ために人間の薬物で使用することができる。
ルス性効果がある。価値の高いとの薬理特性は、試験管
内でも生体内でも、標準方法の使用によって測定するこ
とができる。しかも、一般式Ｉの化合物は、特に種々の
型の二ンテロウイルス（Ｅｎｔｅｒｏｖｌｒｅｎ）、ピ
コルナウィルス（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｅｎ ）および
ライノウィルス（Ｒｈ１ｎｏｖｉｒｓｎ ）に対して顕
著な効果を示すので、ウィルス疾患の治療および予防の
ために人間の薬物で使用することができる。
抗ウイルス特性を調べるために次の試験方法を使用した
： 平底の微量滴定皿で、一系列の検体溶液の二倍希釈物を
最小必須培地（ＭＩＩＣＭ）によって調製した。同体積
のそれぞれのＭＥＭによるウィルス希釈物とＭＥＭによ
る細胞懸濁物とに、１５チの胎児の子牛の血清（ｙｅｓ
）を加えた。その際、細胞の濃度を、融合性の細胞芝が
１〜２日後に生じるように選んだ。ウィルスの希釈物を
、抑制物質の添加なしで３〜４日後に十分な細胞変性効
果が現われるように調整した。
： 平底の微量滴定皿で、一系列の検体溶液の二倍希釈物を
最小必須培地（ＭＩＩＣＭ）によって調製した。同体積
のそれぞれのＭＥＭによるウィルス希釈物とＭＥＭによ
る細胞懸濁物とに、１５チの胎児の子牛の血清（ｙｅｓ
）を加えた。その際、細胞の濃度を、融合性の細胞芝が
１〜２日後に生じるように選んだ。ウィルスの希釈物を
、抑制物質の添加なしで３〜４日後に十分な細胞変性効
果が現われるように調整した。
対照として細胞（細胞の対照）、ウィルスを含有する細
胞（ウィルスの対照）および検体を種々の濃度で含有す
る細胞（毒性の対照）を−緒に使用した。最小中毒濃度
（ＭＴＫ）として、細胞の対照におけるよりももつと小
さい細胞密度が観察された検体濃度を算出した。
胞（ウィルスの対照）および検体を種々の濃度で含有す
る細胞（毒性の対照）を−緒に使用した。最小中毒濃度
（ＭＴＫ）として、細胞の対照におけるよりももつと小
さい細胞密度が観察された検体濃度を算出した。
検体は、ジメチルスルホキシドに溶解させ、ＭＫＭで希
釈し、超音波で十分く懸濁させた。
釈し、超音波で十分く懸濁させた。
Ｂ１〜５５型のライノウィルス、Ｂ −９型エコーウイ
ルスおよび２型ポリオウイルスの代表的側面で本発明に
よる化合物の抗ウィルス作用を調べて最小阻止濃度（Ｍ
ＨＫ ；μｆ／ａｔによる）を算出した。
ルスおよび２型ポリオウイルスの代表的側面で本発明に
よる化合物の抗ウィルス作用を調べて最小阻止濃度（Ｍ
ＨＫ ；μｆ／ａｔによる）を算出した。
標準方法として知られているこのウィルス阻止試験で、
一般式■の化合物例えば５−（７−（５−（４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル）−２−チエニル）オキシヘ
プチル）−３−メチル−イソオキサゾール（化合物Ａ）
または５−（７−（２−（４，５−ジヒドロ−２−オキ
サゾリル）−４−チエニル）オキシヘプチル）−３−メ
チル−イソオキサゾール（化合物Ｂ）について、表１に
載せ九ＭＨＫ−値を算出した。
一般式■の化合物例えば５−（７−（５−（４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル）−２−チエニル）オキシヘ
プチル）−３−メチル−イソオキサゾール（化合物Ａ）
または５−（７−（２−（４，５−ジヒドロ−２−オキ
サゾリル）−４−チエニル）オキシヘプチル）−３−メ
チル−イソオキサゾール（化合物Ｂ）について、表１に
載せ九ＭＨＫ−値を算出した。
表 １
一般式Ｉの化合物の試験管内での抗ウィルス作用０）最
小中毒濃度 抗ウィルス特性金示す従来の化合物と比較して本発明に
よる化合物は、血液脳関門の通過全可能にする親油性が
よりよくなっているという長所を有する。
小中毒濃度 抗ウィルス特性金示す従来の化合物と比較して本発明に
よる化合物は、血液脳関門の通過全可能にする親油性が
よりよくなっているという長所を有する。
一般式Ｉの化合物は、治療剤として、例えば該化合物を
腸管内もしくは腸管内投与に適する薬用有機もしくは無
機不活性補助−および／または担体−材料例えば薬用の
危険のない溶剤、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース
、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物油
、ポリアルキレングリコール、ワセリン等と混合した状
態で含有する製剤の形で、使用することができる。
腸管内もしくは腸管内投与に適する薬用有機もしくは無
機不活性補助−および／または担体−材料例えば薬用の
