JPS5862141A - テトラヒドロナフタレン誘導体 - Google Patents
テトラヒドロナフタレン誘導体Info
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- JPS5862141A JPS5862141A JP57160766A JP16076682A JPS5862141A JP S5862141 A JPS5862141 A JP S5862141A JP 57160766 A JP57160766 A JP 57160766A JP 16076682 A JP16076682 A JP 16076682A JP S5862141 A JPS5862141 A JP S5862141A
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- compound
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２−アミノ−１，２，８，４−テトラヒドロナ
フタレン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用
に関する。
フタレン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用
に関する。
本発明に係る化合物は以下の一般式（Ｉ）で表わされる
： 〔式中、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜４のアルカ
ノイル基 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ互いに独立して水
素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基 Ｒ４は６
位または７位に位置するメトキシ基または水酸基を表わ
す〕 式（Ｉ）の化合物の塩も本発明に包含される。
： 〔式中、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜４のアルカ
ノイル基 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ互いに独立して水
素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基 Ｒ４は６
位または７位に位置するメトキシ基または水酸基を表わ
す〕 式（Ｉ）の化合物の塩も本発明に包含される。
本発明に係る化合物はその分子中に（２位）不斉炭素原
子を持っており、従ってラセミ体またはエナンチオマー
の形で存在することができる。
子を持っており、従ってラセミ体またはエナンチオマー
の形で存在することができる。
本発明に係る化合物で好ましいものは、ＲがＣＨＯ（ホ
ルミル）またはＣＨ３Ｃｏ （アセチル）であり Ｒ２
およびＲ３がＣ３Ｈ７である化合物であり、更にここで
Ｒ４が６位にあり、 ＮＨＲｌが５位にある化合物であ
る。Ｒ４はＯＨ基であることが好ましい。
ルミル）またはＣＨ３Ｃｏ （アセチル）であり Ｒ２
およびＲ３がＣ３Ｈ７である化合物であり、更にここで
Ｒ４が６位にあり、 ＮＨＲｌが５位にある化合物であ
る。Ｒ４はＯＨ基であることが好ましい。
本発明の代表的な化合物は２−ジプロピルアミノ−５−
ホルミルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２゜３．４−テ
トラヒドロナフタレンでアル。
ホルミルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２゜３．４−テ
トラヒドロナフタレンでアル。
ＮＲ２Ｒ３がアミノ基またはジアルキルアミノ基である
本発明化合物（即ち Ｒ２およびＲ６が共に水素である
かアルキル基である化合物）は、出発化合物として式（
■）： で示される市販されている６−メトキシまたは７−メド
キシー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン−２−
オンを用いて製造し得る。即ち１式（ＩＩ）の化合物を
ベンジルアミンまたは式（■）：Ｒ””−ＮＨ−Ｒ”
（ｌ［）〔式中、Ｒ２′およびＲ３′はそれぞ
れＣアルキ１〜４ ルを表わす〕 で示されるジアルキルアミンと反応させ１式（ＩＶ）：
２／／ ［式中、ＲおよびＲは共に水素原子であるかマタは共に
Ｃ４〜４アルキル基を表わす］で示される２−アミノ−
６または７−メドキシー３．４−ジヒドロナフタレンを
製造する。これを加〔式中 Ｒ２“およびＲ６”は前記
と同意義である〕テ示すれる２−アミノ−テトラヒドロ
ナフタレンが得られる（メトキシ基は６または７位にあ
る）。
本発明化合物（即ち Ｒ２およびＲ６が共に水素である
かアルキル基である化合物）は、出発化合物として式（
■）： で示される市販されている６−メトキシまたは７−メド
キシー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン−２−
オンを用いて製造し得る。即ち１式（ＩＩ）の化合物を
ベンジルアミンまたは式（■）：Ｒ””−ＮＨ−Ｒ”
（ｌ［）〔式中、Ｒ２′およびＲ３′はそれぞ
れＣアルキ１〜４ ルを表わす〕 で示されるジアルキルアミンと反応させ１式（ＩＶ）：
２／／ ［式中、ＲおよびＲは共に水素原子であるかマタは共に
Ｃ４〜４アルキル基を表わす］で示される２−アミノ−
６または７−メドキシー３．４−ジヒドロナフタレンを
製造する。これを加〔式中 Ｒ２“およびＲ６”は前記
と同意義である〕テ示すれる２−アミノ−テトラヒドロ
ナフタレンが得られる（メトキシ基は６または７位にあ
る）。
Ｒ２”およびＲ５“が同一のアルキｌし基を表わす式（
■の化合物は Ｒ２“およびＲ３“が共に水素である対
応する式（ｖ）の化合物をアルキル化することによって
も製造することができる。このアｌレキル化は。
■の化合物は Ｒ２“およびＲ３“が共に水素である対
応する式（ｖ）の化合物をアルキル化することによって
も製造することができる。このアｌレキル化は。
既知の方法で１例えば１級アミン（ｖ）の塩の懸濁液に
１例えば炭酸カリウムの様な塩基の存在下で。
１例えば炭酸カリウムの様な塩基の存在下で。
炭素原子数１〜４０７１０ゲン化アルキル、好ましくは
沃化アルキルを反応させることにより行なうことができ
る。この製造法は Ｒ２およびＲ３が共に同じアルキル
基を表わす式（Ｉ）の化合物の拳−のエナンチオマーだ
けを製造しようとする場合に好ましい。事実、一般式（
Ｖ）の１級ア、ミン（即ち。
沃化アルキルを反応させることにより行なうことができ
る。この製造法は Ｒ２およびＲ３が共に同じアルキル
基を表わす式（Ｉ）の化合物の拳−のエナンチオマーだ
けを製造しようとする場合に好ましい。事実、一般式（
Ｖ）の１級ア、ミン（即ち。
２〃６“
−ＮＲＲが−ＮＨ２である）のエナンチオマーを分離す
ることは、最終化合物のエナンチオマーの場合よシも容
易である。
ることは、最終化合物のエナンチオマーの場合よシも容
易である。
ついで１式（Ｖ）のアミノ化合物をニトロ化スる。
これにより、メトキシ基が６位にある場合にはそれぞれ
５位および７位がニトロ化された２つの異性体の混合物
が、メトキシ基が７位にある場合はそれぞれ６位および
８位がニトロ化された２つの異性体の混合物が得られる
。これらは以下の式■で表わされる： 〔式中 Ｒ２“およびＲ３“は前記と同意義であり。
５位および７位がニトロ化された２つの異性体の混合物
が、メトキシ基が７位にある場合はそれぞれ６位および
８位がニトロ化された２つの異性体の混合物が得られる
。これらは以下の式■で表わされる： 〔式中 Ｒ２“およびＲ３“は前記と同意義であり。
メトキシ基は６位または７位にある〕
式（Ｖｌ）のニトロ誘導体は新規化合物であり、これも
本発明に包含される。
本発明に包含される。
所望により、このニトロ誘導体の１つを、その異性体か
ら分離した後、脱メチル化すると、以下の式（■）で示
される６−または７−ヒドロキシ−２−アミノテトラヒ
ドロナフタレンが得うれる＝０２ ［式中 Ｃ２“およびＲ６“は前記と同意義である〕式
（Ｖｌ）または（■）のニトロ基を接触還元（パラジウ
ム、ラニーニッケル）すると１式（■）：ＥＩ２ 〔式中 Ｃ２“ Ｃ５“およびＲ４は前記と同意義であ
る〕 で示されるジアミンが得られ、これを、所望により１式
： Ｒ”−ＯＨ（Ｒ”は炭素原子数１〜４のアルカッイ
ル基を表わす）で表わされる酸またほそめアシル化誘導
体でＮ−アシル化すると、式（Ｉ）ノ化合物が得られる
。
ら分離した後、脱メチル化すると、以下の式（■）で示
される６−または７−ヒドロキシ−２−アミノテトラヒ
ドロナフタレンが得うれる＝０２ ［式中 Ｃ２“およびＲ６“は前記と同意義である〕式
（Ｖｌ）または（■）のニトロ基を接触還元（パラジウ
ム、ラニーニッケル）すると１式（■）：ＥＩ２ 〔式中 Ｃ２“ Ｃ５“およびＲ４は前記と同意義であ
る〕 で示されるジアミンが得られ、これを、所望により１式
： Ｒ”−ＯＨ（Ｒ”は炭素原子数１〜４のアルカッイ
ル基を表わす）で表わされる酸またほそめアシル化誘導
体でＮ−アシル化すると、式（Ｉ）ノ化合物が得られる
。
ペンシルアミンマタは式（Ｉ［ｌ）のジアルキルアミン
と式（ＩＩ）のテトラヒドロナフタレにとの描合反応ハ
、ベンゼンの様な非極性溶媒中、ｐ−）ルエンスルホン
酸の様な酸の存在下で、熱をかけることにより行なわれ
る。次いで得られた化合物の水素添加は同じ容器中、水
素添加触媒の存在下、加圧下で行なわれる。
と式（ＩＩ）のテトラヒドロナフタレにとの描合反応ハ
、ベンゼンの様な非極性溶媒中、ｐ−）ルエンスルホン
酸の様な酸の存在下で、熱をかけることにより行なわれ
る。次いで得られた化合物の水素添加は同じ容器中、水
素添加触媒の存在下、加圧下で行なわれる。
式（Ｖ）の２−アミノテトラヒドロナフタレンのニトロ
化は自体既知の方法で行なうことができる。
化は自体既知の方法で行なうことができる。
アミノ基がアルキル化されていない場合（Ｒ２“および
Ｒ３〜Ｈ）は、このアミノ基を予めアシル化することに
より（例えば無水酢酸を用いて）保護し。
Ｒ３〜Ｈ）は、このアミノ基を予めアシル化することに
より（例えば無水酢酸を用いて）保護し。
ニトロ化終了後アセチル基を脱離させる。式（Ｖｌ）の
２個のニトロ異性体は、既知の方法１例えばカラムクロ
マトグラフィーで分離スる。
２個のニトロ異性体は、既知の方法１例えばカラムクロ
マトグラフィーで分離スる。
異性体から分離した式（Ｖｌ）のニトロ化合物の脱メチ
ル化は１例えば、臭化水素酸と反応させるか。
ル化は１例えば、臭化水素酸と反応させるか。
あるいは三臭化磯素と反応させた後塩化（塩析）（５ａ
ｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ）することにより行なうことが
できる。
ｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ）することにより行なうことが
できる。
次いで式（■）の化合物のニトロ基を例えばパラジウム
／炭素の如き触媒の存在下、加圧下で水素で還元する。
／炭素の如き触媒の存在下、加圧下で水素で還元する。
最後に、Ｒがアルカノイル基である式（Ｉ）の目的化合
物を製造するための式（■）の化合物のアシル化反応は
、既知の方法で、即ち無水酢酸の存在下義酸または酢酸
を用いて、あるｂは高級酸の無水物を用いて行なうこと
ができる。
物を製造するための式（■）の化合物のアシル化反応は
、既知の方法で、即ち無水酢酸の存在下義酸または酢酸
を用いて、あるｂは高級酸の無水物を用いて行なうこと
ができる。
−ＮＲＲがモノアルキルアミノ基を表ゎｆ 式（ＩＩ２
“ ３“ の化合物は１式（Ｖ）（−ＮＲＲ＝ＮＨ２）の１級アミ
ンから、ラセミ体またはエナンチオマーの形で製造する
ことができる。
“ ３“ の化合物は１式（Ｖ）（−ＮＲＲ＝ＮＨ２）の１級アミ
ンから、ラセミ体またはエナンチオマーの形で製造する
ことができる。
ベンゼン環のニトロ化を行なう前に、この式（Ｖｌの化
合物の−ＮＨ２基を１式（Ｉ）の目的化合物が２位に１
級アミノ基を持つことになっている場合に使用される酸
でなく、製造し“ようとする式（Ｉ）の化合物のアルキ
ル基Ｒ２（またはＲ３）の長さに相当するだけの炭素原
子数を持った０１〜４脂肪酸またはそのアシル化誘導体
を用いてアシル化する。ニトロ化、ニトロ化異性体の分
離およびその一つの接触還元による１級アミンへの還元
の？Ｌ ２位（７）アルカノイルアミノ基を１例えばリ
チウムアルミニウムハイドライドを用いてモノアルキル
アミノ基： −ＮＲ２Ｒ’ （Ｒ２およびＲ５の一方は
水素、他方は炭素原子数１〜４のアルキル基を表わす）
に還元する。
合物の−ＮＨ２基を１式（Ｉ）の目的化合物が２位に１
級アミノ基を持つことになっている場合に使用される酸
でなく、製造し“ようとする式（Ｉ）の化合物のアルキ
ル基Ｒ２（またはＲ３）の長さに相当するだけの炭素原
子数を持った０１〜４脂肪酸またはそのアシル化誘導体
を用いてアシル化する。ニトロ化、ニトロ化異性体の分
離およびその一つの接触還元による１級アミンへの還元
の？Ｌ ２位（７）アルカノイルアミノ基を１例えばリ
チウムアルミニウムハイドライドを用いてモノアルキル
アミノ基： −ＮＲ２Ｒ’ （Ｒ２およびＲ５の一方は
水素、他方は炭素原子数１〜４のアルキル基を表わす）
に還元する。
１′
最後に、ベンゼン環上の−ＮＨ２基を酸：Ｒ〜ＯＨ１′
（Ｒは前記と同意義である）またはそのアシル化誘導体
で最終的にアシル化する前に、所望により。
で最終的にアシル化する前に、所望により。
メトキシ基を脱メチル化してＲ４が水酸基である式（Ｉ
）の化合物を得ることができる。
）の化合物を得ることができる。
単一のエナンチオマーの形の式（Ｉ）の化合物を得たい
場合は、 −ＮＲ２Ｒ５基に関係なく１式（Ｖ）の１級
アミンのエナンチオマーの分離工程をこの製造方法に導
入する（この場合、−ＮＲＲがジアルキルアミノ基であ
る式（Ｉ）の化合物は２式（Ｉ［ｌ）のジアルキルアミ
ンと式（■）のケトンとの反応によるのではなく１式（
Ｖ）の１級アミンの分離したエナンチオマーを直接アル
キル化することによす製造する）。
場合は、 −ＮＲ２Ｒ５基に関係なく１式（Ｖ）の１級
アミンのエナンチオマーの分離工程をこの製造方法に導
入する（この場合、−ＮＲＲがジアルキルアミノ基であ
る式（Ｉ）の化合物は２式（Ｉ［ｌ）のジアルキルアミ
ンと式（■）のケトンとの反応によるのではなく１式（
Ｖ）の１級アミンの分離したエナンチオマーを直接アル
キル化することによす製造する）。
分割は、酒石酸、マンデル酸、カンファースルホン酸お
よび好ましくはジベンゾイル酒石酸の様な光学活性な酸
（キラーＪ）とジアステレオマー塩を形成させることに
よって行なうことができる。
よび好ましくはジベンゾイル酒石酸の様な光学活性な酸
（キラーＪ）とジアステレオマー塩を形成させることに
よって行なうことができる。
塩化は、塩基の形の式（Ｖ）の１級アミンのエナンチオ
マーの混合物１例えば式（ｎ）のケトンがら得たラセミ
体を適当な溶媒１例えばアルコール。
マーの混合物１例えば式（ｎ）のケトンがら得たラセミ
体を適当な溶媒１例えばアルコール。
好マシくはエタノールに溶解して行なう。次−で得られ
た２個のジアステレオマー塩を分別結晶により分離する
。
た２個のジアステレオマー塩を分別結晶により分離する
。
分離後、ジアステレオマー塩は光学活性の酸から分離す
る。即ち、塩基に再変換し、他の酸との酸付加塩に変換
する。
る。即ち、塩基に再変換し、他の酸との酸付加塩に変換
する。
式（Ｖ）のエナンチオマーは１例えば、ジアステレオマ
ー塩の混合物の再結晶の際の母液から得られる。一方的
にこのエナンチオマーに富んで−る塩基から得ることも
できる。この様な、このエナンチオマーに富んだ混合物
の分離に使用されるキラー酸は、この混合物を得るのに
使用したもののアンチボード（対掌体）である。
ー塩の混合物の再結晶の際の母液から得られる。一方的
にこのエナンチオマーに富んで−る塩基から得ることも
できる。この様な、このエナンチオマーに富んだ混合物
の分離に使用されるキラー酸は、この混合物を得るのに
使用したもののアンチボード（対掌体）である。
式（■）のテトラヒドロナフタレン誘導体の塩。
特に薬学的に許容し得る塩１例えばメタンスルホン酸塩
、マンデル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸
塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、および塩酸塩は自体既
知の方法１例えばアルカノールまたはエーテル、あるい
はその混合物の様な溶媒中、テトラヒドロナフタレン塩
基全適当な酸で処理することにより製造することができ
る。
、マンデル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸
塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、および塩酸塩は自体既
知の方法１例えばアルカノールまたはエーテル、あるい
はその混合物の様な溶媒中、テトラヒドロナフタレン塩
基全適当な酸で処理することにより製造することができ
る。
本明細書において自体既知の方法とは、以前から用いら
れている方法または文献に記載されている方法を意味す
る。
れている方法または文献に記載されている方法を意味す
る。
以下に式（Ｉ）の化合物の製造方法の実施例を挙げる。
化合物の構造は元素分析、ＩＲ，およびＮＭＲにより確
認した。
認した。
１１例１ ２−ジプロピルアミノ−５−ホルミルアミノ
−６−ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフ
タレンの臭化水素酸塩（Ｒ’ ＝ ＣＨＯ，Ｒ２＝ａ）
２−ジプロピルアミノ−６−メトキシ−１゜２、８．４
−テトラヒドロナフタレン 窒素雰囲気下で、ベンゼン３００−に６−メドキシテト
ラヒドロナフタレンー２−オン２０ｇ。
−６−ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフ
タレンの臭化水素酸塩（Ｒ’ ＝ ＣＨＯ，Ｒ２＝ａ）
２−ジプロピルアミノ−６−メトキシ−１゜２、８．４
−テトラヒドロナフタレン 窒素雰囲気下で、ベンゼン３００−に６−メドキシテト
ラヒドロナフタレンー２−オン２０ｇ。
ジプロピルアミン２０−およびＰ−トルエンスルホン酸
２００Ｆを加える。黒色を呈するこの混合物を、共沸蒸
留により縮合水を除去しながら１２時間加熱還流する。
２００Ｆを加える。黒色を呈するこの混合物を、共沸蒸
留により縮合水を除去しながら１２時間加熱還流する。
化合物（ＩＶ）を含有する溶液を約１００４になるまで
濃縮する。水素添加するためにこれにエタノール１５０
−およびＰ ｔ ０２８００ ”ηを加え、約０．８Ｍ