危険のない溶剤、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース
、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植物油
、ポリアルキレングリコール、ワセリン等と混合した状
態で含有する製剤の形で、使用することができる。
製剤は固体の形で例えば錠剤、糖衣錠、坐剤、カプセル
剤等として、半固体の形で例えば軟膏としてまたは液体
の形で例えば溶液、懸濁液または乳濁液として存在する
ことができる。場合によル製剤は滅菌されてお）、補助
材料例えば保存剤、安定剤または乳化剤、浸透圧を変え
る塩等を含有している。
剤等として、半固体の形で例えば軟膏としてまたは液体
の形で例えば溶液、懸濁液または乳濁液として存在する
ことができる。場合によル製剤は滅菌されてお）、補助
材料例えば保存剤、安定剤または乳化剤、浸透圧を変え
る塩等を含有している。
特に製剤は本発明による化合物を他の治療上価値の高い
物質例えば他の抗感染性または抗ウイルス性の作用物質
と組み合わせた状態で含有していることがあシ得る。こ
れらを用いて本発明による化合物を例えば上記の補助−
および／または担体−材料と一緒に組み合わせ調合物に
処方することができる。
物質例えば他の抗感染性または抗ウイルス性の作用物質
と組み合わせた状態で含有していることがあシ得る。こ
れらを用いて本発明による化合物を例えば上記の補助−
および／または担体−材料と一緒に組み合わせ調合物に
処方することができる。
以下、例を挙げて本発８１１を更に詳しく説明する。
例１
ａ、６ Ｑ ｆｉ （ｉ、６４ ｍｍｏｔ）のＮ−（２
−ヒドロキシエチル）−５−（７−（３−メチル−５−
インオキサシリル）−へブチルオキシ）−２−チオ７エ
ンカルポン酸アミド（Ｖｌ）を２．５ｄの塩化チオニル
の中へ０℃で入れ、１５分間０℃でかく拌した後に１過
剰の塩化チオニルを減圧で除く。残渣を飽和炭酸水素す
Ｆ’）ラム溶液と酢酸エチルとに分配する。更に二回酢
酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム／
活性炭で乾燥させ、濃縮する。
−ヒドロキシエチル）−５−（７−（３−メチル−５−
インオキサシリル）−へブチルオキシ）−２−チオ７エ
ンカルポン酸アミド（Ｖｌ）を２．５ｄの塩化チオニル
の中へ０℃で入れ、１５分間０℃でかく拌した後に１過
剰の塩化チオニルを減圧で除く。残渣を飽和炭酸水素す
Ｆ’）ラム溶液と酢酸エチルとに分配する。更に二回酢
酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム／
活性炭で乾燥させ、濃縮する。
粗生成物（０，５２，１７の黄色を帯びた結晶）をカラ
ムク四マドグラフィーで精製する。（１：３５、シリカ
ゲル６０、粒度０．０４０〜０．０６３ ：溶離剤：
酢酸エチル：石油エーテル：！１ ： １ ）。
ムク四マドグラフィーで精製する。（１：３５、シリカ
ゲル６０、粒度０．０４０〜０．０６３ ：溶離剤：
酢酸エチル：石油エーテル：！１ ： １ ）。
収量：無色の結晶０．２９．ｐ（理論量の５０．７ ％
）融点＝、６９〜７０℃（ジイソプロビルエーテ／Ｌ
／）出発物質は、次のようにして製造することができる
： ２１．０７７ （０，２１６ｍｏｔ）ｃＤ ５．５−ジ
メチルイソオキサゾール（■ニジー・カシマ（ＯｏＫａ
ｓｈｉｍａ ）等、日本化学雑誌（Ｂｕｌｌ、 Ｃ！ｈ
ｅｍ、 Ｂｏａ。
）融点＝、６９〜７０℃（ジイソプロビルエーテ／Ｌ
／）出発物質は、次のようにして製造することができる
： ２１．０７７ （０，２１６ｍｏｔ）ｃＤ ５．５−ジ
メチルイソオキサゾール（■ニジー・カシマ（ＯｏＫａ
ｓｈｉｍａ ）等、日本化学雑誌（Ｂｕｌｌ、 Ｃ！ｈ
ｅｍ、 Ｂｏａ。
Ｊａｐ、）第４６巻、第３１０頁、１９７３年に従って
製造した）ｔ−２００ｍｇの無水ナト２ヒドロフラン（
ＴＨＦ ）に溶解させ、溶液ｆｔ−８０℃に冷やし、こ
の温度で１６０１１Ｅ１０ｎ−ブチルリチウム（１，！
ｔ５ＭＯＡ−ヘキサン溶液： ０．２１６ｍｏｔ）を４
０分間で滴加する。更に１５分間−７５℃以下の温度で
かく拌する。
製造した）ｔ−２００ｍｇの無水ナト２ヒドロフラン（
ＴＨＦ ）に溶解させ、溶液ｆｔ−８０℃に冷やし、こ
の温度で１６０１１Ｅ１０ｎ−ブチルリチウム（１，！
ｔ５ＭＯＡ−ヘキサン溶液： ０．２１６ｍｏｔ）を４
０分間で滴加する。更に１５分間−７５℃以下の温度で
かく拌する。
次に反応混合物を無水ＴＨＰ１５０１１Ｌｌ中（ダプ１
７ ｚ −−エフ ・７−バー（Ｗ、 Ｆ、 Ｈｕｂｅ