Ｐａの圧力下で吸収が止むまで水素添加する。触媒を除
去した後溶媒を減圧下で留去し、黒色残留油をトルエン
にとシ、１規定塩酸で抽出する。次いでこの塩酸溶液を
アルカリで中和し、トルエンで抽出し、この有機層を乾
燥し。
濃縮する。水素添加するためにこれにエタノール１５０
−およびＰ ｔ ０２８００ ”ηを加え、約０．８Ｍ
Ｐａの圧力下で吸収が止むまで水素添加する。触媒を除
去した後溶媒を減圧下で留去し、黒色残留油をトルエン
にとシ、１規定塩酸で抽出する。次いでこの塩酸溶液を
アルカリで中和し、トルエンで抽出し、この有機層を乾
燥し。
中性アルミナ２０Ｏｆに通し、塩化メチレンで完全に溶
出する。溶出液を濃縮すると実質的に無色の油か得られ
る。
出する。溶出液を濃縮すると実質的に無色の油か得られ
る。
ｂ）２−ジプロピルアミノ−６−メトキシ−５および７
−二トロー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン トリフルオロ酢酸６０−に２−ジプロピルアミノ−６−
メトキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン２
１Ｆを絶えず冷却しながら添加する。次いで温度を約０
°Ｃに保ちながら硝酸（ｄ＝２．４２）７−を滴下する
。この混合物を約１０分間攪拌した接水に注ぎ、不溶物
を塩化メチレンで抽出する。この有機相を炭酸カリウム
溶液と異にかきまぜた後水洗する。乾燥、蒸発した後、
得られた褐色ゴム状物質を中性アルミナ（８００ｆ ）
カラムに入れてクロマトグラフィーする（溶出液＝トル
エン）。極性の低い化合物は５−ニトロ異性体である。
−二トロー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン トリフルオロ酢酸６０−に２−ジプロピルアミノ−６−
メトキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン２
１Ｆを絶えず冷却しながら添加する。次いで温度を約０
°Ｃに保ちながら硝酸（ｄ＝２．４２）７−を滴下する
。この混合物を約１０分間攪拌した接水に注ぎ、不溶物
を塩化メチレンで抽出する。この有機相を炭酸カリウム
溶液と異にかきまぜた後水洗する。乾燥、蒸発した後、
得られた褐色ゴム状物質を中性アルミナ（８００ｆ ）
カラムに入れてクロマトグラフィーする（溶出液＝トル
エン）。極性の低い化合物は５−ニトロ異性体である。
異性体各々９ｇを得る。５−二トロ化合物の融点は１９
８〜２２０’０．７−二トロ化合物の融点は１５８〜１
６０°Ｃ（塩酸塩）である。
８〜２２０’０．７−二トロ化合物の融点は１５８〜１
６０°Ｃ（塩酸塩）である。
Ｃ）２−ジプロピルアミノ−６−ヒドロキシ−５−ニト
ロ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素
酸塩 ２−ジプロピルアミノ−６−メトキシ−５−二） ０−
１．２，８．４−テトラヒドロナフタレン９ｆｉ４８％
臭化水素酸１００−に入れ、２時間加熱還流する。次い
で減圧下で酸を除去し、残留物を３回水にとり、１回づ
つ水を蒸発させて全ての酸のｄ）２−ジプロピルアミノ
−５−アミノ−６−ヒドロキ；−１．２，８．４−テト
ラヒドロナフタレンの臭化水素酸塩− ２−ジプロピルアミノ−６−ヒドロキシ−５−ニトロ−
１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩
７ｙをエタノール２５０−に懸濁し、約０、８ ＭＰａ
の圧力下、５％パラジウム／炭素の存在下で１周囲温度
で水素添加する。次いで溶媒を留去し、残留物にエーテ
ルを加えてこする。得られた生成物の融点は２１５〜２
１８°Ｃ（分解）である。
ロ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素
酸塩 ２−ジプロピルアミノ−６−メトキシ−５−二） ０−
１．２，８．４−テトラヒドロナフタレン９ｆｉ４８％
臭化水素酸１００−に入れ、２時間加熱還流する。次い
で減圧下で酸を除去し、残留物を３回水にとり、１回づ
つ水を蒸発させて全ての酸のｄ）２−ジプロピルアミノ
−５−アミノ−６−ヒドロキ；−１．２，８．４−テト
ラヒドロナフタレンの臭化水素酸塩− ２−ジプロピルアミノ−６−ヒドロキシ−５−ニトロ−
１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩
７ｙをエタノール２５０−に懸濁し、約０、８ ＭＰａ
の圧力下、５％パラジウム／炭素の存在下で１周囲温度
で水素添加する。次いで溶媒を留去し、残留物にエーテ
ルを加えてこする。得られた生成物の融点は２１５〜２
１８°Ｃ（分解）である。
ｅ）２−ジプロピルアミノ−５−ポルミルアミノ−６−
ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン
の臭化水素酸塩 ０°Ｃに保った９８％義酸２艷に、無水酢酸０．４２−
を１度に添加し、１５分間０°Ｃに保つ。次いで水浴に
入れたままで、２−ジプロピルアミノ−５−アミノ−６
−ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレ
ンの臭化水素酸塩１．８４ｆをスパーチルを使って添加
し、０℃で１時間撹拌する。エーテルを加え、固形物を
濾過した後、最少量のエタノールから再結晶すると融点
１９９℃の化合物が得られる。
ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン
の臭化水素酸塩 ０°Ｃに保った９８％義酸２艷に、無水酢酸０．４２−
を１度に添加し、１５分間０°Ｃに保つ。次いで水浴に
入れたままで、２−ジプロピルアミノ−５−アミノ−６
−ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレ
ンの臭化水素酸塩１．８４ｆをスパーチルを使って添加
し、０℃で１時間撹拌する。エーテルを加え、固形物を
濾過した後、最少量のエタノールから再結晶すると融点
１９９℃の化合物が得られる。
実ｍ例２ ２−ジプロピルアミノ−７−ホルミルアミノ
−６−ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフ
タレンの臭化水素酸［（Ｒ１＝ ＣＨＯ，Ｒ２＝Ｒ３＝
Ｃ，Ｈ，、Ｒ’＝ ＯＨ） ａ）２−ジプロピルアミノ−７−アミノ−６−メトキシ
−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン実施例１ｂ
）で得た２−ジプロピルアミノ−６−メトキシ−７−二
トロー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン９ｆお
よびラニーニッケルｌｆをエタノール２００−に入れる
。吸収が止むまで加圧下。
−６−ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフ
タレンの臭化水素酸［（Ｒ１＝ ＣＨＯ，Ｒ２＝Ｒ３＝
Ｃ，Ｈ，、Ｒ’＝ ＯＨ） ａ）２−ジプロピルアミノ−７−アミノ−６−メトキシ
−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン実施例１ｂ
）で得た２−ジプロピルアミノ−６−メトキシ−７−二
トロー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン９ｆお
よびラニーニッケルｌｆをエタノール２００−に入れる
。吸収が止むまで加圧下。
周囲温度で水素添加する。溶媒を留去すると油が残留す
る。これは空気中で酸化されやすい。
る。これは空気中で酸化されやすい。
ｂ）２−ジプロピルアミノ−７−アミノ−６−ヒドロキ
シ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレンの三臭化
水素酸塩 上で得た化合物を４８９臭化水素酸１００−に入れ、１
０時間加熱還流する。次いで減圧下で酸を除去し、更に
ロータリーエバポレーター中、トルエンとエタノールの
混合物と共に蒸発させて完全に除去する。インプロピル
アルコールかう再結晶した三臭化水素酸塩の融点は２０
５℃（分解）である。
シ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレンの三臭化
水素酸塩 上で得た化合物を４８９臭化水素酸１００−に入れ、１
０時間加熱還流する。次いで減圧下で酸を除去し、更に
ロータリーエバポレーター中、トルエンとエタノールの
混合物と共に蒸発させて完全に除去する。インプロピル
アルコールかう再結晶した三臭化水素酸塩の融点は２０
５℃（分解）である。
Ｃ）２−ジプロピルアミノ−７−アミノ−７−ヒドロキ
シ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン・モノ臭
化水素酸塩 水５０−に溶解した三臭化水素酸塩３ｆの溶液に、アン
バーライト樹脂（ＬＡ２）５−を石油エーテル５０−に
入れたものを添加する。周囲温度で１５分間攪拌し、水
相を分離し、蒸発乾固して粗製の、無晶形の１着色した
ー臭化水素酸塩を分離する。これはそのままホルミル化
に使用する。
シ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン・モノ臭
化水素酸塩 水５０−に溶解した三臭化水素酸塩３ｆの溶液に、アン
バーライト樹脂（ＬＡ２）５−を石油エーテル５０−に