ｒ ）、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエテイ（Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈｅｗ、 Ｂｏａ、
）第７３巻、第２７３０頁、１９５１年に従って製造し
た）１−ヨード−６−クロロヘキサン５３．５５ （０
，２１７ｍｏｔ）の溶液へ温度が一６０℃を越えないよ
うに満願する。加え終った後に、更に１５分−６０℃で
かく拌し、室温に暖める。
７ ｚ −−エフ ・７−バー（Ｗ、 Ｆ、 Ｈｕｂｅ
ｒ ）、ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエテイ（Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈｅｗ、 Ｂｏａ、
）第７３巻、第２７３０頁、１９５１年に従って製造し
た）１−ヨード−６−クロロヘキサン５３．５５ （０
，２１７ｍｏｔ）の溶液へ温度が一６０℃を越えないよ
うに満願する。加え終った後に、更に１５分−６０℃で
かく拌し、室温に暖める。
反応混合物を塩化メチレンと０．２１ＪＨＣｌとに分配
し、水相を更に三回塩化メチレンで抽出し、合わせた有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮′する。
し、水相を更に三回塩化メチレンで抽出し、合わせた有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮′する。
粗生成物（約４５ｊｉ）ｔ−少しずつ球管で蒸留する（
空気浴の温度８０℃／ ０．２ ｍ ｂａｒ ）。
空気浴の温度８０℃／ ０．２ ｍ ｂａｒ ）。
収量： ２６．９１７、黄色を帯びた油ｑ、３ｇ （４
５，１ｍｍｏｔ）の５−（７−クロロヘプチル）−３−
メチル−イソオキサゾールおよび７．１２ 、ｌｉ’
（４７，４ｍｍｏｔ）のヨウ化ナトリウムを６０ゴの無
水アセトン中で２４時間還流させながら加熱する。次に
冷却し、沈殿したＮａＣｌを吸引戸数し、少量のアセト
ンで洗い、Ｆ液に７．１６ ｊｉ （４５，５ｍｍｏｔ
の５−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルエ
ステル（Ｍ）および１３．１１ｉ （９４，８ｍｍｏｊ
）の炭酸カリウムを加える。２時間還流下で加熱し、冷
却し、十分に濃縮する。残渣を水とエーテルとに分配し
、水相を二回エーテルで抽出する。合わせた有機相を少
量の飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリ
ウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。
５，１ｍｍｏｔ）の５−（７−クロロヘプチル）−３−
メチル−イソオキサゾールおよび７．１２ 、ｌｉ’
（４７，４ｍｍｏｔ）のヨウ化ナトリウムを６０ゴの無
水アセトン中で２４時間還流させながら加熱する。次に
冷却し、沈殿したＮａＣｌを吸引戸数し、少量のアセト
ンで洗い、Ｆ液に７．１６ ｊｉ （４５，５ｍｍｏｔ
の５−ヒドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルエ
ステル（Ｍ）および１３．１１ｉ （９４，８ｍｍｏｊ
）の炭酸カリウムを加える。２時間還流下で加熱し、冷
却し、十分に濃縮する。残渣を水とエーテルとに分配し
、水相を二回エーテルで抽出する。合わせた有機相を少
量の飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリ
ウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。
粗製生成物（１１，９ＪＦ：理論量の８２チ）をジイソ
プロピルエーテルで再結晶する。
プロピルエーテルで再結晶する。
収量：明るいピンク色の結晶５．２’、９（理論量の３
５．５チ） 融点＝５５〜５６℃（ジイソプロビルエーテ／Ｉ／）ン
酸（ＸＩ） ０．５’ ８９ （２，９０ｍｍｏｔ）の５−（７−（
３−メチル−５−イソオキサシリル）へブチルオキシ）
−２−チオフェンカルボン酸メチルエステルを８ｄのエ
タノールおよび４ｄの水の中で還流下で加熱し、この溶
液の中へ、６ｍｌの水と４ゴのエタノールとく溶解させ
た０、１８ ｇ（３，１９ｍ ｍｏｌ ）のＫＯＨを１
０分間で満願する。次に更に２．５時間還流下で加熱す
る。
５．５チ） 融点＝５５〜５６℃（ジイソプロビルエーテ／Ｉ／）ン
酸（ＸＩ） ０．５’ ８９ （２，９０ｍｍｏｔ）の５−（７−（
３−メチル−５−イソオキサシリル）へブチルオキシ）
−２−チオフェンカルボン酸メチルエステルを８ｄのエ
タノールおよび４ｄの水の中で還流下で加熱し、この溶
液の中へ、６ｍｌの水と４ゴのエタノールとく溶解させ
た０、１８ ｇ（３，１９ｍ ｍｏｌ ）のＫＯＨを１
０分間で満願する。次に更に２．５時間還流下で加熱す
る。
冷却後、十分く濃縮し、水とエーテルとに分配し、水相
を２ Ｎ ＨＯｔでｐＨ＝ １．５の酸性にする。
を２ Ｎ ＨＯｔでｐＨ＝ １．５の酸性にする。
三回全部で８０ｄのエーテルで抽出し、合わせた有機相
を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。
を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。
収量：無色の結晶０．９０１ （理論量の９５．８チ）
融点＝９６〜７℃（ジイソ１０ビルエーテル）口、ａ
１ ｇ （２，５１ｍｍｏｔ）のｓ−（７−（５−
メチル−５−インオキサシリル）へ１チルオキシ）−２
−チオフェンカルボン酸へ、冷却しながらかく拌下で２
ｄの塩化チオニルを徐々に満願する。その際、透明な溶
液が生じる。更に３０分間室温でかく拌した後に、過剰
の塩化チオニルを減圧で除く。残渣を６ｄの無水塩化メ
チレンに溶解させ、１５℃の温度で無水塩化メチレｙ５
ｍ中エタノールアミｙＱ、３ ｄｌ （５，５１ｍｍ０
ａ−の溶液を満願する。更に１時間室温でかく拌し、い
くらか濃縮し、水と酢酸エチルとに分配する。水相を更
に一回、少量の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を
水で洗い、硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濃縮す
る。
融点＝９６〜７℃（ジイソ１０ビルエーテル）口、ａ
１ ｇ （２，５１ｍｍｏｔ）のｓ−（７−（５−
メチル−５−インオキサシリル）へ１チルオキシ）−２
−チオフェンカルボン酸へ、冷却しながらかく拌下で２
ｄの塩化チオニルを徐々に満願する。その際、透明な溶
液が生じる。更に３０分間室温でかく拌した後に、過剰
の塩化チオニルを減圧で除く。残渣を６ｄの無水塩化メ
チレンに溶解させ、１５℃の温度で無水塩化メチレｙ５
ｍ中エタノールアミｙＱ、３ ｄｌ （５，５１ｍｍ０
ａ−の溶液を満願する。更に１時間室温でかく拌し、い
くらか濃縮し、水と酢酸エチルとに分配する。水相を更
に一回、少量の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を
水で洗い、硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、濃縮す
る。
収量：黄色を帯びた結晶０．８１９ （理論量の８８．
２チ） 融点＝１０７〜１０℃（アセトニトリル）例２ ２．０６ 、ｊｉｌ （５，６２ｍｍｏｔ）のＮ−（２
−ヒドロキシエチル）−４−（７−（３−メチル−５−
インオキサシリル）−へグチルオキシ）−２−チオ７エ
ンカルボン酸アミド（ｆｆ） ｔ″５−の塩化チオニル
の中へ０℃で入れ、１０分間０℃でかく拌した後に、過
剰の塩化チオニルを減圧で、加熱せずに除く。残渣を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配する。
２チ） 融点＝１０７〜１０℃（アセトニトリル）例２ ２．０６ 、ｊｉｌ （５，６２ｍｍｏｔ）のＮ−（２
−ヒドロキシエチル）−４−（７−（３−メチル−５−
インオキサシリル）−へグチルオキシ）−２−チオ７エ
ンカルボン酸アミド（ｆｆ） ｔ″５−の塩化チオニル
の中へ０℃で入れ、１０分間０℃でかく拌した後に、過
剰の塩化チオニルを減圧で、加熱せずに除く。残渣を飽
和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配する。
更に二回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナ
トリウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。粗製の油金力
２ムクロマトグラフイーで精製する（１：４０、シリカ
ゲル６０、粒度０．０４０ないし０．０６５ ：溶離剤
： 酢酸エチル：石油エーテル＝５ ： １ ）。
トリウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。粗製の油金力
２ムクロマトグラフイーで精製する（１：４０、シリカ
ゲル６０、粒度０．０４０ないし０．０６５ ：溶離剤
： 酢酸エチル：石油エーテル＝５ ： １ ）。
収量：黄色を帯びた結晶０．５２９ （理論量の２１５
．５ ％ ） 融点＝６７〜６８℃（ジイソグロビルエーテル）出発物
質は、次のようにして製造することができる： ５０．０ ｇ（０，５４７ｍｏｔ）の４−ヒドロキシの