入れたものを添加する。周囲温度で１５分間攪拌し、水
相を分離し、蒸発乾固して粗製の、無晶形の１着色した
ー臭化水素酸塩を分離する。これはそのままホルミル化
に使用する。
ｄ）２−ジプロピルアミノ−７−ホルミルアミノ−６−
ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン
の臭化水素酸塩 ９８％義酸３−を０℃に保ち、無水酢酸０．７−に加え
、この混合物を１５分間０°Ｃに保つ。次いでこれに２
−ジプロピルアミノ−７−アミノ−６−ヒドロキシ−１
，２，８，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩２
．２ｆを加え、更に１時間０°Ｃで攪拌する。エーテル
５０−を加え、固形物を濾過し、この固形物をメタノー
ル／酢酸エチル（５０１５０）混合物から再結晶する。
ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン
の臭化水素酸塩 ９８％義酸３−を０℃に保ち、無水酢酸０．７−に加え
、この混合物を１５分間０°Ｃに保つ。次いでこれに２
−ジプロピルアミノ−７−アミノ−６−ヒドロキシ−１
，２，８，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩２
．２ｆを加え、更に１時間０°Ｃで攪拌する。エーテル
５０−を加え、固形物を濾過し、この固形物をメタノー
ル／酢酸エチル（５０１５０）混合物から再結晶する。
この様にして目的化合物ｉＦが得られる。融点２１８°
Ｃ（分解）実施例８ ２−ジプロピルアミノ−５−アセ
チルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラ
ヒドロナフタレンの臭化水素酸塩 （Ｒ＝ＣＯＣＨＲ＝Ｒ＝Ｃ３Ｈ７，Ｒ＝ＯＨ）１ 実施例１ｄ）で得た２−ジプロビにアミノ−５−アミノ
−６−ヒドロキシ−１，２，ｉｌｌ、４−テトラヒドロ
ナフタレンの臭化水素酸塩１．５ｆをメチレンクロリド
２５−に入れ、０℃で酢酸１０−および無水酢酸０．４
６４を加える。この混合物を１時間攪拌し、ジエチルエ
ーテルを加え、固形物をエタノールから再結晶すると目
的生成物１．２ｇが得られる。融点２４４．５℃ 実施例４ ２−アミノ−６−ヒトロキシー７−ホルミル
アミノー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン臭化
水素酸塩（Ｒ＝ｃａｏ、 Ｒ２＝Ｒ’＝Ｈ，Ｒ４＝１
゛ ＱＨ） ａ） ２−アミノ−６−メドキシー１．２．８．４−
テトラヒドロナフタレンの塩酸塩 ベンゼン１５０−中の６−メドキシテトラヒドロナフタ
レンー２−オン１０ｆとベンジルアミン５．９−の混合
物を、窒素雰囲気下、パラトルエンスルホン酸１００＃
ｖと共に２時間加熱還流する。
Ｃ（分解）実施例８ ２−ジプロピルアミノ−５−アセ
チルアミノ−６−ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラ
ヒドロナフタレンの臭化水素酸塩 （Ｒ＝ＣＯＣＨＲ＝Ｒ＝Ｃ３Ｈ７，Ｒ＝ＯＨ）１ 実施例１ｄ）で得た２−ジプロビにアミノ−５−アミノ
−６−ヒドロキシ−１，２，ｉｌｌ、４−テトラヒドロ
ナフタレンの臭化水素酸塩１．５ｆをメチレンクロリド
２５−に入れ、０℃で酢酸１０−および無水酢酸０．４
６４を加える。この混合物を１時間攪拌し、ジエチルエ
ーテルを加え、固形物をエタノールから再結晶すると目
的生成物１．２ｇが得られる。融点２４４．５℃ 実施例４ ２−アミノ−６−ヒトロキシー７−ホルミル
アミノー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン臭化
水素酸塩（Ｒ＝ｃａｏ、 Ｒ２＝Ｒ’＝Ｈ，Ｒ４＝１
゛ ＱＨ） ａ） ２−アミノ−６−メドキシー１．２．８．４−
テトラヒドロナフタレンの塩酸塩 ベンゼン１５０−中の６−メドキシテトラヒドロナフタ
レンー２−オン１０ｆとベンジルアミン５．９−の混合
物を、窒素雰囲気下、パラトルエンスルホン酸１００＃
ｖと共に２時間加熱還流する。
縮合した水は共沸蒸留によ）除去す、る。この混合物を
容１−１００４まで濃縮し、これを周囲温度。
容１−１００４まで濃縮し、これを周囲温度。
０、８ ＭＰａの圧力で、 Ｐｔ０２１００＃ｖの存在
下で接触水素添加する。触媒を沖去し、１２Ｎ塩酸４．
７−をｐ液に加える。
下で接触水素添加する。触媒を沖去し、１２Ｎ塩酸４．
７−をｐ液に加える。
次いでＱ、 ３５ ＭＰａの圧力、約６０℃の温度で。
パラジウム／炭素ｉＦの存在下で第２次水素添加を行な
う。触媒を除き、減圧下で溶媒を留去し。
う。触媒を除き、減圧下で溶媒を留去し。
得られた生成物をイソプロピルアルコ−７しから再結晶
する。融点２５４°Ｃ ｂ） ２−アセチルアミノ−６−メドキシー１，２゜
８．４−テトラヒドロナフタレン ２−アミノ−６−メドキシー１．２．８．４−テトラヒ
ドロナフタレン塩酸塩を水とメチレンクロリドの混合物
に溶解し、これにｐＨ１２になるまで１ＯＮ苛性ソーダ
溶液を添加する。次いでＩＯＮ苛性ソーダでｐＨをｌθ
〜１２に保ちながら１．５当量の無水酢酸を加え、この
混合物を約１５°Ｃに冷却する。次いでｐＨ７〜８にし
、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させる。残留物を石油
エーテルから再結晶する。融点１７５°Ｃ Ｃ） ２−アセチルアミノ−７−二トロー６−メトキ
シー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン温度を−
５〜−１０°Ｃに保ちながら、２−アセチルアミノ−６
−メドキシー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン
３０ｇを硝酸（ｄ＝ １．８８ ）６００−に少量づつ
添加する。全て溶解すれば反応は終了する。この溶液を
氷水２ｔに注ぎ、固形物を濾過し、洗浄し、乾燥する。
する。融点２５４°Ｃ ｂ） ２−アセチルアミノ−６−メドキシー１，２゜
８．４−テトラヒドロナフタレン ２−アミノ−６−メドキシー１．２．８．４−テトラヒ
ドロナフタレン塩酸塩を水とメチレンクロリドの混合物
に溶解し、これにｐＨ１２になるまで１ＯＮ苛性ソーダ
溶液を添加する。次いでＩＯＮ苛性ソーダでｐＨをｌθ
〜１２に保ちながら１．５当量の無水酢酸を加え、この
混合物を約１５°Ｃに冷却する。次いでｐＨ７〜８にし
、有機相を分離し、乾燥し、蒸発させる。残留物を石油
エーテルから再結晶する。融点１７５°Ｃ Ｃ） ２−アセチルアミノ−７−二トロー６−メトキ
シー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン温度を−
５〜−１０°Ｃに保ちながら、２−アセチルアミノ−６
−メドキシー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン
３０ｇを硝酸（ｄ＝ １．８８ ）６００−に少量づつ
添加する。全て溶解すれば反応は終了する。この溶液を
氷水２ｔに注ぎ、固形物を濾過し、洗浄し、乾燥する。
２種のモノニトロ異性体、即ち１つは５位、もう１つは
７位がニトロ化されたものと、ジニトロ体の混合物が得
られる。
７位がニトロ化されたものと、ジニトロ体の混合物が得
られる。
シリカゲルカラムを用いて分離する（溶出液−メチルエ
チルケトン／メタノール（９／１））。７−ニトロ化合
物の融点は１７５°Ｃである。
チルケトン／メタノール（９／１））。７−ニトロ化合
物の融点は１７５°Ｃである。
ｄ）２−アセチルアミノ−７−アミノ−６−メトキシ−
１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン実施例２ａ）
に記載した条件下で水素添加を行なうと定量的収率で表
記化合物が得られる。融点１５８℃ ｅ＞ ２．７−ジアミツー６−ヒドロキシー１．２．
８゜４−テトラヒドロナフタレンの二塩酸塩メチレンク
ロリドに溶解した２−アセトアミド−７−アミノ−６−
メトキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン２
８９の溶液に、−６０℃で三臭化硼素２．７４を加える
。混合物を放置して室温にもどし１次いで一６０℃に冷
却しスメタノールで中和する。蒸発乾固した後、１２Ｎ
塩酸を加え。
１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン実施例２ａ）
に記載した条件下で水素添加を行なうと定量的収率で表
記化合物が得られる。融点１５８℃ ｅ＞ ２．７−ジアミツー６−ヒドロキシー１．２．
８゜４−テトラヒドロナフタレンの二塩酸塩メチレンク
ロリドに溶解した２−アセトアミド−７−アミノ−６−
メトキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン２
８９の溶液に、−６０℃で三臭化硼素２．７４を加える
。混合物を放置して室温にもどし１次いで一６０℃に冷
却しスメタノールで中和する。蒸発乾固した後、１２Ｎ
塩酸を加え。
４８時間加熱還流する。再び冷却し、生成した結−晶を
加増し、アセトン次すでエーテルで洗浄した後乾燥する
。３００°Ｃ以上で融解する生成物が得られる。
加増し、アセトン次すでエーテルで洗浄した後乾燥する
。３００°Ｃ以上で融解する生成物が得られる。
ｆ）２−アミノ−７−ホルミルアミノ−６−ヒドロキシ