無水２−ブタノン中で窒素雰囲気で加熱して沸騰させ、
４５．７９ （０，３４７ｍｏｔ）の硫酸ジメチルを２
０分間で滴加する。更に２．５時間還流下で加熱する。
．５ ％ ） 融点＝６７〜６８℃（ジイソグロビルエーテル）出発物
質は、次のようにして製造することができる： ５０．０ ｇ（０，５４７ｍｏｔ）の４−ヒドロキシの
無水２−ブタノン中で窒素雰囲気で加熱して沸騰させ、
４５．７９ （０，３４７ｍｏｔ）の硫酸ジメチルを２
０分間で滴加する。更に２．５時間還流下で加熱する。
次に１減圧で濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液とエーテルとに分配する。水相を更に五回８０Ｍｔｌ
ずつのエーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナト
リウム／活性炭で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
液とエーテルとに分配する。水相を更に五回８０Ｍｔｌ
ずつのエーテルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナト
リウム／活性炭で乾燥させ、濾過し、濃縮する。
収量：黄色を帯びた結晶４９．６．９ （９０＊ ）融
点＝８４〜８５℃（ジイソプロピルエーテル／石油エー
テル） １ （Ｓ、（Ｓ １５９ （７７，２ｓ ｍｍｏｔ）の
５−（７−クロロヘプチル）−３−メチル−イソオキサ
ゾール（［）および１２．７５１７ （８５，０６ｍｍ
ｏｔ ）のヨウ化ナトリウムＭａｌ ｔ−１１０，ｗ／
の無水アセトン中で還流下で加熱する。 Ｈ−ＮＭＲか
ら、変換率は７時間後に約８５チ、２２時間後に約８９
チであることがわかる。２７時間後に濃縮し、（数ｄの
２Ｎ塩酸を加えて）ジクロロメタンと水とく分配する。
点＝８４〜８５℃（ジイソプロピルエーテル／石油エー
テル） １ （Ｓ、（Ｓ １５９ （７７，２ｓ ｍｍｏｔ）の
５−（７−クロロヘプチル）−３−メチル−イソオキサ
ゾール（［）および１２．７５１７ （８５，０６ｍｍ
ｏｔ ）のヨウ化ナトリウムＭａｌ ｔ−１１０，ｗ／
の無水アセトン中で還流下で加熱する。 Ｈ−ＮＭＲか
ら、変換率は７時間後に約８５チ、２２時間後に約８９
チであることがわかる。２７時間後に濃縮し、（数ｄの
２Ｎ塩酸を加えて）ジクロロメタンと水とく分配する。
水相を数回全部で２５０ｄのジクロロメタンで抽出し、
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。
収量：かっ色の液体２２．９５ Ｊｉ’ （理論量の９
６．７チ） ６．４２ 、ｌｉｌ （４０，６０ｍｍｏｔ）の４−ヒ
ドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（
ＸＩ）および１１．８ Ｂ 、！ｉ’ （５Ｂ、 ６７
ｒｎｍｏｔ）の５−（７−ヨードへブチル）−３−メチ
ル−イソオキサゾ−、ｖ（ｆｆ）を５．−３４ 、ｉｉ
ｌ （４０，６０ｍｍｏｔ）（Ｄ炭酸カリウム（Ｋ２Ｃ
Ｏ２）と−緒に無水アセトン１３０ｄ中で８時間還流下
で加熱する。−夜放置後に濃縮し、２ Ｎ ＮａＯＨと
エーテルとに分配し、水相を数回全部で１５０ｄのエー
テルで抽出する。有機相ｔ−硫酸ナトリウム／活性炭で
乾燥させ、濃縮する。
６．７チ） ６．４２ 、ｌｉｌ （４０，６０ｍｍｏｔ）の４−ヒ
ドロキシ−２−チオフェンカルボン酸メチルエステル（
ＸＩ）および１１．８ Ｂ 、！ｉ’ （５Ｂ、 ６７
ｒｎｍｏｔ）の５−（７−ヨードへブチル）−３−メチ
ル−イソオキサゾ−、ｖ（ｆｆ）を５．−３４ 、ｉｉ
ｌ （４０，６０ｍｍｏｔ）（Ｄ炭酸カリウム（Ｋ２Ｃ
Ｏ２）と−緒に無水アセトン１３０ｄ中で８時間還流下
で加熱する。−夜放置後に濃縮し、２ Ｎ ＮａＯＨと
エーテルとに分配し、水相を数回全部で１５０ｄのエー
テルで抽出する。有機相ｔ−硫酸ナトリウム／活性炭で
乾燥させ、濃縮する。
収量：黄色の結晶１２．５６１ｃＭ論量Ｃ）９６．５％
）融点＝５８〜６０℃ １１．３４ ｊｉ （３３，６１ｍｍｏｊ）の４−（７
−（３−メチル−５−イソオキサシリル）−へブチルオ
キシ）−２−チオ７エンカルボン酸メチルエステルをエ
タノール９５ｍ１および水４５ｍの中で還流下で加熱し
、この溶液の中へ、水７０．ｖｕおよびエタノール４６
１１１Ｋ溶解させた２、１Ｂ、９（３８，４ｍｍｏｊ）
のＫＯＨを滴加する。還流下で３時間加熱後に冷却し、
濃縮し、残渣を水とエーテルとに分配し、水相を、’１
ＭＨｃｌでｐＨ１にした後にエーテルで数回抽出する。
）融点＝５８〜６０℃ １１．３４ ｊｉ （３３，６１ｍｍｏｊ）の４−（７
−（３−メチル−５−イソオキサシリル）−へブチルオ