−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレンの塩酸塩 石油エーテル５０−にアンバーライトＬＡ２を５４入れ
た溶液を、２，７−ジアミツー６−ヒドロキシー１．２
．８．４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩２ｆを水５０
−に入れた溶液に加える。この混合物を周囲温度で１５
分間攪拌し、水相を集め。
−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレンの塩酸塩 石油エーテル５０−にアンバーライトＬＡ２を５４入れ
た溶液を、２，７−ジアミツー６−ヒドロキシー１．２
．８．４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩２ｆを水５０
−に入れた溶液に加える。この混合物を周囲温度で１５
分間攪拌し、水相を集め。
蒸発乾固させるとモノ塩酸塩が定量的に得られる。
水浴中、無水酢酸０．８３−を硅酸８−に加え、この混
合物を０°Ｃで１５分間放置する。尚氷浴を使用しなが
ら、上で得た２、７−シアミツ−６−ヒドｏキシ−１，
２，８，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩をこれに加
え、この混合物を更に１時間攪拌する。ジエチルエーテ
ルを添加し、固形物を沖取した後、この固形物を最少量
のエタノールから再結晶する。融点２３５°Ｃ（分解） 実ｍ例５ ２−ジプロピルアミノ−７−ヒドロキシ−８
−ホルミルアミノ−１，２，８，４−テトラヒドロナフ
タレン臭化水素酸塩（Ｒ−ＣｌｆＯ，Ｒ＝４ Ｒ＝＝ｃ５■、 、 Ｒ＝ＯＲ） ａ）２−ジプロピルアミノ−７−メトキシ−１゜２、８
．４−テトラヒドロナフタレン ７−メトキジチトラヒドロナフタレンー２−オン２０１
とジプロピルアミン２０−をベンゼン２００ｍ１に入れ
た混合物を、縮合した水を留去しながら、Ｐ−トルエン
スルホン酸５００■と共に１５時間加熱還流する。ベン
ゼンを留去し、エタノール１ｏｏ−とＰｔＯ２５００〜
を添加する。周囲温度−０，８５ＭＰａの圧力下で、吸
収が終わるまで水素添加を行ない、触媒を除去し、アル
コールを留去し、生成物をＩＮ塩酸に注ぎ、この溶液を
トルエンで洗浄し、アルカリで中和した後トルエンで抽
出し、この抽出液を乾燥する。得られた有機相を中性ア
ルミナを用いて濾過し、更にトルエンで洗い出し、Ｆ５
液を蒸発させると無色の油２４ｆが得られる。
合物を０°Ｃで１５分間放置する。尚氷浴を使用しなが
ら、上で得た２、７−シアミツ−６−ヒドｏキシ−１，
２，８，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩をこれに加
え、この混合物を更に１時間攪拌する。ジエチルエーテ
ルを添加し、固形物を沖取した後、この固形物を最少量
のエタノールから再結晶する。融点２３５°Ｃ（分解） 実ｍ例５ ２−ジプロピルアミノ−７−ヒドロキシ−８
−ホルミルアミノ−１，２，８，４−テトラヒドロナフ
タレン臭化水素酸塩（Ｒ−ＣｌｆＯ，Ｒ＝４ Ｒ＝＝ｃ５■、 、 Ｒ＝ＯＲ） ａ）２−ジプロピルアミノ−７−メトキシ−１゜２、８
．４−テトラヒドロナフタレン ７−メトキジチトラヒドロナフタレンー２−オン２０１
とジプロピルアミン２０−をベンゼン２００ｍ１に入れ
た混合物を、縮合した水を留去しながら、Ｐ−トルエン
スルホン酸５００■と共に１５時間加熱還流する。ベン
ゼンを留去し、エタノール１ｏｏ−とＰｔＯ２５００〜
を添加する。周囲温度−０，８５ＭＰａの圧力下で、吸
収が終わるまで水素添加を行ない、触媒を除去し、アル
コールを留去し、生成物をＩＮ塩酸に注ぎ、この溶液を
トルエンで洗浄し、アルカリで中和した後トルエンで抽
出し、この抽出液を乾燥する。得られた有機相を中性ア
ルミナを用いて濾過し、更にトルエンで洗い出し、Ｆ５
液を蒸発させると無色の油２４ｆが得られる。
ｂ）２−ジプロピルアミノ−８−ニトロ−７−メドキシ
ー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン実施例１ｂ
）と同様にしてａ）で得た生成物をニトロ化し、２つの
異性体を分離する。８位がニトロ化された誘導体は油状
である。
ー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン実施例１ｂ
）と同様にしてａ）で得た生成物をニトロ化し、２つの
異性体を分離する。８位がニトロ化された誘導体は油状
である。
Ｃ）２−ジプロピルアミノ−８−アミノ−７−メドキシ
ー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン実施例ＩＣ
）と同様にして還元する。
ー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン実施例ＩＣ
）と同様にして還元する。
ｄ）２−ジプロピルアミノ−８−アミノ−７−ヒドロキ
シ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン二臭化水
素酸塩 実施例２ｂ）に記載した条件下で脱メチル化を行なう。
シ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン二臭化水
素酸塩 実施例２ｂ）に記載した条件下で脱メチル化を行なう。
得られた生成物の融点は２７０℃（分解）である。
ｅ）２−ジプロピルアミノ−８−アミノ−７−ヒドロキ
シ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素
酸塩 ｄ）の生成物である三臭化水素酸塩をａ’ １ｔＩ記し
た様にアンバーライ）ＬＡ２樹脂で処理すると無晶形の
粗モノ臭化水素酸塩が得られる。これはこのまま使用す
る。
シ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素
酸塩 ｄ）の生成物である三臭化水素酸塩をａ’ １ｔＩ記し
た様にアンバーライ）ＬＡ２樹脂で処理すると無晶形の
粗モノ臭化水素酸塩が得られる。これはこのまま使用す
る。
ｆ）２−ジプロピルアミノ−８−ホルミルアミノ−７−
ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン
臭化水素酸塩 Ｃ）の生成物のホルミル化は実施例２ｄ）に記載のもの
と同じ条件下で行なう。得られた表記化合物の融点は２
Ｂ２．５°Ｃである。
ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン
臭化水素酸塩 Ｃ）の生成物のホルミル化は実施例２ｄ）に記載のもの
と同じ条件下で行なう。得られた表記化合物の融点は２
Ｂ２．５°Ｃである。
実施例６２−プロピルアミノ−６−ヒドロキシ−５−ホ
ルミルアミノ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレ
ン臭化水素酸塩（Ｒ＝ＣＨＯ，Ｒ＝Ｈ。
ルミルアミノ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレ
ン臭化水素酸塩（Ｒ＝ＣＨＯ，Ｒ＝Ｈ。
Ｒ＝ｃ３■７． Ｒ＝ＯＩ（）
ａ）２−プロパノイルアミノ−６−メトキシ−１、２，
８，４−テトラヒドロナフタレン２−アミノ−６−メド
キシー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩
４６ｆ（実施例４ａ）Ｋ従って製造）を水２００Ｔｎ１
およびメチレンクロリド３００ｄに入れる。ＩＯＮ水酸
化ナトリウム溶液でＰＨ１２に調節する。次いでＰＨを
絶えず１２に保ちながら、水浴中のこの混合物に無水プ
ロピオン酸４０−を−加える。生成した２つの相を分離
し。
８，４−テトラヒドロナフタレン２−アミノ−６−メド
キシー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩
４６ｆ（実施例４ａ）Ｋ従って製造）を水２００Ｔｎ１
およびメチレンクロリド３００ｄに入れる。ＩＯＮ水酸
化ナトリウム溶液でＰＨ１２に調節する。次いでＰＨを
絶えず１２に保ちながら、水浴中のこの混合物に無水プ
ロピオン酸４０−を−加える。生成した２つの相を分離
し。
有機相を乾燥して濃縮乾固し、残留物をジエチルエーテ
ルにとり、この混合物を沖過し、ｐ過器上の物質を乾燥
するとアシル化誘導体４５ｆが得られる。融点１２５°
Ｃ ｂ） ２−プロパノイルアミノ−５−ニトロ−６−メ
ドキシー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン２−
プロパノイルアミノ−６−メトキシ−１，２゜８．４−
テトラヒドロナフタレン１２．２ｆｔ−）リフルオロ酢
酸１００−に入れ、硝酸（ｄ＝１．４９）３−をこれに
滴下する。８時間攪拌を続け、この混合物を水とりエチ
ルエーテルにとる。ニトロ異性体を分離するため、この
混合物を加圧下にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけ、メチレンクロリド／酢酸エチル（８／２ ）混
合物で溶出する。７位がニトロ化された異性体５ｇと５
位がニトロ化された異性体８．８ｇが得られる。
ルにとり、この混合物を沖過し、ｐ過器上の物質を乾燥
するとアシル化誘導体４５ｆが得られる。融点１２５°
Ｃ ｂ） ２−プロパノイルアミノ−５−ニトロ−６−メ