キシ）−２−チオ７エンカルボン酸メチルエステルをエ
タノール９５ｍ１および水４５ｍの中で還流下で加熱し
、この溶液の中へ、水７０．ｖｕおよびエタノール４６
１１１Ｋ溶解させた２、１Ｂ、９（３８，４ｍｍｏｊ）
のＫＯＨを滴加する。還流下で３時間加熱後に冷却し、
濃縮し、残渣を水とエーテルとに分配し、水相を、’１
ＭＨｃｌでｐＨ１にした後にエーテルで数回抽出する。
合わせた有機相を硫酸ナトリウム／活性炭で乾燥させ、
濃縮する。
濃縮する。
収量：黄色の結晶９．２８ 、ｌｉ＋ （理論量の８５
．６チ） 粗製生成物は、そのまま直ちに次の工程で使用すること
ができるかまたはジイソプロピルエーテルで再結晶する
ことができる。再結晶すると、無色の結晶が得られる。
．６チ） 粗製生成物は、そのまま直ちに次の工程で使用すること
ができるかまたはジイソプロピルエーテルで再結晶する
ことができる。再結晶すると、無色の結晶が得られる。
融点＝１１０〜１３℃
５．５ ｇ（１６，４４ｍｍｏｄ ）の４−（７−（３
−メチル−５−インオキサシリル）−へブチルオキシ）
−２−チオフェンカルボン酸へ０℃で約１５１１Ｌｌの
塩化チオニルを加え、２０分間室温でかく拌する。水流
ポンプによる減圧で吸引Ｆ取した後に、残渣を４０ゴの
無水ジクロロメタンの中に入れ、無水ジクロロメタン４
０ゴ中エタノールアミｙ ２，２ 、ｌｉ＋ （３６，
０９ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却しながら満願する。室温
で２時間かく拌した後に、冷却し、水とジクロロメタン
とに分配し、相の分離が一層よくなるように２ＮＨＯ６
を少し加える。両方の相を再び振盪した後に、有機相を
硫酸す） ＩＪウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。
−メチル−５−インオキサシリル）−へブチルオキシ）
−２−チオフェンカルボン酸へ０℃で約１５１１Ｌｌの
塩化チオニルを加え、２０分間室温でかく拌する。水流
ポンプによる減圧で吸引Ｆ取した後に、残渣を４０ゴの
無水ジクロロメタンの中に入れ、無水ジクロロメタン４
０ゴ中エタノールアミｙ ２，２ 、ｌｉ＋ （３６，
０９ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却しながら満願する。室温
で２時間かく拌した後に、冷却し、水とジクロロメタン
とに分配し、相の分離が一層よくなるように２ＮＨＯ６
を少し加える。両方の相を再び振盪した後に、有機相を
硫酸す） ＩＪウム／活性炭で乾燥させ、濃縮する。
収量：かっ色の結晶５．７４９ （理論量の９５．６％
） 融点＝５６〜５７℃（粗生成物は、収量の損失なしにそ
のまますぐに式Ｉの化合物の製造に使用することができ
る）。
） 融点＝５６〜５７℃（粗生成物は、収量の損失なしにそ
のまますぐに式Ｉの化合物の製造に使用することができ
る）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は低級アルキルを意味し、ｎは整数６、７
または８を意味し、Ａは一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） または一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される基を意味し、Ｒ＿２は水素、メチル、塩素ま
たは臭素を意味する） で示される置換イソオキサゾール誘導体。 ２、Ａが一般式IIで示される基を意味する、一般式 I
で示される、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＿１がメチルを意味し、Ｒ＿２が水素を意味する
、特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 ４、５−（７−（５−（４，５−ジヒドロ−２−オキサ
ゾリル）−２−チエニル）オキシヘプチル）−３−メチ
ル−イソオキサゾールである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ５、５−（７−（２−（４，５−ジヒドロ−２−オキサ
ゾリル）−４−チエニル）オキシヘプチル）−３−メチ
ル−イソオキサゾールである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ６、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は低級アルキルを意味し、ｎは整数６、７
または８を意味し、Ａは一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） または一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される基を意味し、Ｒ＿２は水素、メチル、塩素ま