ドキシー１．２．８．４−テトラヒドロナフタレン２−
プロパノイルアミノ−６−メトキシ−１，２゜８．４−
テトラヒドロナフタレン１２．２ｆｔ−）リフルオロ酢
酸１００−に入れ、硝酸（ｄ＝１．４９）３−をこれに
滴下する。８時間攪拌を続け、この混合物を水とりエチ
ルエーテルにとる。ニトロ異性体を分離するため、この
混合物を加圧下にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけ、メチレンクロリド／酢酸エチル（８／２ ）混
合物で溶出する。７位がニトロ化された異性体５ｇと５
位がニトロ化された異性体８．８ｇが得られる。
、 Ｃ） ２−プロパノイルアミノ−５−アミノ−
６−メ）キシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレ
ン上記ｂ）で得た５位かニトロ化された異性体１．８１
をメタノール５０−に懸濁し、実施例１ｄ）の条件下で
水素添加する。触媒を炉去した後、溶媒を留去すると生
成物１．４ｇが得られる。融点１４１’ｃｄ） ２−
プロピルアミ−ノー５−アミノ−６−メ） １／−１，
２，８，４−テトラヒドロナフタレンリチウムアルミニ
ウムハイドライド０．４６ｆをテトラヒドロフラン３ｏ
−に入れ、これに２−プロパノイルアミノ−５−アミノ
−６−メドキシー１、２．８．４−テトラヒドロナフタ
レン２．５６ｆをテトラヒドロ７ラン５ｏ−に入れた溶
液を添加し。
６−メ）キシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレ
ン上記ｂ）で得た５位かニトロ化された異性体１．８１
をメタノール５０−に懸濁し、実施例１ｄ）の条件下で
水素添加する。触媒を炉去した後、溶媒を留去すると生
成物１．４ｇが得られる。融点１４１’ｃｄ） ２−
プロピルアミ−ノー５−アミノ−６−メ） １／−１，
２，８，４−テトラヒドロナフタレンリチウムアルミニ
ウムハイドライド０．４６ｆをテトラヒドロフラン３ｏ
−に入れ、これに２−プロパノイルアミノ−５−アミノ
−６−メドキシー１、２．８．４−テトラヒドロナフタ
レン２．５６ｆをテトラヒドロ７ラン５ｏ−に入れた溶
液を添加し。
この混合物を２４時間加熱還流する。これを冷却し、水
浴中、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で加水分解する。有機
相を分離し、乾燥し、濃縮乾固する。
浴中、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で加水分解する。有機
相を分離し、乾燥し、濃縮乾固する。
ジエチルエーテル／メタノール混合物（１／１ ）を用
い、シリカゲルクロマトグラフィーにかけると黄色油１
．８Ｆが得られる。
い、シリカゲルクロマトグラフィーにかけると黄色油１
．８Ｆが得られる。
ｅ）２−プロピルアミノ−５−アミノ−６−ヒ１’Ｏ１
／−１，２，ａ、４−テトラヒドロナフタレン臭化水素
酸塩 ２−プロピルアミノ−５−アミノ−６−メビキシー１．
２．８．４−テトラヒドロナフタレン１．５１を含有す
る４８％臭化水素酸５０−を１０時間加熱還流する。こ
の反応媒質を濃縮すると三臭化水素酸塩１．８ｆが得ら
れる。実施例２Ｃ）の方法′に従って、モノ臭化水素酸
塩１．１９Ｆを得る。融点２８０℃ ｆ）２−プロピルアミノ−５−ホルミルアミノ−６−ヒ
ドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン臭
化水素酸塩 ２−プロピルアミノ−５−アミノ−６−ヒドロキシ−１
，２，８，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩１
．９ｆを硅酸６−と無水酢酸０．６７−の混合物に入れ
、水浴中に８０分間放置する。この混合物を周囲温度で
３時間攪拌し、ジエチルエーテルに注入する。生成した
沈殿を枦取し１ｍイソプロピルアルコールで洗浄する。
／−１，２，ａ、４−テトラヒドロナフタレン臭化水素
酸塩 ２−プロピルアミノ−５−アミノ−６−メビキシー１．
２．８．４−テトラヒドロナフタレン１．５１を含有す
る４８％臭化水素酸５０−を１０時間加熱還流する。こ
の反応媒質を濃縮すると三臭化水素酸塩１．８ｆが得ら
れる。実施例２Ｃ）の方法′に従って、モノ臭化水素酸
塩１．１９Ｆを得る。融点２８０℃ ｆ）２−プロピルアミノ−５−ホルミルアミノ−６−ヒ
ドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン臭
化水素酸塩 ２−プロピルアミノ−５−アミノ−６−ヒドロキシ−１
，２，８，４−テトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩１
．９ｆを硅酸６−と無水酢酸０．６７−の混合物に入れ
、水浴中に８０分間放置する。この混合物を周囲温度で
３時間攪拌し、ジエチルエーテルに注入する。生成した
沈殿を枦取し１ｍイソプロピルアルコールで洗浄する。
乾燥すると目的化合物１．７１が得られる。融点２１０
℃実施例７〜２８ 同様の方法で製造したその他の化合物の構造および物性
・値を以下の表１に示す。尚１表２には少数の式（Ｖｌ
）および（■）で示される中間体の構造および物性値を
示した。
℃実施例７〜２８ 同様の方法で製造したその他の化合物の構造および物性
・値を以下の表１に示す。尚１表２には少数の式（Ｖｌ
）および（■）で示される中間体の構造および物性値を
示した。
実施例２４ ２−ジプロピルアミノ−５−ホルミルアミ
ノ−６−ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラ ゛ヒド
ロナフタレン臭化水素酸塩のエナンチオマーａ） ２
−アミノ−６−メドキシー１．２，８．４−’テトラヒ
ドロナフタレン 実施例４Ｋ）の方法に従って、塩酸塩を、既知の方法２
例えばこの塩酸塩を入れたメチレンクロリド、水および
水酸化ナトリウムの混合物から有機相を蒸発させること
により、塩基に変換する。
ノ−６−ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラ ゛ヒド
ロナフタレン臭化水素酸塩のエナンチオマーａ） ２
−アミノ−６−メドキシー１．２，８．４−’テトラヒ
ドロナフタレン 実施例４Ｋ）の方法に従って、塩酸塩を、既知の方法２
例えばこの塩酸塩を入れたメチレンクロリド、水および
水酸化ナトリウムの混合物から有機相を蒸発させること
により、塩基に変換する。
ｂ） ２−アミノ−６−メドキシー１，２，８．４−
テトラヒドロナフタレンのエナンチオマーの分離エタノ
ール１００１．ｌ／にＬ（−）−ジベンゾイル酒石酸６
ｇを入れた溶液を、上記の方法で得たラセミ体のアミン
（塩基）５．５Ｆをエタノール１００ｒＪｌｌに入れた
溶液にすばやく添加する。この様にして得た不均一な媒
質を減圧下で濃縮し、濃縮物をジエチルエーテルにとり
、濾過乾燥して１／２モルのＬ（−１−ジベンゾイル酒
石酸を含む塩１１１を得る。
テトラヒドロナフタレンのエナンチオマーの分離エタノ
ール１００１．ｌ／にＬ（−）−ジベンゾイル酒石酸６
ｇを入れた溶液を、上記の方法で得たラセミ体のアミン
（塩基）５．５Ｆをエタノール１００ｒＪｌｌに入れた
溶液にすばやく添加する。この様にして得た不均一な媒
質を減圧下で濃縮し、濃縮物をジエチルエーテルにとり
、濾過乾燥して１／２モルのＬ（−１−ジベンゾイル酒
石酸を含む塩１１１を得る。
この塩を３０％の水を含むエタノールから２回再結晶す
る。得られた生磁物の融点２２０〜２２１°Ｃ０これを
塩酸塩に変換することにより、光学活性な塩が得られる
。融点２５４°Ｃ（分解）。
る。得られた生磁物の融点２２０〜２２１°Ｃ０これを
塩酸塩に変換することにより、光学活性な塩が得られる
。融点２５４°Ｃ（分解）。
［α］ｊ５＝−７８°（Ｃ＝ｌ−ＭｅＯＨ）もう１つの
エナンチオマーを分離するために。
エナンチオマーを分離するために。
Ｌ（−）−ジベンゾイル酒石酸の再結晶からのエタノー
ル性母液を濃縮し、塩基形のアミンを再生させ。
ル性母液を濃縮し、塩基形のアミンを再生させ。
これを抽出した後、Ｄ（＋ｌ−ジベンゾイル酒石酸を加
えて相当する酒石酸塩を沈殿させる。再結晶後のＤ（＋
）−ジベンゾイル酒石酸塩の融点２２０〜２２１°Ｃ，
これを塩酸塩に変換して光学活性な塩を得る。ｒ、〕Ａ
５ ＝ ＋ ７８°（ｃ＝１．ＭｅＯＨ）。
えて相当する酒石酸塩を沈殿させる。再結晶後のＤ（＋
）−ジベンゾイル酒石酸塩の融点２２０〜２２１°Ｃ，
これを塩酸塩に変換して光学活性な塩を得る。ｒ、〕Ａ
５ ＝ ＋ ７８°（ｃ＝１．ＭｅＯＨ）。
Ｃ）（−１−２−ジプロピルアミノ−６−メトキシ−１
，２，８，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩上で得た
左旋性塩酸塩１．９Ｆをベンゼン２〇−に懸濁した液に
、飽和炭酸カリウム溶液１５．Ｚ、次すで沃化プロパン
９−を加える。この混合物を還流温度で７２時間攪拌す
る。次いで有機相をジエチルエーテルで希釈し、ジエチ
ルエーテル中の塩化水素溶液を加えて塩酸塩を形成させ
、常法により分離する。融点１５４°Ｃ０［α］：５＝
−２．２°（ｃ＝１．ＭｅＯＨ）。
，２，８，４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩上で得た
左旋性塩酸塩１．９Ｆをベンゼン２〇−に懸濁した液に
、飽和炭酸カリウム溶液１５．Ｚ、次すで沃化プロパン