たは臭素を意味する） で示される置換イソオキサゾール誘導体を製造すべく、
一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１およびｎは、上に定義したとおりであり、
Ｂは一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） または一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で示される基を意味し、 Ｒ＿２は上に定義したとおりである） で示される化合物を、脱水剤による処理でオキサゾール
環の形成のもとに環化することを特徴とする、前記一般
式で示される置換イソオキサゾール誘導体の製造方法。 ７、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は低級アルキルを意味し、ｎは整数６、７
または８を意味し、Ａは一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） または一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される基を意味し、Ｒ＿２は水素、メチル、塩素ま
たは臭素を意味する） で示される置換イソオキサゾール誘導体を、通常のガレ
ーン式補助材料および／または担体材料と組み合わせた
状態で含有する製剤。 ８、一般式 I で示されるイソオキサゾール誘導体を、
他の抗感染性または抗ウィルス性の作用物質並びに通常
のガレーン式補助材料および／または担体材料と組み合
わせた状態で含有する特許請求の範囲第７項記載の製剤
。 ９、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は低級アルキルを意味し、ｎは整数６、７
または８を意味し、Ａは一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） または一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される基を意味し、Ｒ＿２は水素、メチル、塩素ま
たは臭素を意味する） で示される置換イソオキサゾール誘導体を、ウィルス性
疾患を治療および予防する薬剤の作用物質として使用す
る方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT1493/85 | 1985-05-17 | ||
| AT149385 | 1985-05-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61268680A true JPS61268680A (ja) | 1986-11-28 |
| JPH0680059B2 JPH0680059B2 (ja) | 1994-10-12 |
Family
ID=3515076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61110975A Expired - Lifetime JPH0680059B2 (ja) | 1985-05-17 | 1986-05-16 | 新規なイソオキサゾール誘導体 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4812472A (ja) |
| EP (1) | EP0211157B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0680059B2 (ja) |
| KR (1) | KR930006776B1 (ja) |
| AT (1) | ATE59647T1 (ja) |
| AU (1) | AU588315B2 (ja) |
| CA (1) | CA1271481A (ja) |
| CS (1) | CS254349B2 (ja) |
| DD (1) | DD258812A1 (ja) |
| DE (1) | DE3676378D1 (ja) |
| DK (1) | DK167679B1 (ja) |
| ES (1) | ES8801805A1 (ja) |
| FI (1) | FI83782C (ja) |
| HU (1) | HU197003B (ja) |
| NO (1) | NO164352C (ja) |
| NZ (1) | NZ216125A (ja) |
| SG (1) | SG43191G (ja) |
| SU (1) | SU1493106A3 (ja) |
| UA (1) | UA5548A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA863652B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001522848A (ja) * | 1997-11-07 | 2001-11-20 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | 除草性フラニル−およびチエニルオキシアジン |
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|---|---|---|---|---|
| US4861791A (en) * | 1983-08-29 | 1989-08-29 | Sterling Drug Inc. | Dihydro-oxazolyl substituted-phenyl-aliphatic lower alkyl and their use as antiviral agents |
| MY102282A (en) * | 1987-01-28 | 1992-05-15 | Cl Pharma | Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these. |
| GB8911158D0 (en) * | 1989-05-16 | 1989-07-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antiviral pyridazinamines |
| US5070090A (en) * | 1989-05-15 | 1991-12-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers |
| CN116196752A (zh) * | 2023-02-22 | 2023-06-02 | 吴桥县六合德利化工有限责任公司 | 一种利用氯化亚砜为原料生产ob酸的尾气处理工艺 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2714082A (en) * | 1955-07-26 | New oxazoline derivatives | ||
| US4451476A (en) * | 1982-12-13 | 1984-05-29 | Sterling Drug Inc. | Isoxazoles as antiviral agents |
| NZ209209A (en) * | 1983-08-29 | 1988-02-12 | Sterling Drug Inc | Substituted phenyl-aliphatic isoxazole derivatives and pharmaceutical compositions |
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- 1986-05-14 NO NO861923A patent/NO164352C/no unknown
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- 1986-05-16 HU HU862078A patent/HU197003B/hu not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-11-12 US US07/120,264 patent/US4812472A/en not_active Expired - Fee Related
-
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- 1991-06-11 SG SG43191A patent/SG43191G/en unknown
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|---|---|---|---|---|
| JP2001522848A (ja) * | 1997-11-07 | 2001-11-20 | アメリカン・サイアナミド・カンパニー | 除草性フラニル−およびチエニルオキシアジン |
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| Publication number | Publication date |
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