９−を加える。この混合物を還流温度で７２時間攪拌す
る。次いで有機相をジエチルエーテルで希釈し、ジエチ
ルエーテル中の塩化水素溶液を加えて塩酸塩を形成させ
、常法により分離する。融点１５４°Ｃ０［α］：５＝
−２．２°（ｃ＝１．ＭｅＯＨ）。
ｄ）（−１２−ジプロピルアミノ−５−ホルミルアミノ
−６−ヒトロキシテトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩 ラセミ体混合物の代りによ記のエナンチオマーを用いて
実施例１ ｂ）、 Ｃ）、 ｄ）およびｅ）の方法を実
施する。５位および７位がニトロ化された中間体の塩酸
塩はそれぞれ以下の旋光度を有する。
−６−ヒトロキシテトラヒドロナフタレン臭化水素酸塩 ラセミ体混合物の代りによ記のエナンチオマーを用いて
実施例１ ｂ）、 Ｃ）、 ｄ）およびｅ）の方法を実
施する。５位および７位がニトロ化された中間体の塩酸
塩はそれぞれ以下の旋光度を有する。
［α］２５−−１４０°Ｏ１〔α〕Ｌ５＝−７６°（Ｃ
＝１゜ＭｅＯＨ）。
＝１゜ＭｅＯＨ）。
還元された中間体の臭化水素酸塩（５位がＮＨ２）の旋
光度は一３２遍である。
光度は一３２遍である。
実施例１°に従って製造した化合物の左旋性エナンチオ
マーの臭化水素酸塩の旋光度は〔α〕２５−り一 一４８°（ｃ＝１．ＭｅＯＨ）ｆある。
マーの臭化水素酸塩の旋光度は〔α〕２５−り一 一４８°（ｃ＝１．ＭｅＯＨ）ｆある。
本発明に係る化合物き薬理実験にかけた所、抗高血圧活
性および抗パーキンノン活性を有することがわかった。
性および抗パーキンノン活性を有することがわかった。
ベンドパルビタールナト、リウムで麻酔したラットおよ
び犬に１０〜１００μｆ／＃（体重）の割合で静脈注射
すると、血圧が著しく低下することがわかった。
び犬に１０〜１００μｆ／＃（体重）の割合で静脈注射
すると、血圧が著しく低下することがわかった。
さらに１本発明化合物を犬に静脈内投与または十二指腸
内投与すると、瞬膜および心臓の電気刺激に対する反応
が阻害される。この場合の活性は、既知のドパミン様Ｎ
、Ｎ−ジプロピルドパミンの約２０倍大きい。この作用
は、既知のドパミンのアンタゴニストであるスルピリド
の作用でブロックされる。
内投与すると、瞬膜および心臓の電気刺激に対する反応
が阻害される。この場合の活性は、既知のドパミン様Ｎ
、Ｎ−ジプロピルドパミンの約２０倍大きい。この作用
は、既知のドパミンのアンタゴニストであるスルピリド
の作用でブロックされる。
ハロペリドールによって惹起されるカタレプシーに対す
るアンタゴニストについての試験により、本発明化合物
が抗パーキンソン活性を有することがわかった。
るアンタゴニストについての試験により、本発明化合物
が抗パーキンソン活性を有することがわかった。
ラツ）において、ある種の神経弛緩剤が、錐体外路系の
ドバミンリセプターをブロックする結果であると考えら
れているカタレプシー状態を惹起することは知られてい
る。例えば・１０ベリドールの場合、そのカタレプシー
効果はドパミンアゴニスト、例えばアポモルフインまた
はアンフェタミン、三環式抑うつ剤および抗コリン作働
薬によって拮抗される。
ドバミンリセプターをブロックする結果であると考えら
れているカタレプシー状態を惹起することは知られてい
る。例えば・１０ベリドールの場合、そのカタレプシー
効果はドパミンアゴニスト、例えばアポモルフインまた
はアンフェタミン、三環式抑うつ剤および抗コリン作働
薬によって拮抗される。
このケースで使用される方法はＴｅｄｅｓｃｈｉら（Ａ
ｒｃｈ、 Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ−（１９
５９） １２２ 、１２９）によって記載された方法の
改良法である。
ｒｃｈ、 Ｉｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ−（１９
５９） １２２ 、１２９）によって記載された方法の
改良法である。
ハロペリドールは、１’ｌＦ／１ｗ（体重）、１．ｚ／
１０（１（体重）の割合でラットに腹腔内投与する。仁
の注射３０分後に、被験化合物を１投与量当シロ匹のラ
ットに投与する（被験化合物当り。
１０（１（体重）の割合でラットに腹腔内投与する。仁
の注射３０分後に、被験化合物を１投与量当シロ匹のラ
ットに投与する（被験化合物当り。
３種の投与量で行なう）。
動物のカタレプシーは、被験化合物を投与してから３０
分後（腹腔内投与の場合）または６０分後（経口投与の
場合）に、それから３時間の間（腹腔内投与の場合）ま
たは４時間の間（経口投与の場合）３０分毎に測定する
。これを行なう為に。
分後（腹腔内投与の場合）または６０分後（経口投与の
場合）に、それから３時間の間（腹腔内投与の場合）ま
たは４時間の間（経口投与の場合）３０分毎に測定する
。これを行なう為に。
動物は、それぞれの足が高さ２５麿、直径１２鱈のスト
ッパーに置かれる様な位置に置く。この位置に動物が少
なくとも１０秒間留まれば動物はカタレプシーを起して
いるとみなす。
ッパーに置かれる様な位置に置く。この位置に動物が少
なくとも１０秒間留まれば動物はカタレプシーを起して
いるとみなす。
各被験化合物および各投与量について６カタレプシー動
物の平均％および対照動物に対するこの％の減少度を計
算する。ＡＤ５０’即ちノ・ロペリドールのカタレプシ
ー′９ ｋに５０％拮抗する投与量を図式法によ如求め
、Ｃ。
物の平均％および対照動物に対するこの％の減少度を計
算する。ＡＤ５０’即ちノ・ロペリドールのカタレプシ
ー′９ ｋに５０％拮抗する投与量を図式法によ如求め
、Ｃ。
本発明に係る化合物のＡＤ５ｏは、腹腔内投与および経
口投与の両方の場合において、ｑｑｑ／’ｑ（体重）で
あった。
口投与の両方の場合において、ｑｑｑ／’ｑ（体重）で
あった。
は
ｍｙ／眩（体重）である。
以上のことから１本発明に係る化合物は心臓脈管系の疾
患、特に高血圧症の治療に有効であり。
患、特に高血圧症の治療に有効であり。
かつ、パーキンソン病の治療にも有効であることがわか
った。本発明化合物は１例えば活性物質１〜１００ｑを
含有している単位量で、１ｌｐ１〜５００ｍｇの投与量
で経口、直腸または非経口投与することができる。
った。本発明化合物は１例えば活性物質１〜１００ｑを
含有している単位量で、１ｌｐ１〜５００ｍｇの投与量
で経口、直腸または非経口投与することができる。
本発明はまた。経口、直腸または非経口投与に適した賦
形剤と共に、活性物質として式（Ｉ）の化合物、または
その塩を含有してなる医薬組成物を提供するものである
。この医薬組成物は１式（Ｉ）の化合物またはその塩と
薬学的におよび治療学的に許容し得る他の医薬物質を含
んで−でもよい。
形剤と共に、活性物質として式（Ｉ）の化合物、または
その塩を含有してなる医薬組成物を提供するものである
。この医薬組成物は１式（Ｉ）の化合物またはその塩と
薬学的におよび治療学的に許容し得る他の医薬物質を含
んで−でもよい。
経口投与には、この投与方法に適したあらゆる医薬剤形
、即ち錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、カプセル、カ
シェ−剤および経口投与用の溶液および懸濁液を使用す
ることができる。直腸内投与には坐剤が用いられる。非
経口投与には予め調製された。あるいは用時調製の滅菌
し、緩衝化した注射溶液が用いられる。
、即ち錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、カプセル、カ
シェ−剤および経口投与用の溶液および懸濁液を使用す
ることができる。直腸内投与には坐剤が用いられる。非
経口投与には予め調製された。あるいは用時調製の滅菌
し、緩衝化した注射溶液が用いられる。
特許出願人 シンセラボ
代理人 弁理士 青 山 葆 外１名第１頁の続
き ０発 明 者 フレメール・ジエラールフランス国９１
３８０シレ・マザリ ン・リス・モーリス・ラベル１０ 番 ０発 明 者 デイムスデイル・ミカエルフランス国９
１１２０ビレボ・シル ・イベツテ・レジデンス・ドウ ・ムレ・デ・う・プラー、シエ８ 番 ０発 明 者 マヌリ・フイリペ フランス国９２３５０ル・プレン・ ロビンソン・リス・ドウ・マラ ブリイ９番
き ０発 明 者 フレメール・ジエラールフランス国９１
３８０シレ・マザリ ン・リス・モーリス・ラベル１０ 番 ０発 明 者 デイムスデイル・ミカエルフランス国９
１１２０ビレボ・シル ・イベツテ・レジデンス・ドウ ・ムレ・デ・う・プラー、シエ８ 番 ０発 明 者 マヌリ・フイリペ フランス国９２３５０ル・プレン・ ロビンソン・リス・ドウ・マラ ブリイ９番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 〔式中、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜４のアルカ
ノイル基 Ｒ２およびＲ３はそれぞれ互いに独立して水
素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基 ｎ４は６
位または７位に位置するメトキシ基または水酸基を表わ
す〕 で示されるラセミ体またはエナンチオマーの形の２−ア
ミノ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン誘導体
およびその塩。 ２、Ｒ１がホルミル基またはアセチル基 Ｒ２およびＲ
５がそれぞれプロピル基を表わす第１項に記載の化合物
。 ３、−Ｎｕ−Ｒ’基が５位にあり−Ｒ１がホルミル基ま
たはアセチル基 Ｒ２およびＲ３がそれぞれプロピｌし
基 ａ４が６位のメトキシ基または水酸基を表わす第１
項に記載の化合物。 ４、−ＮＨ−Ｒ基が５位にあり、Ｒがホルミル基または
アセチル基 Ｒ２およびＲ３がそれぞれプロピル基 Ｒ
４が６位の水酸基を表わす第１項に記載の化合物。 ５．２−ジプロピルアミノ−５−ホルミルアミノ−６−
ヒドロキシ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン
の名称を有する第１項に記載の化合物およびその塩。 〔式中、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜４のアルカ
ノイル基 ａ２およびＲ３は共に水素原子または炭素原
子数１〜４のアルキル基 ａ４は６位または７位に位置
するメトキシ基または水酸基を表わす〕 で示されるラセミ体またはエナンチオマーの形の２−ア
ミノ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン誘導体
の製造方法であって１式： 〔式中、メトキシ基は６位または７位にある〕で示され
る１、 ２．８．４−テトラヒドロナフタレン−２−オ
ンをベンジルアミンまたは式： ％式％（） 〔式中、Ｒ２′およびＲ３’はそれぞれ炭素原子数１〜
４のアルキル基を表わす〕 で示されるジアルキルアミンと反応させ、得られｃ式中
Ｒ２″およびＲ″″は共に水素原子または共に炭素原
子数１〜４のアルキル基を表わす〕で示される化合物を
水素添加して式： 〔式中 Ｒ２“およびＲ５“は前記と同意義である〕で
示される化合物を得、所望によシ、その−ＮＲ”Ｒ”が
１級アミノ基である場合、要すればそのエナンチオマ一
群ヲ分離し、そのエナンチオマーの１つまたはラセミ体
の１級アミノ基をジアルキル化し。 得られた式（Ｖ）の化合物をニトロ化した後その異性体
を分離して式： 〔式中−Ｒ２“およびＲ３“は前記と同意義である〕で
示される化合物を得１式（Ｉ）においてＲ４が水酸基で
ある化合物を得たい場合は式（ＶＩ）の化合物を脱メチ
ル化して式： 〔式中 ａ２“およびＲ３“は前記と同意義である〕で
示される化合物を得１次いで式（ＶＩ）または（■）の
化合物を水素を用いて接触還元して式：〔式中、Ｒ２“
Ｒ３“およびＲ４は前記と同意義である〕 で示される化合物を得、さらに要すればこれをＮ−アシ
ル化することを特徴とする方法。 ７、ニトロ化反応に先立って Ｒ２“およびＲ３“の両
者が水素原子である式（ｖ）のアミンをアシル化し。 最後のアシル化工程の前に脱アシル化する第６項に記載
の方法。 ８、式（■）の１級アミンのエナンチオマ一群にジベン
ゾイル酒石酸の対掌体を作用させてジアステレオマーを
形成させ、これを分離することにより該エナンチオマ一
群を分離する第６項に記載の方法。 ［式中、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜４のアルカ
ノイル基 Ｒ２およびＲ３はいずれか一方が水素原子、
他方が炭素原子数１〜４のアルキル基。 Ｒ４は６位または７位に位置するメトキシ基または水酸
基を表わす］ で示されるラセミ体またはエナンチオマーの形の２−７
ミ、 ／ −１，２，８，４−テトラヒドロナフタレ
ン誘導体の製造方法であって１式： 〔式中２メトキシ基は６位または７位にある］で示され
る１、 ２．８．４−テトラヒドロナフタレン−２−オ
ンをベンジルアミンと反応さセ１次イテ水ｃ式中 Ｒ２
″およびＲ５″は水素原子を表わす〕で示されるアミン
を得、要すれば得られたアミンを２個のエナンチオマー
に分離し、そのいずれか一方のエナンチオマーまたはラ
セミ体の１級アミノ基を、製造しようとする式（Ｉ）の
化合物のアルキル基Ｒ２またはＲ３の長さに相当する炭
素原子を有するＣ１〜Ｃ４脂肪酸またはそのアシル化誘
導体でアシル化し２次いで得られた化合物をニトロ化し
。 その異性体を分離し、水素で接触還元し１次いで２−ア
ルカノイルアミノ基ヲリチウムアルミニウムハイドライ
ドで還元してモノアルキルアミノ体とし１次いでＲが水
酸基である式（Ｉ）の化合物を得ようとする場合は得ら
れたモノアルキルアミノ体を脱メチル化し、所望により
、得られた化合物のベンゼン環上のＮＨ２基をＲ”−Ｏ
Ｈ（Ｒ’ｋま炭素原子数１〜４のアルカノイル基を表わ
す）またはそのアシル化誘導体でアシル化することを特
徴とする方法。 １０、式（Ｖ）の１級アミンのエナンチオマ一群にジベ
ンゾイル酒石酸の対掌体を作用させてジアステレオマー
を形成させ、これを分離することにより該エナンチオマ
一群を分離する第９項に記載の方法。 〔式中、Ｒは水素原子または炭素原子数１〜４のアルカ
ノイル基 Ｒ２およびＲ５はそれぞれ互いに独立して水
素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基 Ｒ４は６
位または７位に位置するメトキシ基または水酸基を表わ
す〕 で示されるラセミ体またはエナンチオマーの形の２−ア
ミノ−１，２，８，４−テトラヒドロナフタレン誘導体
またはその塩を必須成分とする心臓脈管系疾患およびパ
ーキンノン疾患治療剤。 １２、式： 〔式中 ａ２およびＲ３はそれぞれ水素原子または炭素
原子数１〜４のアルキル基 Ｒ４は６位または７位のメ
トキシ基または水酸基を表わす〕で示される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8117454A FR2512814A1 (fr) | 1981-09-16 | 1981-09-16 | Derives d'amino-2 tetrahydro-1,2,3,4 naphtalene, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8117454 | 1981-09-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5862141A true JPS5862141A (ja) | 1983-04-13 |
| JPS6121621B2 JPS6121621B2 (ja) | 1986-05-28 |
Family
ID=9262178
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57160766A Granted JPS5862141A (ja) | 1981-09-16 | 1982-09-14 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
| JP60272370A Pending JPS61165323A (ja) | 1981-09-16 | 1985-12-02 | パ−キンソン疾患治療剤 |
| JP60272369A Pending JPS61165324A (ja) | 1981-09-16 | 1985-12-02 | 心臓脈管系疾患治療剤 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60272370A Pending JPS61165323A (ja) | 1981-09-16 | 1985-12-02 | パ−キンソン疾患治療剤 |
| JP60272369A Pending JPS61165324A (ja) | 1981-09-16 | 1985-12-02 | 心臓脈管系疾患治療剤 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4442126A (ja) |
| EP (1) | EP0074903B1 (ja) |
| JP (3) | JPS5862141A (ja) |
| AT (1) | ATE23328T1 (ja) |
| AU (1) | AU551898B2 (ja) |
| CA (1) | CA1224491A (ja) |
| DE (1) | DE3274105D1 (ja) |
| DK (1) | DK163055C (ja) |
| ES (2) | ES8400396A1 (ja) |
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| FR (1) | FR2512814A1 (ja) |
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| IE (1) | IE53756B1 (ja) |
| IL (1) | IL66804A (ja) |
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| PT (1) | PT75567B (ja) |
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Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL65501A (en) * | 1981-05-08 | 1986-04-29 | Astra Laekemedel Ab | 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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